Noxivent

Beskrivelse til Noxivent

Noxivent ™ (nitrogenoxidgas) er et lægemiddel indgivet ved inhalation. Nitrogenoxid Det aktive stof i Noxivent ™ er en lungevasodilator. Noxivent ™ er en gasformig blanding af nitrogenoxid og nitrogen (henholdsvis 0,08% og 99,92% for henholdsvis 800 ppm; 0,01% og 99,99% for 100 ppm). Noxivent ™ leveres i aluminiumscylindre som en komprimeret gas under højt tryk (2000) pund pr. Kvadrat tomme gauge [psig]).

Den strukturelle formel for nitrogenoxid (NO) er vist nedenfor:

Bruger til Noxivent

Noxivent ™ er en vasodilator, der er indikeret at forbedre iltning og reducere behovet for ekstrakorporeal membranoxygenation i sigt og næsten sigt (> 34 ugers drægtighed) nyfødte med hypoxisk respirationssvigt forbundet med klinisk eller ekkokardiografisk bevis på pulmonal hypertension i conjunction med ventilatorisk støtte og andre passende agenter.

Dosering til Noxivent

Dosering

Term og næsten sigt nyfødte med hypoxisk luftvejssvigt

Den anbefalede dosis af Noxivent ™ er 20 ppm. Oprethold behandlingen op til 14 dage, eller indtil den underliggende ilt -desaturation har løst, og nyfødte er klar til at blive fravænnet fra Noxivent ™ -terapi.

Doser større end 20 ppm anbefales ikke [se Advarsler og forholdsregler ]

Administration

Uddannelse i administration

Brugeren af ​​Noxivent ™ og nitrogenoxidleveringssystemer skal tilfredsstillende afslutte et omfattende periodisk uddannelsesprogram for sundhedspersonale leveret af leveringssystemet og lægemiddelproducenterne. Sundhedspersonale, der administrerer nitrogenoxidterapi, har adgang til leverandør leveret 24 timer/365 dage om året teknisk support til levering og administration af Noxivent ™ på 1-833-669-8368.

Nitrogenoxidleveringssystemer

Noxivent ™ skal administreres ved hjælp af en kalibreret Noxboxi®. Kun validerede ventilatorsystemer skal bruges i forbindelse med Noxivent ™. Se nitrogenoxidleveringssystemetiketten eller ring 833-669-8368/besøg Linde.com for en aktuel liste over validerede systemer.

Hold en backup -batteri strømforsyning og et uafhængigt leveringssystem for reserven nitrogenoxid for at adressere strøm- og systemfejl.

Overvågning

Mål metemoglobin inden for 4-8 timer efter påbegyndelse af behandlingen med Noxivent ™ og med jævne mellemrum under hele behandlingen [se Advarsler og forholdsregler ].

Monitor til Pao2 og inspireret ingen under Noxivent ™ -administration [se Advarsler og forholdsregler ].

Fravænning og seponering

Undgå pludselig seponering af Noxivent ™ [se Advarsler og forholdsregler ]. To wean Noxivent™ downtitrate in several steps pausing several hours at each step to monitor for Hypoxæmi.

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Noxivent ™ (nitrogenoxid) Gas er tilgængelig i 100 ppm og 800 ppm -koncentrationer.

Opbevaring og håndtering

Noxivent ™ (nitrogenoxid) fås i følgende størrelser:

er ibuprofen 800 mg en narkotik

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F) med udflugter tilladt mellem 15-30 ° C (59-86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

Alle regler om håndtering af trykfartøjer skal følges. Beskyt cylindrene mod stød falder oxiderende og brandfarlige materialer fugtighed og kilder til varme eller antændelse.

Erhvervsmæssig eksponering

Eksponeringsgrænsen, der er sat af Arbejdsmiljøadministrationen (OSHA) for nitrogenoxid, er 25 ppm, og uden grænsen er grænsen 5 ppm.

