Oforreta

ADVARSEL: CNS -toksicitet Hemolytisk anæmi og lungetoksicitet

Alvorlige neurologiske virkninger, herunder blindhedskoma og død, blev observeret i dosisrige undersøgelser hos patienter med akut leukæmi, når fludarabinphosphat blev administreret ved høje doser. Dette alvorlige toksicitet i centralnervesystemet forekom hos 36% af patienterne behandlet med doser ca. fire gange større (96 mg/m ² /dag i 5 dage til 7 dage) end den anbefalede intravenøse dosis (25 mg/m ² /dag). Lignende alvorlig toksicitet i centralnervesystemet er sjældent (≤ 0,2%) rapporteret hos patienter behandlet i doser i området for den dosis, der er anbefalet til kronisk lymfocytisk leukæmi. [Se advarsler og FORHOLDSREGLER ] Periodiske neurologiske vurderinger anbefales.

Forekomster af livstruende og til tider dødelig autoimmun hæmolytisk anæmi er rapporteret efter en eller flere behandlingscykler med fludarabinphosphat. Patienter, der gennemgår behandling med OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter), skal evalueres og nøje overvåges for hæmolyse. [Se advarsler og FORHOLDSREGLER ]

Høj forekomst af dødelig pulmonal toksicitet blev observeret i en klinisk undersøgelse under anvendelse af fludarabinphosphat i kombination med pentostatin (deoxycoformycin) til behandling af ildfast kronisk lymfocytisk leukæmi (CLL). Derfor anbefales brugen af ​​OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) i kombination med pentostatin ikke [se advarsler og FORHOLDSREGLER ]

Beskrivelse af OFORDA

Det kemiske navn for fludarabinphosphat er 9H-purin-6-amin 2-fluoro-9- (5-o-phosphono-p-d-arabinofuranosyl) (2-fluoro-ara-amp). Den molekylære formel med fludarabinphosphat er C ₁₀ H ₁₃ Fn ₅ O ₇ P (MW 365.2), og strukturen findes i figur 1

Figur 1: Kemisk struktur af fludarabinphosphat

OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) til oral indgivelse indeholder fludarabinphosphat A fluoreret nukleotidanalog af det antivirale middel Vidarabin 9-beta-D-arabinofuranosyladenin (ARA-A), der er relativt modstandsdygtig over for markering af adenosindeaminase. Hver tablet indeholder 10 mg af det aktive ingrediens fludarabinphosphat. Tabletkernen består af mikrokrystallinsk cellulose lactose monohydrat kolloidal vandfri siliciumdioxidkroscarmellose natrium og magnesiumstearat. Filmcoaten indeholder hypromellose talkum titandioxid (E171) og ferroxidpigment (rød/E172 gul/E172).

Anvendelser til oforta

OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) til oral anvendelse er indikeret som et enkelt middel til behandling af voksne patienter med B-celle kronisk lymfocytisk leukæmi (CLL), hvis sygdom ikke har reageret eller er kommet frem under eller efter behandling med mindst en standard alkylerende agent indeholdende regimen. Undersøgelser, der viser klinisk fordel, såsom forlængelse af overlevelse eller lindring af symptomer, er ikke blevet udført. Undersøgelser, der giver en direkte sammenligning af den kliniske effektivitet og sikkerhed for OFORTA ™ i forhold til intravenøst ​​administreret fludarabinphosphat, er ikke blevet udført.

Dosering til OFORTA

Kronisk lymfocytisk leukæmi (CLL)

Den orale dosis OFORTA ™ er forskellig end den intravenøse fludarabinphosphatdosis.

Den anbefalede voksne dosis OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) er 40 mg/m indgivet af munden dagligt i fem på hinanden følgende dage. Hvert 5-dages behandlingsforløb skal begynde hver 28. dag. Dosering kan reduceres eller forsinkes baseret på bevis for hæmatologisk eller ikke -hematologisk toksicitet. Læger bør overveje at forsinke eller afbryde lægemidlet, hvis neurotoksicitet opstår. Oforta ™ (fludarabinphosphattabletter) kan tages enten på tom mave eller med mad. Tabletterne skal sluges hele med vand; De skal ikke tygges eller ødelægges.

Følgende tabel giver vejledning til bestemmelse af antallet af tabletter af OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter), der skal administreres baseret på kropsoverfladeareal (BSA):

Tabel 1: Foreslået antal tabletter, der skal administreres

Et antal kliniske indstillinger kan disponere for øget toksicitet fra OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter). Disse inkluderer avanceret alders nyresufficiens og svækkelse af knoglemarv. Sådanne patienter skal overvåges nøje for overdreven toksicitet og dosis modificeret i overensstemmelse hermed. Den optimale behandlingsvarighed er ikke klart etableret. Det anbefales, at tre yderligere cyklusser af OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) administreres efter opnåelsen af ​​en maksimal respons, og derefter skal lægemidlet afbrydes.

Nedskærmning af nyren

• Reducer dosis med 20% hos patienter med mild til moderat nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance 30 til 70 ml/min/1,73 m). [Se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Reducer dosis med 50% hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance <30 mL/min/1.73 m ). [Se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

10 mg tabletter, der er kapselformet og lakse lyserød i farve markeret på den ene side med 'ln' i en almindelig hexagon.

