Metadon oralt koncentrat

Regulerende undtagelser fra det generelle krav om certificering for at give opioidagonistbehandling

1. Under ambulant pleje, da patienten blev indlagt for enhver anden tilstand end samtidig opioidafhængighed (i henhold til 21 CFR 1306,07 (c)) for at lette behandlingen af ​​den primære indrømmediagnose.
2. I løbet af en nødperiode på ikke længere end 3 dage, mens der søges en definitiv pleje af afhængigheden i en passende licenseret facilitet (i henhold til 21 CFR 1306.07 (b)).

ADVARSEL

Der er rapporteret om dødsfald under initiering af metadonbehandling for opioidafhængighed. I nogle tilfælde er narkotikainteraktioner med andre lægemidler både licit og ulovlige mistænkt. I andre tilfælde ser det imidlertid ud til, at dødsfald har fundet sted på grund af respirations- eller hjertevirkningerne af methadon og for uhyggelig titrering uden påskønnelse af akkumulering af metadon over tid. Det er kritisk at forstå farmakokinetikken af ​​metadon og udøve årvågenhed under behandlingsinitiering og dosis titrering (se Dosering og administration ). Patienter skal også advares stærkt mod selvmedicinering med CNS-depressiva under initiering af metadonbehandling.

Åndedrætsdepression er den vigtigste fare forbundet med metadonhydrochloridadministration. Methadones peak respiratoriske depressive virkninger forekommer typisk senere og vedvarer længere end dets højeste smertestillende virkninger, især i den tidlige doseringsperiode. Disse egenskaber kan bidrage til tilfælde af iatrogen overdosis, især under behandlingsinitiering og dosis titrering.

Tilfælde af forlængelse af QT -intervallet og alvorlig arytmi (torsades de pointes) er blevet observeret under behandling med metadon. De fleste tilfælde involverer patienter, der behandles for smerter med store flere daglige doser af metadon, selvom der er rapporteret om tilfælde hos patienter, der får doser, der ofte bruges til vedligeholdelsesbehandling af opioidafhængighed.

Betingelser for distribution og anvendelse af metadonprodukter til behandling af opioidafhængighedskode for føderale regler Afsnit 42 sek 8

Methadonprodukter, når de bruges til behandling af opioidafhængighed i afgiftnings- eller vedligeholdelsesprogrammer, skal kun udleveres af opioidbehandlingsprogrammer (og agenturer -udøvere eller institutioner ved formel aftale med programsponsoren), der er certificeret af stofmisbrug og mental sundhedsydelser administration og godkendt af den udpegede statslige myndighed. Certificerede behandlingsprogrammer skal dispensere og bruge metadon kun i oral form og i henhold til behandlingskravene, der er fastsat i de føderale opioidbehandlingsstandarder (42 CFR 8.12). Se nedenfor for vigtige regulatoriske undtagelser fra det generelle krav om certificering for at give opioid -agonistbehandling.

Manglende overholdelse af kravene i disse forskrifter kan resultere i strafforfølgning af anfald af lægemiddelforsyningens tilbagekaldelse af programgodkendelsen og påbudet, der udelukker driften af ​​programmet.

Beskrivelse af metadon

Hver ML for oral administration indeholder 10 mg metadonhydrochlorid USP. Methadonhydrochlorid beskrives kemisk som 6- (dimethylamino) -44-diphenyl-3-hepatanonhydrochlorid. Methadonhydrochlorid USP er et hvidt krystallinsk materiale, der er vandopløseligt. Dens molekylære formel er C ₂₁ H ₂₇ Nej • HCI, og det har en molekylvægt på 345,91. Methadonhydrochlorid har et smeltepunkt på 235 ° C og en PKA på 8,25 i vand ved 20 ° C. Dens octanol/vandpartitionskoefficient ved pH 7,4 er 117. En opløsning (1: 100) i vand har en pH mellem 4,5 og 6,5.

Det har følgende strukturelle formel:

Hver ML af det ikke -lavored flydende koncentrat til oral indgivelse indeholder 10 mg metadonhydrochlorid USP. De inaktive ingredienser er: citronsyre natriumbenzoat og vand.

Hver ML af den kirsebærsmagede flydende koncentrat til oral indgivelse indeholder 10 mg metadonhydrochlorid USP. De inaktive ingredienser er: citronsyre kirsebær pistache -smag D

Anvendelser til metadon

1. Til afgiftningsbehandling af opioidafhængighed (heroin eller andre morfinlignende medikamenter).
2. Til vedligeholdelsesbehandling af opioidafhængighed (heroin eller andre morfinlignende medikamenter) i forbindelse med passende sociale og medicinske tjenester.

NOTE

Patiklinisk vedligeholdelse og ambulant afgiftningsbehandling kan kun leveres af opioidbehandlingsprogrammer (OTP'er), der er certificeret af Federal Substance Abuse and Mental Health Services Administration (SAMHSA) og registreret af Drug Enforcement Administration (DEA). Dette udelukker ikke vedligeholdelsesbehandling af en patient med samtidig opioidafhængighed, der er indlagt på hospitalet for andre forhold end opioidafhængighed, og som kræver midlertidig vedligeholdelse i den kritiske periode af hans/hendes ophold eller for en patient, hvis tilmelding er verificeret i et program, der er certificeret til vedligeholdelsesbehandling med metadon.

Dosering for Methadone

Metadon adskiller sig fra mange andre opioidagonister på flere vigtige måder. Methadones farmakokinetiske egenskaber kombineret med høj interpatientvariabilitet i dens absorptionsmetabolisme og relativ smertestillende styrke kræver en forsigtig og meget individualiseret tilgang til ordinering. Særlig årvågenhed er nødvendig under behandlingsinitiering under konvertering fra et opioid til en anden og under dos E -titrering.

Mens metadonens varighed af smertestillende virkning (typisk 4 til 8 timer) i indstillingen af ​​enkeltdosisundersøgelser tilnærmer sig morfinmetadonens plasma-elimineringshalveringstid er væsentligt længere end morfin (typisk 8 til 59 timer mod 1 til 5 timer). Methadones peak respiratoriske depressive effekter forekommer typisk senere og vedvarer længere end dets højeste smertestillende virkninger. Også med gentagen doseringsmetadon kan tilbageholdes i leveren og derefter langsomt frigives forlængelse af virkningens varighed på trods af lave plasmakoncentrationer. Af disse grunde opnås steady-state plasmakoncentrationer og fulde smertestillende virkninger normalt ikke før 3 til 5 dages dosering. Derudover træffer ufuldstændig krydstolerance mellem mu-opioid-agonister bestemmelse af dosering under opioidkonverteringskompleks.

Kompleksiteterne forbundet med dosering af metadon kan bidrage til tilfælde af iatrogen overdosis, især under behandlingsinitiering og dosis titrering. En høj grad af opioidtolerance eliminerer ikke muligheden for metadon overdosis iatrogen eller på anden måde. Dødsfald er rapporteret under omdannelse til metadon fra kronisk højdosisbehandling med andre opioidagonister og under initiering af metadonbehandling af afhængighed hos personer, der tidligere misbrugte høje doser af andre agonister.

Afgiftning og vedligeholdelsesbehandling af opiatafhængighed

Til afgiftning og vedligeholdelse af opiatafhængighed skal methadon administreres i overensstemmelse med de behandlingsstandarder, der er nævnt i 42 CFR, afsnit 8.12, herunder begrænsninger i uovervåget administration.

