Malarone

Beskrivelse for malaron

Malarone (Atovaquone og Proguanil hydrochlorid) tabletter (voksenstyrke) og malaron (atovaquone og proguanil hydrochlorid) pædiatrisk tabletter til oral administration indeholder en fastdosis kombination af antimalarielle midler atovaquone og proguanil hydrochlorid.

Det kemiske navn på Atovaquone er trans-2- [4- (4-chlorophenyl) cyclohexyl] -3-hydroxy14-naphthalenedion. Atovaquone er et gult krystallinsk fast stof, der praktisk talt er uopløseligt i vand. Det har en molekylvægt på 366,84 og molekylformlen C ₂₂ H ₁₉ CLO ₃ . Forbindelsen har følgende strukturelle formel:

Det kemiske navn på proguanil-hydrochlorid er 1- (4-chlorophenyl) -5-isopropylbiguanidhydrochlorid. Proguanil hydrochlorid er et hvidt krystallinsk fast stof, der er sparsomt opløseligt i vand. Det har en molekylvægt på 290,22 og molekylformlen C ₁₁ H ₁₆ Cln ₅ • HCL. Forbindelsen har følgende strukturelle formel:

Hver malaron -tablet (voksenstyrke) indeholder 250 mg atovaquone, og 100 mg proguanil hydrochlorid og hver malaron -pædiatrisk tablet indeholder 62,5 mg atovaquone og 25 mg proguanil hydrochlorid. De inaktive ingredienser i begge tabletter er lavt substituerede hydroxypropylcellulose-magnesiumstearat-mikrokrystallinsk cellulosepoloxamer 188 Povidon K30 og natriumstivelsesglycolat. Tabletbelægningen indeholder hypromellose polyethylenglycol 400 polyethylenglycol 8000 rødt jernoxid og titandioxid.

er oxycodon det samme som percocet

Anvendelser til malaron

Forebyggelse af malaria

Malarone® er indikeret til profylaksen af ​​Plasmodium falciparum malaria inklusive i områder, hvor chlorokinresistens er rapporteret.

Behandling af malaria

Malarone er indikeret til behandling af akut ukompliceret A. Falciparum malaria. Malaron har vist sig at være effektiv i regioner, hvor lægemidlerne chlorokinhalofantrin mefloquin og amodiaquin kan have uacceptable svigthastigheder formodentlig på grund af lægemiddelresistens.

Dosering til malaron

Den daglige dosis skal tages på samme tid hver dag med mad eller en mælkeagtig drink. I tilfælde af opkast inden for 1 time efter dosering af en gentagen dosis skal tages.

Malaron kan knuses og blandes med kondenseret mælk lige før administration til patienter, der kan have svært ved at sluge tabletter.

Forebyggelse af malaria

Start profylaktisk behandling med malaron 1 eller 2 dage, før du går ind i et malaria-endemisk område, og fortsæt dagligt under opholdet og i 7 dage efter tilbagevenden.

Voksne : En malaron -tablet (voksenstyrke = 250 mg atovaquone/100 mg proguanil hydrochlorid) pr. Dag.

Pædiatriske patienter : Doseringen til forebyggelse af malaria hos pædiatriske patienter er baseret på kropsvægt (tabel 1).

Tabel 1: Dosering til forebyggelse af malaria hos pædiatriske patienter

Behandling af akut malaria

Voksne : Fire malarone tabletter (voksen styrke; total daglig dosis 1 g atovaquone/400 mg proguanil hydrochlorid) som en enkelt daglig dosis i 3 på hinanden følgende dage.

Pædiatriske patienter : Doseringen til behandling af akut malaria hos pædiatriske patienter er baseret på kropsvægt (tabel 2).

Tabel 2: Dosering til behandling af akut malaria hos pædiatriske patienter

Nedskærmning af nyren

Brug ikke malaron til malariaprofylakse hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance <30 mL/min) [See Kontraindikationer ]. Brug med forsigtighed til behandling af malaria hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion, hvis fordelene ved 3 -dages behandlingsregime opvejer de potentielle risici forbundet med øget lægemiddeleksponering. Ingen doseringsjusteringer er nødvendige hos patienter med mild (kreatinin -clearance 50 til 80 ml/min) eller moderat (kreatinin clearance 30 til 50 ml/min) nyrestilling. [Se Klinisk farmakologi .]

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Hver malaron -tablet (voksenstyrke) indeholder 250 mg atovaquone og 100 mg proguanil hydrochlorid. Malarone-tabletter er lyserøde filmovertrukne runde biconvex-tabletter indgraveret med GX CM3 på den ene side.

Hver malaronpædiatrisk tablet indeholder 62,5 mg atovaquone og 25 mg proguanil hydrochlorid. Malarone-pædiatriske tabletter er lyserøde filmbelagte runde biconvex-tabletter indgraveret med GX CG7 på den ene side.

Opbevaring og håndtering

Malarone tabletter indeholdende 250 mg atovaquone og 100 mg proguanil hydrochlorid.

Flaske med 100 tabletter med børnebestandig lukning ( NDC 0173-0675-01).
Enhedsdosispakke på 24 ( NDC 0173-0675-02).

Malarone pædiatriske tabletter indeholdende 62,5 mg atovaquone og 25 mg proguanil hydrochlorid.

Flaske med 100 tabletter med børnebestandig lukning ( NDC 0173-0676-01).

Opbevaringsbetingelser

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F). Temperaturudflugter er tilladt til 15 ° til 30 ° C (59 ° til 86 ° F) (se USP -kontrolleret stuetemperatur ).

GlaxoSmithKline Research Triangle Park NC 27709. Revideret: februar 2013

Bivirkninger for Malarone

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Da malaron indeholder atovaquone og proguanil hydrochlorid, kan typen og sværhedsgraden af ​​bivirkninger, der er forbundet med hver af forbindelserne, forventes. De lavere profylaktiske doser af malaron blev bedre tolereret end de højere behandlingsdoser.