Opbevaring og håndtering

Oforta ™ (fludarabinphosphattabletter) leveres i 10 milligram-tabletter, der er filmbelagt kapselformet lakse lyserød i farve og markeres på den ene side med 'ln' i en almindelig hexagon. Each film-coated tablet contains 10 mg fludarabine phosphate. The tablets are supplied in blisters each blister strip containing 5 tablets. Packages of 15 and 20 tablets are available in child-resistant containers.

NDC

NDC 0024-5820-20: 20-10 milligram filmovertrukne tabletter pr. Container. Hver filmovertrukket tablet er pakket i en individuel blisterpakke; 5 tabletter pr. Blisterstrimmel; 4 blisterstrimler pakket i en plastflaske med en børnebestandig containerlukning; Hver flaske pakkes i en individuel chip-bordkarton.

Opbevaring

Opbevares under normale lysforhold ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15-30 ° C (59-86 ° F) [se USP-kontrolleret stuetemperatur].

Håndtering og bortskaffelse

Procedurer til korrekt håndtering og bortskaffelse bør overvejes. Der skal tages hensyn til håndtering og bortskaffelse i henhold til retningslinjer, der er udstedt for cytotoksiske lægemidler. Flere retningslinjer for dette emne er blevet offentliggjort.1-4 Forsigtighed skal udvises i håndteringen af ​​OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter). Skub tabletter gennem folie for at åbne. Fjern ikke tabletter fra individuelle blemmer, før det umiddelbart er ved at tage eller administrere hver planlagt dosis. Knus ikke tabletter. Undgå eksponering ved direkte kontakt med huden eller slimhinderne eller ved indånding. Hvis der forekommer kontakt, skal du vaske grundigt med sæbe og vand eller vaske øjnene straks med forsigtigt flyder vand i mindst 15 minutter. Konsulter sundhedsudbyderen i tilfælde af en hudreaktion, eller hvis stoffet kommer i øjnene.

Fremstillet til: Sanofi-Aventis U.S. LLC Bridgewater NJ 08807

lille grøn rund pille en 214

Bivirkninger til OFORTA

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Dataene beskrevet nedenfor afspejler eksponering for OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) hos 159 patienter udsat for lægemidlet. OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) blev primært undersøgt i undersøgelse 1 ud af 78 patienter med CLL, der modtog tidligere terapi og i undersøgelse 2 i 81 patienter med CLL, der ikke havde modtaget forudgående terapi.

Baseret på erfaring med den intravenøse og orale anvendelse af fludarabinphosphat inkluderer de mest almindelige bivirkninger, myelosuppression (neutropeni -thrombocytopeni og anæmi) feber og kulderystelse af infektion og kvalme og opkast. Andre almindeligt rapporterede begivenheder inkluderer ubehagelige træthedsanoreksi og svaghed. Alvorlige opportunistiske infektioner har forekommet hos patienter med CLL behandlet med fludarabinphosphat. De hyppigst rapporterede bivirkninger og de reaktioner, der er mere tydeligt relateret til lægemidlet som rapporteret i kliniske studier udført med intravenøs og oral fludarabinphosphat, er arrangeret nedenfor i henhold til kropssystemet.

Hæmatopoietiske systemer

Hæmatologiske begivenheder (neutropeni -thrombocytopeni og/eller anæmi) blev rapporteret hos de fleste patienter med CLL behandlet med fludarabinphosphat. Under intravenøs fludarabinphosphatbehandling af 133 patienter med CLL faldt det absolutte neutrofiltælling til mindre end 500/mm hos 59% af patienterne, at hæmoglobin faldt fra forbehandlingsværdier med mindst 2 gram procent i 60% og blodpladetælling faldt fra forbehandlingsværdier med mindst 50% i 55%. Blandt 78 patienter med B-CLL, der blev behandlet med OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter), faldt det absolutte neutrofiltælling til mindre end 500/mM hos 37% af patienterne, at hæmoglobin faldt fra forbehandlingsværdier med mindst 2 gram procent i 14% og blodpladertælling faldt fra forbehandlingsværdier med mindst 50% i 17% af patienterne. Myelosuppression kan være alvorlig kumulativ og kan påvirke flere cellelinjer. Knoglemarvsfibrose forekom hos en CLL -patient behandlet med fludarabinphosphat intravenøst. I den pivotale orale fludarabinphosphatundersøgelse (undersøgelse 1) var der en rapport om et ikke-dødeligt tilfælde af pancytopeni. Tilsvarende var der et tilfælde af ikke-dødelig pancytopeni rapporteret blandt de 133 patienter med CLL behandlet med intravenøs fludarabinphosphat.

Livstruende og til tider dødelig autoimmun hæmolytisk anemier er rapporteret at forekomme hos patienter, der får fludarabinphosphat. [Se Advarsler og FORHOLDSREGLER ] Størstedelen af ​​patienterne, der er genoplivet med fludarabinphosphat, udviklede en gentagelse i den hæmolytiske proces.