Induktion/indledende dosering

Den indledende metadondosis skal administreres under opsyn, når der ikke er tegn på sedation eller rus, og patienten viser symptomer på tilbagetrækning. Oprindeligt vil en enkelt dosis på 20 til 30 mg metadon ofte være tilstrækkelig til at undertrykke abstinenssymptomer. Den indledende dosis bør ikke overstige 30 mg. Hvis dosering af samme dag skal gøres, skal patienten blive bedt om at vente 2 til 4 timer på yderligere evaluering, når der er nået spidsniveauer. Yderligere 5 til 10 mg metadon kan tilvejebringes, hvis abstinenssymptomer ikke er blevet undertrykt, eller hvis symptomerne dukker op igen. Den samlede daglige dosis af metadon på den første behandlingsdag bør normalt ikke overstige 40 mg. Dosisjusteringer skal foretages i løbet af den første uge af behandlingen baseret på kontrol af abstinenssymptomer på tidspunktet for forventet spidsaktivitet (f.eks. 2 til 4 timer efter dosering). Dosisjustering skal være forsigtig; Dødsfald har fundet sted i den tidlige behandling på grund af de kumulative virkninger af de første flere dages dosering. Patienter skal mindes om, at dosis vil have i en længere periode, når vævsbutikker af metadon ophobes.

De oprindelige doser skal være lavere for patienter, hvis tolerance forventes at være lav ved behandlingssport. Tab af tolerance bør overvejes hos enhver patient, der ikke har taget opioider i mere end 5 dage. Indledende doser bør ikke bestemmes af tidligere behandlingsepisoder eller dollars, der er brugt om dagen på ulovlig stofbrug.

Til kortvarig afgiftning

For patienter, der foretrækker et kort stabiliseringsforløb efterfulgt af en periode med medicinsk overvåget tilbagetrækning, anbefales det generelt, at patienten titreres til en samlet daglig dosis på ca. 40 mg i opdelte doser for at opnå et passende stabiliserende niveau. Stabilisering kan fortsættes i 2 til 3 dage, hvorefter dosis af metadon gradvist skal reduceres. Den hastighed, hvormed metadon nedsættes, skal bestemmes separat for hver patient. Dosis af metadon kan nedsættes dagligt eller med 2-dages intervaller, men mængden af ​​indtag skal forblive tilstrækkelig til at holde abstinenssymptomer på et acceptabelt niveau. Hos indlagte patienter kan en daglig reduktion på 20% af den samlede daglige dosis tolereres. Hos ambulante patienter kan der være behov for en noget langsommere tidsplan.

Til vedligeholdelsesbehandling

Patienter i vedligeholdelsesbehandling bør titreres til en dosis, hvor opioidsymptomer forhindres i 24 timers lægemiddel Hunger eller trang reduceres de euforiske virkninger af selvadministrerede opioider er blokeret eller dæmpet, og patienten er tolerant over for de beroligende virkninger af metadon. Oftest opnås klinisk stabilitet i doser mellem 80 til 120 mg/dag.

Til medicinsk overvåget tilbagetrækning efter en periode med vedligeholdelsesbehandling

Der er betydelig variation i den passende frekvens af metadon -konisk hos patienter, der vælger medicinsk overvåget tilbagetrækning fra metadonbehandling. Det antydes generelt, at dosisnedsættelser skal være mindre end 10% af den etablerede tolerance- eller vedligeholdelsesdosis, og at 10 til 14-dages intervaller skal gå mellem dosisreduktioner. Patienter skal vurderes af den høje risiko for tilbagefald til ulovlig stofbrug forbundet med seponering af metadonvedligeholdelsesbehandling.

Hvor leveret

Metadonhydrochlorid oralt koncentrat USP (farvestoffrit sukkerfrit uvindt)

10 mg pr. Ml leveres som en klar farveløs uvindløs opløsning.

NDC 0054-0391-68: flasker på 1000 ml

Methadonhydrochlorid oralt koncentrat USP (kirsebær)

10 mg pr. Ml leveres som en klar rød kirsebærsmaget opløsning.

NDC 0054-0392-68: flasker på 1000 ml

Opbevares ved 20 ° til 25 ° C (68 ° til 77 ° F). [Se USP -kontrolleret stuetemperatur .]

Dispens i en stram beholder som defineret i USP/NF. Beskyt mod lys.

Distr. Af: West-Ward Pharmaceuticals Corp. Eatontown NJ 07724. Revideret mar 2016

Bivirkninger for Methadone

Heroin -tilbagetrækning

I induktionsfasen af ​​methadonvedligeholdelsesbehandling trækkes patienter tilbage fra heroin og kan derfor vise typiske abstinenssymptomer, som skal differentieres fra methadoninducerede bivirkninger. They may exhibit some or all of the following signs and symptoms associated with acute withdrawal from heroin or other opiates: lacrimation rhinorrhea sneezing yawning excessive perspiration goose-flesh fever chilliness alternating with flushing restlessness irritability weakness anxiety depression dilated pupils tremors tachycardia abdominal cramps body aches involuntary twitching and kicking movements anorexia Kvalme opkast diarré tarmspasmer og vægttab.

Første administration

Den indledende metadondosis skal titreres omhyggeligt til individet. For hurtig titrering til patientens følsomhed er mere tilbøjelige til at give bivirkninger.

Hvad bruges Toprol til behandling

De største farer ved metadon er respirationsdepression og i mindre grad systemisk hypotension. Respiratorisk arrests stød hjertestop og død er sket.

De hyppigst observerede bivirkninger inkluderer svimmelhed i svimmelhed i svimmelhed, der opkast og sved. Disse effekter synes at være mere fremtrædende hos ambulante patienter og hos dem, der ikke lider af alvorlige smerter. I sådanne individer tilrådes lavere doser.

Andre bivirkninger inkluderer følgende: (anført alfabetisk under hvert underafsnit)

Krop som helhed: Asthenia (Svaghed) Ødem hovedpine

Kardiovaskulær: (Se også ADVARSELS : Hjerteledningseffekter ): Arytmier Bigeminal Rhythms Bradycardia Cardiomyopathy EKG Abnormaliteter Ekstrasystoler Flusende hjertesvigt Hypotension Palpitations Phlebitis Qt Interval Prolongation Synkope T-bølge Inversion Tachycardia Torsade De Pointes Ventrikulær Fibrillation Ventricular Tachycardias

Fordøjelsesmulighed: Abdominal smerte anorexia galde kanal spasme forstoppelse tør mund glossitis

Hematologisk og lymfatisk: Reversibel thrombocytopeni er beskrevet hos opioidmisbrugere med kronisk hepatitis

Metabolisk og ernæringsmæssig: Hypokalæmi hypomagnesæmi vægtøgning

Nervøs: Agitation forvirring Desorientering Dysfori Eufori Insomnia Anfald

Respiratorisk: Lunge ødemer luftvejsdepression (se ADVARSELS : Luftvejsdepression )

Hud og vedhæng: pruritis urticaria Andre hududslæt og sjældent hæmoragisk urticaria

Særlige sanser: Hallucinationer visuelle forstyrrelser

Urogenital: Amenorrhea antidiuretisk effekt reduceret libido og/eller styrke urinopbevaring eller tøven

Vedligeholdelse på en stabiliseret dosis

Under langvarig administration af metadon som i et metadonvedligeholdelsesbehandlingsprogram er der normalt en gradvis, men alligevel progressiv forsvinden af ​​bivirkninger over en periode på flere uger. Imidlertid vedvarer forstoppelse og sved ofte.

Stofmisbrug og afhængighed

Methadonhydrochlorid oralt koncentrat indeholder methadon en potent skema II -opioidagonist. Plan II -opioidstoffer, der også inkluderer hydromorphone morfin oxycodon og oxymorphone, har det højeste potentiale for misbrug og risiko for dødelig overdosis på grund af respirationsdepression. Methadon som morfin og andre opioider, der bruges til analgesi, har potentialet til at blive misbrugt og er underlagt kriminel afledning.

Misbrug af metadon udgør en risiko for overdosering og død. Denne risiko øges med samtidig misbrug af metadon med alkohol og andre stoffer. Derudover er parenteralt stofmisbrug ofte forbundet med transmission af infektionssygdom, såsom hepatitis og HIV.