Profylakse af P. falciparum

I 3 kliniske forsøg (hvoraf 2 blev placebo-kontrolleret), modtog 381 voksne (middelalder 31 år) malaron for profylaksen af ​​malaria; Størstedelen af ​​voksne var sorte (90%) og 79% var mandlige. I et klinisk forsøg til profylakse af malaria 125 pædiatriske patienter (middelalder 9 år) modtog malaron; Alle forsøgspersoner var sorte og 52% var mandlige. Bivirkninger rapporteret hos voksne og pædiatriske patienter, der betragtes som tilskrives terapi, forekom i lignende proportioner af forsøgspersoner, der modtog malaron eller placebo i alle undersøgelser. Profylakse med malaron blev afbrudt for tidligt på grund af en behandlingsrelateret negativ oplevelse hos 3 af 381 (NULL,8%) voksne og 0 af 125 pædiatriske patienter.

I en placebo-kontrolleret undersøgelse af malariaprofylakse med malaron, der involverer 330 pædiatriske patienter (i alderen 4 til 14 år) i Gabon A malaria- endemisk Område Sikkerhedsprofilen for malaron var i overensstemmelse med den, der blev observeret i de tidligere profylaktiske studier hos voksne og pædiatriske patienter. De mest almindelige bivirkninger med behandlingsvækst med malaron var mavesmerter (13%) hovedpine (13%) og hoste (10%). Abdominal smerte (13% mod 8%) og opkast (5% mod 3%) blev rapporteret oftere med malaron end med placebo. Ingen patient trak sig tilbage fra undersøgelsen på grund af en negativ oplevelse med malaron. Ingen rutinemæssige laboratoriedata blev opnået under denne undersøgelse.

Ikke-immunrejsende, der besøger et malaria-endemisk område, modtog malaron (n = 1004) for profylakse af malaria i 2 aktivkontrollerede kliniske forsøg. I en undersøgelse (n = 493) var middelalderen for forsøgspersoner 33 år og 53% var mandlige; 90% af emnerne var hvide 6% af forsøgspersonerne var sorte, og de resterende var af andre racemæssige/etniske grupper. I den anden undersøgelse (n = 511) var middelalderen for forsøgspersoner 36 år og 51% var kvinder; Størstedelen af ​​forsøgspersoner (97%) var hvide. Bivirkninger forekom i en lignende eller lavere andel af forsøgspersoner, der modtog malaron end en aktiv komparator (tabel 3). Færre neuropsykiatriske negative oplevelser forekom hos personer, der modtog malaron end mefloquin. Færre gastrointestinale bivirkninger forekom hos personer, der modtog malaron end chlorokin/proguanil. Sammenlignet med aktive komparatormedicin, havde forsøgspersoner, der modtog malaron, færre negative oplevelser generelt, der blev tilskrevet profylaktisk terapi (tabel 3). Profylakse med malaron blev afbrudt for tidligt på grund af en behandlingsrelateret negativ oplevelse hos 7 ud af 1004 rejsende.

Tabel 3: Bivirkninger i aktivkontrollerede kliniske forsøg med malaron til profylakse af A. Falciparum Malaria

I en tredje aktivkontrolleret undersøgelse blev malaron (n = 110) sammenlignet med chlorokin/proguanil (n = 111) for profylaksen af ​​malaria hos 221 ikke-immunpædiatriske patienter (2 til 17 år). Den gennemsnitlige eksponeringsvarighed var 23 dage for malaron 46 dage for chlorokin og 43 dage for proguanil, der afspejler de forskellige anbefalede doseringsregimer for disse produkter. Færre patienter behandlet med malaron rapporterede mavesmerter (2% mod 7%) eller kvalme ( <1% vs. 7%) than children who received chloroquine/proguanil. Oral ulceration (2% vs. 2%) vivid dreams (2% vs. < 1%) og blurred vision (0% vs. 2%) occurred in similar proportions of patients receiving either Malarone or chloroquine/proguanil respectively. Two patients discontinued prophylaxis with chloroquine/proguanil due to adverse events while none of those receiving Malarone discontinued due to adverse events.

Behandling af akut ukompliceret P. falciparum malaria

I 7 kontrollerede forsøg modtog 436 unge og voksne malaron til behandling af akut ukompliceret A. Falciparum malaria. Udvalget af gennemsnitlige aldre af forsøgspersoner var 26 til 29 år; 79% af emnerne var mandlige. I disse undersøgelser blev 48% af forsøgspersoner klassificeret som andre racemæssige/etniske grupper primært asiatiske; 42% af forsøgspersonerne var sorte, og de resterende forsøgspersoner var hvide. Tilskrivbare bivirkninger, der forekom hos ≥ 5%af patienterne, var mavesmerter (17%) kvalme (12%) opkast (12%) hovedpine (10%) diarré (8%) astheni (8%) anoreksi (5%) og svimmelhed (5%). Behandlingen blev afbrudt for tidligt på grund af en negativ oplevelse hos 4 af 436 (NULL,9%) unge og voksne behandlet med malaron.

I 2 kontrollerede forsøg modtog 116 pædiatriske patienter (vejer 11 til 40 kg) (middelalder 7 år) malaron til behandling af malaria. Størstedelen af ​​forsøgspersoner var sorte (72%); 28% var af andre racemæssige/etniske grupper primært asiatiske. Tilskrivbare negative oplevelser, der forekom hos ≥ 5%af patienterne, opkastede (10%) og kløe (6%). Opkast forekom hos 43 ud af 319 (13%) pædiatriske patienter, der ikke havde symptomatisk malaria, men fik behandlingsdoser af malaron i 3 dage i et klinisk forsøg. Designet af dette kliniske forsøg krævede, at enhver patient, der opkastede, trækkes tilbage fra forsøget. Blandt pædiatriske patienter med symptomatisk malaria behandlet med malaronbehandling blev afbrudt for tidligt på grund af en negativ oplevelse i 1 ud af 116 (NULL,9%).

I en undersøgelse af 100 pædiatriske patienter (5 til <11 kg body weight) who received Malarone for the treatment of uncomplicated A. Falciparum Kun malaria -diarré (6%) forekom hos ≥ 5% af patienterne som en negativ oplevelse, der kan henføres til malaron. Hos 3 patienter (3%) blev behandlingen afbrudt for tidligt på grund af en negativ oplevelse.