Distribueret af: Linde Gas

Bivirkninger for Noxivent

Følgende bivirkninger diskuteres andetsteds i etiketten:

• Hypoxæmi [se Advarsler og forholdsregler ]
• Forværring af hjertesvigt [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis. De bivirkningsoplysninger fra de kliniske studier giver dog et grundlag for at identificere de bivirkninger, der ser ud til at være relateret til stofbrug og for tilnærmelsesvis satser. Kontrollerede undersøgelser har inkluderet 325 patienter på nitrogenoxiddoser på 5 til 80 ppm og 251 patienter på placebo. Den samlede dødelighed i de samlede forsøg var 11% på placebo og 9% på nitrogenoxid Et resultat, der var tilstrækkelig til at udelukke nitrogenoxiddødelighed, der var mere end 40% værre end placebo. I både ninos og cinrgi-undersøgelser var varigheden af ​​hospitalisering ens i nitrogenoxid og placebo-behandlede grupper.

Fra alle kontrollerede undersøgelser er mindst 6 måneders opfølgning tilgængelig for 278 patienter, der modtog nitrogenoxid og 212 patienter, der modtog placebo. Blandt disse patienter var der ingen tegn på en negativ virkning af behandlingen på behovet for rehospitalisering af specialmedicinske tjenester lunge sygdom eller neurologiske følger. I NINOS -undersøgelsesbehandlingsgrupperne var de ens med hensyn til forekomsten og sværhedsgraden af ​​intrakranielle blødningsklasse IV blødning periventrikulær leukomalacia cerebral infarkt anfald, der kræver antikonvulsant terapi lungeblødning eller gastrointestinal blødning. I Cinrgi var den eneste bivirkning (> 2% højere forekomst på nitrogenoxid end på placebo) hypotension (14% mod 11%).

Oplevelse efter markedsføring

Post Marketing -rapporter om utilsigtet eksponering for nitrogenoxid til inhalation i hospitalets personale har været forbundet med ubehag i brystet svimmelhed tør hals dyspnø og hovedpine.

Lægemiddelinteraktioner til Noxivent

Nitrogenoxiddonoragenter

Nitrogenoxiddonoragenter, såsom prilocaine natriumnitroprussid og nitroglycerin, kan øge risikoen for at udvikle methemoglobinæmi.

Advarsler for Noxivent

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Noxivent

Rebound pulmonal hypertension syndrom efter pludselig seponering

Frænende fra Noxivent ™ [se Dosering og administration ]. Abrupt discontinuation of Noxivent™ may lead to forværring oxygenation og increasing pulmonary artery pressure i.e. Rebound Pulmonary Hypertension Syndrome. Signs og symptoms of Rebound Pulmonary Hypertension Syndrome include Hypoxæmi systemic Hypotension bradycardia og decreased cardiac output. If Rebound Pulmonary Hypertension occurs reinstate Noxivent™ therapy immediately.

Hypoxæmi fra methemoglobinæmi

Nitrogenoxid kombineres med hæmoglobin til dannelse af methemoglobin, som ikke transporterer ilt. Methemoglobinniveauer stiger med dosis af Noxivent ™; Det kan tage 8 timer eller mere, før steady-state methemoglobin-niveauer opnås. Overvåg methemoglobin, og juster dosis af Noxivent ™ for at optimere iltning.

Hvis methemoglobinniveauer ikke løses med fald i dosis eller seponering af Noxivent ™ Yderligere terapi kan være berettiget til behandling af methemoglobinæmi [se Overdosering ].

Luftvejsskade fra nitrogendioxid

Kvælstofdioxid (NO2) danner i gasblandinger indeholdende NO og O2. Kvælstofdioxid kan forårsage luftvejsinflammation og skade på lungevæv. Hvis der er en uventet ændring i NO2 -koncentrationen, eller hvis NO2 -koncentrationen når 3 ppm, når det måles i vejrtrækningskredsløbet, skal leveringssystemet vurderes i overensstemmelse med Noxboxi og NoxMixer Technical Guide Fejlfindingssektionen, og NO2 -analysatoren skal regalibreres. Dosis af Noxivent ™ og/eller FiO2 skal justeres efter behov.