Da metadon kan blive omdirigeret til ikke-medicinsk brug omhyggelig fortegnelse over bestilling og dispensering af oplysninger, herunder kvantitetsfrekvens og anmodninger om fornyelse, anbefales stærkt.

Korrekt vurdering af patientens korrekt ordineringspraksis Periodisk reevaluering af terapi og korrekt dispensering og opbevaring er passende foranstaltninger, der hjælper med at begrænse misbrug af opioidlægemidler.

Metadon, når det bruges til behandling af opioidafhængighed i afgiftnings- eller vedligeholdelsesprogrammer, kan kun udleveres af opioidbehandlingsprogrammer, der er certificeret af stofmisbrug og administration af mental sundhedstjenester (og agenturer -udøvere eller institutioner ved formel aftale med programsponsoren).

Spædbørn, der er født af mødre fysisk afhængige af opioider, kan også være fysisk afhængige og kan udvise åndedrætsproblemer og abstinenssymptomer (se FORHOLDSREGLER : Graviditet Arbejde og levering ).

Lægemiddelinteraktioner for Methadone

In vitro Resultaterne antyder, at methadon gennemgår lever N-demethylering ved cytochrome P450-enzymer hovedsageligt CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 og i mindre grad med CYP2C9 og CYP2D6. Samtidig administration af metadon med inducerere af disse enzymer kan resultere i en hurtigere metabolisme og potentiale for nedsatte virkninger af metadon, hvorimod administration med CYP -hæmmere kan reducere metabolismen og styrke metadonens effekter. Selvom antiretrovirale lægemidler, såsom efavirenz nelfinavir nevirapine ritonavir lopinavir ritonavir -kombination, vides at hæmme CYP'er, viser det sig at reducere plasmaniveauerne af metadon muligvis på grund af deres CYP -induktionsaktivitet. Derfor bør lægemidler, der administreres samtidig med metadon, evalueres for interaktionspotentiale; Klinikere rådes til at evaluere individuel respons på lægemiddelterapi.

Opioidantagonister blandede agonist/antagonister og delvise agonister

Som med andre MU-agonists patienter, der opretholdes på metadon, kan opleve abstinenssymptomer, når de får opioidantagonister blandede agonist/antagonister og delvise agonister. Eksempler på sådanne midler er naloxon naltrexon pentazocin nalbuphine butorphanol og buprenorphin.

Antiretrovirale agenter

Abacavir amprenavir efavirenz nelfinavir nevirapine ritonavir lopinavir ritonavir kombination

Samtidig administration af disse antiretrovirale midler resulterede i øget clearance eller nedsatte plasmaniveauer af metadon. Methadon-vedligeholdte patienter, der begynder behandling med disse antiretrovirale lægemidler, skal overvåges for bevis for tilbagetrækningseffekter, og metadondosis skal justeres i overensstemmelse hermed.

Didanosine og Stavudine

Eksperimentelle beviser demonstrerede, at methadon reducerede området under koncentrationstidskurven (AUC) og spidsniveauer for didanosin og stavudin med et mere markant fald for didanosin. Methadon -disposition blev ikke væsentligt ændret.

Zidovudine

Eksperimentelle beviser demonstrerede, at methadon øgede AUC for zidovudin, hvilket kunne resultere i toksiske virkninger.

Cytochrome P450 -inducere

Methadon-vedligeholdte patienter, der begynder behandling med CYP3A4-inducere, skal overvåges for bevis for tilbagetrækningseffekter, og metadondosis skal justeres i overensstemmelse hermed. Følgende lægemiddelinteraktioner blev rapporteret efter samtidig administration af metadon med inducerere af cytochrome P450 -enzymer:

Rifampin

Hos patienter, der var godt stabiliseret på metadon, resulterede samtidig administration af rifampin i en markant reduktion i serummetadonniveauer og et samtidig udseende af abstinenssymptomer.

Phable

I en farmakokinetisk undersøgelse med patienter på metadonvedligeholdelsesbehandling Phenytoin -administration (250 mg bud. Oprindeligt i 1 dag efterfulgt af 300 mg QD i 3 til 4 dage) resulterede i en ca. 50% reduktion i metadoneksponering og abstinenssymptomer forekom samtidigt. Efter seponering af phenytoin faldt forekomsten af ​​abstinenssymptomer, og eksponeringen af ​​metadon steg til et niveau, der var sammenligneligt med det før phenytoin -administration.

St. John's Wort phenobarbital carbamazepin

Administration af metadon sammen med andre CYP3A4 -inducere kan resultere i abstinenssymptomer.

Cytochrome P450 -hæmmere

Da metabolismen af ​​metadon primært medieres af CYP3A4 -isozym -samtidig administration af lægemidler, der hæmmer CYP3A4 -aktivitet, kan det forårsage nedsat clearance af metadon. De forventede kliniske resultater ville blive forøget eller langvarige opioideffekter. Metadonbehandlede patienter kom således til fremtrædende stærke hæmmere af CYP3A4, såsom azol-antifungale midler (f.eks. Ketoconazol) og makrolidantibiotika (f.eks. Erythromycin) med metadon skal overvåges omhyggeligt og doseringsjustering skal foretages, hvis det er berettiget. Nogle selektive serotonin -genoptagelsesinhibitorer (SSRI'er) (f.eks. Sertralin fluvoxamin) kan øge metadonplasmaniveauer ved samtidig administration med metadon og resultere i øgede opiatvirkninger og/eller toksicitet.

Voriconazol

Gentag dosisadministration af oral voriconazol (400 mg Q12H i 1 dag derefter 200 mg Q12H i 4 dage) øgede Cmax og AUC på (R) -metadon med henholdsvis 31% og 47% hos personer, der modtog en metadonvedligeholdelsesdosis (30 til 100 mg QD). Cmax og AUC for (S) -methadon steg med henholdsvis 65% og 103%. Forøgede plasmakoncentrationer af metadon har været forbundet med toksicitet inklusive QT -forlængelse. Hyppig overvågning af bivirkninger og toksicitet relateret til metadon anbefales under samtidig administration. Dosisreduktion af metadon kan være nødvendig.

Andre

Monoaminoxidase (MAO) hæmmere

Terapeutiske doser af meperidin har udfældet alvorlige reaktioner hos patienter, der samtidig får monoaminoxidaseinhibitorer eller dem, der har modtaget sådanne midler inden for 14 dage. Lignende reaktioner hidtil er ikke rapporteret med metadon. Men hvis brugen af ​​metadon er nødvendig hos sådanne patienter, skal der udføres en følsomhedstest, hvor gentagne små inkrementelle doser af metadon administreres i løbet af flere timer, mens patientens tilstand og vitale tegn er under omhyggelig observation.

Beskrivelse

Pblood -niveauer af desipramin er steget med samtidig metadonadministration.

Potentielt arytmogene midler

Extreme caution is necessary when any drug known to have the potential to prolong the QT interval is prescribed in conjunction with methadone. Pharmacodynamic interactions may occur with concomitant use of methadone and potentially arrhythmogenic agents such as class I and III antiarrhythmics some neuroleptics and tricyclic antidepressants and calcium channel blockers.

Der skal også udvises forsigtighed ved behandling af metadonpatienter samtidigt med medikamenter, der er i stand til at inducere elektrolytforstyrrelser (hypomagnesæmi hypokalæmi), der kan forlænge QT -intervallet. Disse lægemidler inkluderer diuretiske afføringsmidler og i sjældne tilfælde mineralocorticoidhormoner.

Interaktioner med alkohol og misbrug af stoffer

Methadon kan forventes at have additive effekter, når de bruges sammen med alkohol andre opioider eller CNS -depressiva eller med ulovlige lægemidler, der forårsager depression i centralnervesystemet. Der er rapporteret om dødsfald, når methadon er blevet misbrugt i forbindelse med benzodiazepiner.

