Nulojah

ADVARSEL

Post-transplantation lymfoproliferativ lidelse Andre maligniteter og alvorlige infektioner

Øget risiko for at udvikle lymfoproliferativ lidelse efter transplantation (PTLD), der overvejende involverer centralnervesystemet (CNS). Modtagere uden immunitet mod Epstein-Barr-virus (EBV) har en særlig øget risiko; Brug derfor kun hos EBV -seropositive patienter. Brug ikke Nulojix hos transplantationsmodtagere, der er EBV -seronegative eller med ukendt EBV -serostatus [se Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Kun læger, der er oplevet i immunsuppressiv terapi og håndtering af nyretransplantationspatienter, bør ordinere Nulojix. Patienter, der modtager lægemidlet, skal styres i faciliteter udstyret og bemandet med tilstrækkeligt laboratorie- og støttende medicinske ressourcer. Den læge, der er ansvarlig for vedligeholdelsesbehandling ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Øget følsomhed over for infektion og den mulige udvikling af maligniteter kan skyldes immunsuppression [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Brug hos levertransplantationspatienter anbefales ikke på grund af en øget risiko for transplantattab og død [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse for Nulojix

Nulojah ^® (Belatacept) En selektiv T-celle-costimuleringsblokker er et opløseligt fusionsprotein bestående af det modificerede ekstracellulære domæne af CTLA-4 smeltet til en del (hængsel-CH2-CH3-domæner) af FC-domænet af et humant immunoglobulin G1-antistof. Belatacept er produceret ved rekombinant DNA -teknologi i et pattedyrscelleekspressionssystem. To aminosyresubstitutioner (L104 til E; A29 til Y) blev foretaget i ligandbindende region af CTLA-4. Som et resultat af disse modifikationer binder belatacept CD80 og CD86 mere ivrig end abatacept forælderen CTLA4-immunoglobulin (CTLA4-Ig) molekyle, hvorfra det er afledt. Den molekylære vægt af belatacept er ca. 90 kilodaltons.

Nulojah is supplied as a sterile white or off-white lyophilized powder for intravenous administration. Prior to use the lyophile is reconstituted with a suitable fluid to obtain a clear to slightly opalescent colorless to pale yellow solution with a pH in the range of 7.2 to 7.8. Suitable fluids for constitution of the lyophile include SWFI 0.9% NS or D5W [see Dosering og administration ]. Each 250 mg single-use vial of Nulojah also contains: monobasic sodium phosphate (34.5 mg) sodium chloride (5.8 mg) og sucrose (500 mg).

Anvendelser til Nulojix

Modtagere af voksne nyretransplantation

Nulojah® (belatacept) is indicated for prophylaxis of organ rejection in adult patients receiving a kidney transplant. Nulojah is to be used in combination with basiliximab induction mycophenolate mofetil og corticosteroids.

Begrænsninger af brug

Brug kun Nulojix hos patienter, der er EBV -seropositive [se Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Brug af Nulojix til profylakse af organafvisning i andre transplanterede organer end nyre er ikke blevet etableret [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Dosering til Nulojix

Dosering hos modtagere af voksne nyretransplantation

Nulojah should be administered in combination with basiliximab induction mycophenolate mofetil (MMF) og corticosteroids. In clinical trials the median (25th to 75th percentile) corticosteroid doses were tapered to approximately 15 mg (10 to 20 mg) per day by the first 6 weeks og remained at approximately 10 mg (5 to 10 mg) per day for the first 6 months post-transplant. Kortikosteroidudnyttelse skal være i overensstemmelse med Nulojix klinisk forsøgsoplevelse [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Kliniske studier ].

På grund af en øget risiko for lymfoproliferativ lidelse efter transplantation (PTLD), der overvejende involverer det centrale nervesystem (CNS) progressive multifokale leukoencephalopati (PML), og alvorlige CNS-infektioner Administration af højere end de anbefalede doser eller mere hyppige dosering af nulojix anbefales ikke [se [See [Se se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Bivirkninger ].

Nulojah is for intravenous infusion only. Patients do not require premedication prior to administration of Nulojah.

Doseringsinstruktioner findes i tabel 1.

• Den samlede infusionsdosis af Nulojix skal være baseret på patientens faktiske kropsvægt på transplantationstidspunktet og bør ikke ændres i løbet af terapien, medmindre der er en ændring i kropsvægt på mere end 10%.
• Den foreskrevne dosis af Nulojix skal være jævnt delbar med 12,5 mg for at dosis skal fremstilles nøjagtigt ved hjælp af den rekonstituerede opløsning og den tilvejebragte silikonefri engangssprøjte. Jævnt delbare trin er 0 12,5 25 37,5 50 62,5 75 87,5 og 100. For eksempel:
  • En patient vejer 64 kg. Dosis er 10 mg pr. Kg.
  • Beregnet dosis: 64 kg ã— 10 mg pr. Kg = 640 mg
  • De nærmeste doser jævnt delbare med 12,5 mg under og over 640 mg er 637,5 mg og 650 mg.
  • Den nærmeste dosis til 640 mg er 637,5 mg.
  • Derfor skal den faktiske foreskrevne dosis for patienten være 637,5 mg.

Tabel 1: Dosering ^ab af Nulojix til modtagere af nyretransplantationer

Forberedelse og administrationsinstruktioner

Nulojah is for intravenous infusion only.

Forsigtighed: Nulojah must be reconstituted/prepared using only the Silikonefri engangssprøjte provided with each vial.

Hvis den silikonefri engangssprøjte falder eller bliver forurenet, skal du bruge en ny silikonefri engangssprøjte fra lager.

Forberedelse til administration

1. Beregn antallet af Nulojix hætteglas, der kræves for at tilvejebringe den samlede infusionsdosis. Hvert hætteglas indeholder 250 mg belatacept lyofiliseret pulver.
2. Rekonstitér indholdet af hvert hætteglas af Nulojix med 10,5 ml af et passende fortyndingsmiddel ved hjælp af den silikonefri engangssprøjte, der leveres med hvert hætteglas og en 18 til 21-gauge nål. Egnede fortyndingsmidler inkluderer: sterilt vand til injektion (SWFI) 0,9% natriumchlorid (NS) eller 5% dextrose i vand (D5W).
   Bemærk: Hvis Nulojix -pulveret ved et uheld rekonstitueres ved hjælp af en anden sprøjte, end den, der er forudsat, kan løsningen udvikle et par gennemskinnelige partikler. Kasser eventuelle opløsninger, der er fremstillet ved hjælp af siliconiserede sprøjter.
3. For at rekonstituere Nulojix-pulveret skal du fjerne flip-top fra hætteglasset og tørr toppen med en alkoholpind. Indsæt sprøjtenålen i hætteglasset gennem midten af ​​gummiproppen, og diriger strømmen af ​​fortyndingsmiddel (NULL,5 ml SWFI ns eller D5W) til glasets glasvæg.
4. For at minimere skumdannelsen roterer hætteglasset og inverter med blid hvirvlende, indtil indholdet er helt opløst. Undgå langvarig eller kraftig agitation. Ryst ikke.
5. Den rekonstituerede opløsning indeholder en belataceptkoncentration på 25 mg/ml og skal være klar til lidt opalescent og farveløs at lysegul. Brug ikke, hvis uigennemsigtige partikler misfarvning eller andre udenlandske partikler er til stede.
6. Beregn det samlede volumen af ​​den rekonstituerede 25 mg/ml nulojix -opløsning, der kræves for at tilvejebringe den samlede infusionsdosis. Volumen på 25 mg/ml nulojix opløsning (i ml) = ordineret dosis (i mg) ã · 25 mg/ml
7. Før intravenøs infusion skal den krævede volumen af ​​den rekonstituerede Nulojix -opløsning fortyndes yderligere med en passende infusionsvæske (NS eller D5W). Nulojix rekonstitueret med:
   • SWFI bør fortyndes yderligere med enten NS eller D5W
   • NS skal fortyndes yderligere med NS
   • D5W bør fortyndes yderligere med D5W
8. Fra den passende størrelsesinfusionspose eller flaske trækker et volumen af ​​infusionsvæske tilbage, der er lig med volumenet af den rekonstituerede Nulojix -opløsning, der kræves for at tilvejebringe den foreskrevne dosis. Med den samme silikonefri engangssprøjte, der blev brugt til rekonstitution, trækker den krævede mængde belatacept-opløsning tilbage fra hætteglasset, der injicerer den i infusionsposen eller flasken, og roterer forsigtigt infusionsposen eller flasken for at sikre blanding.
   • Den endelige belataceptkoncentration i infusionsposen eller flasken skal variere fra 2 mg/ml til 10 mg/ml. Typisk vil et infusionsvolumen på 100 ml være passende for de fleste patienter og doser, men totale infusionsvolumener, der spænder fra 50 ml til 250 ml, kan anvendes. Enhver ubrugt løsning, der er tilbage i hætteglassene, skal kasseres.
9. Før administration skal Nulojix -infusionen inspiceres visuelt for partikler og misfarvning. Kasser infusionen, hvis der observeres partikler eller misfarvning.
10. Hele Nulojix-infusionen skal administreres over en periode på 30 minutter og skal administreres med et infusionssæt og et sterilt ikke-pyrogent lavt protein-bindende filter (med en porestørrelse på 0,2 til 1,2 um).
    • Den rekonstituerede opløsning skal overføres fra hætteglasset til infusionsposen eller flasken med det samme. Nulojix -infusionen skal afsluttes inden for 24 timer efter rekonstitution af det Nulojix lyofiliserede pulver. Hvis ikke brugt med det samme, kan infusionsopløsningen opbevares under kølingsbetingelser: 2 ° C til 8 ° C (36 ° F til 46 ° F) og beskyttes mod lys i op til 24 timer (maksimalt 4 timer af det samlede 24 timer kan være ved stuetemperatur: 20 ° C til 25 ° C [68 ° F til 77 ° F] og rumlys).
    • Infuse Nulojix i en separat linje fra andre samtidigt infunderede agenter. Nulojix bør ikke infunderes samtidig i den samme intravenøse linje med andre agenter. Der er ikke foretaget fysiske eller biokemiske kompatibilitetsundersøgelser for at evaluere samtidig administration af Nulojix med andre agenter [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Lyofiliseret pulver til injektion: 250 mg pr. Hætteglas.

Opbevaring og håndtering

Nulojah® (belatacept) Lyophiliseret pulver til intravenøs infusion leveres som et engangshætteglas med et Silikonefri engangssprøjte I den følgende emballagekonfiguration:

Opbevaring

Nulojah lyophilized powder is stored refrigerated at 2°C to 8°C (36°F to 46°F). Protect Nulojah from light by storing in the original package until time of use.

Den rekonstituerede opløsning skal overføres fra hætteglasset til infusionsposen eller flasken med det samme. Nulojix -infusionen skal afsluttes inden for 24 timer efter forfatning af Nulojix lyofiliseret pulver. Hvis ikke brugt med det samme, kan infusionsopløsningen opbevares under kølingsbetingelser: 2 ° C til 8 ° C (36 ° F til 46 ° F) og beskyttes mod lys i op til 24 timer (maksimalt 4 timer af det samlede 24 timer kan være ved stuetemperatur: 20 ° C til 25 ° C [68 ° F til 77 ° F] og rumlys) [See Dosering og administration ].

Bristol-Myers Squibb Company Princeton New Jersey 08543. Revideret: Jul 2021

Bivirkninger for Nulojix

De mest alvorlige bivirkninger, der er rapporteret med Nulojix, er:

• PTLD overvejende CNS PTLD og andre maligniteter [se Bokset advarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Alvorlige infektioner inklusive JC-virus-associeret PML og polyomvirusnefropati [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Kliniske studier Experience

Da kliniske forsøg udføres under vidt forskellige forhold, kan de observerede bivirkningsrater ikke sammenlignes direkte med satserne i andre forsøg og afspejler muligvis ikke de hastigheder, der er observeret i klinisk praksis.