Metabolisk

Tumorlysissyndrom er rapporteret hos patienter med CLL behandlet med fludarabinphosphat til injektion. Denne komplikation kan omfatte hyperuricæmi hyperphosphatemia hypocalcæmi metabolisk acidose hyperkalæmi hæmaturi urat krystalluri og nyresvigt. Begyndelsen af ​​dette syndrom kan indledes af flankesmerter og hæmaturi.

Nervesystem

Objektiv svaghed agitation forvirring visuelle forstyrrelser og koma Advarsler og FORHOLDSREGLER ]

Pulmonalt system

Pneumoni En hyppig manifestation af infektion hos patienter med CLL blev observeret i to kliniske forsøg udført med intravenøs fludarabinphosphat (16% og 22%) og i to kliniske forsøg med OFORTA (fludarabinphosphattabletter) ™ (8% og 3%). Pulmonal overfølsomhedsreaktioner på fludarabinphosphat, der er kendetegnet ved dyspnøhoste og interstitielt lungeinfiltrat, er blevet observeret. I undersøgelse 1 udført med OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) blev der rapporteret om alvorlig lungetoksicitet hos 5 ud af 78 patienter ofte i forbindelse med respirations- eller lungeinfektioner og derfor ikke betragtet som isoleret lægemiddelrelateret pulmonal toksicitet.

Gastrointestinalt system

Gastrointestinale forstyrrelser, såsom kvalme og opkast anorexia -diarré stomatitis og gastrointestinal blødning, er rapporteret hos patienter behandlet med fludarabinphosphat. Kvalme og opkast forekom hos op til 38% af patienterne efter behandling med OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) i de kliniske forsøg.

Kardiovaskulær

Der er ofte rapporteret ødemer. En patient udviklede en perikardial effusion, der muligvis var relateret til behandling med OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter). Ingen andre alvorlige kardiovaskulære begivenheder blev betragtet som lægemiddelrelateret.

Genitourinary System

Hæmoragisk cystitis er rapporteret hos patienter behandlet intravenøst ​​med fludarabinphosphat.

Hud

Hud toxicity consisting primarily of Skinudslætes has been reported in patients treated with oral og intravenous fludarabine phosphate.

Data i tabel 2 er afledt af de 159 patienter med CLL, der modtog OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) i undersøgelse 1 og undersøgelse 2.

Tabel 2: Forekomst (≥ 5%) af ikke-hæmatologiske bivirkninger hos patienter med CLL behandlet med OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter)

Post Marketing Experience

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter). Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Hæmatopoietiske systemer

Flere tilfælde af trilineage knoglemarvshypoplasi eller aplasi, der resulterer i pancytopeni, som undertiden resulterer i død, er rapporteret i eftermarkedsføring af overvågning. Varigheden af ​​klinisk signifikant cytopeni i de rapporterede tilfælde har varieret fra cirka 2 måneder til ca. 1 år. Disse episoder har forekommet både hos tidligere behandlede eller ubehandlede patienter.

Nervesystem

I eftermarkedsføringserfaring er der rapporteret om, at der er rapporteret om progressive multifokale leukoencephalopati. De fleste tilfælde havde et dødeligt resultat. Mange af disse tilfælde blev forvirret af tidligere og/eller samtidig kemoterapi. Mediantiden til indtræden var cirka et år.

Pulmonalt system

I eftermarkedsføringserfaring er der observeret tilfælde af alvorlig lungetoksicitet ved anvendelse af fludarabinphosphat, hvilket resulterede i akut respiratorisk nødsyndrom-respiratorisk nøddæmpning af lungeblødning af lungefibrose og respirationssvigt. Efter udelukkelse af en infektiøs oprindelse oplevede nogle patienter, der oplevede symptomforbedring med kortikosteroider.

Lægemiddelinteraktioner for Oforta

Pentostatin

Anvendelsen af ​​OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) i kombination med pentostatin anbefales ikke på grund af risikoen for svær lungetoksicitet. [Se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]

Advarsler for Oforta

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Oforta

Neurotoksicitet

Dosisafhængig neurotoksicitet er blevet observeret med fludarabinphosphat. Dosisniveauer ca. 4 gange større (96 mg/m/dag i 5 dage til 7 dage) end den anbefalede intravenøse dosis (25 mg/m ² /dag i 5 dage) var forbundet med et syndrom, der er kendetegnet ved forsinket blindhedskoma og død. Symptomerne dukkede op fra 21 dage til 60 dage efter den sidste dosis. Tretten af ​​36 patienter (NULL,1%), der modtog fludarabinphosphat intravenøst ​​ved høje doser (≥ 96 mg/m ² /dag i 5 dage til 7 dage pr. Kursus) udviklede alvorlig neurotoksicitet, mens kun en af ​​443 patienter (NULL,2%), der modtog lægemidlet intravenøst ​​ved lave doser (≤ 40 mg/m ² /dag i 5 dage pr. Kursus) udviklede toksicitet. I den pivotale kliniske undersøgelse udført med OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) administreret ved 40 mg/m ² Der blev rapporteret om alvorlig svækkelse af bevidstheden hos en patient. Effekten af ​​kronisk administration af fludarabinphosphat på centralnervesystemet er ukendt; Patienter har imidlertid modtaget den anbefalede dosis til op til 15 terapiske kurser. Læger bør overveje at forsinke eller afbryde lægemidlet, hvis neurotoksicitet opstår.