Angst

Da metadon som brugt af tolerante patienter ved en konstant vedligeholdelsesdosis ikke fungerer som en beroligende patienter, vil patienter reagere på livsproblemer og stress med de samme symptomer på angst som andre individer. Lægen bør ikke forvirre sådanne symptomer med dem fra narkotisk afholdenhed og bør ikke forsøge at behandle angst ved at øge dosis af metadon. Metadonens virkning i vedligeholdelsesbehandling er begrænset til kontrol af narkotiske abstinenssymptomer og er ineffektiv til lindring af generel angst.

Bivirkninger af ginkgo biloba vitaminer

Akut smerte

Patienter i metadonvedligeholdelsesbehandling for opioidafhængighed, der oplever fysisk traume postoperativ smerte eller anden akut smerte, kan ikke forventes at udlede analgesi fra deres eksisterende dosis metadon. Sådanne patienter skal administreres smertestillende medicin, herunder opioider i doser, der ellers ville være indikeret til ikke-metadonbehandlede patienter med lignende smertefulde tilstande. På grund af den opioidtolerance induceret af metadon, når opioider er påkrævet til håndtering af akut smerte hos methadonpatienter, vil der ofte kræves noget højere og/eller hyppigere doser, end det ville være tilfældet for ikke-tolerante patienter.

Fysisk afhængighed

Fysisk afhængighed manifesteres ved abstinenssymptomer efter pludselig seponering af et lægemiddel eller ved administration af en antagonist. Fysisk afhængighed forventes under opioidagonistbehandling af opioidafhængighed.

Hvis en fysisk afhængig patient pludselig afbryder brugen af ​​metadon eller dosis af metadon, dækker ikke tilstrækkeligt patienten en opioidafholdenhed eller tilbagetrækning syndrom kan udvikle sig og er kendetegnet ved nogle og alle følgende: rastløshed lacrimation rhinorrhea gabende sving forkølelse myalgia og mindriasis. Andre symptomer kan også udvikle sig, herunder irritabilitetsangst rygsmerter sammenblandingssmerter svaghed abdominale kramper søvnløshed kvalme anoreksi opkast diarré eller øget blodtryks åndedrætsfrekvens eller hjerterytme.

Spædbørn, der er født af mødre fysisk afhængige af opioider, kan også være fysisk afhængige og kan udvise åndedrætsproblemer og abstinenssymptomer (se FORHOLDSREGLER : Graviditet Arbejde og levering ).

Generelt bør opioider ikke pludselig afbrydes (se Dosering og administration : Til medicinsk overvåget tilbagetrækning efter en periode med vedligeholdelsesbehandling ).

Patienter med særlig risiko

Methadon skal gives med forsigtighed, og den indledende dosis reduceres hos visse patienter, såsom ældre og svækkede og dem med alvorlig svækkelse af lever- eller nyrefunktionshypothyreoidisme Addisons sygdoms prostatahypertrofi eller urethral strengure. De sædvanlige forholdsregler skal overholdes, og muligheden for respirationsdepression kræver ekstra årvågenhed.

Advarsler for Methadone

Methadonhydrochlorid oralt koncentrat er kun til oral administration. Forberedelsen må ikke injiceres. Methadonhydrochlorid oralt koncentrat, hvis udleveret skal pakkes i børnebestandige containere og holdes uden for børns rækkevidde for at forhindre utilsigtet indtagelse.

Luftvejsdepression

Åndedrætsdepression er den vigtigste fare forbundet med metadonhydrochloridadministration. Methadones peak respiratoriske depressive virkninger forekommer typisk senere og vedvarer længere end dets højeste smertestillende virkninger i indstillingen på kort sigt. Disse egenskaber kan bidrage til tilfælde af iatrogen overdosis, især under behandlingsinitiering og dosis titrering.

Åndedrætsdepression er af særlig bekymring hos ældre eller svækkede patienter såvel som hos dem, der lider af tilstande ledsaget af hypoxi eller hypercapnia, når endda moderate terapeutiske doser kan farligt mindske lungeventilation.

Methadon skal administreres med ekstrem forsigtighed til patienter med tilstande ledsaget af hypoxia hypercapnia eller nedsat åndedrætsreserve, såsom: astma kronisk obstruktiv lungesygdom eller COR -pulmonale alvorlig fedme søvn apnø syndrom myxedema kyphoscoliosis og central nervesystem (CNS) depression eller koma. Hos disse patienter kan endda sædvanlige terapeutiske doser af metadon reducere åndedrætsdrevet og samtidig øge luftvejsresistensen mod apnøen. Metadon skal bruges i den laveste effektive dosis og kun under omhyggelig medicinsk tilsyn.

Hjerteledningseffekter

Denne information er beregnet til at advare receptpligtige om omfattende evaluering af risikoen og fordelene ved metadonbehandling. Hensigten er ikke at afskrække den passende anvendelse af metadon hos patienter med en historie med hjertesygdom.

Laboratorieundersøgelser begge forgæves og In vitro har vist, at methadon inhiberer hjerte -kaliumkanaler og forlænger QT -intervallet. Tilfælde af forlængelse af QT -intervallet og alvorlig arytmi (torsades de pointes) er blevet observeret under behandling med metadon. Disse tilfælde ser ud til at være mere almindeligt forbundet med, men ikke begrænset til højere dosisbehandling (> 200 mg/dag). Selvom de fleste tilfælde involverer patienter, der behandles for smerter med store flere daglige doser af methadontilfælde, er rapporteret hos patienter, der får doser, der ofte bruges til vedligeholdelsesbehandling af opioidafhængighed. I de fleste af de tilfælde, der ses ved typiske vedligeholdelsesdoser, blev samtidige medicin og/eller kliniske tilstande, såsom hypokalæmi, bemærket som medvirkende faktorer. Beviserne antyder dog stærkt, at metadon besidder potentialet for bivirkninger af hjerteledningseffekter hos nogle patienter.

Methadon skal administreres med særlig forsigtighed til patienter, der allerede er i fare for udvikling af langvarig QT -interval (f.eks. Hjertehypertrofi samtidig diuretisk anvendelse hypokalæmi hypomagnesæmi). Omhyggelig overvågning anbefales, når man bruger methadon hos patienter med en historie med hjertelednings abnormiteter, de, der tager medicin, der påvirker hjerteledning, og i andre tilfælde, hvor historie eller fysisk undersøgelse antyder en øget risiko for dysrytmi. QT -forlængelse er også rapporteret hos patienter uden tidligere hjertehistorie, der har modtaget høje doser af metadon. Patienter, der udvikler QT -forlængelse, mens de er ved metadonbehandling, skal evalueres for tilstedeværelsen af ​​modificerbare risikofaktorer, såsom samtidige medicin med hjerteffekter medikamenter, der kan forårsage elektrolyt -abnormiteter og lægemidler, der kan fungere som hæmmere af methadonmetabolisme.

De potentielle risici ved metadon, herunder risikoen for livstruende arytmier, bør vejes mod risikoen for ophør af metadonbehandling. Hos patienten behandles for opiatafhængighed med metadonvedligeholdelsesbehandling inkluderer disse risici en meget stor sandsynlighed for tilbagefald til ulovlig stofbrug efter seponering af metadon.

Brugen af ​​metadon hos patienter, der allerede er kendt for at have et langvarigt QT -interval, er ikke systematisk undersøgt. De potentielle risici ved metadon bør vejes mod den betydelige sygelighed og dødelighed forbundet med ubehandlet opioidafhængighed.

Ved behandling af patienter med metadon bør en individualiseret fordel til risikovurdering udføres og bør omfatte evaluering af patientpræsentation og fuldstændig medicinsk historie. For patienter, der vurderes at være i risiko for omhyggelig overvågning af hjerte -kar -status, herunder evaluering af QT -forlængelse og dysrytmier, skal udføres.