Dataene beskrevet nedenfor stammer primært fra to randomiserede aktivkontrollerede treårige forsøg med Nulojix hos de novo nyretransplantationspatienter. I undersøgelse 1 og undersøgelse blev 2 Nulojix undersøgt i den anbefalede dosis og frekvens [se Dosering og administration ] I alt 401 patienter sammenlignet med et cyclosporinstyringsregime i i alt 405 patienter. Disse to forsøg omfattede også i alt 403 patienter behandlet med et Nulojix -regime med højere kumulativ dosis og hyppigere dosering end anbefalet [se Kliniske studier ]. All patients also received basiliximab induction mycophenolate mofetil og corticosteroids. Patients were treated og followed for three years.

CNS PTLD PML og andre CNS -infektioner blev hyppigere observeret i forbindelse med et Nulojix -regime med højere kumulativ dosis og hyppigere dosering sammenlignet med det anbefalede regime; Derfor anbefales administration af højere end de anbefalede doser og/eller hyppigere dosering af Nulojix ikke [se Dosering og administration Kliniske studier ].

Gennemsnitsalderen for patienter i undersøgelser 1 og 2 i Nulojix anbefalede dosis og cyclosporinstyringsregimer var 49 år fra 18 til 79 år. Cirka 70% af patienterne var mandlige; 67% var hvide 11% var sorte og 22% andre løb. Cirka 25% af patienterne var fra USA og 75% fra andre lande.

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger, der forekom hos ≥20% af patienterne behandlet med den anbefalede dosis og hyppighed af Nulojix, var anæmi diarré urinvejsinfektion Perifere ødemforstoppelse Hypertension Pyrexia Graft -dysfunktion Hoste kvalme Vækkende hovedpine Hypokalæmi Hyperkalæmi og Leukopenia.

Andelen af ​​patienter, der afbrød behandlingen på grund af bivirkninger, var 13% for det anbefalede Nulojix -regime og 19% for cyclosporinkontrolarmen gennem tre års behandling. De mest almindelige bivirkninger, der førte til seponering hos Nulojix-behandlede patienter, var Cytomegalovirus infektion (NULL,5%) og komplikationer af transplanteret nyre (NULL,5%).

Oplysninger om udvalgte betydelige bivirkninger, der blev observeret under kliniske forsøg, er sammenfattet nedenfor.

Post-transplantation lymfoproliferativ lidelse

Rapporterede tilfælde af lymfoproliferativ lidelse efter transplantation (PTLD) op til 36 måneder efter transplantation blev opnået for Nulojix ved at samle både doseringsregimer af Nulojix i undersøgelser 1 og 2 (804 patienter) med data fra en tredje undersøgelse i nyretransplantation (undersøgelse 3 145 patienter), som vurderede to nulojix-dosagregeringsregeringer, men lidt forskellige fra disse undersøgelser 1 og 2-undersøgelser 1 og 2 og 2 (se tabel 2). Det samlede antal Nulojix -patienter fra disse tre undersøgelser (949) blev sammenlignet med de samlede cyclosporin -kontrolgrupper fra alle tre undersøgelser (476 patienter).

Blandt 401 patienter i undersøgelser 1 og 2 behandlet med det anbefalede regime af Nulojix og de 71 patienter i undersøgelse 3 behandlet med en meget lignende (men ikke-identisk) Nulojix-regime var der 5 tilfælde af PTLD: 3 hos EBV-seropositive patienter og 2 hos EBV-seronegative patienter. To af de 5 sager præsenterede med CNS -involvering.

Blandt de 477 patienter i undersøgelser 1 2 og 3 behandlet med Nulojix -regimet af højere kumulativ dosis og hyppigere dosering end anbefalet var der 8 tilfælde af PTLD: 2 hos EBV -seropositive patienter og 6 i EBV -seronegative eller serostatus ukendte patienter. Seks af de 8 sager præsenteret med CNS -involvering. Derfor anbefales administration af højere end de anbefalede doser eller hyppigere dosering af Nulojix ikke [se Dosering og administration og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

En af de 476 patienter, der blev behandlet med cyclosporin, udviklede PTLD uden CNS -involvering.

Alle tilfælde af PTLD rapporterede op til 36 måneder efter transplantation i Nulojix-or cyclosporinetreated patienter præsenteret inden for 18 måneder efter transplantation.

Generelt var hastigheden af ​​PTLD hos 949 patienter behandlet med nogen af ​​Nulojix-regimerne 9 gange højere hos dem, der var EBV-seronegative eller EBV-serostatus ukendt (8/139) sammenlignet med dem, der var EBV-seropositive (5/810 patienter). Derfor anbefales Nulojix kun til brug hos patienter, der er EBV -seropositive [se Bokset advarsel og Kontraindikationer ].

Tabel 2: Resumé af PTLD rapporteret i undersøgelser 1 2 og 3 til tre års behandling

PTLD i EBV -seropositiv underpopulation

Blandt de 806 EBV -seropositive patienter med kendt CMV -serostatus behandlet med enten Nulojix -regime i undersøgelser 1 2 og 3 2% (4/210) af CMV -seronegative patienter udviklede PTLD sammenlignet med 0,2% (1/596) af CMV -seropositive patienter. Blandt de 404 EBV -seropositive modtagere behandlet med det anbefalede doseringsregime af Nulojix 3 PTLD -tilfælde blev påvist blandt 99 CMV -seronegative patienter (3%), og der blev ikke påvist noget tilfælde blandt 303 CMV -seropositive patienter. Den kliniske betydning af CMV -serologi som en risikofaktor for PTLD skal stadig bestemmes; Imidlertid bør disse fund overvejes, når man ordinerer Nulojix [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

er cipro i Penicillin -familien

Andre maligniteter

Maligniteter eksklusive hudkræft ikke-melanom og PTLD blev rapporteret i undersøgelse 1 og undersøgelse 2 i 3,5% (14/401) af patienter behandlet med det anbefalede Nulojix-regime og 3,7% (15/405) af patienter behandlet med cyclosporinstyringsregimen. Ikke-melanom hudkræft blev rapporteret i 1,5% (6/401) af patienter behandlet med det anbefalede Nulojix-regime og i 3,7% (15/405) af patienter behandlet med cyclosporin [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Progressiv multifokal leukoencephalopati

Der er rapporteret om to dødelige tilfælde af progressive multifokale leukoencephalopati (PML) blandt 1096 patienter behandlet med et Nulojix-holdigt regime: 1 patient i kliniske forsøg med nyretransplantation (undersøgelser 1 2 og 3 beskrevet ovenfor) og 1 patient i en undersøgelse af levertransplantation (forsøg med 250 patienter). Ingen tilfælde af PML blev rapporteret hos patienter behandlet med det anbefalede Nulojix -regime eller kontrolregimet i disse forsøg.

Modtageren af ​​nyretransplantation blev behandlet med Nulojix -regimet af højere kumulativ dosis og hyppigere dosering end anbefalet mycophenolat mofetil (MMF) og kortikosteroider i to år. Levertransplantatmodtageren blev behandlet med 6 måneder af et Nulojix -doseringsregime, der var mere intensivt end den, der blev undersøgt i nyretransplantationsmodtagere MMF i doser højere end den anbefalede dosis og kortikosteroider [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Bakterielle mycobakterielle virale og svampeinfektioner

Bivirkninger af infektiøs etiologi blev rapporteret baseret på klinisk vurdering af læger. De årsagsorganismer for disse reaktioner identificeres, når lægen leveres. Det samlede antal infektioner alvorlige infektioner og udvalgte infektioner med identificeret etiologi rapporteret hos patienter behandlet med Nulojix anbefalede regime eller cyclosporinkontrollen i undersøgelser 1 og 2 er vist i tabel 3. svampeinfektioner blev rapporteret hos 18% af patienter, der fik Nulojix sammenlignet med 22%, der modtog cyclosporin, primært på grund af hud og slimutane fungal -infektioner. Tuberkulose og herpesinfektioner blev rapporteret hyppigere hos patienter, der fik Nulojix end cyclosporin. Af de patienter, der udviklede tuberkulose gennem tre år, alle undtagen en Nulojix -patient boede i lande med en høj forekomst af tuberkulose [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Tabel 3: Overordnede infektioner og udvalgte infektioner med identificeret etiologi efter behandlingsgruppe efter et og tre års behandling i studier 1 og 2 ^a

Infektioner rapporteret i CNS

Efter tre års behandling i undersøgelser 1 og 2 cryptococcal meningitis blev rapporteret hos 1 patient ud af 401 patienter behandlet med Nulojix anbefalede regime (NULL,2%) og 1 patient ud af de 405 behandlet med cyclosporinkontrol (NULL,2%).

Seks patienter ud af de 403, der blev behandlet med Nulojix -regimet af højere kumulativ dosis og hyppigere dosering end anbefalet i undersøgelser 1 og 2 (NULL,5%), blev rapporteret at have udviklet CNS -infektioner, herunder 2 tilfælde af cryptococcal meningitis 1 tilfælde af chagas encephalitis med kryptokokkemanneringitis 1 tilfælde af cerebral asingitis 1 tilfælde af vest nilefalitis med kryptokkale hjertingitis 1 tilfælde af cerebral asperg asperg 1 case af West Nile of Nile of Nile of Nile of Nile of Nile of Nile of Nile of Nilewile of West Nilewile of Nilewile of Nilewily encephalitis og 1 tilfælde af PML (diskuteret ovenfor).

Infusionsreaktioner

Der har ikke været nogen rapporter om anafylaksi eller medikamentets overfølsomhed hos patienter, der blev behandlet med Nulojix i undersøgelser 1 og 2 med op til tre års opfølgning. Imidlertid blev mildere infusionsrelaterede reaktioner inden for en time efter infusion rapporteret hos 5% af patienterne behandlet med den anbefalede dosis af Nulojix svarende til placebo-hastigheden. De hyppigste reaktioner var hypotension og hypertension. Der blev rapporteret om et tilfælde af anafylaksi i postmarketingoplevelsen [se Bivirkninger ].

Proteinuri

Ved måned 1 efter transplantation i undersøgelser 1 og 2 var hyppigheden af ​​2 proteinuri på urin -målepind hos patienter behandlet med Nulojix anbefalet regime 33% (130/390) og 28% (107/384) hos patienter, der blev behandlet med cyclosporinstyringsregimen. Hyppigheden af ​​2 proteinuri var den samme mellem de to behandlingsgrupper mellem et og tre år efter transplantation ( <10% in both studies). There were no differences in the occurrence of 3+ proteinuria ( <4% in both studies) at any time point og no patients experienced 4+ proteinuria. The clinical significance of this increase in early proteinuria is unknown.

Immunogenicitet

Antistoffer rettet mod det belataceptmolekyle blev vurderet hos 398 patienter behandlet med det anbefalede Nulojix -regime i undersøgelser 1 og 2 (212 af disse patienter blev behandlet i mindst to år). Af de 372 patienter med immunogenicitetsvurdering ved baseline (inden modtagelse af belatacept-behandling) testede 29 patienter positive for anti-troacept antistoffer; 13 af disse patienter havde antistoffer mod den modificerede cytotoksiske T-lymfocyt-associerede antigen 4 (CTLA-4). Anti-troacept antistoftitere steg ikke under behandlingen hos disse 29 patienter.

Otte (2%) patienter udviklede antistoffer under behandling med Nulojix anbefalede regime. Hos de patienter, der udviklede antistoffer under behandlingen, var median titer (ved fortyndingsmetode) 8 med en rækkevidde fra 5 til 80. af 56 patienter, der testede negativt for antistoffer under behandlingen og revurderede ca. 7 halveringstider efter seponering af Nulojix 1 testede antistofpositive. Anti-troacept antistofudvikling var ikke forbundet med ændret clearance af belatacept.