Knoglemarvsundertrykkelse

Alvorlig knoglemarvsundertrykkelse især anæmi -thrombocytopeni og neutropeni er rapporteret hos patienter behandlet med fludarabinphosphat. I en undersøgelse hos voksne faste tumorpatienter var mediantiden til nadir -tællinger 13 dage (område 3 dage til 25 dage) for granulocytter og 16 dage (område 2 dage til 32 dage) for blodplader. De fleste patienter havde hæmatologisk svækkelse ved baseline enten som et resultat af sygdom eller som et resultat af forudgående myelosuppressiv terapi. Kumulativ myelosuppression kan ses. Mens kemoterapi-induceret myelosuppression ofte er reversibel administration af OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) kræver omhyggelig hæmatologisk overvågning.

Flere tilfælde af trilineage knoglemarvshypoplasi eller aplasi, hvilket resulterer i pancytopeni, som undertiden resulterer i død, er rapporteret hos voksne patienter. Varigheden af ​​klinisk signifikant cytopeni i de rapporterede tilfælde har varieret fra cirka 2 måneder til ca. 1 år. Disse episoder har forekommet både hos tidligere behandlede eller ubehandlede patienter. Et tilfælde af pancytopeni blev rapporteret i den pivotale kliniske undersøgelse udført med OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter).

Forekomster af livstruende og til tider dødelig autoimmun hæmolytisk anæmi er rapporteret at forekomme efter en eller flere cyklusser af behandling med fludarabinphosphat hos patienter med eller uden en tidligere historie med autoimmun hæmolytisk anæmi eller en positiv coombs-test, og som måske eller måske ikke er i remission fra deres sygdom. Steroider er muligvis ikke effektive til at kontrollere disse hæmolytiske episoder. Størstedelen af ​​patienterne genoplivet med fludarabinphosphat udviklede en gentagelse i den hæmolytiske proces. Mekanismen (e), der disponerer patienter for udviklingen af ​​denne komplikation, er ikke blevet identificeret. Patienter, der gennemgår behandling med OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter), skal evalueres og nøje overvåges for hæmolyse.

Pulmonal toksicitet

En høj forekomst af dødelig pulmonal toksicitet blev observeret i en klinisk undersøgelse under anvendelse af fludarabinphosphat i kombination med pentostatin (deoxycoformycin) til behandling af ildfast kronisk lymfocytisk leukæmi (CLL) hos voksne. Derfor anbefales brugen af ​​OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) i kombination med pentostatin ikke.

Infektioner

Af 133 voksne patienter med CLL, der modtog intravenøs fludarabinphosphat i to kliniske forsøg, var der 29 dødsfald under studiet. Cirka 50% af dødsfaldet skyldtes infektion og 25% på grund af progressiv sygdom. Af 183 voksne patienter med CLL, der modtog OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) I to kliniske forsøg var der 13 dødsfald. Cirka 50% af dødsfaldene skyldtes progressiv sygdom, mens to patientdødsfald (15%) blev tilskrevet infektion. Overvåg for tegn og symptomer på infektion.

Tumorlysissyndrom

Tumorlysissyndrom forbundet med fludarabinphosphatbehandling er rapporteret hos patienter med CLL med store tumorbyrder. Da OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) kan inducere et svar allerede i den første uge med behandlingsforholdsregler, skal tages hos de patienter, der risikerer at udvikle denne komplikation.

Brug af transfusioner

Transfusionsassocieret transplantat-mod-vært-sygdom er blevet observeret sjældent efter transfusion af ikke-bestrålet blod i fludarabinphosphatbehandlede patienter. Derfor bør man overveje brugen af ​​bestrålede blodprodukter hos de patienter, der kræver transfusioner, mens de gennemgår behandling med OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter).

Nedskærmning af nyren

OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) skal administreres forsigtigt hos patienter med nyring af nyren. Efter dosering af det intravenøse produkt har den samlede kropsafstand af 2-fluoro-ARA-A vist sig at være direkte korreleret med kreatinin-clearance. Patienter med mild til moderat svækkelse af nyrefunktion (kreatinin clearance 30 til 70 ml/min/1,73 m ² ) skulle have deres OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) dosis reduceret med 20% og overvåges tæt. Patienter med alvorlig værdiforringelse af nyrefunktion (kreatinin clearance <30 mL/min/1.73 m ² ) skulle have deres OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) dosis reduceret med 50% og overvåges tæt.

Overvågning

• Hæmatologisk og ikke -hematologisk toksicitet

OFORTA ™ (Fludarabin -phosphattabletter) er et antineoplastisk middel med potentielt signifikante toksiske bivirkninger. Patienter, der gennemgår terapi, skal observeres nøje for tegn på hæmatologisk og ikke -hematologisk toksicitet. Periodisk vurdering af perifere blodtællinger anbefales for at påvise udviklingen af ​​anæmi -neutropeni og thrombocytopeni.