Forværring af hjertesvigt

Patienter med venstre ventrikulær dysfunktion behandlet med Noxivent ™ kan opleve lungeødem øget pulmonal kapillær kiletryk forværring af venstre ventrikulær dysfunktion systemisk hypotension bradykardi og hjertestop. Afbryd Noxivent ™, mens den leverer symptomatisk pleje.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Intet bevis for en kræftfremkaldende virkning var synlig ved inhalationseksponeringer op til den anbefalede dosis (20 ppm) hos rotter i 20 timer/dag i op til to år. Højere eksponeringer er ikke undersøgt.

Nitrogenoxid har vist genotoksicitet i Salmonella (Ames -test) humane lymfocytter og efter in vivo -eksponering hos rotter. Der er ikke noget dyr eller humane undersøgelser til at evaluere nitrogenoxid for effekter på fertilitet.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Dyreproduktionsundersøgelser er ikke blevet udført med Noxivent ™. Det vides ikke, om Noxivent ™ kan forårsage føtal skade, når den administreres til en gravid kvinde eller kan påvirke reproduktionskapaciteten. Noxivent ™ er ikke indikeret til brug hos voksne.

Sygeplejerske mødre

Nitrogenoxid er ikke indikeret til brug i den voksne befolkning, herunder ammende mødre. Det vides ikke, om nitrogenoxid udskilles i human mælk.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​nitrogenoxid til inhalation er blevet påvist på sigt og nærmeste nyfødte med hypoxisk respirationssvigt forbundet med bevis for pulmonal hypertension [se Kliniske studier ]. Additional studies conducted in premature neonates for the prevention of bronchopulmonary dysplasia have not demonstrated substantial evidence of efficacy [see Kliniske studier ]. No information about its effectiveness in other age populations is available.

Geriatrisk brug

Kvælstofoxid er ikke indikeret til brug i den voksne befolkning.

Overdoseringsoplysninger til Noxivent

Overdosering med Noxivent ™ manifesterer sig ved forhøjninger i methemoglobin og lungetoksicitet forbundet med inspireret NO2. Forhøjet NO2 kan forårsage akut lungeskade. Forhøjelser i methemoglobin reducerer kredsløbets iltleveringskapacitet. I kliniske studier blev NO2 -niveauer> 3 ppm eller methemoglobinniveauer> 7% behandlet ved at reducere dosis af eller afbryde nitrogenoxid. Methemoglobinæmi, der ikke løser efter reduktion eller seponering af terapi, kan behandles med intravenøs vitamin C intravenøs methylenblå eller blodtransfusion baseret på den kliniske situation.

Kontraindikationer for Noxivent

Noxivent™ is contraindicated in neonates dependent on right-to-left shunting of blood.

Klinisk farmakologi for Noxivent

Handlingsmekanisme

Nitrogenoxid slapper af vaskulær glat muskel ved binding til heme-delen af ​​cytosolisk guanylatcyklase-aktiverende guanylatcyklase og forøgelse af intracellulære niveauer af cyklisk guanosin 3'5'5'5-monophosphat, som derefter fører til vasodilation. Når inhaleret nitrogenoxid selektivt udvides lungevaskulaturen, og på grund af effektiv rensning af hæmoglobin har minimal effekt på den systemiske vaskulatur.

Hvad bruges cellecept medicin til

Noxivent™ appears to increase the partial pressure of arterial oxygen (PaO2) by dilating pulmonary vessels in better ventilated areas of the lung redistributing pulmonary blood flow away from lung regions with low ventilation/perfusion (V/Q) ratios toward regions with normal ratios.

Farmakodynamik

Effekter på lungevaskulær tone i PPHN

Vedvarende pulmonal hypertension af det nyfødte (PPHN) forekommer som en primær udviklingsdefekt eller som en tilstand sekundær til andre sygdomme, såsom meconium aspiration syndrom (MAS) lungebetændelse sepsis hyalin membran sygdom kongenisk membran hernia (CDH) og pulmonial hypoplasia. I disse tilstande er lungevaskulær resistens (PVR) høj, hvilket resulterer i hypoxæmi sekundært til højre-til-venstre-shunting af blod gennem patent ductus arteriosus og foramen ovale. Hos nyfødte med PPHN Noxivent ™ forbedrer iltning (som indikeret med signifikante stigninger i PAO2).