Prøver fra 6 patienter med bekræftet bindingsaktivitet til den modificerede cytotoksiske T-lymfocyt-associerede antigen 4 (CTLA-4) region af det belataceptmolekyle blev vurderet ved en in vitro-bioassay for tilstedeværelsen af ​​neutraliserende antistoffer. Tre af disse 6 patienter testede positive for neutralisering af antistoffer. Imidlertid kan udviklingen af ​​neutraliserende antistoffer underrapporteres på grund af manglende analysefølsomhed.

Den kliniske virkning af anti-troacept antistoffer (inklusive neutraliserende anti-troatacept-antistoffer) kunne ikke bestemmes i undersøgelserne.

Dataene afspejler procentdelen af ​​patienter, hvis testresultater var positive for antistoffer mod belatacept i specifikke assays. Den observerede forekomst af antistof (inklusive neutraliserende antistof) positivitet i et assay kan blive påvirket af flere faktorer, herunder assayfølsomhed og specificitetsassay -metodologi Prøvehåndteringstidspunkt for prøveopsamling Samtidig medikamenter og underliggende sygdom. Af disse grunde kan sammenligning af forekomsten af ​​antistoffer med belatacept med forekomsten af ​​antistoffer mod andre produkter være vildledende.

Ny-begyndt diabetes efter transplantation

Forekomsten af ​​nybegyndt diabetes efter transplantation (NODAT) blev defineret i undersøgelser 1 og 2 som anvendelse af et antidiabetisk middel i ≥30 dage eller ≥2 fastende plasmaglukoseværdier ≥126 mg/dL (NULL,0 mmol/l) post-transplantation. Af de patienter, der blev behandlet med Nulojix, anbefalede regime 5% (14/304) udviklede Nodat ved udgangen af ​​et år sammenlignet med 10% (27/280) af patienter på cyclosporinstyringsregimen. I slutningen af ​​det tredje år var den kumulative forekomst af Nodat imidlertid 8% (24/304) hos patienter, der blev behandlet med Nulojix, anbefalede regime og 10% (29/280) hos patienter behandlet med cyclosporinregimen.

Hypertension

Blodtryk og anvendelse af antihypertensive medikamenter blev rapporteret i undersøgelser 1 og 2.. I år 3 blev en eller flere antihypertensive medicin anvendt hos 85% af Nulojix-behandlede patienter og 92% af cyclosporin-behandlede patienter. Ved et år efter transplantation var systolisk blodtryk 8 mmHg lavere, og diastolisk blodtryk var 3 mmHg lavere hos patienter, der blev behandlet med Nulojix anbefalede regime sammenlignet med cyclosporinstyringsregimen. Tre år efter transplantation var systolisk blodtryk 6 mmHg lavere og diastolisk blodtryk var 3 mmHg lavere hos nulojix-behandlede patienter sammenlignet med cyclosporin-behandlede patienter. Hypertension blev rapporteret som en bivirkning hos 32% af Nulojix-behandlede patienter og 37% af cyclosporinbehandlede patienter (se tabel 4).

Dyslipidæmi

Middelværdier for total kolesterol HDL LDL og triglycerider blev rapporteret i undersøgelser 1 og 2. ved et år efter transplantation blev disse værdier 183 mg/dl 50 mg/dl 102 mg/dl og 151 mg/dl i 401 patienter behandlet med Nulojix anbefalet regimen og 196 mg/dl 48 mg/dl 108 mg/dl og 195 Mg/DL Hos 405 patienter behandlet med cyclosporinstyringsregimet. Tre år efter transplantation var det samlede kolesterol HDL LDL og triglycerider 176 mg/dL 49 mg/dL 100 mg/dL og 141 mg/dL hos nulojix-behandlede patienter sammenlignet med 193 mg/dL 48 mg/dL 106 mg/dl og 180 mg/dL hos cyclosporine-tritede patienter.

Den kliniske betydning af de lavere gennemsnitlige triglyceridværdier hos Nulojix-behandlede patienter ved et og tre år er ukendt.

Andre bivirkninger

Bivirkninger, der opstod ved en frekvens på ≥10% hos patienter behandlet med Nulojix, anbefalede regime eller cyclosporinstyringsregime i undersøgelser 1 og 2 til tre år, er opsummeret med den foretrukne udtryk i faldende rækkefølge af frekvens inden for tabel 4.

Tabel 4: Bivirkninger rapporteret af ≥10% af patienterne behandlet med enten Nulojix anbefalede regime eller kontrol i undersøgelser 1 og 2 til tre år ^ab

Valgte bivirkninger, der forekommer i <10% from Nulojah-treated patients in either regimen through three years in Studies 1 og 2 are listed below:

Immunsystemforstyrrelser: Guillain-Barre syndrom

Infektioner og angreb: Se tabel 3

Gastrointestinale lidelser: stomatitis inklusive aphthous stomatitis

Skadeforgiftning og proceduremæssige komplikationer: Kronisk allograft nefropati komplikationer af transplanteret nyre inklusive sår dehiscens arteriovenøs fisteltrombose

Blod- og lymfesystemforstyrrelser: Neutropeni

Nyre- og urinforstyrrelser: Nedskrivning af nyren inklusive akut nyresvigt nyrearterie stenose urininkontinens hydronephrosis

Vaskulære lidelser: Hematoma lymfocele

Muskuloskeletale og bindevævsforstyrrelser: Muskuloskeletalsmerter

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Alopecia hyperhidrosis

Hjerteforstyrrelser: atrieflimmer

Oplevelse af postmarketing

Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Immunsystemforstyrrelse: Anafylaksi

Spontane rapporter i løbet af postmarketingoplevelsen omfattede et tilfælde af anafylaksi, som blev observeret hos en nyretransplantationspatient, hvis belatacept -terapi var blevet afbrudt i to måneder under behandling af en systemisk varicellainfektion. Når belatacept -terapi blev genoptaget inden for fem minutter efter starten af ​​den belatacept -infusion, udviklede patienten et generaliseret udslæt pruritus -hypotension atrieflimmers luftvejsbesvær og synkope, der krævede medicinsk behandling. En anden belatacept -infusion blev forsøgt en måned senere, men blev afsluttet, da patienten oplevede mere markante symptomer på anafylaksi og krævede medicinsk behandling.

Vaskulær lidelse: Venøs trombose i nyre allograft

In postmarketing experience in de novo kidney transplant recipients some with other predisposing risk factors for venous thrombosis of the renal allograft venous thrombosis of the renal allograft has occurred when the initial dose of anti-thymocyte globulin as immunosuppressive induction was coadministered (at the same or nearly the same time) with the first dose of belatacept [Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Langsigtede udvidelsesundersøgelser

Efter afslutningen af ​​de 36-måneders studier, der blev tilbage på randomiseret terapi i undersøgelse 1 og undersøgelse 2, var berettigede til tilmelding i de langsigtede udvidelsesundersøgelser [se Kliniske studier ]. No new adverse reactions were observed in the extension studies.

Lægemiddelinteraktioner for Nulojix

Mycophenolat mofetil (MMF)

Monitor for et behov for at justere samtidig mycophenolat mofetil (MMF) dosering, når en patients terapi skiftes mellem cyclosporin og nulojix, da cyclosporin mindsker mycophenolsyre (MPA) eksponering ved at forhindre enterohepatisk recirkulation af MPA, mens Nulojix ikke [se [See Klinisk farmakologi ]:

• En højere MMF -dosering kan være nødvendig efter skiftet fra Nulojix til cyclosporin, da dette kan resultere i lavere MPA -koncentrationer og øge risikoen for afvisning af transplantat.
• En lavere MMF -dosering kan være nødvendig efter skiftet fra cyclosporin til nulojix, da dette kan resultere i højere MPA -koncentrationer og øge risikoen for bivirkninger relateret til MPA (gennemgå de fulde ordinerende oplysninger for MMF).

Cytochrome P450 -underlag

Ingen doseringsjusteringer er nødvendige for medikamenter, der metaboliseres via CYP1A2 CYP2C9 CYP2D6 CYP3A og CYP2C19, når de blev administreret med Nulojix [se Klinisk farmakologi ].

Anti-thymocyt-globulin

Samtidig administration (på samme eller næsten samme tid) af anti-thymocyt-globulin (eller enhver anden celledyring induktionsbehandling) og belatacept i de novo nyretransplantationsmodtagere, især dem med andre disponerende risikofaktorer for venøs trombose i den nøje allograft kan udgøre en risiko for venøs trombose i den renal allogrow ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Advarsler for Nulojix

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Nulojix

Post-transplantation lymfoproliferativ lidelse

Nulojah-treated patients have an increased risk for developing post-transplant lymphoproliferative disorder (Ptld) predominantly involving the CNS compared to patients on a cyclosporine-based regimen [see Bivirkninger Kliniske studier ]. As the total burden of immunosuppression is a risk factor for Ptld higher than the recommended doses or more frequent dosing of Nulojah og higher than recommended doses of concomitant immunosuppressive agents are not recommended [see Dosering og administration og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Physicians should consider Ptld in patients reporting new or worsening neurological cognitive or behavioral signs or symptoms.

EBV Serostatus

Risikoen for PTLD var højere hos EBV -seronegative patienter sammenlignet med EBV -seropositive patienter. EBV -seropositive patienter defineres som at have bevis for erhvervet immunitet vist ved tilstedeværelsen af ​​IgG -antistoffer mod viralt kapsidantigen (VCA) og EBV -nuklear antigen (EBNA).

Epstein-Barr-virusserologi bør konstateres, inden man starter administration af Nulojix, og kun patienter, der er EBV-seropositive, skal modtage Nulojix. Transplantationsmodtagere, der er EBV -seronegative eller med ukendt serostatus, bør ikke modtage Nulojix [se Bokset advarsel og Kontraindikationer ].

Andre risikofaktorer

Andre kendte risikofaktorer for PTLD inkluderer cytomegalovirus (CMV) infektion og T-celle-udtømmende terapi. T-celle-udtømmende terapier til behandling af akut afvisning skal bruges forsigtigt. CMV -profylakse anbefales i mindst 3 måneder efter transplantation [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Patienter, der er EBV -seropositive og CMV -seronegativ, kan have en øget risiko for PTLD sammenlignet med patienter, der er EBV -seropositive og CMV -seropositive [se Bivirkninger ]. Since CMV seronegative patients are at increased risk for CMV disease (a known risk factor for Ptld) the clinical significance of CMV serology for Ptld remains to be determined; however these findings should be considered when prescribing Nulojah.

Håndtering af immunsuppression

Kun læger, der er oplevet i styring af systemisk immunsuppressiv terapi i transplantation, bør ordinere Nulojix. Patienter, der modtager lægemidlet, skal styres i faciliteter udstyret og bemandet med tilstrækkeligt laboratorie- og støttende medicinske ressourcer. Den læge, der er ansvarlig for vedligeholdelsesbehandlingen, skal have komplet information, der kræves for opfølgningen af ​​patienten [se Bokset advarsel ].

Andre maligniteter

Patienter, der får immunsuppressiva, inklusive Nulojix, har en øget risiko for at udvikle maligniteter ud over PTLD inklusive huden [se Bokset advarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Exposure to sunlight og ultraviolet (UV) light should be limited by wearing protective clothing og using a sunscreen with a high protection factor.

Progressiv multifokal leukoencephalopati

Progressiv multifokal leukoencephalopati (PML) er en ofte hurtigt progressiv og dødelig opportunistisk infektion af CNS, der er forårsaget af JC -virus en human polyomvirus. I kliniske forsøg med Nulojix blev der rapporteret om to tilfælde af PML hos patienter, der fik Nulojix ved højere kumulative doser og hyppigere end det anbefalede regime sammen med mycophenolat mofetil (MMF) og kortikosteroider; En sag fandt sted i en nyretransplantationsmodtager, og den anden sag fandt sted i en levertransplantationsmodtager [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Bivirkninger Kliniske studier ]. As PML has been associated with high levels of overall immunosuppression the recommended doses og frequency of Nulojah og concomitant immunosuppressives including MMF should not be exceeded.