• Hæmatopoietisk undertrykkelse

Under behandlingen skal patientens hæmatologiske profil (især neutrofiler og blodplader) overvåges regelmæssigt for at bestemme graden af ​​hæmatopoietisk undertrykkelse.

• Infektioner

Patienter behandlet med OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) ser ud til at have en øget risiko for infektion. Overvåg for tegn og symptomer på infektion.

Graviditet

Baseret på dens virkningsmekanisme kan OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) forårsage føtalskade, når de administreres til en gravid kvinde. Fludarabinphosphat indgivet til rotter og kaniner under organogenese forårsagede en stigning i resorptionsskelet og visceral misdannelse og nedsat føtal kropsvægt. Hvis OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) bruges under graviditet, eller hvis patienten bliver gravid, mens dette lægemiddel tager, skal patienten vurderes af den potentielle fare for fosteret. Kvinder af fødedygtige potentiale bør rådes til at undgå at blive gravid. Kvinder af fødedygtige potentiale og frugtbare mænd skal træffe præventionsforanstaltninger under og mindst i 6 måneder efter ophør af terapi. [se Brug i specifikke populationer ].

Oplysninger om patientrådgivning

Knoglemarvsundertrykkelse

Informer patienter om, at OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) reducerer blodlegemer, såsom hvide blodlegemer blodplader og røde blodlegemer. Det er således vigtigt, at periodisk vurdering af deres blodtælling udføres for at påvise udviklingen af ​​neutropeni -thrombocytopeni og anæmi. [Se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]

Infektioner

Instruer patienter om at underrette deres læge med det samme, om feber eller andre tegn på infektion, såsom kulderystelser hoste eller brændende smerter ved vandladning, opstår, mens de er på terapi. [Se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]

Graviditet

Kvinder af fødedygtige potentiale og frugtbare mænd skal træffe præventionsforanstaltninger under og mindst i 6 måneder efter ophør af terapi. Oforta ™ (fludarabinphosphattabletter) kan forårsage føtal skade, når de administreres til en gravid kvinde. [Se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]

Håndtering og bortskaffelse

Instruer patienter om, at der skal udvises i håndteringen af ​​OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter). Knus ikke tabletter. Undgå eksponering ved direkte kontakt med huden eller slimhinderne eller ved indånding. Hvis der forekommer kontakt, skal du vaske grundigt med sæbe og vand eller vaske øjnene straks med forsigtigt flyder vand i mindst 15 minutter. Konsulter sundhedsudbyderen i tilfælde af en hudreaktion, eller hvis stoffet kommer i øjnene. Spørg din sundhedsudbyder eller farmaceut om anvisninger om, hvordan du sikkert bortskaffer OFORTA ™ (Fludarabin -phosphattabletter).

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Ingen dyrecarcinogenicitetsundersøgelser med OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) er blevet udført.

Oforta ™ er et clashogen.

Fludarabinphosphat var klastogent In vitro til kinesiske hamster -ovarieceller (kromosomafvigelsesassay) i nærvær af metabolisk aktivering og induceret søsterchromatidudveksling både i nærvær og fravær af metabolisk aktivering. Derudover var fludarabinphosphat klastogent forgæves (Mus Micronucleus Assay) men var ikke mutagen for kimceller ( dominerende Lethal test hos hanmus). Fludarabinphosphat var ikke mutagen for bakterier (AMES -test) eller pattedyrceller enten i nærvær eller fravær af metabolisk aktivering.

Undersøgelser i musrotter og hunde har vist dosisrelaterede bivirkninger på det mandlige reproduktive system. Observationer bestod af et fald i gennemsnitlige testikulære vægte hos mus og rotter med en tendens mod nedsatte testikulære vægte hos hunde og degeneration og nekrose af spermatogent epitel af testiklerne hos mus rotter og hunde.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

' Graviditet Category D . Se Advarsler og FORHOLDSREGLER afsnit.' Based on its mechanism of action Oforta™ (fludarabine phosphate tablets) can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. There are no adequate og well-controlled studies of fludarabine phosphate in pregnant women. Fludarabine phosphate was embryolethal og teratogenic in both rats og rabbits. If Oforta™ (fludarabine phosphate tablets) is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking this drug the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus. Women of childbearing potential should be advised to avoid becoming pregnant. Women of childbearing potential og fertile males must take contraceptive measures during og at least for 6 months after the cessation of therapy.

Hos rotter gentagne intravenøse doser af fludarabinphosphat ved 1,5 gange og 4,5 gange den anbefalede humane orale dosis (40 mg/m ² ) administreret under

Organogenese forårsagede en stigning i resorptioner skelet- og viscerale misdannelser (spalte gane -eksencephaly og føtal rygvirveldeformiteter) og nedsatte føtal kropsvægte. Mødrekrofitet var ikke synlig ved 1,5 gange den menneskelige orale dosis og var begrænset til svag kropsvægt faldt med 4,5 gange den menneskelige orale dosis. Hos kaniner gentagne intravenøse doser af fludarabinphosphat ved 2,4 gange den humane orale dosis, der blev indgivet under organogenese, øgede embryo- og føtal dødelighed som indikeret ved øgede resorptioner og et fald i levende fostre. En signifikant stigning i misdannelser, herunder spalte ganehydrocephaly adactyly brachydactyly fusioner af cifren membraniske brokhjerte/store karfekter og ryghvirvler/ribben -anomalier blev set i alle dosisniveauer (≥ 0,3 gange det menneskelige orale dosis).