Farmakokinetik

Farmakokinetikken af ​​nitrogenoxid er blevet undersøgt hos voksne.

Absorption og distribution

Nitrogenoxid absorberes systemisk efter inhalation. Det meste af det krydser pulmonal kapillærbed, hvor den kombineres med hæmoglobin, der er 60% til 100% iltmættet. På dette niveau af iltmætningskvo -oxid kombineres overvejende med

Oxyhemoglobin til fremstilling af methemoglobin og nitrat. Ved lav iltmætning kan nitrogenoxid kombineres med deoxyhemoglobin for kortvarigt at danne nitrosylhemoglobin, der omdannes til nitrogenoxider og methemoglobin ved eksponering for ilt. Inden for pulmonalt system kan nitrogenoxid kombineres med ilt og vand for at producere nitrogendioxid og nitrit, der interagerer med oxyhemoglobin for at producere methemoglobin og nitrat. Således er slutprodukterne af nitrogenoxid, der kommer ind i den systemiske cirkulation, overvejende methemoglobin og nitrat.

Metabolisme

Methemoglobin -disposition er blevet undersøgt som en funktion af tids- og nitrogenoxideksponeringskoncentration hos nyfødte med respirationssvigt. Methemoglobin (METHB) koncentrationstidsprofiler i løbet af de første 12 timers eksponering for 0 5 20 og 80 ppm nitrogenoxid er vist i figur 1.

Figur 1: Methemoglobinkoncentrationstidsprofiler nyfødte indånding 0 5 20 eller 80 ppm nitrogenoxid

Timer med nitrogenoxidadministration

Methemoglobinkoncentrationer steg i løbet af de første 8 timer med eksponering af nitrogenoxid. Det gennemsnitlige methemoglobinniveau forblev under 1% i placebogruppen og i 5 ppm og 20 ppm nitrogenoxidgrupper, men nåede ca. 5% i 80 ppm nitrogenoxidgruppen. Methemoglobinniveauer> 7% blev kun opnået hos patienter, der fik 80 ppm, hvor de udgjorde 35% af gruppen. Den gennemsnitlige tid til at nå maksimal methemoglobin var 10 ± 9 (SD) timer (median 8 timer) hos disse 13 patienter, men en patient oversteg først 7% før 40 timer.

Eliminering

Nitrat er blevet identificeret som den dominerende nitrogenoxidmetabolit, der udskilles i urinen, der tegner sig for> 70% af nitrogenoxiddosisinhaleret. Nitrat ryddes fra plasmaet af nyrerne med hastigheder, der nærmer sig hastigheden for glomerulær filtrering.

Kliniske studier

Behandling af hypoxisk respirationssvigt (HRF)

Effektiviteten af ​​nitrogenoxid er blevet undersøgt på sigt og nyfødte på kort sigt med hypoxisk respirationssvigt som følge af en række etiologier. Indånding af nitrogenoxid reducerer iltningsindekset (OI = gennemsnitligt luftvejstryk i CM H2O ã— brøkdel af inspireret iltkoncentration [FiO2] x 100 divideret med systemisk arteriel koncentration i mm Hg [Pao2]) og øger Pao2 [se Klinisk farmakologi ].