Abnormiteter i laboratorieundersøgelser rapporteret i kliniske forsøg var begrænset til højder af transaminaser hos malaria -patienter, der blev behandlet med malaron. Hyppigheden af ​​disse abnormiteter varierede væsentligt på tværs af behandlingsforsøg og blev ikke observeret i de randomiserede dele af profylakseforsøgene.

Et aktivt kontrolleret forsøg evaluerede behandlingen af ​​malaria hos thailandske voksne (n = 182); Middelalderen for forsøgspersoner var 26 år (område 15 til 63 år); 80% af emnerne var mandlige. Tidlige højder af ALT og AST forekom hyppigere hos patienter behandlet med malaron (n = 91) sammenlignet med patienter behandlet med en aktiv kontrol mefloquine (n = 91). På dag 7 på forhøjet ALT og AST med malaron og mefloquin (for patienter, der havde normale baseline -niveauer af disse kliniske laboratorieparametre) var alt 26,7% mod 15,6%; AST 16,9% mod henholdsvis 8,6%. På dag 14 i denne 28-dages undersøgelse udlignede hyppigheden af ​​transaminaseforhøjelser over de 2 grupper.

Oplevelse af postmarketing

Foruden bivirkninger rapporteret fra kliniske forsøg er følgende begivenheder blevet identificeret under brug af malaron efter markedsføring. Fordi de rapporteres frivilligt fra en population af ukendte størrelsesestimater af frekvens ikke kan foretages. Disse begivenheder er valgt til optagelse på grund af en kombination af deres alvorlighedsfrekvens for rapportering eller potentiel årsagsforbindelse til malaron.

Blod- og lymfesystemforstyrrelser: Neutropeni og anæmi. Pancytopenia hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion behandlet med proguanil [se Kontraindikationer ].

Immunsystemforstyrrelser: Allergiske reaktioner inklusive anafylaksisk angioødem og urticaria og vaskulitis.

Nervesystemforstyrrelser: Anfald og psykotiske begivenheder (såsom hallucinationer); Imidlertid er der ikke etableret et årsagsforhold.

Gastrointestinale lidelser: Stomatitis.

Transmucosal fentanyl pastiller på en pind

Hepatobiliære lidelser: Forhøjede leverlaboratorieundersøgelser hepatitis -kolestase; Hepatisk svigt, der kræver transplantation, er rapporteret.

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Fotosensitivitetsudslæt erythema multiforme og Stevens-Johnson syndrom.

Lægemiddelinteraktioner for Malarone

Rifampin/rifabutin

Samtidig administration af rifampin eller rifabutin er kendt for at reducere atovaquone -koncentrationer [se Klinisk farmakologi ]. The concomitant administration of Malarone og rifampin or rifabutin is not recommended.

Antikoagulantia

Proguanil kan forstærke den antikoagulerende virkning af warfarin og andre coumarin-baserede antikoagulanter. Mekanismen for denne potentielle lægemiddelinteraktion er ikke etableret. Forsigtighed anbefales, når man initierer eller trækker malariaprofylakse eller behandling med malaron hos patienter på kontinuerlig behandling med coumarin-baserede antikoagulantia. Når disse produkter administreres samtidig koagulationstest, skal der overvåges nøje.

Tetracycline

Samtidig behandling med tetracyclin har været forbundet med en reduktion i plasmakoncentrationer af Atovaquone [se Klinisk farmakologi ]. Parasitemia should be closely monitored in patients receiving tetracycline.

Metoclopramid

Mens antiemetika kan være indikeret for patienter, der får malaronmetoclopramid, kan det reducere biotilgængeligheden af ​​atovaquone og bør kun bruges, hvis andre antiemetika ikke er tilgængelige [se Klinisk farmakologi ].

Indinavir

Samtidig administration af Atovaquone og Indinavir resulterede ikke i nogen ændring i steady-state AUC og Cmax af Indinavir, men resulterede i et fald i ctrough af Indinavir Klinisk farmakologi ]. Caution should be exercised when prescribing atovaquone with indinavir due to the decrease in trough concentrations of indinavir.

Advarsler for malaron

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for malaron

Opkast og Diarre

Absorption af Atovaquone kan reduceres hos patienter med diarré eller opkast. Hvis malaron anvendes til patienter, der opkast parasitæmi, skal man overvåge nøje og brugen af ​​en antiemetisk overvejet. [Se Dosering og administration ] Opkast forekom hos op til 19% af pædiatriske patienter, der fik behandlingsdoser af malaron. I de kontrollerede kliniske forsøg modtog 15,3% af voksne en antiemetisk, da de modtog Atovaquone/Proguanil, og 98,3% af disse patienter blev behandlet med succes. Hos patienter med svær eller vedvarende diarré eller opkastning kan alternativ antimalarial terapi være påkrævet.

Tilbagefald af infektion

I blandet A. Falciparum og Plasmodium vivax infektioner P. Vivax Parasit -tilbagefald forekom ofte, da patienter blev behandlet med malaron alene.

I tilfælde af rekrutterende A. Falciparum infektioner after treatment with Malarone or failure of chemoprophylaxis with Malarone patients should be treated with a different blood schizonticide.

Hepatotoksicitet

Forhøjede leverlaboratorieundersøgelser og tilfælde af hepatitis og leverfejl, der kræver levertransplantation, er rapporteret med profylaktisk anvendelse af malaron.

Alvorlig eller kompliceret malaria

Malarone has not been evaluated for the treatment of cerebral malaria or other severe manifestations of complicated malaria including hyperparasitemia pulmonary edema or renal failure. Patients with severe malaria are not cogidates for oral therapy.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Genotoksicitetsundersøgelser er ikke blevet udført med Atovaquone i kombination med proguanil. Effekter af malaron på mandlig og kvindelig reproduktiv ydeevne er ukendte.

Atovaquone

En 24-måneders carcinogenicitetsundersøgelse i CD-rotter var negativ for neoplasmer i doser op til 500 mg/kg/dag svarende til ca. 54 gange den gennemsnitlige stabile plasmakoncentrationer hos mennesker under profylakse af malaria. Hos CD-1-mus viste en 24-måneders undersøgelse behandlingsrelaterede stigninger i forekomsten af ​​hepatocellulært adenom og hepatocellulært karcinom ved alle testede doser (50 100 og 200 mg/kg/dag), som korrelerede med mindst 15 gange den gennemsnitlige stabile plasma-koncentration hos mennesker under profylaksen i Malarien.