Sygeplejerske mødre

Det vides ikke, om OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) udskilles i human mælk. Fordi mange medikamenter udskilles i human mælk, og på grund af potentialet for alvorlige bivirkninger, herunder tumorigenicitet hos sygepleje -spædbørn, skal der træffes en beslutning om at afbryde sygeplejerske eller afbryde stoffet under hensyntagen til stoffets betydning for moren.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter er ikke etableret.

Geriatrisk brug

Af 78 tidligere behandlede patienter med B-CLL behandlet med OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) 50% var ≥ 65 år og 3% var ≥ 75 år. Responsraten var generelt lavere blandt patienterne på 65 år og ældre. Blandt tidligere behandlede patienter (undersøgelse 1) 65 år og ældre var den overordnede objektive respons i henhold til standardiserede responskriterier udviklet af National Cancer Institute CLL Working Group (NCI -kriterier) 41%. Sikkerhedsprofilen blandt yngre og ældre patienter på undersøgelse var ens. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i responser eller sikkerhed mellem ældre og yngre patienter.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Hos patienter, der modtager intravenøs fludarabinphosphat, er den samlede kropsafstand af metaboliten 2-fluor-ara-adenine (2F-ARA-A) korreleret med kreatinin-clearance, hvilket indikerer vigtigheden af ​​nyreudskillelsesvejen for eliminering af lægemidlet. Nyreklarering repræsenterede ca. 40% af den samlede kropsafstand. Patienter med mild til moderat nedsat nyrefunktion (30 til 70 ml/min/1,73 m ² ) Modtagelse af 20% reduceret fludarabinphosphatdosis havde en lignende eksponering sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion, der modtog den anbefalede dosis (AUC; 21 NMH/ml versus 20 NMH/ml). To patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion ( <30 mL/min/1.73 m ) receiving 40% reduced fludarabine phosphate dose had a 40% increase in exposure compared to patients with normal renal function receiving the recommended dose. The mean total body clearance was 172 mL/min for patients with normal renal function 124 mL/min for patients with mild to moderately impaired renal function og 71 mL/min for the two patients with severe renal impairment.

Overdoseringsoplysninger til OFORTA

Høje doser fludarabinphosphat [se Indikationer og brug og Advarsler og FORHOLDSREGLER ] har været forbundet med et irreversibelt toksicitet i centralnervesystemet, der er kendetegnet ved forsinket blindhedskoma og død. Høje doser er også forbundet med svær thrombocytopeni og Neutropeni På grund af knoglemarvsundertrykkelse. Der er ingen kendt specifik modgift for fludarabinfosfat overdosering. Behandling består af ophør med lægemiddel og understøttende terapi. I undersøgelse 2 indførte to patienter en overdosis på 20% til 33% af ORTA ™ (fludarabinphosphattabletter). Der blev ikke rapporteret om alvorlige bivirkninger.

Kontraindikationer for Oforta

Ingen

Klinisk farmakologi for Oforta

Handlingsmekanisme

Fludarabinphosphat (2F-ARA-AMP) er en syntetisk purin-nukleotid-antimetabolitmiddel. Efter administration 2F-ARA-AMP er hurtigt dephosphoryleret i plasmaet til 2F-ARA-A, som derefter går ind i cellen. Intracellulært 2F-ARA-A konverteres til 5'-triphosphat 2-fluoro-ARA-ATP (2F-ARA-ATP). 2F-ARA-ATP konkurrerer med deoxyadenosin-triphosphat til inkorporering i DNA. Når den først er inkorporeret i DNA 2F-ARA-ATP, fungerer en DNA-kæde-terminator DNA-polymerase-alfa-gamma og delta og hæmmer ribonukleosiddiphosphatreduktase. 2F-ARA-A inhiberer også DNA-primase og DNA-ligase I. Mekanismen for denne antimetabolit er ikke fuldstændigt karakteriseret og kan være mangesidet.

Farmakodynamik

Hjertelektrofysiologi

I en randomiseret ukontrolleret open-label parallel undersøgelsespatienter med B-celle CLL blev der administreret en enkelt dosis OFORTA ™ 40 mg/m ² (n = 42) eller intravenøs fludarabinphosphat 25 mg/m (n = 14). Den maksimale stigning i den baseline-korrigerede gennemsnitlige ændring i QTCI (individuelt-korrigeret QT-interval) efter behandling med OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) var mindre end 10 millisekunder.

Farmakokinetik

Undersøgelser med det intravenøse produkt har vist, at fludarabinphosphat omdannes til den aktive metabolit 2F-ARA-A. Kliniske farmakologiske undersøgelser har fokuseret på 2F-ARA-A farmakokinetik.