Ufuldstændig kryds -tolerance mellem metadon og andre opioider

Patienter, der er tolerante over for andre opioider, kan være ufuldstændigt tolerante over for metadon. Ufuldstændig tværtolerance er af særlig bekymring for patienter, der er tolerante over for andre mu-opioid-agonister, der konverteres til metadon, hvilket træffer bestemmelse af dosering under opioidkonverteringskompleks. Der er rapporteret om dødsfald under konvertering fra kronisk højdosisbehandling med andre opioidagonister. En høj grad af opioidtolerance eliminerer ikke muligheden for metadon overdosis iatrogen eller på anden måde.

Misbrug misbrug og afledning af opioider

Methadon er et mu-agonist opioid med et misbrugsansvar svarende til morfin og andre opioidagonister og er et skema II-kontrolleret stof. Methadon som morfin og andre opioider, der bruges til analgesi, har potentialet til at blive misbrugt og er underlagt kriminel afledning.

Methadon kan misbruges på en måde, der ligner andre opioidagonister juridiske eller ulovlige. Dette skal overvejes, når man ordinerer eller dispenserer metadonhydrochlorid oralt koncentrat i situationer, hvor klinikeren er bekymret for en øget risiko for misbrug af misbrug eller afledning. Misbrug af metadon udgør en risiko for overdosering og død. Denne risiko øges med samtidig misbrug af metadon med alkohol og andre stoffer. Derudover er parenteralt stofmisbrug ofte forbundet med transmission af infektionssygdomme som hepatitis og HIV.

Sundhedspersonale bør kontakte deres statslige faglige licensbestyrelse eller statslige kontrollerede stoffer myndighed for information om, hvordan man kan forhindre og opdage misbrug eller afledning af dette produkt.

Interaktioner med andre CNS -depressiva

Patienter, der modtager andre opioid analgetika Generelle anæstetika Phenothiaziner eller andre beroligende midler Sedativer Hypnotik eller andre CNS -depressiva (inklusive alkohol) Samtidig med metadon kan opleve respiratorisk depression Hypotension dyb sedation eller koma (se FORHOLDSREGLER ).

Interaktioner med alkohol og misbrug af stoffer

Methadon kan forventes at have additive effekter, når de bruges sammen med alkohol andre opioider eller ulovlige lægemidler, der forårsager depression i centralnervesystemet. Dødsfald forbundet med ulovlig brug af metadon har ofte involveret samtidig misbrug af benzodiazepin.

Hovedskade og øget intrakranielt tryk

De respiratoriske depressive virkninger af opioider og deres kapacitet til at hæve cerebrospinal-fluid-tryk kan være markant overdrevet i nærvær af hovedskade andre intrakranielle læsioner eller en allerede eksisterende stigning i intrakranielt tryk. Endvidere giver opioider effekter, der kan skjule det kliniske forløb for patienter med hovedskader. Hos sådanne patienter skal methadon anvendes med forsigtighed, og kun hvis det anses for afgørende.

Akutte abdominale forhold

Administration af opioider kan skjule diagnosen eller klinisk forløb for patienter med akutte abdominale tilstande.

Hypotensiv effekt

Administration af metadon kan resultere i alvorlig hypotension hos patienter, hvis evne til at opretholde normalt blodtryk kompromitteres (f.eks. Alvorlig volumenudtømning).

Forholdsregler for Methadone

Methadon skal bruges med forsigtighed hos ældre og svækkede patienter; Patienter, der er kendt for at være følsomme over for depressivaer i centralnervesystemet, såsom dem med hjerte -kar -lunge -nyresygdom eller leversygdom; og hos patienter med komorbide tilstande eller samtidige medicin, der kan disponere for dysrytmi eller reduceret ventilatorisk drev.

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

Resultaterne af kræftfremkaldende vurdering i B6C2F1 -mus og Fischer 344 -rotter efter diætadministration af to doser af metadon -HCL er blevet offentliggjort. Mus forbrugte 15 mg/kg/dag eller 60 mg/kg/dag metadon i to år. Disse doser var ca. 0,6 og 2,5 gange en menneskelig daglig oral dosis på 120 mg/dag på kropsoverfladeareal (mg/m²). Der var en signifikant stigning i hypofyse adenomer hos hunmus behandlet med 15 mg/kg/dag, men ikke med 60 mg/kg/dag. Under betingelserne i assayet var der ingen klare beviser for en behandlingsrelateret stigning i forekomsten af ​​neoplasmer hos hanrotter. På grund af nedsat fødevareforbrug hos mænd ved de høje dosis mandlige rotter forbrugte 16 mg/kg/dag og 28 mg/kg/dag metadon i to år. Disse doser var ca. 1,3 og 2,3 gange en menneskelig daglig oral dosis på 120 mg/dag baseret på sammenligning af kropsoverfladearealet. I modsætning hertil konsumerede kvindelige rotter 46 mg/kg/dag eller 88 mg/kg/dag i to år. Disse doser var cirka 3,7 og 7,1 gange en menneskelig daglig oral dosis på 120 mg/dag baseret på sammenligning af kropsoverfladeareal. Under betingelserne i assayet var der ingen klare beviser for en behandlingsrelateret stigning i forekomsten af ​​neoplasmer hos enten mandlige eller kvindelige rotter.

Mutagenese

Der er flere offentliggjorte rapporter om den potentielle genetiske toksicitet af metadon. Methadon testede negativt i tests for kromosombrud og disjunktion og kønsbundet recessive dødelige genmutationer i kimceller fra Drosophila ved hjælp af fodrings- og injektionsprocedurer. I modsætning hertil testede methadon positivt i forgæves mus dominerende dødelig assay og forgæves Pattedyrs spermatogoniale kromosomafvigelse -test. Derudover testede metadon positivt i E.Coli DNA -reparationssystem og Neurospora crassa og muselymfom -fremadmutationsassays.

Fertilitet

Reproduktionsfunktion hos humane mænd kan reduceres ved metadonbehandling. Reduktioner i ejakulatvolumen og sædvesikel og prostataudskillelser er rapporteret hos metadonbehandlede individer. Derudover er der rapporteret om reduktioner i serumtestosteronniveauer og sædmotilitet og abnormiteter i sædmorfologi. Offentliggjorte dyreforsøg giver yderligere data, der indikerer, at metadonbehandling af mænd kan ændre reproduktionsfunktionen. Methadon producerer en betydelig regression af kønstilbehørsorganer og testikler af hanmus og rotter. Yderligere data er blevet offentliggjort, hvilket indikerer, at methadonbehandling af mandlige rotter (en gang om dagen i tre på hinanden følgende dage) øgede embryoletaliteten og neonatal dødelighed. Undersøgelse af livmoderindhold af metadon-naive hunmus opdrættet til methadonbehandlede mus indikerede, at methadonbehandling producerede en stigning i hastigheden for dødsfald før implantation i alle post-meiotiske tilstande.