Ninos -undersøgelse

Den neonatale inhalerede nitrogenoxidundersøgelse (NINOS) var en dobbeltblind randomiseret placebo-kontrolleret multicenterforsøg i 235 nyfødte med hypoxisk respirationssvigt. Formålet med undersøgelsen var at bestemme, om inhaleret nitrogenoxid ville reducere forekomsten af ​​død og/eller initiering af ekstrakorporeal membranoxygenation (ECMO) i en prospektivt defineret kohort af term eller nærmeste nyfødte med hypoxisk respiratorisk svigt, der ikke reagerer på konventionel terapi. Hypoxisk respirationssvigt blev forårsaget af meconium -aspirationssyndrom (MAS; 49%) lungebetændelse/sepsis (21%) idiopatisk primær pulmonal hypertension af den nyfødte (PPHN; 17%) eller luftvejssyndrom (RDS; 11%). Spædbørn ≤14 dages alder (gennemsnit 1,7 dage) med en gennemsnitlig PAO2 på 46 mm Hg og et gennemsnitligt oxygenationsindeks (OI) på 43 cm H2O / mm Hg blev oprindeligt randomiseret til at modtage 100% O med (n = 114) eller uden (n = 121) 20 ppm nitrogoxid i op til 14 dage. Respons på undersøgelsesmedicin blev defineret som en ændring fra baseline i PAO2 30 minutter efter start af behandlingen (fuld respons => 20 mm Hg delvis = 10-20 mm Hg ingen respons = <10 mm Hg). Neonates with a less than full response were evaluated for a response to 80 ppm nitric oxide or control gas.

De primære resultater fra NINOS -undersøgelsen er vist i tabel 1.

Tabel 1: Resumé af kliniske resultater fra NINOS -studiet

Selvom forekomsten af ​​død med 120 dages alder var ens i begge grupper (NO 14%; kontrol 17%) signifikant færre spædbørn i nitrogenoxidgruppen krævede ECMO sammenlignet med kontroller (39% mod 55% P = 0,014). Den kombinerede forekomst af død og/eller initiering af ECMO viste en betydelig fordel for nitrogenoxidbehandlet gruppe (46% mod 64% P = 0,006). Nitrogenoxidgruppen havde også signifikant større stigninger i PAO2 og større fald i OI og den alveolære arterielle iltgradient end kontrolgruppen (P <0.001 for all parameters). Significantly more patients had at least a partial response to the initial administration of study drug in the nitric oxide group (66%) than the control group (26% p <0.001). Of the 125 infants who did not respond to 20 ppm nitric oxide or control similar percentages of INGEN-treated (18%) og control (20%) patients had at least a partial response to 80 ppm nitric oxide for inhalation or control drug suggesting a lack of additional benefit for the higher dose of nitric oxide. No infant had study drug discontinued for toxicity. Inhaled nitric oxide had no detectable effect on mortality. The adverse events collected in the NIINGENS trial occurred at similar incidence rates in both treatment groups [see Bivirkninger ].

Opfølgningseksamen blev udført efter 18-24 måneder for de spædbørn, der var indskrevet i denne retssag. Hos spædbørnene med tilgængelig opfølgning var de to behandlingsgrupper ens med hensyn til deres mentale motoriske audiologiske eller neurologiske evalueringer.

Cinrgi -undersøgelse

Denne undersøgelse var en dobbeltblind randomiseret placebokontrolleret multicenterforsøg med 186-sigt og næsten sigt nyfødte med pulmonal hypertension og hypoxisk respirationssvigt. Det primære mål med undersøgelsen var at bestemme, om nitrogenoxid ville reducere modtagelsen af ​​ECMO hos disse patienter. Hypoxisk respirationssvigt blev forårsaget af MAS (35%) idiopatisk PPHN (30%) lungebetændelse/sepsis (24%) eller RDS (8%). Patienter med en gennemsnitlig PAO2 på 54 mm Hg og en gennemsnitlig OI på 44 cm H2O / mm Hg blev tilfældigt tildelt til at modtage enten 20 ppm nitrogenoxid (n = 97) eller nitrogengas (placebo; n = 89) ud over deres ventilatoriske støtte. Patienter, der udviste en PAO2> 60 mm Hg og en pH <7.55 were weaned to 5 ppm nitric oxide or placebo. The primary results from the CINRGI study are presented in Table 2.