Atovaquone was negative with or without metabolic activation in the Ames Salmonella mutagenicity assay the Mouse Lymphoma mutagenesis assay og the Cultured Human Lymphocyte cytogenetic assay. No evidence of genotoxicity was observed in the in vivo Mouse Micronucleus assay.

Atovaquone did not impair fertility in male og female rats at doses up to 1000 mg/kg/day corresponding to plasma exposures of approximately 7.3 times the estimated human exposure during treatment of malaria based on AUC.

Proguanil

Der blev ikke observeret noget bevis for en kræftfremkaldende virkning i 24-måneders undersøgelser udført i CD-1-mus i doser op til 16 mg/kg/dag svarende til 1,5 gange den gennemsnitlige humane plasmaeksponering under profylakse af malaria baseret på AUC og i Wistar Hannover-rotter i doserne op 20 mg/kg/dag svarende til 1,1 gange den gennemsnitlige menneskelige plasma-eksponering under profylaxen af ​​malara-baseret på A-ved en på en base på AUC.

Proguanil was negative with or without metabolic activation in the Ames Salmonella mutagenicity assay og the Mouse Lymphoma mutagenesis assay. No evidence of genotoxicity was observed in the in vivo Mouse Micronucleus assay.

Cycloguanil Den aktive metabolit af proguanil var også negativ i AMES -testen, men var positiv i muselymfomassayet og musemikronukleusassayet. Disse positive effekter med cycloguanil A -dihydrofolatreduktaseinhibitor blev signifikant reduceret eller afskaffet med folinsyretilskud.

En fertilitetsundersøgelse i Sprague-Dawley-rotter afslørede ingen bivirkninger ved doser op til 16 mg/kg/dag proguanil-hydrochlorid (op til 0,04 gange den gennemsnitlige menneskelige eksponering under behandling af malaria baseret på AUC). Fertilitetsundersøgelser af proguanil hos dyr ved eksponeringer, der ligner eller større end dem, der er observeret hos mennesker, er ikke blevet udført.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Category C

Atovaquone

Atovaquone was not teratogenic og did not cause reproductive toxicity in rats at doses up to 1000 mg/kg/day corresponding to maternal plasma concentrations up to 7.3 times the estimated human exposure during treatment of malaria based on AUC. In rabbits atovaquone caused adverse fetal effects og maternal toxicity at a dose of 1200 mg/kg/day corresponding to plasma concentrations that were approximately 1.3 times the estimated human exposure during treatment of malaria based on AUC. Adverse fetal effects in rabbits including decreased fetal body lengths og increased early resorptions og post-implantation losses were observed only in the presence of maternal toxicity.

I en undersøgelse før og efter fødsel hos rotter gav Atovaquone ikke bivirkninger i afkom i doser op til 1000 mg/kg/dag svarende til AUC-eksponeringer på ca. 7,3 gange den estimerede humane eksponering under behandling af malaria.

Proguanil

En undersøgelse før og efter fødsel i Sprague-Dawley-rotter afslørede ingen bivirkninger ved doser op til 16 mg/kg/dag proguanil hydrochlorid (op til 0,04 gange den gennemsnitlige humane eksponering baseret på AUC). Pre- og post-fødselstudier af proguanil hos dyr ved eksponeringer, der ligner eller større end dem, der er observeret hos mennesker, er ikke blevet udført.

Atovaquone og Proguanil

Kombinationen af ​​atovaquone og proguanil hydrochlorid var ikke teratogen hos gravide rotter ved atovaquone: proguanil hydrochlorid (50:20 mg/kg/dag) svarende til plasmakoncentrationer op til 1,7 og 0,1 gange den estimerede humanekonsponering under behandling af Malaria baseret på AUC. In pregnant rabbits the combination of atovaquone and proguanil hydrochloride was not teratogenic or embryotoxic to rabbit fetuses at atovaquone:proguanil hydrochloride (100:40 mg/kg/day) corresponding to plasma concentrations of approximately 0.3 and 0.5 times respectively the estimated human exposure during treatment of malaria based on AUC.

Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede undersøgelser af Atovaquone og/eller Proguanil hydrochlorid hos gravide kvinder. Malaron bør kun bruges under graviditet, hvis den potentielle fordel retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.

Falciparum malaria har en højere risiko for sygelighed og dødelighed hos gravide kvinder end i den generelle befolkning. Mødredød og fostertab er begge kendte komplikationer af falciparum malaria under graviditet. Hos gravide bør kvinder, der skal rejse til malaria-endemiske områder personlig beskyttelse mod myggestik, altid anvendes ud over antimalarial. [Se Patientinformation .]

n acetyl L cystein bivirkninger

Proguanil -komponenten i malaron fungerer ved at hæmme den parasitiske dihydrofolatreduktase [se Klinisk farmakologi ]. However there are no clinical data indicating that folate supplementation diminishes drug efficacy. For women of childbearing age receiving folate supplements to prevent neural tube birth defects such supplements may be continued while taking Malarone.

Sygeplejerske mødre

Det vides ikke, om Atovaquone udskilles i human mælk. I en rotteundersøgelse var atovaquon -koncentrationer i mælken 30% af de samtidige atovaquon -koncentrationer i moderens plasma.

Proguanil is excreted into human milk in small quantities.

Der skal udvises forsigtighed, når malaron administreres til en sygeplejekvinde.

Pædiatrisk brug

Profylakse af malaria

Sikkerhed og effektivitet er ikke etableret hos pædiatriske patienter, som vejer mindre end 11 kg. Effektiviteten og sikkerheden af ​​malaron er blevet etableret for profylaksen af ​​malaria i kontrollerede forsøg, der involverer pædiatriske patienter, der vejer 11 kg eller mere [se Kliniske studier ].

Behandling af malaria

Sikkerhed og effektivitet er ikke etableret hos pædiatriske patienter, som vejer mindre end 5 kg. Malarons effektivitet og sikkerhed til behandling af malaria er blevet etableret i kontrollerede forsøg, der involverer pædiatriske patienter, der vejer 5 kg eller mere [se Kliniske studier ].