Læger bør overveje PML i den differentielle diagnose hos patienter med nye eller forværrede neurologiske kognitive eller adfærdsmæssige tegn eller symptomer. PML diagnosticeres normalt ved hjælp af hjerneafbildning cerebrospinalvæske (CSF) -test for JC -viralt DNA ved polymerasekædereaktion (PCR) og/eller hjernebiopsi. Konsultation med en specialist (f.eks. Neurolog og/eller infektionssygdom) bør overvejes for eventuelle mistænkte eller bekræftede tilfælde af PML.

Hvis PML diagnosticeres, skal der tages hensyn til reduktion eller tilbagetrækning af immunsuppression under hensyntagen til risikoen for allograft.

Andre alvorlige infektioner

Patienter, der får immunsuppressiva, inklusive Nulojix, har en øget risiko for at udvikle bakteriel viral (cytomegalovirus [CMV] og herpes) svampe- og protozoal infektioner inklusive opportunistiske infektioner. Disse infektioner kan føre til alvorlige, herunder dødelige resultater [se Bokset advarsel og Bivirkninger ].

Profylakse til cytomegalovirus anbefales i mindst 3 måneder efter transplantation. Profylakse til Pneumocystis Jiroveci anbefales efter transplantation.

Tuberkulose

Tuberkulose was more frequently observed in patients receiving Nulojah than cyclosporine in clinical trials [see Bivirkninger ]. Patients should be evaluated for tuberculosis og tested for latent infection prior to initiating Nulojah. Treatment of latent tuberculosis infection should be initiated prior to Nulojah use.

Polyoma -virusnefropati

Foruden tilfælde af JC-virusassocieret PML [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ] Tilfælde af polyomvirus-associeret nefropati (PVAN) for det meste på grund af BK-virusinfektion er rapporteret. Pvan er forbundet med alvorlige resultater; inklusive forværret nyrefunktion og tab af nyretransplantat [se Bivirkninger ]. Patient monitoring may help detect patients at risk for PVAN. Reductions in immunosuppression should be considered for patients who develop evidence of PVAN. Physicians should also consider the risk that reduced immunosuppression represents to the functioning allograft.

Levertransplantation

Brug af Nulojix hos levertransplantationspatienter anbefales ikke [se Bokset advarsel ]. In a clinical trial of liver transplant patients use of Nulojah regimens with more frequent administration of belatacept than any of those studied in kidney transplant along with mycophenolate mofetil (MMF) og corticosteroids was associated with a higher rate of graft loss og death compared to the tacrolimus control arms. In addition two cases of Ptld involving the liver allograft (one fatal) og one fatal case of PML were observed among the 147 patients rogomized to Nulojah. The two cases of Ptld were reported among the 140 EBV seropositive patients (1.4%). The fatal case of PML was reported in a patient receiving higher than recommended doses of Nulojah og MMF [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Akut afvisning og tab af transplantat med kortikosteroid minimering

I postmarkedserfaring af brugen af ​​nulojix i forbindelse med basiliximab-induktion MMF og kortikosteroid minimering til 5 mg pr. Dag mellem dag 3 og uge 6 efter transplantation var forbundet med en øget hastighed og karakter af akut afvisning, især grad III-afvisning. Disse afvisning af grad III forekom hos patienter med 4 til 6 HLA -uoverensstemmelser. Graftab var en konsekvens af afvisning af grad III hos nogle patienter.

Kortikosteroidudnyttelse skal være i overensstemmelse med Nulojix klinisk forsøgsoplevelse [se Dosering og administration EN Kliniske studier ].

Immuniseringer

Anvendelsen af ​​levende vacciner bør undgås under behandling med Nulojix, herunder men ikke begrænset til følgende: intranasal influenza mæslinger fåresyge rubella oral polio BCG gul feber varicella og Ty21a tyfusvacciner.

Coadministration med anti-thymocyt globulin

I postmarketing erfaring i de novo nyretransplantationsmodtagere nogle med andre disponerende risikofaktorer for venøs trombose i nyre allograft venøs thrombose i nyre-allograftet er forekommet, når den indledende dosis af anti-thymocytglobulin som immunosuppressiv induktion blev indført (på det samme eller næsten den samme tid) med den første dosis af dækning af. Hos sådanne patienter kan samtidig administration (på samme eller næsten samme tid) anti-thymocyt globulin og belatacept udgøre en risiko for venøs trombose i nyre allograft. Hvis anti-thymocyt-globulin (eller en anden celle-udtømmende induktionsbehandling) og belatacept indgives samtidig, foreslås et tolv timers interval mellem de to administrationer.

Risiko for afvisning med konvertering fra et CNI -baseret vedligeholdelsesregime

Konvertering af patienter, der får et CNI -baseret vedligeholdelsesregime til et Nulojix -baseret vedligeholdelsesregime, øger risikoen for akut afvisning. I to randomiserede kontrollerede undersøgelser af nyretransplantationsmodtagere mindst seks måneder efter transplantation og stabile på et CNI-baseret regime, der blev omdannet til et belataceptbaseret regime, oplevede højere afvisningsprocent for det meste i løbet af det første år efter konvertering end patienter, der blev opretholdt på deres CNI-baserede regimens. Konvertering af stabile nyretransplantationsmodtagere fra en CNI -baseret vedligeholdelsesbehandling til en belataceptbaseret vedligeholdelsesbehandling anbefales ikke, medmindre patienten er CNI -intolerant.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Medicin vejledning ).

Post-transplantation lymfoproliferativ lidelse

Den samlede risiko for PTLD, især CNS PTLD, blev forhøjet hos Nulojix-behandlede patienter. Instruer patienter om straks at rapportere et af følgende neurologiske kognitive eller adfærdsmæssige tegn og symptomer under og efter terapi med Nulojix [se Bokset advarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]:

• Ændringer i humør eller sædvanlig opførsel
• forvirringsproblemer tænkningstab af hukommelse
• Ændringer i gå eller tale
• nedsat styrke eller svaghed på den ene side af kroppen
• Ændringer i visionen

Andre maligniteter

Informer patienter om den øgede risiko for maligniteter ud over PTLD, mens de tager immunsuppressiv terapi, især hudkræft. Instruer patienter om at begrænse eksponering for sollys og UV -lys ved at bære beskyttelsesbeklædning og bruge en solcreme med en høj beskyttelsesfaktor. Instruer patienter om at kigge efter tegn og symptomer på hudkræft, såsom mistænkelige mol eller læsioner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Progressiv multifokal leukoencephalopati

Tilfælde af PML er rapporteret hos Nulojix-behandlede patienter. Instruer patienter om straks at rapportere et af følgende neurologiske kognitive eller adfærdsmæssige tegn og symptomer under og efter terapi med Nulojix [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]:

• Ændringer i humør eller sædvanlig opførsel
• forvirringsproblemer tænkningstab af hukommelse
• Ændringer i gå eller tale
• nedsat styrke eller svaghed på den ene side af kroppen
• Ændringer i visionen

Andre alvorlige infektioner

Informer patienter om den øgede risiko for infektion, mens de tager immunsuppressiv terapi. Instruer patienter om at overholde antimikrobielle profylakse -regimer som foreskrevet. Bed patienter om straks at rapportere eventuelle tegn og symptomer på infektion under terapi med Nulojix [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Immuniseringer

Informer patienter om, at vaccinationer kan være mindre effektive, mens de behandles med Nulojix. Rådgive patienter om, at levende vacciner bør undgås [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Gravide kvinder og ammende mødre

Informer patienter om, at Nulojix ikke er blevet undersøgt hos gravide kvinder eller ammende mødre, så virkningerne af Nulojix på gravide kvinder eller sygeplejebørn er ikke kendt. Instruer patienter om at fortælle deres sundhedsudbyder, om de er gravide, bliver gravide eller overvejer at blive gravide [se Brug i specifikke populationer ]. Instruct patients to tell their healthcare provider if they plan to breast-feed their infant [see Brug i specifikke populationer ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

En carcinogenicitetsundersøgelse blev ikke udført med belatacept. Imidlertid blev der udført en murin carcinogenicitetsundersøgelse med abatacept (en mere aktiv analog i gnavere) for at bestemme det kræftfremkaldende potentiale for CD28 -blokade. Ugentlige subkutane injektioner på 20 65 eller 200 mg pr. Kg abatacept var forbundet med stigninger i forekomsten af ​​ondartede lymfomer (alle doser) og brystkirtelsumorer (mellemliggende og højdosis hos kvinder) ved klinisk relevante eksponeringer. Musene i denne undersøgelse blev inficeret med endogen murin leukæmi og musemammary tumorvirus, der er forbundet med en øget forekomst af lymfomer og tumorer i brystkirtler i henholdsvis immunsupprimerede mus. Selvom den nøjagtige relevans af disse fund til den kliniske anvendelse af Nulojix er ukendte tilfælde af PTLD (en premalignant eller ondartet spredning af B -lymfocytter) blev rapporteret i kliniske forsøg.

Genotoksicitetstest er ikke påkrævet for proteinterapeutika; Derfor blev der ikke udført nogen genotoksicitetsundersøgelser med belatacept.

Belatacept havde ingen bivirkninger på mandlig eller kvindelig fertilitet hos rotter i doser op til 200 mg pr. Kg dagligt (25 gange MRHD -eksponeringen).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Exposure Registry

At overvåge moder-føtal resultater af gravide kvinder, der har modtaget immunsuppressiva, herunder Nulojix, eller hvis partnere har modtaget Nulojix-sundhedsudbydere, opfordres stærkt til at registrere gravide patienter i Transplant Graviditetsregistret International (TPR) ved at ringe til 1-877-955-6877.

Risikooversigt

Dataene med Nulojix-brug hos gravide kvinder er utilstrækkelige til at informere om narkotika-associeret risiko. Belatacept er kendt for at krydse dyrs placenta. Administration af belatacept til gravide rotter og kaniner i perioden med organogenese var ikke teratogen ved eksponeringer ca. 16 og 19 gange større end den, der blev observeret ved den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på 10 mg pr. Kg kropsvægt, der blev administreret i den første behandlingsmåned baseret på område under den koncentrationstids-tidskurve (AUC). I en før-og-postnatal udviklingsundersøgelse i rotter var behandlingsrelaterede infektioner i dæmninger forbundet med øget hvalpedødelighed formodentlig sekundær til forringelse af mødres sundhed ved eksponeringer 3 gange højere end den, der blev observeret ved MRHD [se Dyredata ].

Baggrundsrisikoen for større fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt; I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter imidlertid 2 til 4%, og for spontanabort er 15 til 20% af klinisk anerkendte graviditeter.

Data

Dyredata

I embryo-føtaludviklingsundersøgelser producerede daglig intravenøs administration af belatacept til gravide rotter og kaniner i hele perioden med organogenese ikke negative føtalvirkninger ved doser op til 200 mg pr. Kg og 100 mg pr. Kg (16 og 19 gange MRHD-eksponeringen baseret på AUC). I en før-og postnatal udviklingsundersøgelse af den daglige intravenøse administration af belatacept til rotter fra dag 6 af drægtighed gennem dag 20 i amningsperioden var forbundet med moderlig toksicitet (infektioner) i en lille procentdel af dæmninger ved doser ≥20 mg pr. Kg (3 gange MRHD-eksponeringen baseret på AUC), hvilket resulterede i øget pup-dødelighed (op til 100% pup-mortalitet i nogle dæmninger). I hvalpe, der overlevede, var der ingen abnormiteter eller misdannelser ved doser op til 200 mg pr. Kg (19 gange MRHD -eksponeringen baseret på AUC).