Graviditet

Teratogene effekter

Graviditet Category C

Der er ingen kontrollerede undersøgelser af metadonbrug hos gravide kvinder, der kan bruges til at etablere sikkerhed. Imidlertid konkluderede en ekspertgennemgang af offentliggjorte data om oplevelser med metadonbrug under graviditet af Teratogen Information System (TERIS), at moderlig anvendelse af metadon under graviditet som en del af et overvåget terapeutisk regime sandsynligvis ikke vil udgøre en betydelig teratogen risiko (mængde og kvalitet af data vurderet som begrænset til fair). Imidlertid er dataene utilstrækkelige til at oplyse, at der ikke er nogen risiko (Teris sidst gennemgået oktober 2002). Det er rapporteret, at gravide kvinder, der er involveret i metadonvedligeholdelsesprogrammer, har forbedret signifikant prenatal pleje, der fører til signifikant reduceret forekomst af obstetriske og føtalkomplikationer og neonatal sygelighed og dødelighed sammenlignet med kvinder, der bruger ulovlige stoffer. Flere faktorer komplicerer fortolkningen af ​​undersøgelser af børn af kvinder, der tager metadon under graviditet. Disse inkluderer moderens brug af ulovlige lægemidler Andre moderfaktorer, såsom ernæringsinfektion og psykosociale omstændigheder, begrænset information om dosis og varighed af metadonbrug under graviditet og det faktum, at de fleste moderlige eksponeringer ser ud til at forekomme efter første trimester af graviditeten. Rapporterede undersøgelser har generelt sammenlignet fordelen ved metadon med risikoen for ubehandlet afhængighed af ulovlige lægemidler.

Methadon er blevet påvist i fostervand og ledningsplasma ved koncentrationer, der er proportionalt med moderlig plasma og i nyfødt urin ved lavere koncentrationer end tilsvarende moderlig urin.

En retrospektiv serie af 101 gravide opiatafhængige kvinder, der gennemgik indpatient-opiatafgiftning med metadon, demonstrerede ikke nogen øget risiko for spontanabort i andet trimester eller for tidlig levering i tredje trimester.

Flere undersøgelser har antydet, at spædbørn, der er født af narkotiske-afhængige kvinder, behandlet med methadon under hele eller en del af graviditeten, har vist sig at have reduceret føtalvækst med reduceret fødselsvægtlængde og/eller hovedomkrets sammenlignet med kontroller. Dette vækstunderskud ser ikke ud til at fortsætte ind i senere barndom. Imidlertid har børn født af kvinder, der blev behandlet med methadon under graviditet, vist sig at demonstrere milde, men vedvarende underskud i ydeevne på psykometriske og adfærdsmæssige tests.

Yderligere oplysninger om de potentielle risici ved metadon kan være afledt af dyredata. Methadon ser ikke ud til at være teratogen i rotte- eller kaninmodellerne. Imidlertid efter store doser producerede methadon teratogene virkninger i marsvinhamsteren og musen. One published study in pregnant hamsters indicated that a single subcutaneous dose of methadone ranging from 31 to 185 mg/kg (the 31 mg/kg dose is approximately 2 times a human daily oral dose of 120 mg/day on a mg/m² basis) on day 8 of gestation resulted in a decrease in the number of fetuses per litter and an increase in the percentage of fetuses exhibiting congenital Misdannelser beskrevet som exencephaly cranioschisis og forskellige andre læsioner. Størstedelen af ​​de testede doser resulterede også i mødredød. I en anden undersøgelse var en enkelt subkutan dosis på 22 til 24 mg/kg methadon (estimeret eksponering tilnærmelsesvis ækvivalent til en human daglig oral dosis på 120 mg/dag på mg/m² basis) administreret på dag 9 af drægtighed hos mus også produceret exencephaly i 11% af embryoerne. Imidlertid blev der ikke rapporteret om nogen effekter hos rotter og kaniner ved orale doser op til 40 mg/kg (estimeret eksponering var ca. 3 og 6 gange henholdsvis en menneskelig daglig oral dosis på 120 mg/dag på mg/m² basis), der blev administreret i løbet af dage 6 til 15 og 6 til 18.

Ikke -teratogenetiske effekter

Babyer født af mødre, der har taget opioider regelmæssigt inden levering, kan være fysisk afhængige. Indtræden af ​​abstinenssymptomer hos spædbørn er normalt i de første dage efter fødslen. Tilbagetrækningsskilte hos de nyfødte inkluderer irritabilitet og overdreven grædende rystelser Hyperaktive reflekser øgede åndedrætsfrekvens øgede afføring af spirende gabende opkast og feber. Syndromets intensitet korrelerer ikke altid med moderens dosis eller varigheden af ​​moderens eksponering. Varigheden af ​​tilbagetrækningsskiltene kan variere fra et par dage til uger eller endda måneder. Der er ingen konsensus om den relevante håndtering af spædbørns tilbagetrækning.

Der er modstridende rapporter om, hvorvidt SIDS forekommer med en øget forekomst hos spædbørn født af kvinder behandlet med metadon under graviditet.

Det er rapporteret, at unormale føtale ikke -stressforsøg (NST'er) forekommer hyppigere, når testen udføres 1 til 2 timer efter en vedligeholdelsesdosis af metadon i sen graviditet sammenlignet med kontroller.

Offentliggjorte dyredata har rapporteret øget neonatal dødelighed i afkom af hanrotter, der blev behandlet med metadon inden parring. I disse undersøgelser blev de kvindelige rotter ikke behandlet med methadon, der indikerede paternally-medieret udviklingstoksicitet. Specifikt metadon, der blev administreret til den mandlige rotte inden parring med methadon-naive hunner, resulterede i nedsat vægtøgning i afkom efter fravænning. Den mandlige afkom demonstrerede reducerede thymusvægte, hvorimod den kvindelige afkom demonstrerede øgede binyrevægte. Endvidere afslørede adfærdstest af disse mandlige og kvindelige afkom betydelige forskelle i adfærdstest sammenlignet med kontroldyr, der antyder, at faderlig metadoneksponering kan give fysiologiske og adfærdsmæssige ændringer i afkom i denne model. Andre dyreforsøg har rapporteret, at perinatal eksponering for opioider, herunder metadon, ændrer neuronal udvikling og opførsel hos afkom. Perinatal metadoneksponering hos rotter er blevet knyttet til ændringer i læringsevne Motoraktivitet Termisk regulering Nociceptive responser og følsomhed over for medikamenter. Yderligere dyredata viser bevis for neurokemiske ændringer i hjernerne af metadonbehandlede afkom inklusive ændringer i de kolinergiske dopaminergiske noradrenergiske og serotonergiske systemer. Yderligere undersøgelser demonstrerede, at methadonbehandling af mandlige rotter i 21 til 32 dage før parring med metadon-naive hunner ikke frembragte nogen bivirkninger, der antydede, at langvarig metadonbehandling af den mandlige rotte resulterede i tolerance over for de udviklingstoksiciteter, der blev bemærket i afkom. Mekaniske undersøgelser i denne rotte -model antyder, at udviklingseffekterne af faderlig metadon på afkom ser ud til at skyldes nedsat testosteronproduktion. Disse dyredata spejler de rapporterede kliniske fund af nedsatte testosteronniveauer hos humane mænd på metadonvedligeholdelsesbehandling for opioidafhængighed og hos mænd, der modtager kroniske intraspinale opioider.

Klinisk farmakologi In Graviditet

Gravide kvinder ser ud til at have signifikant lavere trugplasmamethadonkoncentrationer forøget plasmametadon-clearance og kortere metadon halveringstid end efter fødslen. Doseringsjustering ved anvendelse af højere doser eller administration af den daglige dosis i opdelte doser kan være nødvendig hos gravide kvinder behandlet med metadon. (Se Klinisk farmakologi og Dosering og administration ).

Methadon skal kun bruges under graviditet, hvis den potentielle fordel berettiger den potentielle risiko for fosteret.

Arbejde og levering

Som med alle opioideradministration af dette produkt til moderen kort før levering kan resultere i en vis grad af respirationsdepression hos de nyfødte, især hvis der anvendes højere doser. Methadon anbefales ikke til obstetrisk analgesi, fordi dens lange handlingsvarighed øger sandsynligheden for åndedrætsdepression hos det nyfødte. Narkotika med blandede agonist-antagonistiske egenskaber bør ikke bruges til smertekontrol under fødslen hos patienter, der kronisk behandles med metadon, da de kan udfælde akut tilbagetrækning.