Geriatrisk brug

Kliniske forsøg med malaron inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og ældre til at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre emner. Generelt skal valg af dosis for en ældre patient være forsigtig med at afspejle den større hyppighed af nedsat lever -nyre- eller hjertefunktion Den højere systemiske eksponering for cycloguanil og den større hyppighed af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi. [Se Klinisk farmakologi .]

Nedskærmning af nyren

Brug ikke malaron til malariaprofylakse hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance <30 mL/min). Use with caution for the treatment of malaria in patients with severe renal impairment only if the benefits of the 3-day treatment regimen outweigh the potential risks associated with increased drug exposure. No dosage adjustments are needed in patients with mild (creatinine clearance 50 to 80 mL/min) or moderate (creatinine clearance 30 to 50 mL/min) renal impairment. [See Klinisk farmakologi .]

Leverskrivning i leveren

Ingen doseringsjusteringer er nødvendige hos patienter med mild eller moderat leverfunktion [se Klinisk farmakologi ]. No trials have been conducted in patients with severe hepatic impairment.

Overdoseringsoplysninger til malaron

Der er ingen oplysninger om overdoser af malaron, der er væsentligt højere end de anbefalede doser til behandling.

Der er ingen kendt modgift for Atovaquone, og det er i øjeblikket ukendt, om Atovaquone er dialyzbart. Overdoser op til 31500 mg atovaquone er rapporteret. Hos en sådan patient, der også tog en uspecificeret dosis af dapsone -methemoglobinæmi, forekom. Udslæt er også rapporteret efter overdosis.

Overdoser af proguanil -hydrochlorid så stort som 1500 mg er blevet efterfulgt af komplet bedring og doser så høje som 700 mg to gange dagligt er taget i over 2 uger uden alvorlig toksicitet. Bivirkninger, der lejlighedsvis er forbundet med proguanil -hydrochloriddoser på 100 til 200 mg/dag, såsom epigastrisk ubehag og opkast, ville sandsynligvis forekomme med overdosis. Der er også rapporter om reversibelt hårtab og skalering af huden på håndfladerne og/eller såler reversibel aphthous ulceration og hæmatologiske bivirkninger.

Kontraindikationer for malaron

Overfølsomhed

Malarone is contraindicated in individuals with known hypersensitivity reactions (e.g. anaphylaxis erythema multiforme or Stevens-Johnson syndrome angioedema vasculitis) to atovaquone or proguanil hydrochloride or any component of the formulation.

Alvorlig nedsat nyrefunktion

Malarone is contraindicated for prophylaxis of A. Falciparum Malaria hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance <30 mL/min) because of pancytopenia in patients with severe renal impairment treated with proguanil [see Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Klinisk farmakologi for Malarone

Handlingsmekanisme

Bestanddelene af malaronatovaquone og proguanil hydrochlorid forstyrrer 2 forskellige veje involveret i biosyntesen af ​​pyrimidiner, der kræves til nukleinsyre -replikation. Atovaquone er en selektiv inhibitor af parasit -mitokondriel elektrontransport. Proguanil hydrochlorid udøver primært sin virkning ved hjælp af metaboliten cycloguanil A dihydrofolatreduktaseinhibitor. Inhibering af dihydrofolatreduktase i malaria -parasitten forstyrrer deoxythymidylatsyntese.

Farmakodynamik

Der er ikke udført nogen forsøg med farmakodynamikken af ​​malaron.

Farmakokinetik

Absorption

Atovaquone is a highly lipophilic compound with low aqueous solubility. The bioavailability of atovaquone shows considerable inter-individual variability.

Diætfedt taget med Atovaquone øger hastigheden og omfanget af absorptionen øget AUC 2 til 3 gange og Cmax 5 gange over faste. Den absolutte biotilgængelighed af tabletformuleringen af ​​Atovaquone, når den tages med mad, er 23%. Malarone -tabletter skal tages med mad eller en mælkeagtig drink.

Fordeling

Atovaquone er meget proteinbundet (> 99%) over koncentrationsområdet fra 1 til 90 mcg/ml. En farmakokinetisk analyse af population demonstrerede, at det tilsyneladende volumen af ​​fordeling af atovaquone (V/F) hos voksne og pædiatriske patienter efter oral administration er ca. 8,8 l/kg.

Proguanil er 75% proteinbundet. En farmakokinetisk analyse af befolkningen demonstrerede, at den tilsyneladende V/F af proguanil hos voksne og pædiatriske patienter> 15 år med kropsvægte fra 31 til 110 kg varierede fra 1617 til 2502 L. i pædiatriske patienter ≤ 15 år med kropsvægte fra 11 til 56 kg, der var af Proguanil, fra 462 til 96666666666662 til 966666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666.

I humant plasma blev bindingen af ​​Atovaquone og Proguanil ikke påvirket af tilstedeværelsen af ​​den anden.

Metabolisme

I en undersøgelse hvor ¹⁴ C-mærket Atovaquone blev administreret til raske frivillige større end 94% af dosis blev udvundet som uændret Atovaquone i fæces over 21 dage. Der var lidt eller ingen udskillelse af atovaquone i urinen (mindre end 0,6%). Der er indirekte bevis for, at Atovaquone kan gennemgå begrænset stofskifte; En specifik metabolit er imidlertid ikke blevet identificeret. Mellem 40% til 60% af proguanil udskilles af nyrerne. Proguanil metaboliseres til cycloguanil (primært via CYP2C19) og 4-chlorophenylbiguanid. De vigtigste eliminationsveje er leverbiotransformation og renal udskillelse.

Eliminering

Atovaquone eliminering af Atovaquone er ca. 2 til 3 dage hos voksne patienter.

Eliminationshalveringstiden for proguanil er 12 til 21 timer hos både voksne patienter og pædiatriske patienter, men kan være længere hos personer, der er langsomme metabolisatorer.

En farmakokinetisk analyse af population hos voksne og pædiatriske patienter viste, at den tilsyneladende clearance (CL/F) af både Atovaquone og Proguanil er relateret til kropsvægten. Værdierne CL/F for både Atovaquone og Proguanil hos personer med kropsvægt ≥ 11 kg er vist i tabel 4.