In vitro -data indikerer, at belatacept har lavere bindingsaffinitet til CD80/CD86 og lavere styrke hos gnavere end hos mennesker. Selvom rotte -toksicitetsundersøgelserne med belatacept blev udført ved farmakologisk mættede doser, er in vivo -forskellen i styrke mellem rotter og mennesker ukendt. Derfor er relevansen af ​​rotte -toksiciteten for mennesker og betydningen af ​​størrelsen af ​​de relative eksponeringer (rotter: mennesker) ukendt.

Abatacept Et fusionsprotein, der adskiller sig fra belatacept med to aminosyrer, binder til de samme ligander (CD80/CD86) og blokerer T -celle -costimulering som belatacept, men er mere aktiv end belatacept i gnavere. Derfor kan toksiciteter identificeret med abatacept i gnavere, herunder infektioner og autoimmunitet, være forudsigelig for bivirkninger hos mennesker behandlet med belatacept [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Autoimmunitet blev observeret i 1 rotteafkom udsat for abatacept i utero og/eller under amning og i unge rotter efter behandling med abatacept. Imidlertid er den kliniske relevans af autoimmunitet hos rotter til patienter eller et foster, der er udsat i utero, ukendt [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​Nulojix i human mælk eller virkningerne af Nulojix på ammede spædbørn eller human mælkeproduktion for at informere risikoen for Nulojix til et spædbarn under amning. Belatacept udskilles i rottemælk efter intravenøs administration, og det er muligt, at lægemidlet vil være til stede i human mælk. Imidlertid er absorption af intakt belatacept fra sygeplejernes spædbarns mave -tarmkanal ikke blevet undersøgt. De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for Nulojix og eventuelle bivirkninger på det ammede barn fra Nulojix eller fra de underliggende moderlige forhold.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Nulojix hos patienter under 18 år er ikke blevet fastlagt. Fordi T -celleudvikling fortsætter ind i teenageårene, gælder den potentielle bekymring for autoimmunitet hos nyfødte også for pædiatrisk brug [se Brug i specifikke populationer ].

Geriatrisk brug

Af 401 patienter, der blev behandlet med det anbefalede doseringsregime af Nulojix 15%, var 65 år og ældre, mens 3% var 75 år og ældre. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse emner og yngre individer, men større følsomhed eller mindre effektivitet hos ældre personer kan ikke udelukkes.

Overdoseringsoplysninger til Nulojix

Enkelt doser op til 20 mg pr. Kg Nulojix er blevet administreret til raske individer uden tilsyneladende toksisk virkning. Administrationen af ​​Nulojix af højere kumulativ dosis og hyppigere dosering end anbefalet hos nyretransplantationspatienter resulterede i en højere frekvens af CNS-relaterede bivirkninger [se Bivirkninger ]. In case of overdosage it is recommended that the patient be monitored for any signs or symptoms of adverse reactions og appropriate symptomatic treatment instituted.

Kontraindikationer for Nulojix

Nulojah is contraindicated in transplant recipients who are Epstein-Barr virus (EBV) seronegative or with unknown EBV serostatus due to the risk of post-transplant lymphoproliferative disorder (Ptld) predominantly involving the central nervous system (CNS) [see Bokset advarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Klinisk farmakologi for Nulojix

Handlingsmekanisme

Belatacept En selektiv T-celle (lymfocyt) costimuleringsblokker binder til CD80 og CD86 på antigenpræsenterende celler og blokerer derved CD28-medieret costimulering af T-lymfocytter. In vitro belatacept inhiberer T-lymfocytproliferation og produktionen af ​​cytokiner interleukin-2 interferon-y interleukin-4 og TNF-a. Aktiverede T -lymfocytter er de dominerende mediatorer af immunologisk afvisning.

I ikke-menneskelige primatmodeller af nyretransplantation belatacept monoterapi forlængede transplantatoverlevelse og reducerede produktionen af ​​anti-donor-antistoffer sammenlignet med køretøjet.

Farmakodynamik

Belatacept-medieret costimuleringsblokade resulterer i inhibering af cytokinproduktion med T-celler, der kræves til antigenspecifik antistofproduktion af B-celler. I kliniske forsøg blev der observeret større reduktioner i gennemsnitlig immunoglobulin (IgG IgM og IgA) koncentrationer fra baseline til måned 6 og måned 12 efter transplantation hos belatacept-behandlede patienter sammenlignet med cyclosporin-behandlede patienter. I en efterforskende undergruppeanalyse blev der observeret en tendens til faldende IgG-koncentrationer med stigende belatacepttrugkoncentrationer ved måned 6. Også i denne efterforskningsanalyse blev belatacept-behandlede patienter med CNS PTLD CNS-infektioner, herunder PML andre alvorlige infektioner og ondartethed, observeret at have en højere forekomst af IgG-koncentrationer under den nedre grænse for den normale rækkevidde ( <694 mg/dL) at Måned 6 than those patients who did not experience these adverse events. This observation was more pronounced with the higher than recommended dose of belatacept. A similar trend was also observed for cyclosporine-treated patients with serious infections og malignancies.

Imidlertid er det uklart, om ethvert årsagsforhold mellem en IgG-koncentration under det lavere niveau af normale, og disse bivirkninger findes, da analysen kan have været forvirret af andre faktorer (f.eks. Alder over 60 års modtagelse af et udvidet kriteriums donornyreksponering for lymfocyt-depleteringsmidler), som også var forbundet med IGG under det nedre niveau af normal på måneden 6 i disse forsøg.

Farmakokinetik

Tabel 5 opsummerer de farmakokinetiske parametre for belatacept hos raske voksne personer efter en enkelt 10 mg pr. Kg intravenøs infusion; og hos nyretransplantationspatienter efter 10 mg pr. Kg intravenøs infusion i uge 12 og efter 5 mg pr. Kg intravenøs infusion hver fjerde uge på måned 12 efter transplantation eller senere.

Tabel 5: Farmakokinetiske parametre (gennemsnit ± SD [række]) af belatacept hos raske forsøgspersoner og nyretransplantationspatienter efter 5 og 10 mg pr. Kg intravenøse infusioner

Hos raske forsøgspersoner var farmakokinetikken for belatacept lineær, og eksponeringen for belatacept steg proportionalt efter en enkelt intravenøs infusionsdosis på 1 til 20 mg pr. Kg. Farmakokinetikken for belatacept hos de novo nyretransplantationspatienter og raske forsøgspersoner er sammenlignelige. Efter det anbefalede regime nåede den gennemsnitlige belatacept-serumkoncentration stabil tilstand i uge 8 i den indledende fase efter transplantation og i måned 6 i vedligeholdelsesfasen. Efter en gang månedlig intravenøs infusion af 10 mg pr. Kg og 5 mg pr. Kg var der ca. 20% og 10% systemisk ophobning af belatacept hos henholdsvis nyretransplantationspatienter.

Baseret på population af farmakokinetisk analyse af 924 nyretransplantationspatienter op til et år efter transplantation var farmakokinetikken for belatacept ens i forskellige tidsperioder efter transplantation. I kliniske forsøg blev trugkoncentrationer af belatacept konsekvent opretholdt fra måned 6 op til tre år efter transplantation. Population farmakokinetiske analyser hos nyretransplantationspatienter afslørede, at der var en tendens til højere clearance af belatacept med stigende kropsvægt. Alder kønsrace nyrefunktion (målt ved beregnet glomerulær filtreringshastighed [GFR]) leverfunktion (målt ved albumin) diabetes og samtidig dialyse påvirkede ikke clearance af belatacept.

Lægemiddelinteraktioner

Mycophenolat mofetil

I en farmakokinetisk substudie af undersøgelser 1 og 2 blev plasmakoncentrationerne af MPA målt hos 41 patienter, der modtog faste MMF -doser på 500 til 1500 mg to gange dagligt med enten 5 mg pr. Kg nulojix eller cyclosporin. Den gennemsnitlige dosis-normaliserede MPA Cmax og AUC0-12 var henholdsvis ca. 20% og 40% højere med Nulojix-samtidig administration end med cyclosporin-samtidig administration [se Lægemiddelinteraktioner ].

Cytochrome P450 -underlag

Potentialet af Nulojix til at ændre de systemiske koncentrationer af medikamenter, der er CYP450 -substrater, blev undersøgt i raske forsøgspersoner efter administration af en cocktail af sonde -lægemidler givet samtidig med og ved tre dage og ved syv dage efter en enkelt intravenøs 10 mg pr. Kg dosis af nulojix. Nulojix ændrede ikke farmakokinetikken af ​​lægemidler, der er underlag af CYP1A2 (koffein) CYP2C9 (losartan) CYP2D6 (dextromethorphan) CYP3A (Midazolam) og CYP2C19 (omeprazol) [se Lægemiddelinteraktioner ].

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Abatacept Et fusionsprotein, der adskiller sig fra belatacept med to aminosyrer, binder til de samme ligander (CD80/CD86) og blokerer T -celle -costimulering som belatacept, men er mere aktiv end belatacept i gnavere. Derfor kan toksiciteter, der er identificeret med abatacept i gnavere, være forudsigelige for bivirkninger hos mennesker behandlet med belatacept.

Undersøgelser med rotter, der er udsat for abatacept, har vist abnormiteter i immunsystemet, herunder en lav forekomst af infektioner, der fører til død (observeret i unge rotter og gravide rotter) såvel som autoimmunitet i skjoldbruskkirtlen og bugspytkirtlen (observeret i rotter udsat i utero som juvener eller som voksne). Undersøgelser af abatacept hos voksne mus og aber samt belatacept hos voksne aber har ikke vist lignende fund.

Den øgede følsomhed for opportunistiske infektioner observeret i unge rotter er sandsynligvis forbundet med eksponeringen for abatacept før den komplette udvikling af hukommelsesimmunrespons. Hos gravide rotter kan den øgede følsomhed for opportunistiske infektioner skyldes de iboende bortfald i immunitet, der forekommer hos rotter under sen graviditet/amning. Infektioner relateret til Nulojix er blevet observeret i humane kliniske forsøg [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Administration af abatacept til rotter var forbundet med et signifikant fald i T -regulatoriske celler (op til 90%). Mangel på T -regulatoriske celler hos mennesker har været forbundet med autoimmunitet. Forekomsten af ​​autoimmune begivenheder på tværs af de kliniske centrale forsøg var sjældent. Muligheden for, at patienter, der administrerede Nulojix, kunne imidlertid udvikle autoimmunitet (eller at fostre, der udsættes for Nulojix i utero, kunne udvikle autoimmunitet) kan ikke udelukkes.

I en 6-måneders toksicitetsundersøgelse med belatacept i Cynomolgus-aber administrerede ugentlige doser op til 50 mg pr. Kg (6 gange MRHD-eksponeringen) og i en 1-årig toksicitetsundersøgelse med abatacept i voksne cynomolgus-aber blev observeret ugentlige doser op til 50 mg per kg, der ikke blev observeret nogen signifikante lægemiddelrelaterede toksikkerheder. Vendbare farmakologiske virkninger bestod af minimale forbigående fald i serum IgG og minimal til svær lymfoidudtømning af kimcentre i milten og/eller lymfeknuder.

Following 5 doses (10 mg per kg or 50 mg per kg once a week for five weeks) of systemic administration belatacept was not detected in brain tissue of normal healthy cynomolgus monkeys. The number of cells expressing major histocompatibility complex (MHC) class-II antigens (potential marker of immune cell activation) in the brain were increased in monkeys administered belatacept compared to vehicle control. However distribution of some other cells expressing CD68 CD20 CD80 and CD86 typically expressed on MHC class II-positive cells was not altered and there were no other histological changes in the brain. The clinical relevance of the findings is unknown.

Kliniske studier

Forebyggelse af afvisning af organer i nyretransplantrecipients

Effektiviteten og sikkerheden af ​​Nulojix i de novo nyretransplantation blev vurderet i to åbne randomiserede multicenter-aktive-kontrollerede forsøg (undersøgelse 1 og undersøgelse 2). Disse forsøg vurderede to dosisregimer af Nulojix det anbefalede doseringsregime [se Dosering og administration ] og et regime med højere kumulative doser og hyppigere dosering end det anbefalede doseringsregime sammenlignet med et cyclosporinstyringsregime. Alle behandlingsgrupper modtog også basiliximab -induktion mycophenolat mofetil (MMF) og kortikosteroider.