Efter administration af det intravenøse produktsystemiske plasmaklarering af 2F-ARA-A er ca. 117 ml/min til 145 ml/min. Efter fem daglige 30 minutters intravenøse infusioner på 25 mg 2f-ara-amp/m ² For kræftpatienter steg trugede koncentrationer af 2F-ARA-A med en faktor på ca. 2. Den terminale halveringstid på 2F-ARA-A var cirka 20 timer. Plasmaproteinbinding af 2F-ARA-A var ca. 19% til 29%. A correlation was noted between the degree of absolute granulocyte count nadir and increased area under the concentration x time curve (AUC).

2F-ARA-A udviser dosis proportional stigninger i AUC og Cmax efter enkelt orale doser på 50 mg 70 mg eller 90 mg 2F-ARA-AMP. Cmax på 2F-ARA-A forekommer 1 time til 2 timer efter enkelt- eller flere orale doser og er ca. 20 % til 30 % af de maksimale plasmakoncentrationer, der er produceret i slutningen af ​​en 30 minutters intravenøs infusion af den samme dosis. Den absolutte orale biotilgængelighed af 2F-ARA-A er 50-65% efter enkelt og gentagne doser af OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter). Lignende systemisk eksponering (AUC) blev observeret efter en enkelt 40 mg/m Oforta ™ og en enkelt 25 mg/m ² Fludarabinphosphat intravenøs dosis. Den terminale halveringstid på 2F-ARA-A svarede til den efter intravenøs administration; ca. 20 timer. Cmax AUC og terminal halveringstid på 2F-ARA-A påvirkes ikke, når de administreres med et højt fedtindhold, selvom Tmax er lidt forsinket fra 1,3 timer til 2,2 timer.

Efter intravenøs administration repræsenterer renal clearance af 2F-ARA-A ca. 40% af den samlede kropsafstand af fludarabinphosphat og total kropsafstand er omvendt korreleret med serumkreatinin- og kreatinin-clearance. Hos to patienter med mediankreatininafstand på 22 ml/min/1,73 m ² 2F-ARA-A-clearance blev reduceret med 56%. Doseringsjustering baseret på kreatinin -clearance anbefales som følger:

Reducer dosis med 20% hos patienter med mild til moderat nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance 30 til 70 ml/min/1,73 m ² ). [Se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]

Reducer dosis med 50% hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance <30 mL/min/1.73 m ² ). [Se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]

Kliniske studier

Undersøgelse 1 a single-arm open-label study of Oforta™ (fludarabine phosphate tablets) was conducted in 78 adult patients with CLL refractory to at least one prior stogard alkylating-agent containing regimen. In this multicenter study patients were treated with Oforta™ (fludarabine phosphate tablets) at a dose of 40 mg/m daily for 5 days every 28 days. The patient population median age was 64.5 years og consisted of 72% males og 28% females. Ninety-nine percent of the patients were Caucasian. The Rai stage for patients entering the study was: Stage 0 (3.9%) Stage I (20.5%) Stage II (32.1%) Stage III (11.5%) og Stage IV (32.1%). The mean number of treatment cycles was 5.1 with a mean daily dose of Oforta™ (fludarabine phosphate tablets) of 38 mg/m ² . Den overordnede objektive respons i henhold til standardiserede responskriterier udviklet af National Cancer Institute CLL Working Group (NCI -kriterier) var 51% inklusive 18% komplette svar og 33% delvise svar. Den samlede svarprocent i henhold til standardiserede kriterier udviklet af det internationale værksted om CLL (IWCLL -kriterier) var 46% inklusive 21% komplette svar og 26% delvis svar. Data om responsens varighed blev ikke indsamlet.

I undersøgelse 2 blev en understøttende open-label-undersøgelse af enkeltarm-label-undersøgelser (fludarabinphosphattabletter) administreret til 81 tidligere ubehandlede patienter med B-CLL. I denne multicenterundersøgelse blev hver patient behandlet med OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) i en dosis på 40 mg/m ² dagligt i 5 dage hver 28. dag. Patientpopulationens medianalder var 64,0 år og bestod af 63% mænd og 37% hunner. Nioghalvfems procent af patienterne var kaukasiske. RAI -stadiet for patienter, der deltager i undersøgelsen, var: trin 0 (NULL,7%) trin I (NULL,0%) trin II (NULL,0%) trin III (NULL,9%) og trin IV (NULL,3%). Det gennemsnitlige antal behandlingscyklusser var 5,9 med en gennemsnitlig daglig dosis pr. Patient på 71 mg til 74 mg. De overordnede svar i henhold til NCI -kriterier var 80% inklusive 12% komplette svar og 68% delvise svar. Den samlede svarprocent i henhold til IWCLL -kriterier var 72% inklusive 37% komplette svar og 35% delvise svar. Den medianvarighed af responsen var 22,9 måneder.

Undersøgelse 3 var en understøttende randomiseret kontrolleret åben etiketundersøgelse hos patienter med tidligere ubehandlet B-CLL, der omfattede fludarabinphosphat monoterapi og fludarabinphosphatkombinationsterapi. I denne undersøgelse modtog 107 evaluerbare patienter OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) 40 mg/m oralt dagligt i 5 dage hver 28. dag. Den samlede responsrate i henhold til modificerede NCI -kriterier var 74%, og CR plus nodulær PR -sats var 41%.