Tabel 4: Tilsyneladende godkendelse for Atovaquone og Proguanil hos patienter som en funktion af kropsvægt

Farmakokinetikken for atovaquone og proguanil hos patienter med kropsvægt under 11 kg er ikke blevet tilstrækkeligt karakteriseret.

Pædiatri

Farmakokinetikken for proguanil og cycloguanil er ens hos voksne patienter og pædiatriske patienter. Imidlertid er elimineringshalveringstiden for Atovaquone kortere hos pædiatriske patienter (1 til 2 dage) end hos voksne patienter (2 til 3 dage). I kliniske forsøg var plasmakoncentrationer af atovaquone og proguanil hos pædiatriske patienter, der vejer 5 til 40 kg, inden for det område, der blev observeret hos voksne efter dosering ved kropsvægt.

Geriatri

I en enkeltdosisundersøgelse blev farmakokinetikken for atovaquone proguanil og cycloguanil sammenlignet hos 13 ældre forsøgspersoner (alder 65 til 79 år) til 13 yngre forsøgspersoner (30 til 45 år). Hos ældre forsøgspersoner blev omfanget af systemisk eksponering (AUC) af cycloguanil forøget (punktestimatet = 2,36 90% Cl = 1,70 3,28). Tmax var længere hos ældre emner (median 8 timer) sammenlignet med yngre forsøgspersoner (median 4 timer), og gennemsnitlig eliminering af halveringstid var længere hos ældre (gennemsnit 14,9 timer) sammenlignet med yngre individer (gennemsnit 8,3 timer).

Nedskærmning af nyren

Hos patienter med mild nedsat nyrefunktion (kreatinin -clearance 50 til 80 ml/min) er oral clearance og/eller AUC -data for atovaquone proguanil og cycloguanil inden for området for værdier, der er observeret hos patienter med normal nyrefunktion (kreatinin clearance> 80 ml/min). Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatinin -clearance 30 til 50 ml/min) blev middelværdien af ​​oral clearance for proguanil reduceret med ca. 35% sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion (kreatinin clearance> 80 ml/min), og den orale clearance af atovaquon var sammenlignelig mellem patienter med normal nyrefunktion og mild nyreforhold. Der findes ingen data om brugen af ​​malaron til langvarig profylakse (over 2 måneder) hos personer med moderat nyresvigt. Hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance <30 mL/min) atovaquone Cmax og AUC are reduced but the elimination half-lives for proguanil og cycloguanil are prolonged with corresponding increases in AUC resulting in the potential of drug accumulation og toxicity with repeated dosing [see Kontraindikationer ].

Leverskrivning i leveren

I en enkeltdosisundersøgelse blev farmakokinetikken for atovaquone proguanil og cycloguanil sammenlignet hos 13 individer med leverfunktion (9 mild 4 moderat som angivet ved hjælp af børn-pugh-metoden) med 13 individer med normal leverfunktion. Hos personer med mild eller moderat leverfunktion sammenlignet med raske forsøgspersoner var der ingen markante forskelle ( <50%) in the rate or extent of systemic exposure of atovaquone. However in subjects with moderate hepatic impairment the elimination half-life of atovaquone was increased (point estimate = 1.28 90% CI = 1.00 to 1.63). Proguanil AUC Cmax og its elimination half-life increased in subjects with mild hepatic impairment when compared to healthy subjects (Table 5). Also the proguanil AUC og its elimination half-life increased in subjects with moderate hepatic impairment when compared to healthy subjects. Consistent with the increase in proguanil AUC there were marked decreases in the systemic exposure of cycloguanil (Cmax og AUC) og an increase in its elimination half-life in subjects with mild hepatic impairment when compared to healthy volunteers (Table 5). There were few measurable cycloguanil concentrations in subjects with moderate hepatic impairment. The pharmacokinetics of atovaquone proguanil og cycloguanil after administration of Malarone have not been studied in patients with severe hepatic impairment.

Tabel 5: Punktestimater (90% CI) for proguanil og cycloguanil -parametre hos personer med mild og moderat leverfunktion sammenlignet med raske frivillige

Lægemiddelinteraktioner

Der er ingen farmakokinetiske interaktioner mellem Atovaquone og Proguanil i den anbefalede dosis.

celebrex bivirkninger langvarig brug

Atovaquone er meget proteinbundet (> 99%), men fortrænger ikke andre stærkt proteinbundne lægemidler in vitro.

Proguanil is metabolized primarily by CYP2C19. Potential pharmacokinetic interactions between proguanil or cycloguanil og other drugs that are CYP2C19 substrates or inhibitors are unknown.

Rifampin/rifabutin : Samtidig administration af rifampin eller rifabutin er kendt for at reducere atovaquon -koncentrationer med henholdsvis ca. 50% og 34%. Mekanismerne for disse interaktioner er ukendte.

Tetracyline : Samtidig behandling med tetracyclin har været forbundet med ca. 40% reduktion i plasmakoncentrationer af Atovaquone.

Metoclopramid : Samtidig behandling med metoclopramid er blevet forbundet med nedsat biotilgængelighed af Atovaquone.

Indinavir : Samtidig administration af atovaquone (750 mg bud med mad i 14 dage) og indinavir (800 mg tid uden mad i 14 dage) resulterede ikke i nogen ændring i den stabile tilstand AUC og Cmax af indinavir, men resulterede i et fald i ctrough af indinavir (23% faldt [90% CI = 8% 35%]).

Mikrobiologi

Aktivitet in vitro og in vivo

Atovaquone og cycloguanil (an active metabolite of proguanil) are active against the erythrocytic og exoerythrocytic stages of Plasmodium spp. Enhanced efficacy of the combination compared to either atovaquone or proguanil hydrochloride alone was demonstrated in clinical trials in both immune og non-immune patients [See Kliniske studier ].

Lægemiddelresistens

Stammer af A. Falciparum Med nedsat følsomhed over for atovaquone eller proguanil/cycloguanil alene kan vælges In vitro eller in vivo. Kombinationen af ​​atovaquone og proguanil hydrochlorid er muligvis ikke effektiv til behandling af rekrutterende malaria, der udvikler sig efter forudgående terapi med kombinationen.