Behandlingsregime

Nulojix anbefalede regime bestod af en 10 mg pr. Kg dosis indgivet på dag 1 (transplantationsdagen før implantation) dag 5 (ca. 96 timer efter dag 1 -dosis) End af uger 2 og 4; Derefter hver fjerde uge til uge 12 efter transplantation. Fra uge 16 efter transplantation blev Nulojix administreret ved vedligeholdelsesdosis på 5 mg pr. Kg hver fjerde uge (plus eller minus tre dage). Nulojix blev administreret som en intravenøs infusion over 30 minutter [se Dosering og administration ].

Basiliximab 20 mg blev administreret intravenøst ​​på transplantationsdagen og fire dage senere.

Den indledende dosis af MMF var 1 gram to gange dagligt og blev justeret efter behov baseret på kliniske tegn på bivirkninger eller effektivitetssvigt.

Den protokolspecificerede dosering af kortikosteroider i undersøgelser 1 og 2 på dag 1 var methylprednisolon (som natrium succinat) 500 mg IV ved ankomsten til operationsstuen dag 2 methylprednisolon 250 mg IV og dag 3 prednison 100 mg oralt. Faktiske median kortikosteroiddoser anvendt med Nulojix anbefalede regime fra uge 1 til måned 6 opsummeres i nedenstående tabel (tabel 6).

Tabel 6: Faktisk kortikosteroid ^a Dosering i undersøgelser 1 og 2

Undersøgelse 1 enrolled recipients of living donor og stogard criteria deceased donor organs og Undersøgelse 2 enrolled recipients of extended criteria donor organs. Stogard criteria donor organs were defined as organs from a deceased donor with anticipated cold ischemia time of <24 hours and not meeting the definition of extended criteria donor organs. Extended criteria donors were defined as deceased donors with at least one of the following: (1) donor age ≥60 years; (2) donor age ≥50 years and other donor comorbidities (≥2 of the following: stroke hypertension serum creatinine> 1,5 mg/dl); (3) donation af organ efter hjertedød; eller (4) forventet kold iskæmi tid for organet på ≥24 timer. Undersøgelse 1 Ekskluderede modtagere, der gennemgik en første transplantation, hvis aktuelle panelreaktive antistoffer (PRA) var ≥50% og modtagere, der gennemgik en genplantation, hvis nuværende PRA var ≥30%; Undersøgelse 2 udelukkede modtagere med en nuværende PRA ≥30%. Begge undersøgelser udelukkede modtagere med HIV -hepatitis C eller bevis for den nuværende hepatitis B -infektion; modtagere med aktiv tuberkulose; og modtagere, hvor intravenøs adgang var vanskelig at få.

Effektivitetsdata præsenteres for det anbefalede Nulojix -regime og cyclosporinregime i undersøgelser 1 og 2.

Nulojix -regimet med højere kumulative doser og hyppigere dosering af belatacept var forbundet med mere effektivitetsfejl. Højere doser og/eller hyppigere dosering af Nulojix anbefales ikke [se Dosering og administration ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Bivirkninger ].

Undersøgelse 1: Recipients Of Living Donor And Stogard Criteria Deceased Donor Kidneys

I undersøgelse 1 (NCT00256750) blev 666 patienter tilmeldt randomiseret og transplanteret: 226 til Nulojix anbefalede regime 219 til Nulojix -regimet med højere kumulative doser og hyppigere dosering end anbefalet og 221 til cyclosporinstyringsregime. Medianalderen var 45 år; 58% af organerne var fra levende donorer; 3% blev transplanteret igen; 69% af undersøgelsespopulationen var mandlig; 61% af patienterne var hvide 8% var sorte/afroamerikanske 31% blev kategoriseret som andre racer; 16% havde PRA ≥10%; 41% havde 4 til 6 HLA -uoverensstemmelser; og 27% havde diabetes før transplantation. Forekomsten af ​​forsinket transplantatfunktion var den samme i alle behandlingsarme (14% til 18%).

For tidlig seponering fra behandlingen i slutningen af ​​det første år forekom hos 19% af patienterne, der modtog NULOJIX, anbefalede regime og 19% af patienterne på cyclosporinregimet. Blandt de patienter, der modtog Nulojix, anbefalede regime 10% afbrudt på grund af manglende effektivitet 5% på grund af bivirkninger og 4% af andre grunde. Blandt de patienter, der modtog cyclosporinregimet 9%, ophørte på grund af bivirkninger 5% på grund af manglende effektivitet og 5% af andre grunde.

Ved udgangen af ​​tre år var 25% af patienterne, der fik NULOJIX, anbefalet regime, og 34% af patienterne, der fik cyclosporinregimet, var afbrudt fra behandlingen. Blandt de patienter, der modtog Nulojix, anbefalede regime 12% afbrudt på grund af manglende effektivitet 7% på grund af bivirkninger og 6% af andre grunde. Blandt de patienter, der modtog cyclosporinregimet 15%, ophørte på grund af bivirkninger 8% på grund af manglende effektivitet og 11% af andre grunde.

Vurdering af effektivitet

Tabel 7 opsummerer resultaterne af undersøgelse 1 efter et og tre års behandling med Nulojix anbefalede doseringsregime og cyclosporinstyringsregimen. Effektivitetssvigt ved et år blev defineret som forekomsten af ​​biopsi, der er bevist akut afvisning (BPAR) grafttab død eller tabt til opfølgning. BPAR blev defineret som histologisk bekræftet akut afvisning af en central patolog på en biopsi udført af en eller anden grund, hvorvidt der er ledsaget af kliniske tegn på afvisning eller ej. Patient- og transplantatoverlevelse blev også vurderet separat.

Tabel 7: Effektivitetsresultater af år 1 og 3 for undersøgelse 1: Modtagere af levevis og standardkriterier afdøde donor nyrer

I undersøgelse 1 var hastigheden af ​​BPAR på et år og tre år højere hos patienter behandlet med Nulojix anbefalede regime end cyclosporinregimet. Af de patienter, der oplevede BPAR med Nulojix 70% oplevet BPAR efter måned 3 og 84% oplevet BPAR inden måned 6. Ved tre år forekom tilbagevendende BPAR med lignende frekvens på tværs af behandlingsgrupper ( <3%). The component of BPAR determined by biopsy only (suBClinical protocol-defined acute rejection) was 5% in both treatment groups.

Patienter, der blev behandlet med Nulojix anbefalede regime, oplevede episoder af BPAR klassificeret som Banff Grade IIB eller højere (6% [14/226] ved et år og 7% [15/226] ved tre år) oftere sammenlignet med patienter behandlet med cyclosporinregimen (2% [4/221] ved et år og 2% [5/221] ved tre år). Også T-celle-udtømmende terapi blev anvendt hyppigere til behandling af episoder af BPAR hos Nulojix-behandlede patienter (10%; 23/226) sammenlignet med cyclosporinbehandlede patienter (2%; 5/221). Ved måned 12 var forskellen i gennemsnitlig beregnet glomerulær filtreringshastighed (GFR) mellem patienter med og uden historie af BPAR 19 ml/min/1,73 m² blandt Nulojix-behandlede patienter sammenlignet med 7 ml/min/1,73 m² blandt cyclosporin-behandlede patienter. I tre år oplevede 22% (11/50) af Nulojix-behandlede patienter med en historie med BPAR-tab og/eller død sammenlignet med 10% (3/31) cyclosporin-behandlede patienter med en historie med BPAR; På det tidspunkt oplevede 10% (5/50) af Nulojix-behandlede patienter transplantattab og 12% (6/50) af Nulojix-behandlede patienter var døde efter en episode af BPAR, hvorimod 7% (2/31) af cyclosporin-behandlede patienter oplevede transplantattab og 7% (2/31) af Cyclosporinetreated patienter var døde efter en episode af BPAR. Den samlede forekomst af donorspecifikke antistoffer var 5% og 11% for henholdsvis Nulojix-anbefalede regime og cyclosporin op til 36 måneder efter transplantation.

Mens forskellen i GFR hos patienter med BPAR versus dem uden BPAR var større hos patienter, der blev behandlet med Nulojix end cyclosporin, var den gennemsnitlige GFR efter BPAR ens i Nulojix (49 ml/min/1,73 m²) og cyclosporinbehandlede patienter (43 ml/min/1,73 m²) på et år. Forholdet mellem BPAR GFR og patient- og transplantatoverlevelse er uklart på grund af det begrænsede antal patienter, der oplevede BPAR -forskelle i nyrehemodynamik (og følgelig GFR) på tværs af vedligeholdelsesimmunsuppressionsregimer og den høje hastighed for skiftebehandlingsregimer efter BPAR.

Vurdering af effektivitet In The EBV Seropositive Subpopulation

Nulojah is recommended for use only in EBV seropositive patients [see Indikationer og brug ].

I undersøgelse 1 var ca. 87% af patienterne EBV -seropositive før transplantation. Effektivitet resulterer i den EBV -seropositive underpopulation var i overensstemmelse med dem i den samlede undersøgte population.

Efter et år var effektivitetsfejlhastigheden i den EBV-seropositive population 21% (42/202) hos patienter behandlet med det anbefalede Nulojix-regime og 17% (31/184) hos patienter behandlet med cyclosporin (forskel = 4% 97,3% CI [-4,8 12,8]). Overlevelse af patient- og transplantat var 98% (198/202) hos Nulojix-behandlede patienter og 92% (170/184) hos cyclosporin-behandlede patienter (forskel = 5,6% 97,3% CI [0,8 10,4]).

Ved tre års effektivitetsfejl var 25% i både behandlingsgrupper, og patient- og transplantatoverlevelse var 94% (187/202) hos Nulojix-behandlede patienter sammenlignet med 88% (162/184) hos cyclosporinetreated patienter (forskel = 4,6% 97,3% CI [-2,1 11,3]).

Vurdering af glomerulær filtreringshastighed (GFR)

Glomerulær filtreringshastighed (GFR) blev målt efter et og to år og blev beregnet ved anvendelse af modifikationen af ​​diæt i formlen for nyre sygdom (MDRD) ved en to og tre år efter transplantation. Som vist i tabel 8 var både målt og beregnet GFR højere hos patienter behandlet med Nulojix anbefalede regime sammenlignet med patienter behandlet med cyclosporinstyringsregimet på alle tidspunkter. Som vist i figur 1 var forskellene i GFR synlige i den første måned efter transplantation og blev opretholdt op til tre år (36 måneder). En analyse af ændring af beregnet gennemsnit GFR mellem tre og 36 måneder demonstrerede en stigning på 0,8 ml/min/år (95% Cl [-0,2 1,8]) for Nulojix-behandlede patienter og et fald på 2,2 ml/min/år (95% CI [-3,2 -1,2]) for cyclosporin-behandlingspatienter.

Tabel 8: Målt og beregnet GFR til undersøgelse 1: Modtagere af levevis og standardkriterier afdøde donor nyrer

Figur 1: Beregnet (MDRD) GFR gennem måned 36; Undersøgelse 1: Modtagere af levevis og standardkriterier afdøde donor nyrer

Vurdering af kronisk allograft nefropati (CAN)

Forekomsten af ​​kronisk allograft nefropati (CAN) ved et år som defineret af Banff â € ™ 97 klassificeringssystem var 24% (54/226) hos patienter behandlet med det anbefalede Nulojix -regime og i 32% (71/219) af patienter behandlet med Cyclosporine Control Regimen. CAN blev ikke evalueret efter det første år efter transplantation. Den kliniske betydning af denne konstatering er ukendt.