Tabel 2: Resumé af kliniske resultater fra CINRGI -studiet

Betydeligt færre nyfødte i nitrogenoxidgruppen krævede ECMO sammenlignet med kontrolgruppen (31% mod 57% P <0.001). While the number of deaths were similar in both groups (nitric oxide 3%; placebo 6%) the combined incidence of death og/or receipt of ECMO was decreased in the nitric oxide group (33% vs. 58% p <0.001).

Derudover havde nitrogenoxidgruppen signifikant forbedret iltning målt ved PAO2 OI og alveolar-arteriel gradient (P <0.001 for all parameters). Of the 97 patients treated with nitric oxide 2 (2%) were withdrawn from study drug due to methemoglobin levels> 4%. Hyppigheden og antallet af rapporterede bivirkninger var ens i de to studiegrupper [se Bivirkninger ].

I kliniske forsøg er reduktion af behovet for ECMO ikke blevet påvist ved anvendelse af inhaleret nitrogenoxid hos nyfødte med medfødt membranbrok (CDH).

Ineffektivt i voksne respiratorisk nødsyndrom (ARDS)

I en randomiseret dobbeltblind parallel multicenterundersøgelse 385 patienter med voksen Luftvejssyndrom (ARDS) forbundet med lungebetændelse (46%) kirurgi (33%) Flere traumer (26%) Aspiration (23%) Pulmonal kontusion (18%) og andre årsager med PAO2 /FIO2 <250 mm Hg despite optimal oxygenation og ventilation received placebo (n=193) or nitric oxide (n=192) 5 ppm for 4 hours to 28 days or until weaned because of improvements in oxygenation.

På trods af akutte forbedringer i iltning var der ingen virkning af nitrogenoxid på det primære slutpunkt for dage i live og off ventilatorstøtte. Disse resultater var i overensstemmelse med udfaldsdata fra en mindre dosisområde -undersøgelse af nitrogenoxid (NULL,25 til 80 ppm). Noxivent ™ er ikke indikeret til brug i ARDS.

Ineffektiv til forebyggelse af bronchopulmonal dysplasi (BPD)

Sikkerheden og effektiviteten af ​​nitrogenoxid til forebyggelse af kronisk lungesygdom [bronchopulmonal dysplasi ( Bpd )] hos nyfødte ≤ 34 ugers svangerskabsalder, der kræver åndedrætsstøtte, er blevet undersøgt hos tre store multicenter dobbeltblinde placebo-kontrollerede kliniske forsøg i i alt 2149 for tidligt spædbørn. Af disse 1068 modtog placebo og 1081 modtaget inhaleret nitrogenoxid ved doser, der spænder fra 5-20 ppm for behandlingsperioder på 7-24 dage. Det primære slutpunkt for disse undersøgelser var i live og uden BPD ved 36 uger efter menstruationsalderen (PMA). Behovet for supplerende ilt ved 36 uger PMA tjente som et surrogatendepunkt for tilstedeværelsen af ​​BPD. Samlet effektivitet til forebyggelse af bronchopulmonal dysplasi hos for tidlige spædbørn blev ikke fastlagt. Der var ingen meningsfulde forskelle mellem behandlingsgrupper med hensyn til samlede dødsfald methemoglobinniveauer eller bivirkninger, der ofte blev observeret hos for tidlige spædbørn, herunder intraventrikulær blødning patent ductus arteriosus pulmonal blødning og retinopati af prematuritet.

Anvendelsen af ​​nitrogenoxid til forebyggelse af BPD hos for tidlige nyfødte ≤34 ugers svangerskabsalder anbefales ikke.

Yderligere oplysninger om en anden klinisk undersøgelse, hvor effektiviteten ikke blev demonstreret, er godkendt til Mallinckrodt Hospital Products IP Limited's Inomax® (nitrogenoxid) gas til inhalation. På grund af Mallinckrodt Hospital Products IP Limited's markedsføring af eksklusivitetsrettigheder er dette lægemiddelprodukt imidlertid ikke mærket med den pædiatriske information.

Patientinformation til Noxivent

Ingen oplysninger leveret. Se Advarsler og FORHOLDSREGLER sektioner.