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Fibrovaskulær proliferation i den højre atrium pyelonephritis knoglemarv Hypocellularitet lymfoid atrofi og gastritis/enteritis blev observeret hos hunde behandlet med proguanil hydrochlorid i 6 måneder ved en dosis på 12 mg/kg/dag (tilnærmelsesvis 3,9 gange den anbefalede daglige menneskelige dosis for malaria profylaxis på en mg/mg/mg/kg/dag (tilnærmelsesvis den anbefalede den anbefalede daglige menneskelige dosen for malaria profylaxa på en mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mal ² basis). Endog Hyperplasias slimhinde atrofi og interstitiel lungebetændelse blev observeret hos hunde behandlet med proguanil hydrochlorid i 6 måneder ved en dosis på 4 mg/kg/dag (ca. 1,3 gange den anbefalede daglige human dosis for malaria -profylakse på en mg/m ² basis). Mucosal hyperplasia of the cecum og renal tubular basophilia were observed in rats treated with proguanil hydrochloride for 6 months at a dose of 20 mg/kg/day (approximately 1.6 times the recommended daily human dose for malaria prophylaxis on a mg/m ² basis). Adverse heart lung liver og gall bladder effects observed in dogs og kidney effects observed in rats were not shown to be reversible.

Kliniske studier

Forebyggelse af P. falciparum malaria

Malarone was evaluated for prophylaxis of A. Falciparum Malaria i 5 kliniske forsøg i malaria-endemiske områder og i 3 aktive kontrollerede forsøg hos ikke-immunrejsende til malaria-endemiske områder.

Tre placebokontrollerede forsøg på 10 til 12 ugers varighed blev udført blandt beboere i malaria-endemiske områder i Kenya Zambia og Gabon. Middelalderen for forsøgspersoner var henholdsvis 30 (område 17-55) 32 (område 16-64) og 10 (område 5-16) år. Af i alt 669 randomiserede patienter (inklusive 264 pædiatriske patienter 5 til 16 år) blev 103 trukket af andre årsager end falciparum malaria eller lægemiddelrelaterede bivirkninger (55% af disse blev tabt af opfølgning og 45% blev trukket tilbage for protokolovertrædelser). Resultaterne er anført i tabel 6.

Tabel 6: Forebyggelse af parasitæmi ^a I placebo-kontrollerede kliniske forsøg med malaron til profylakse af A. Falciparum Malaria in Residents of Malaria-Endemic Areas

I en anden undersøgelse 330 gabonesiske pædiatriske patienter (vejning 13 til 40 kg og 4 til 14 år), der havde modtaget en vellykket åben mærket radikalkurbehandling med artesunat, blev randomiseret til at modtage enten malaron (dosering baseret på kropsvægt) eller placebo på en dobbeltblind måde i 12 uger. Blodudstrygning blev opnået ugentligt, og når som helst blev malaria mistænkt. Nitten af ​​de 165 børn, der fik malaron og 18 af 165 patienter, der fik placebo, trak sig tilbage fra undersøgelsen af ​​andre grunde end parasitæmi (primær grund gik tabt til opfølgning). En ud af 150 evaluerbare patienter ( <1%) who received Malarone developed A. Falciparum Parasitæmi, mens han modtog profylakse med malaron sammenlignet med 31 (22%) af de 144 evaluable placebo -modtagere.

I en 10-ugers undersøgelse i 175 sydafrikanske forsøgspersoner, der flyttede ind i malaria-endemiske områder og fik profylakse med 1 malaron-tablet daglig parasitæmi udviklet i 1 emne, der gik glip af flere doser af medicin. Da ingen placebo -kontrol var inkluderet, var forekomsten af ​​malaria i denne undersøgelse ikke kendt.

To aktive kontrollerede forsøg blev udført hos ikke-immunrejsende, der besøgte et malaria-endemisk område. Den gennemsnitlige rejsevarighed var 18 dage (område 2 til 38 dage). Af i alt 1998 randomiserede patienter, der modtog malaron eller kontrolleret lægemiddel 24, blev afbrudt fra undersøgelsen før opfølgningsevaluering 60 dage efter at have forladt det endemiske område. Ni af disse blev tabt ved opfølgning 2 trak sig tilbage på grund af en negativ oplevelse og 13 blev afbrudt af andre grunde. Disse forsøg var ikke store nok til at muliggøre udsagn om komparativ effektivitet. Derudover den sande eksponering for A. Falciparum Malaria i begge forsøg er ukendt. Resultaterne er anført i tabel 7.

Tabel 7: Forebyggelse af parasitæmi ^a I aktivkontrollerede kliniske forsøg med malaron til profylakse af P. falciparummalaria hos ikke-immunrejsende

En tredje randomiseret open-label-undersøgelse blev udført, som omfattede 221 ellers sunde pædiatriske patienter (vejer ≥ 11 kg og 2 til 17 år), der var i fare for at få malaria ved at rejse til et endemisk område. Den gennemsnitlige varighed af rejsen var 15 dage (område 1 til 30 dage). Profylakse med malaron (n = 110 dosering baseret på kropsvægt) begyndte 1 eller 2 dage, før han kom ind i det endemiske område og varede indtil 7 dage efter at have forladt området. En kontrolgruppe (n = 111) modtog profylakse med chlorokin/proguanil doseret i henhold til WHO -retningslinjer. Ingen tilfælde af malaria forekom i nogen af ​​gruppen af ​​børn. Undersøgelsen var imidlertid ikke stor nok til at muliggøre udsagn om komparativ effektivitet. Derudover den sande eksponering for A. Falciparum Malaria i denne undersøgelse er ukendt.

Årsagsprofylakse

I separate forsøg med et lille antal frivillige blev Atovaquone og Proguanil hydrochlorid uafhængigt vist at have kausal profylaktisk aktivitet rettet mod leverstadieparasitter af A. Falciparum . Seks patienter, der fik en enkelt dosis atovaquone 250 mg 24 timer før malariaudfordring, blev beskyttet mod at udvikle malaria, hvorimod alle 4 placebo-behandlede patienter udviklede malaria.