Undersøgelse 2: Recipients Of Extended Criteria Donor Kidneys

I undersøgelse 2 (NCT00114777) blev 543 patienter tilmeldt randomiseret og transplanteret: 175 til Nulojix anbefalede regime 184 til Nulojix -regimen med højere kumulative doser og hyppigere dosering end anbefalet og 184 til cyclosporinstyringsregimen. Medianalderen var 58 år; 67% af undersøgelsespopulationen var mandlig; 75% af patienterne var hvide 13% var sorte/afroamerikanske 12% blev kategoriseret som andre racer; 3% havde PRA ≥10%; 53% havde 4 til 6 HLA -uoverensstemmelser; og 29% havde diabetes før transplantation. Forekomsten af ​​forsinket transplantatfunktion var den samme i alle behandlingsarme (47% til 49%).

For tidlig seponering fra behandlingen i slutningen af ​​det første år forekom hos 25% af patienterne, der fik NULOJIX, anbefalet regime, og 30% af patienterne fik cyclosporinstyringsregimen. Blandt de patienter, der modtog Nulojix, anbefalede regime 14% afbrudt på grund af bivirkninger 9% på grund af manglende effektivitet og 2% af andre grunde. Blandt de patienter, der modtog cyclosporinregimet 17%, ophørte på grund af bivirkninger 7% på grund af manglende effektivitet og 6% af andre grunde.

Ved udgangen af ​​tre år var 35% af patienterne, der fik NULOJIX, anbefalet regime, og 44% af patienterne, der fik cyclosporinregimet, var ophørt fra behandlingen. Blandt de patienter, der modtog Nulojix, anbefalede regime 20% afbrudt på grund af bivirkninger 9% på grund af manglende effektivitet og 6% af andre grunde. Blandt de patienter, der modtog cyclosporinregimet 25%, ophørte på grund af bivirkninger 10% på grund af manglende effektivitet og 10% af andre grunde.

Vurdering af effektivitet

Tabel 9 opsummerer resultaterne af undersøgelse 2 efter et og tre års behandling med Nulojix anbefalede doseringsregime og cyclosporinstyringsregimet. Effektivitetssvigt ved et år blev defineret som forekomsten af ​​biopsi, der er bevist akut afvisning (BPAR) grafttab død eller tabt til opfølgning. BPAR blev defineret som histologisk bekræftet akut afvisning af en central patolog på en biopsi udført af en eller anden grund, hvorvidt der er ledsaget af kliniske tegn på afvisning eller ej. Overlevelse af patient- og transplantat blev også vurderet.

Tabel 9: Effektivitetsresultater af år 1 og 3 til undersøgelse 2: Modtagere af udvidede kriterier Donor Nyrer

I undersøgelse 2 var hastigheden af ​​BPAR på et år og tre år ens hos patienter behandlet med Nulojix og cyclosporin. Af de patienter, der oplevede BPAR med Nulojix 62% oplevet BPAR efter måned 3 og 76% oplevet BPAR inden måned 6. I tre år forekom tilbagevendende BPAR med lignende frekvens på tværs af behandlingsgrupper ( <3%). The component of BPAR determined by biopsy only (suBClinical protocol-defined acute rejection) was 5% in both treatment groups.

En lignende andel af patienter i Nulojix anbefalede regime -gruppe oplevede BPAR klassificeret som Banff Grade IIB eller højere (5% [9/175] på et år og 6% [10/175] ved tre år) sammenlignet med patienter, der blev behandlet med cyclosporinregimen (4% [7/184] ved et år og 5% [9/184] efter tre år). Også T-celle-udtømmende terapi blev anvendt med lignende hyppighed til behandling af enhver episode af BPAR hos Nulojix-behandlede patienter (5% eller 9/175) sammenlignet med cyclosporin-behandlede patienter (4% eller 7/184). Ved måned 12 var forskellen i gennemsnitlig beregnet GFR mellem patienter med og uden en historie med BPAR 10 ml/min/1,73 m² blandt nulojix-behandlede patienter sammenlignet med 14 ml/min/1,73 m² blandt cyclosporin-behandlede patienter. Ved tre år var 24% (10/42) af Nulojix-behandlede patienter med en historie med BPAR erfarent transplantattab og/eller død sammenlignet med 31% (13/42) cyclosporin-behandlede patienter med en historie med BPAR; På det tidspunkt oplevede 17% (7/42) af Nulojix-behandlede patienter transplantattab og 14% (6/42) af Nulojix-behandlede patienter var døde efter en episode af BPAR, hvorimod 19% (8/42) af cyclosporin-behandlede patienter oplevede transplantattab og 19% (8/42) af cyclosporin-behandlede patienter, der var døde efter en episode af BPAR. Den samlede forekomst af donorspecifikke antistoffer var 6% og 15% for henholdsvis Nulojix-anbefalede regime og cyclosporin op til 36 måneder efter transplantation.

Den gennemsnitlige GFR efter BPAR var 36 ml/min/1,73 m² hos Nulojix-patienter og 24 ml/min/1,73 m² hos cyclosporin-behandlede patienter på et år. Forholdet mellem BPAR GFR og patient- og transplantatoverlevelse er uklart på grund af det begrænsede antal patienter, der oplevede BPAR -forskelle i nyrehemodynamik (og følgelig GFR) på tværs af vedligeholdelsesimmunsuppressionsregimer og den høje hastighed for skiftebehandlingsregimer efter BPAR.

Vurdering af effektivitet In The EBV Seropositive Subpopulation

Nulojah is recommended for use only in EBV seropositive patients [see Indikationer og brug ].

I undersøgelse 2 var ca. 91% af patienterne EBV -seropositive før transplantation. Effektivitet resulterer i den EBV -seropositive underpopulation var i overensstemmelse med dem i den samlede undersøgte population.

Efter et år var effektivitetsfejlhastigheden i den EBV-seropositive population 29% (45/156) hos patienter, der blev behandlet med det anbefalede Nulojix-regime og 28% (47/168) hos patienter behandlet med cyclosporin (forskel = 0,8% 97,3% CI [-10,3 11,9]). Patient- og transplantatoverlevelsesrate hos den EBV-seropositive population var 89% (139/156) hos de Nulojix-behandlede patienter og 86% (144/168) hos cyclosporin-behandlede patienter (forskel = 3,4% 97,3% CI [-4,7 11,5]).

Ved tre års effektivitetsfejl var 35% (54/156) hos Nulojix-behandlede patienter og 36% (61/168) hos cyclosporin-behandlede patienter. Overlevelse af patient- og transplantat var 83% (130/156) hos Nulojix-behandlede patienter sammenlignet med 77% (130/168) hos cyclosporin-behandlede patienter (forskel = 5,9% 97,3% CI [-3,8 15,6]).

Vurdering af glomerulær filtreringshastighed (GFR)

Glomerulær filtreringshastighed (GFR) blev målt efter et og to år og blev beregnet ved anvendelse af modifikationen af ​​diæt i formlen for nyre sygdom (MDRD) ved en to og tre år efter transplantation. Som vist i tabel 10 var både målt og beregnet GFR højere hos patienter behandlet med Nulojix anbefalede regime sammenlignet med patienter, der blev behandlet med cyclosporinstyringsregimet på alle tidspunkter. Som vist i figur 2 var forskellene i GFR synlige i den første måned efter transplantation og blev opretholdt op til tre år (36 måneder). En analyse af ændring af beregnet gennemsnit GFR mellem måned 3 og måned 36 demonstrerede et fald på 0,8 ml/min/år (95% CI [-1,9 0,3]) for Nulojix-behandlede patienter og et fald på 2,0 ml/min/år (95% CI [-3,1 -0,8]) for cyclosporin-behandlede patienter.

Tabel 10: Målt og beregnet GFR til undersøgelse 2: Modtagere af udvidede kriterier Donor Nyrer

Figur 2: Beregnet (MDRD) GFR gennem måned 36; Undersøgelse 2: Modtagere af udvidede kriterier donor nyrer

Vurdering af kronisk allograft nefropati (CAN)

Forekomsten af ​​kronisk allograft nefropati (CAN) ved et år som defineret af Banff â € ™ 97 klassificeringssystem var 46% (80/174) hos patienter behandlet med Nulojix anbefalede regime og 52% (95/184) af patienter behandlet med Cyclosporine -kontrolregimen. CAN blev ikke evalueret efter det første år efter transplantation. Den kliniske betydning af denne konstatering er ukendt.

Langsigtet udvidelse (LTE) i undersøgelse 1 og undersøgelse 2

Selvom de oprindeligt blev designet som tre-årige undersøgelser, blev der efterfølgende udvidet til syv år til syv år for at give beskrivende langvarig sikkerheds- og effektivitetsdata. Kun patienter, der afsluttede den tildelte behandling i tre år og accepterede at forblive på den tildelte behandling fra tre til syv år, var berettigede til de langsigtede udvidelsesundersøgelser (LTE).

Langvarig udvidelse af undersøgelse 1

I LTE af undersøgelse 1 af de 666 oprindeligt randomiserede og transplanterede patienter 457 (69%) patienter tilmeldt LTE -undersøgelsen: 73% (166/226) i Nulojix anbefalede regimen gruppe 71% (155/219) i Nulojix -ikke -anbefalet regimen Group og 62% (136/221) i Cyclospor. Fjorten (2%) patienter, der afsluttede den tildelte behandling i slutningen af ​​år 3, tilmeldte sig ikke LTE -undersøgelsen: 4 i Nulojix anbefalede regime -gruppe 3 i Nulojix -ikke -anbefalet regimen -gruppe og 7 i Cyclosporine -gruppen.

Af de 457 patienter, der var indskrevet i LTE -undersøgelsen 356 (79%), afsluttede patienterne den tildelte behandling i slutningen af ​​år 7: 82% (136/166) i Nulojix anbefalede regime -gruppe 83% (128/155) i Nulojix -ikke -anbefalet regimen -gruppe og 68% (92/136) i CyClosporine -gruppen. De mest almindelige årsager til seponering fra LTE -undersøgelsen omfattede bivirkninger og død.

Syv (NULL,2%) dødsfald og 2 (NULL,2%) transplantattab blev rapporteret i Nulojix anbefalede regime -gruppe, mens 7 (NULL,5%) dødsfald og der ikke blev rapporteret om noget transplantattab i Nulojix -ikke -anbefalet regime -gruppe og 10 (NULL,4%) dødsfald og 6 (NULL,4%) transplantattab blev rapporteret i Cyclosporine Group.

Der blev ikke rapporteret om nogen PTLD i Nulojix-grupperne, mens 1 tilfælde af ikke-CNS PTLD blev rapporteret i cyclosporin-gruppen hos en patient, der var EBV-seropositive på transplantationstidspunktet.

Der blev ikke rapporteret om PML i Nulojix-grupperne, mens 1 tilfælde af PML blev rapporteret i Cyclosporine-gruppen ved 82 måneder efter transplantation (56 dage efter ophørte terapi).

De højere beregnede GFR observeret hos Nulojix-behandlede patienter sammenlignet med cyclosporinetreatede patienter i de første tre år blev opretholdt i LTE-perioden.

Tabel 11: Begivenheder rapporteret i langvarig forlængelse fra 36 til 84 måneder efter transplantation af undersøgelse 1: Modtagere af levevis og standardkriterier afdøde donor nyrer

Langvarig udvidelse af undersøgelse 2

I LTE af undersøgelse 2 af de 543 oprindeligt randomiserede og transplanterede patienter 304 (56%) patienter tilmeldt LTE -undersøgelsen: 65% (113/175) i Nulojix anbefalede regimen -gruppe 57% (104/184) i Nulojix -ikke -anbefalet regimen -gruppe og 47% (87/184) i CyClospor -gruppen. Nitten (NULL,5%) patienter, der afsluttede den tildelte behandling i slutningen af ​​år 3, tilmeldte sig ikke LTE -undersøgelsen: 1 i Nulojix anbefalede regime -gruppe 5 i Nulojix -ikke -anbefalet regimen -gruppe og 13 i Cyclosporine -gruppen.