Sygeplejerske mødre

Metadon udskilles i human mælk. Ved mødre orale doser på 10 til 80 mg/dag er methadonkoncentrationer fra 50 til 570 mcg/l i mælk rapporteret, som i størstedelen af ​​prøver var lavere end moderlig serummedicinskoncentrationer i stabil tilstand. Maksimal metadonniveauer i mælk forekommer ca. 4 til 5 timer efter en oral dosis. Baseret på et gennemsnitligt mælkeforbrug på 150 ml/kg/dag ville et spædbarn forbruge ca. 17,4 mcg/kg/dag, hvilket er ca. 2 til 3% af den orale moderens dosis. Methadon er blevet påvist i meget lave plasmakoncentrationer hos nogle spædbørn, hvis mødre tog metadon.

Der skal udvises forsigtighed, når metadon administreres til en sygeplejekvinde. Der har været sjældne tilfælde af sedation og luftvejsdepression hos spædbørn udsat for metadon gennem modermælk.

Mødre, der bruger metadon, skal modtage specifikke oplysninger om, hvordan man identificerer luftvejsdepression og sedation hos deres babyer. De skulle vide, hvornår de skal kontakte deres sundhedsudbyder eller søge øjeblikkelig medicinsk behandling. En sundhedsudbyder bør veje fordelene ved amning mod risikoen for spædbørns eksponering for metadon og mulig eksponering for andre lægemidler.

Kvinder, der behandles med metadon for enhver indikation, der allerede er amning, bør rådes til fravænning af amning gradvist for at forhindre udvikling af abstinenssymptomer hos spædbarnet.

Methadonvedligeholdelsesbehandling til opioidafhængighed under amning

Kvinder på metadonvedligeholdelsesbehandling, der udtrykker et ønske om at amme, skal informeres om risici og fordele ved amning under graviditet og straks postpartum. Patienten skal tydeligt forstå, at mens hun ammede, bør hun ikke bruge ulovlige stoffer eller noget andet lægemiddel, der ikke er ordineret af hendes sundhedsudbyder. Hun skulle forstå grundene til, at brug af yderligere stoffer kan øge risikoen for hendes ammende spædbarn ud over enhver risiko for metadon.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter under 18 år er ikke blevet fastlagt.

Tilfældig eller bevidst indtagelse af et barn kan forårsage luftvejsdepression, der kan resultere i død. Patienter og plejere bør instrueres om at holde metadon på et sikkert sted uden for børns rækkevidde og at kassere ubrugt metadon på en sådan måde, at andre individer end den patient, som den oprindeligt blev ordineret, ikke kommer i kontakt med stoffet.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af metadon inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt sammenlignet med yngre forsøgspersoner. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i responser mellem ældre og yngre patienter. Generelt skal valg af dosis for ældre patienter være forsigtige, der normalt starter ved den lave ende af doseringsområdet, der afspejler den større hyppighed af nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi.

Nedskærmning af nyren

Anvendelsen af ​​metadon er ikke blevet omfattende evalueret hos patienter med nyreinsufficiens.

Leverskrivning i leveren

Brugen af ​​metadon er ikke blevet omfattende evalueret hos patienter med leverinsufficiens. Methadon metaboliseres i leveren, og patienter med levernedsættelse kan være i fare for at akkumulere metadon efter flere dosering.

Køn

Brugen af ​​metadon er ikke blevet evalueret for kønsspecificitet.

Overdoseringsoplysninger til metadon

Tegn og symptomer

Alvorlig overdosering af metadon er kendetegnet ved respirationsdepression (et fald i respirationshastighed og/eller tidevandsvolumen Cheyne-stokes respiration cyanose) ekstrem somnolens, der skrider frem til stupor eller koma maksimalt indsnævret elever skelet-muskel-flacciditet kold og klamh hud og undertiden bradycardia og hypotension. Ved alvorlig overdosering, især ved den intravenøse ruteapnø, kan cirkulationskollaps hjertestop og død forekomme.

Behandling

Primær opmærksomhed bør rettes mod genoprettelse af tilstrækkelig respirationsudveksling gennem levering af en patentluftvej og institution for assisteret eller kontrolleret ventilation. Hvis en ikke-tolerant person tager en stor dosis af metadon-effektive opioidantagonister er tilgængelige til at modvirke den potentielt dødelige respirationsdepression. Lægen skal dog huske, at metadon er en langvarig depressiv (36 til 48 timer), mens opioidantagonister handler i meget kortere perioder (en til tre timer). Patienten skal derfor overvåges kontinuerligt for gentagelse af luftvejsdepression og kan muligvis behandles gentagne gange med den narkotiske antagonist.

Opioidantagonister bør ikke administreres i fravær af klinisk signifikant respiratorisk eller kardiovaskulær depression. I en person, der er fysisk afhængig af opioider, kan administrationen af ​​den sædvanlige dosis af en opioidantagonist udfælde et akut tilbagetrækningssyndrom. Alvorligheden af ​​dette syndrom afhænger af graden af ​​fysisk afhængighed og dosis af den indgivne antagonist. Hvis antagonister skal bruges til behandling af alvorlig luftvejsdepression hos den fysisk afhængige patient, skal antagonisten administreres med ekstrem omhu og ved titrering med mindre end sædvanlige doser af antagonisten.

Intravenøst ​​administreret naloxon eller nalmefene kan bruges til at vende tegn på beruselse. På grund af den relativt korte halveringstid for naloxon sammenlignet med methadon-gentagne injektioner kan være påkrævet, indtil patientens status forbliver tilfredsstillende. Naloxon kan også administreres ved kontinuerlig intravenøs infusion. Oxygen intravenøse væsker vasopressorer og andre understøttende foranstaltninger bør anvendes som angivet.

Kontraindikationer for metadon

Methadonhydrochlorid oralt koncentrat er kontraindiceret hos patienter med en kendt overfølsomhed over for metadonhydrochlorid eller enhver anden ingrediens i metadonhydrochlorid oralt koncentrat.

Methadonhydrochlorid oralt koncentrat er kontraindiceret i enhver situation, hvor opioider er kontraindiceret, såsom: patienter med luftvejsdepression (i fravær af genoplivende udstyr eller i uovervågede omgivelser) og hos patienter med akut bronchial astma eller hypercarbia.

Methadon er kontraindiceret hos enhver patient, der har eller er mistænkt for at have en lammet ileus.

Klinisk farmakologi for Methadone

Handlingsmekanisme

Methadonhydrochlorid er en mu-agonist; Et syntetisk opioid smertestillende middel med flere handlinger, der kvalitativt ligner dem af morfin, hvoraf den mest fremtrædende involverer centralnervesystemet og organerne sammensat af glat muskel. De vigtigste terapeutiske anvendelser til metadon er analgesi og afgiftning eller vedligeholdelsesbehandling i opioidafhængighed. Metadonafstemningssyndromet, selvom det er kvalitativt ens som morfin, adskiller sig, idet indtræden er langsommere, at banen er mere langvarig, og symptomerne er mindre alvorlige.

Nogle data indikerer også, at methadon fungerer som en antagonist ved N-methyl-D-aspartat (NMDA) receptoren. Bidraget fra NMDA -receptorantagonisme til metadonens effektivitet er ukendt. Andre NMDA -receptorantagonister har vist sig at give neurotoksiske virkninger hos dyr.

Farmakokinetik

Absorption

Efter oral administration er biotilgængeligheden af ​​metadonintervaller mellem 36 til 100% og spids plasmakoncentrationer opnås mellem 1 til 7,5 timer. Dosisproportionalitet af metadon farmakokinetik vides ikke. Efter administration af daglige orale doser varierede imidlertid fra 10 til 225 mg den stabile tilstand plasmakoncentrationer varierede mellem 65 til 630 ng/ml og spidskoncentrationerne varierede mellem 124 til 1255 ng/ml. Effekt af mad på biotilgængeligheden af ​​methadon er ikke blevet evalueret.