I løbet af de 4 uger efter ophør af profylakse i kliniske forsøgsdeltagere, der forblev i malaria-endemiske områder og var tilgængelige til evaluering, udviklede malaria i 24 af 211 (NULL,4%) forsøgspersoner, der tog placebo og 9 af 328 (NULL,7%), der tog malaron. Mens nye infektioner ikke kunne skelnes fra rekrutterende infektioner, forekom alle undtagen 1 af infektioner hos patienter, der blev behandlet med malaron, mere end 15 dage efter stopterapi. Den enkelte sag, der forekommer på dag 8 efter ophør af terapi med malaron, repræsenterer sandsynligvis en svigt i profylakse med malaron.

Muligheden for, at forsinkede tilfælde af A. Falciparum Malaria kan forekomme nogen tid efter at have stoppet profylakse med malaron kan ikke udelukkes. Derfor bør tilbagevendende rejsende, der udvikler febersygdomme, undersøges for malaria.

Behandling af akut ukompliceret P. falciparum malaria Infections

I 3 -fase II -kliniske forsøg alene var atovaquone alene proguanil hydrochlorid alene, og kombinationen af ​​atovaquone og proguanil hydrochlorid blev evalueret til behandling af akut ukompliceret malaria forårsaget af P. falciparum. Blandt 156 evaluerbare patienter var den parasitologiske kurhastighed (eliminering af parasitæmi uden tilbagevendende parasitæmi under opfølgningen i 28 dage) 59/89 (66%) med Atovaquone alene 1/17 (6%) med proguanil hydrochloride alene og 50/50 (100%) med kombinationen af ​​attovaquone og proguanil hydrochloride alene.

Kan jeg tage Claritin og Benadryl

Malarone was evaluated for treatment of acute uncomplicated malaria caused by A. Falciparum I 8 fase III randomiserede åben mærket kontrollerede kliniske forsøg (N = 1030 tilmeldt begge behandlingsopgaver). Middelalderen for forsøgspersoner var 27 år og 16% var børn ≤ 12 år; 74% af emnerne var mandlige. Evaluerbare patienter inkluderede dem, hvis resultat efter 28 dage var kendt. Blandt 471 evaluerbare patienter, der blev behandlet med ækvivalenten af ​​4 malaronabletter en gang dagligt i 3 dage, havde 464 en følsom respons (eliminering af parasitæmi uden tilbagevendende parasitæmi under opfølgningen i 28 dage) (tabel 8). Syv patienter havde et svar på RI -resistens (eliminering af parasitæmi, men med tilbagevendende parasitæmi mellem 7 og 28 dage efter start af behandlingen). I disse forsøg svarede responsen på behandling med malaron til behandling med komparatormedicinen i 4 forsøg.

Tabel 8: Parasitologisk respons i 8 kliniske forsøg med malaron til behandling af P.Falciparum Malaria

Når disse 8 forsøg blev samlet og 2 yderligere forsøg, der evaulerede malaron alene (uden en komparatorarm) blev tilsat til analysen, var den samlede effektivitet (eliminering af parasitæmi uden tilbagevendende parasitæmi under opfølgning i 28 dage) hos 521 evaluerende patienter 98,7%.

Effektiviteten af ​​malaron i behandlingen af ​​den erythrocytiske fase af ikke -falciparum malaria blev vurderet hos et lille antal patienter. Af de 23 patienter i Thailand inficeret med P. Vivax og treated with atovaquone/proguanil hydrochloride 1000 mg/400 mg daily for 3 days parasitemia cleared in 21 (91.3%) at 7 days. Parasite relapse occurred commonly when P. Vivax Malaria blev behandlet med malaron alene. Tilbagefaldende malarier inklusive P. Vivax og P. ovale kræver yderligere behandling for at forhindre tilbagefald.

Effektiviteten af ​​malaron til behandling af akut ukompliceret A. Falciparum malaria hos børn, der vejer ≥ 5 og <11 kg was examined in an open-label rogomized trial conducted in Gabon. Patients received either Malarone (2 or 3 Malarone pædiatriske tabletter once daily depending upon body weight) for 3 days (n = 100) or amodiaquine (10 mg/kg/day) for 3 days (n = 100). In this study the Malarone tabletter were crushed og mixed with condensed milk just prior to administration. An adequate clinical response (elimination of parasitemia with no recurrent parasitemia during follow-up for 28 days) was obtained in 95% (87/92) of the evaluable pediatric patients who received Malarone og in 53% (41/78) of those evaluable who received amodiaquine. A response of RI resistance (elimination of parasitemia but with recurrent parasitemia between 7 og 28 days after starting treatment) was noted in 3% og 40% of the patients respectively. Two cases of RIII resistance (rising parasite count despite therapy) were reported in the patients receiving Malarone. There were 4 cases of RIII in the amodiaquine arm.

Patientinformation til malaron

Patienter skal instrueres:

• At tage malaron på samme tid hver dag med mad eller en mælkeagtig drink.
• At tage en gentagen dosis af malaron, hvis opkast forekommer inden for 1 time efter dosering.
• For at tage en dosis så hurtigt som muligt, hvis en dosis går glip af, skal du vende tilbage til deres normale doseringsplan. Men hvis en dosis springes over, skal patienten ikke fordoble den næste dosis.
• De sjældne alvorlige bivirkninger, såsom hepatitis alvorlige hudreaktioner neurologiske og hæmatologiske begivenheder, er rapporteret, når malaron blev anvendt til profylakse eller behandling af malaria.
• At konsultere en sundhedspersonale om alternative former for profylakse, hvis profylakse med malaron er for tidligt ophørt af en eller anden grund.
• At beskyttelsesmidler og sengetøj og sengetøj er vigtige komponenter i malariaprofylakse.
• at ingen kemoprofylaktisk regime er 100% effektiv; Derfor bør patienter søge lægehjælp for enhver febersygdom, der opstår under eller efter tilbagevenden fra et malaria-endemisk område og informere deres sundhedspersonale om, at de måtte have været udsat for malaria.
• At falciparum malaria har en højere risiko for død og alvorlige komplikationer hos gravide kvinder end i den generelle befolkning. Gravide kvinder, der forventer at rejse til malariske områder, bør diskutere risici og fordele ved sådanne rejser med deres læger.