Af de 304 patienter, der var indskrevet i LTE -undersøgelsen 215 (71%), afsluttede patienter den tildelte behandling i slutningen af ​​år 7: 74% (84/113) i Nulojix anbefalede regime -gruppe 71% (74/104) i Nulojix -ikke -anbefalet regime -gruppe og 66% (57/87) i Cyclosporine -gruppen. De mest almindelige årsager til seponering fra LTE -undersøgelsen omfattede bivirkninger og død.

Enogtyve (NULL,6%) dødsfald og 1 (NULL,9%) transplantattab blev rapporteret i Nulojix anbefalede regime-gruppe, mens 14 (NULL,5%) dødsfald og 2 (NULL,9%) transplantattab blev rapporteret i Nulojix nonrecommened Regime Group og 9 (NULL,3%) dødsfald og 6 (NULL,9%) transplantattab blev rapporteret i Cyclosporine Group.

Der blev rapporteret om seks tilfælde af PTLD blandt de tre behandlingsgrupper: 4 i Nulojix anbefalede regime -gruppe 1 i Nulojix -ikke -anbefalet regime -gruppe og 1 i Cyclosporine -gruppen. Tre af disse tilfælde (1 i hver behandlingsgruppe) forekom hos patienter, der var EBV -seropositive på transplantationstidspunktet, og de andre 3 tilfælde (i Nulojix anbefalede regime) forekom hos patienter, der var EBV -seronegativ. Intet tilfælde af PML blev rapporteret blandt de tre behandlingsgrupper.

De højere gennemsnitlige beregnede GFR observeret hos Nulojix-behandlede patienter sammenlignet med cyclosporin-behandlede patienter i de første tre år blev opretholdt i LTE-perioden.

Tabel 12: Begivenheder rapporteret i langvarig forlængelse fra 36 til 84 måneder efter transplantation af undersøgelse 2: Modtagere af udvidede kriterier Donor nyrer

Opfølgningsdata fra patienter med komplet 7-årig patient- og transplantatoverlevelse

I undersøgelse 1 af den oprindelige intention-to-treat (ITT) -population (n = 666) 72% (163/226) af patienter i Nulojix anbefalede regimen-gruppe 70% (153/219) af patienter i Nulojix-ikke-anbefalet regime-gruppe og 60% (132/221) af patienter i cyclosporin-gruppen havde fuldstændig 7-årig patient og efterlod overlevelsesgruppen og efterlod data. Blandt disse kompletterere var andelen af ​​patienter, der døde eller havde transplantattab, 17% (27/163) i Nulojix anbefalede regime -gruppe 16% (25/153) i Nulojix -ikke -anbefalet regimen -gruppe og 30% (40/132) i Cyclosporine -gruppen.

I undersøgelse 2 af den originale ITT-population (n = 543) 79% (138/175) af patienter i Nulojix anbefalede regimen-gruppe 128/184 (70%) af patienterne i Nulojix-ikke-anbefalet regime-gruppe og 59% (108/184) af patienter i Cyclosporine Group havde komplet 7-årig patienter og transplantatgraft til at overleve data. Blandt disse kompletterere var andelen af ​​patienter, der døde eller havde transplantattab, 39% (54/138) i Nulojix anbefalede regime -gruppe 42% (54/128) i Nulojix -ikke -anbefalet regime -gruppe og 48% (52/108) i cyclosporin -gruppen.

Tabel 13: Begivenheder rapporteret hos patienter med komplette 7-årige patient- og transplantatoverlevelsesdata

Patientinformation til Nulojix

Nulojah®
(Fugt-størrelse-jiks)
(belatacept) til injektion til intravenøs brug

Læs denne medicinguide, før du begynder at modtage Nulojix og inden hver behandling. Der kan være nye oplysninger. Denne medicinguide indtager ikke stedet for at tale med din læge om din medicinske tilstand eller din behandling.

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Nulojix?

Nulojah increases your risk of serious side effects including:

• Post-transplantat lymfoproliferativ lidelse (PTLD). Ptld is a condition that can happen if certain white blood cells grow out of control after an organ transplant because your immune system is weak. Ptld can get worse og become a type of cancer. Ptld can lead to death.
• Mennesker, der behandles med Nulojix, har en højere risiko for at få PTLD. Hvis du får PTLD med Nulojix, har du en særlig høj risiko for at få det i din hjerne. Din risiko for PTLD er også højere, hvis du:
  • har aldrig været udsat for Epstein-Barr-virus (EBV). Din læge skal teste dig for EBV. Modtag ikke Nulojix, medmindre du er EBV -positiv (du er blevet udsat for EBV).
  • Få en infektion med en virus kaldet Cytomegalovirus (CMV).
  • Modtag behandling af transplantationsafvisning, der sænker visse hvide blodlegemer kaldet T -lymfocytter.
• Øget risiko for at få andre kræftformer end PTLD. Mennesker, der tager medicin, der svækker immunsystemet, inklusive Nulojix, har en højere risiko for at få andre kræftformer, herunder hudkræft. Tal med din læge om din risiko for kræft. Se Hvad skal jeg undgå, mens jeg modtog Nulojix?
• Progressiv multifokal leukoencephalopati (PML). PML is a rare serious brain infection caused by JC virus. People with weakened immune systems are at risk for getting PML. PML can result in death or severe disability. There is no known prevention treatment or cure for PML.
• Øget risiko for at få andre alvorlige infektioner, herunder tuberkulose (TB) og andre infektioner forårsaget af bakterievirus eller svampe. Disse alvorlige infektioner kan føre til død. Også en virus kaldet BK -virus kan påvirke, hvordan din nyre fungerer og få din transplanterede nyre til at mislykkes.

Fortæl din læge med det samme, hvis du får nogen af ​​følgende symptomer under behandling med Nulojix:

• Ændring i humør eller din sædvanlige opførsel
• forvirring eller problemer med at tænke eller med hukommelse
• Ændring i den måde, du går eller taler
• nedsat styrke eller svaghed på den ene side af din krop
• Ændring i vision
• feber Natsved or tiredness that does not go away
• vægttab
• hævede kirtler
• influenza kolde symptomer eller hoste
• Smerter i maveområdet
• opkast or diarre
• ømhed over din transplanterede nyre
• Ændring i mængden af ​​urin, du laver blod i din urin smerte eller brænder på vandladning
• En ny hudlæsion eller stød eller ændring i størrelse eller farve på en muldvarp

Se Hvad er de mulige bivirkninger af Nulojix? For mere information om bivirkninger.

Levertransplantationspatienter bør ikke modtage Nulojix på grund af en øget risiko for at miste den transplanterede lever (transplantattab) og død. Tal med din læge, hvis du gerne vil have flere oplysninger om denne risiko.

Hvad er Nulojix?

Nulojah is a prescription medicine used in adults to prevent transplant rejection in people who have received a kidney transplant. Transplant rejection happens when the body’s immune system senses that the new transplanted kidney is different or foreign og attacks it. Nulojah is used with corticosteroids og certain other medicines to help prevent rejection of your new kidney.

Det vides ikke, om Nulojix er sikker og effektiv hos børn under 18 år.

Nulojah is only used in people who have been exposed to the EBV virus.

Det vides ikke, om Nulojix er sikker og effektiv hos mennesker, der modtager en anden organtransplantation end en nyretransplantation.

Hvem skal ikke modtage Nulojix?

Modtag ikke behandling med Nulojix, hvis du er EBV -negativ. Din læge vil lave en test for at se, om du tidligere blev udsat for EBV.

Hvad skal jeg fortælle min læge, før jeg modtager Nulojix?

Før du modtager Nulojix, fortæl din læge, hvis du:

• Planlæg at modtage vacciner. Tal med din læge om, hvilke vacciner der er sikre for dig at modtage under din behandling med Nulojix. Se Hvad skal jeg undgå, mens jeg modtog Nulojix?
• har andre medicinske tilstande
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Det vides ikke, om Nulojix vil skade din ufødte baby. Hvis du bliver gravid, mens du tager Nulojix:
  • Fortæl din læge med det samme. Du og din læge skal beslutte, om du fortsat modtager Nulojix, mens du er gravid.
  • Tal med din læge om tilmelding til National Transplant Graviditetsregistret (NTPR). Dette register indsamler oplysninger om graviditeter hos kvinder, der har modtaget Nulojix, eller hvis deres partner har modtaget Nulojix og havde en transplantation. Du kan også tilmelde dig ved at ringe til 1-877-955-6877.
• er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om Nulojix passerer ind i din modermælk. Du og din læge skal beslutte, om du vil modtage Nulojix eller amning. Du skal ikke gøre begge dele.

Fortæl din læge om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og receptpligtige lægemidler vitaminer og urtetilskud.

Kend de medicin, du tager. Opbevar en liste over dem for at vise din læge og farmaceut, når du får en ny medicin. Tag ikke nogen ny medicin uden at tale med din transplantationslæge først.

Hvordan modtager jeg Nulojix?

• For at hjælpe med at forhindre afvisning af din nye nyre modtager du regelmæssigt Nulojix som foreskrevet af din læge. Det er vigtigt for dig at holde alle dine aftaler til Nulojix -behandling og opfølgning.
• Du vil modtage Nulojix som en intravenøs (IV) infusion i din arm. Hver IV -infusion tager ca. 30 minutter.
• Under behandling med Nulojix vil din læge teste dit blod og urin for at kontrollere, hvordan din nyre fungerer.
• Tag alle de medicin, der er ordineret af din læge for at forhindre afvisning af infektion eller transplantation. Tag dem nøjagtigt, som din læge fortæller dig. Tal med din læge eller farmaceut, hvis du har spørgsmål til, hvordan du tager dine medicin.

Hvad skal jeg undgå, mens jeg modtog Nulojix?

• Begræns den mængde tid, du bruger i sollys. Undgå at bruge garvningssenge eller sollygter. Mennesker, der tager medicin, der svækker immunsystemet, inklusive Nulojix, har en højere risiko for at få kræft, herunder hudkræft. Bær beskyttelsesbeklædning og brug solcreme med en høj beskyttelsesfaktor (SPF), når du skal være i solen.
• Undgå at modtage levende vacciner under behandling med Nulojix. Tal med din læge for at finde ud af, hvilke vacciner der er sikre for dig i løbet af denne periode. Nogle vacciner fungerer måske ikke så godt, mens du modtager Nulojix. Se Hvad skal jeg fortælle min læge, før jeg modtager Nulojix?

Hvad er de mulige bivirkninger af Nulojix?

Nulojah increases your risk of serious side effects that can cause death. Se Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Nulojix?

Almindelige bivirkninger af Nulojix inkluderer:

• Lavt rødt blodantal (anæmi)
• diarre
• nyre- eller blæreinfektion
• hævede benfødder eller ankler
• forstoppelse
• højt blodtryk
• feber
• Ny nyre fungerer ikke godt
• hoste
• kvalme or opkast
• hovedpine
• Lavt kalium eller højt kalium i dit blod
• Tælling med lavt hvide blodlegemer

Fortæl din læge om enhver bivirkning, der generer dig, eller som ikke forsvinder. Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Nulojix. For mere information spørg din læge eller farmaceut.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Du kan også rapportere bivirkninger til BMS på 1-800-321-1335.

Generel information om Nulojix

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en medicinguide. Denne medicinguide opsummerer de vigtigste oplysninger om Nulojix. Hvis du gerne vil have flere oplysninger om Nulojix, skal du tale med din læge. Du kan bede din farmaceut eller læge om information om Nulojix, der er skrevet til sundhedspersonale.

For mere information, gå til www.nulojix.com eller ring 1-800-321-1335.

Hvad er ingredienserne i Nulojix?

Aktiv ingrediens: belatacept

Maksimal dosis Zantac pr. Dag

Inaktive ingredienser: Monobasisk natriumphosphatnatriumchlorid og saccharose

Denne medicinguide er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.