Fordeling

Methadon er et lipofilt lægemiddel og den stabile tilstand af distributionsområdet mellem 1,0 til 8,0 l/kg. I plasma er methadon overvejende bundet til α1 -sacid glycoprotein (85% til 90%). Methadon udskilles i spyt modermælk amniotisk væske og navlestrengsplasma.

Metabolisme

Methadon metaboliseres primært ved N-demethylering til en inaktiv metabolit 2-ethyliden-15- dimethyl-33-diphenylpyrroliden (EDDP). Cytochrome P450 -enzymer primært CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 og i mindre grad CYP2C9 og CYP2D6 er ansvarlige for omdannelse af methadon til EDDP og andre inaktive metabolitter, der hovedsageligt udskilles i urinen.

Udskillelse

Eliminering af metadon formidles af omfattende biotransformation efterfulgt af nyre- og fækal udskillelse. Offentliggjorte rapporter indikerer, at den tilsyneladende plasmafrydning af metadon var mellem 1,4 til 126 l/h efter multiple dosisadministration var meget varierende og varierede mellem 8 og 59 timer i forskellige undersøgelser. Da metadon er lipofil, har det været kendt for at fortsætte i leveren og andre væv. Den langsomme frigivelse fra leveren og andre væv kan forlænge varigheden af ​​metadonvirkning på trods af lave plasmakoncentrationer.

Farmakokinetik In Special Populations

Graviditet

Dispositionen af ​​oral metadon er blevet undersøgt hos cirka 30 gravide patienter i anden og tredje trimestere. Eliminering af metadon blev signifikant ændret under graviditet. Den samlede kropsafstand af metadon blev forøget hos gravide patienter sammenlignet med de samme patienter efter fødslen eller til ikke-gravide opioidafhængige kvinder. Den terminale halveringstid for metadon nedsættes under anden og tredje trimestere. Faldet i plasma-halveringstid og øget clearance af metadon, hvilket resulterer i lavere metadontrugniveauer under graviditeten, kan føre til abstinenssymptomer hos nogle gravide patienter. Doseringen kan muligvis øges, eller doseringsintervallet faldt hos gravide patienter, der modtager metadon. (Se FORHOLDSREGLER : Graviditet Arbejde og levering og Dosering og administration .)

Nedskærmning af nyren

Methadon farmakokinetik er ikke blevet omfattende evalueret hos patienter med nyreinsufficiens. Umetaboliseret methadon og dens metabolitter udskilles i urin i en variabel grad. Methadon er en basisk (PKA = 9,2) forbindelse, og pH i urinvejene kan ændre dens disposition i plasma. Det har vist sig, at urinforsuring øger nylig eliminering af metadon. Tvungen diuresis peritoneal dialyse hæmodialyse eller kulhemoperfusion er ikke blevet fastlagt som fordelagtigt for at øge eliminering af methadon eller dens metabolitter.

Leverskrivning i leveren

Methadon er ikke blevet omfattende evalueret hos patienter med leverinsufficiens. Methadon metaboliseres af leverveje, derfor kan patienter med leverdæmpning være i fare for at akkumulere metadon efter flere doseringer.

Køn

Farmakokinetikken af ​​metadon er ikke blevet evalueret for kønsspecificitet.

Race

Farmakokinetikken af ​​metadon er ikke evalueret for racespecificitet.

Geriatrisk

Farmakokinetikken af ​​metadon er ikke blevet evalueret i den geriatriske population.

Pædiatrisk

Farmakokinetikken af ​​metadon er ikke blevet evalueret i den pædiatriske population.

Lægemiddelinteraktioner

(se Lægemiddelinteraktioner ) Methadon gennemgår lever N-demethylering ved cytochrome P-450 isoformer hovedsageligt CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 og i mindre grad af CYP2C9 og CYP2D6. Samtidig administration af metadon med inducerere af disse enzymer kan resultere i hurtigere methadonmetabolisme og potentielt nedsatte virkninger af metadon. Omvendt kan administration med CYP -hæmmere reducere metabolismen og styrke metadonens virkninger. Farmakokinetik af methadon kan være uforudsigelig, når de er coadmineret med lægemidler, der er kendt for både at inducere og hæmme CYP -enzymer. Selvom antiretrovirale lægemidler, såsom efavirenz nelfinavir nevirapine ritonavir lopinavir ritonavir -kombination, vides at hæmme nogle CYP'er, viser det sig, at de reducerer plasmaniveauerne af metadon muligvis på grund af deres CYP -induktionsaktivitet. Derfor bør lægemidler, der administreres samtidig med metadon, evalueres for interaktionspotentiale; Klinikere rådes til at evaluere individuel respons på lægemiddelterapi, inden de foretager en doseringsjustering.

Patientinformation til metadon

• Patienter skal advares om, at metadon som alle opioider kan forringe de mentale og/eller fysiske evner, der kræves til udførelse af potentielt farlige opgaver, såsom kørsel eller driftsmaskiner.
• Patienter, der er ambulant, skal advares om, at metadon som andre opioider kan producere ortostatisk hypotension.
• Patienter skal advares om, at alkohol og andre CNS -depressiva kan producere en additiv CNS -depression, når de tages med dette produkt og bør undgås.
• Patienter skal straks instrueres i at søge lægehjælp, hvis de oplever symptomer, der tyder på en arytmi (såsom hjertebanken svimmelhed letthed eller synkope), når de tager metadon.
• Patienter, der igangsætter behandling med metadon, skal være forsikret om, at dosis af metadon vil have i længere perioder, efterhånden som behandlingen skrider frem.
• Patienter skal instrueres i at holde metadon på et sikkert sted uden for børn og andre husholdningsmedlemmer. Tilfældig eller bevidst indtagelse af et barn kan forårsage luftvejsdepression, der kan resultere i død.
• Patienter skal rådes til ikke at ændre dosis af metadon uden at konsultere deres læge.
• Kvinder af fødedygtige potentiale, der bliver eller planlægger at blive gravide, skal rådes til at konsultere deres læger om virkningerne af metadonbrug under graviditet.
• Hvis en fysisk afhængig patient pludselig afbryder brugen af ​​metadon, kan en opioidafholdenhed eller tilbagetrækning syndrom udvikle sig. Hvis ophør af terapi er indikeret, kan det være passende at tilspidses metadondosis i stedet for pludselig at afbryde den på grund af risikoen for at udfælde abstinenssymptomer. Deres læge kan give en dosisplan for at opnå en gradvis seponering af medicinen.
• Patienter, der søger at afbryde behandlingen med metadon til opioidafhængighed, bør vurderes af den høje risiko for tilbagefald til ulovlig stofbrug forbundet med seponering af metadonvedligeholdelsesbehandling.
• Patienter skal rådes om, at methadon er et potentielt misbrugsmiddel. De skal beskytte det mod tyveri, og det bør aldrig gives til nogen anden end den person, som det blev ordineret til. Amning:
  1. brug af metadon er normalt kompatibel med amning. Gravide mødre, der bruger metadon, skal rådes om fordelene og risiciene ved amning, mens de bruger metadon. Rådgivning skal indeholde følgende oplysninger:
  • Babyen modtager en lille mængde metadon gennem brystmælk.
  • Babyen kan opleve tilbagetrækning af metadon, hvis amning pludselig afbrydes.
    Patienter, der afbryder amning, bør udvikle en plan for at fravænne med babyens sundhedsteam.
• Brug af andre stoffer til misbrug under amning udsætter babyen for yderligere risici.
  Patienter, der bruger andre stoffer til misbrug, bør ikke amme.
• Når man starter methadon for første gang eller øger dosis ammende patienter skal se deres babyer nøje for ændringer i adfærd eller vejrtrækningsmønstre.