Referencer

1.

2.

3.

4. Kemoterapi og biotherapy guidelines og recommendations for practice (2nd. ed.) Pittsburgh PA: Oncology Nursing Society.

Patientinformation til OFORTA

Oforreta ™
(Oh-Pred-Tuh)
(oral fludarabinphosphat) tabletter

Læs denne Patient Information -folder, inden du begynder at tage OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter), og hver gang du får en påfyldning. Der kan være nye oplysninger. Disse oplysninger indtager ikke stedet for at tale med din sundhedsudbyder om din medicinske tilstand eller din behandling.

Hvad er OFORTA ™?

Oforreta™(oral fludarabine phosphate tablets) is a prescription anticancer medicine that slows or stops the growth of cancer cells in adults with chronic lymphocytic leukæmi (CLL). Oforreta™ (fludarabine phosphate tablets) also stops or slows the growth of some healthy cells. This can cause side effects that you should know about og report to your healthcare provider.

Oforreta™ (fludarabine phosphate tablets) has not been studied in children.

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter)?

I sjældne tilfælde kan folk, der tager OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) have livstruende symptomer. Hvis du:

• har problemer med at se
• Føl dig meget søvnig træt eller forvirret
• har åndenød eller har problemer med at trække vejret
• har gul hud eller mørk urin

Fortæl din sundhedsudbyder med det samme. Hvad skal jeg fortælle min sundhedsudbyder, før jeg tager OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter)?

Før du tager OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) Fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• har nyreproblemer
• har blødningsproblemer
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Det vides ikke, om OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) vil skade din ufødte baby. Tal med din læge, hvis du er gravid eller planlægger at blive gravid. Kvinder bør ikke blive gravide under behandling med OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter), fordi den ufødte baby kan blive skadet. Både mænd og kvinder skal træffe præventionsforanstaltninger under og i mindst seks måneder efter ophør af terapi. Ring med din læge med det samme, hvis du bliver gravid i eller i de seks måneder efter behandling med OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter).
• er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) passerer ind i din modermælk. Du og din sundhedsudbyder skal beslutte, om du vil tage OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) eller bryst-foder. Du skal ikke gøre begge dele.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager, herunder recept- og receptpligtig medicin vitaminer og urtetilskud. Brug af OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) med visse andre lægemidler kan påvirke hinanden. Brug af OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) med andre lægemidler kan forårsage alvorlige bivirkninger.

Kend de medicin, du tager. Opbevar en liste over dem med dig for at vise din sundhedsudbyder.

Hvordan skal jeg tage Oforta ™ (fludarabinphosphattabletter)?

• Take Oforta ™ (fludarabinphosphattabletter) nøjagtigt som din sundhedsudbyder fortæller dig at tage det.
• Din sundhedsudbyder fortæller dig, hvor meget og hvornår du skal tage OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter).
• Oforreta™ (fludarabine phosphate tablets) can be taken with or without food.
• Skub tabletter gennem folie for at åbne. Fjern ikke tabletter fra individuelle blemmer, før det umiddelbart er ved at tage eller administrere hver planlagt dosis.
• Oforreta™ (fludarabine phosphate tablets) tablets have to be swallowed whole with water; they should never be chewed crushed or broken. If you cannot swallow Oforreta™ (fludarabine phosphate tablets) whole ask your healthcare provider if you can take another form of fludarabine.
• Hvis du går glip af en dosis, skal du ringe til din sundhedsudbyder.
• Hvis du tager for meget, skal du ringe til din sundhedsudbyder.

Hvad skal jeg undgå, mens jeg tager OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter)?

• Tillad ikke andre mennesker eller kæledyr at røre ved eller tage OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter).
• Undgå at lade tabletterne (hele eller ødelagte) røre din hud
• Tyg ikke tabletter eller hold dem i munden. Sluge tabletter med det samme.
• Træk ikke ind i noget pulver eller rester fra en brudt tablet.
• Hvis du rører ved en brudt tablet, skal du vaske området grundigt med sæbe og vand.
• Hvis nogen Oforta ™ (fludarabinphosphattabletter) kommer i dine øjne, vasker du øjnene med det samme med vand i mindst 15 minutter og ringer til din sundhedsudbyder med det samme.
• Ring til din sundhedsudbyder med det samme i tilfælde af en hudreaktion.

Hvad er de mulige bivirkninger af OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter)?

Se 'Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter)?'

Oforreta™ (fludarabine phosphate tablets) may cause serious side effects including:

Tællinger med lavt blodlegemer.

Oforreta™ (fludarabine phosphate tablets) lessens the number of blood cells that fight infection help your blood to clot og carry oxygen throughout your body. This can result in

• Infektion
• Blødende
• Træthed

Undgå aktiviteter, der kan hæve dine chancer for disse forhold . Din sundhedsudbyder tjekker dine blodtællinger, så du vil vide, hvornår du er mest udsat for at blødes i infektion og træthed.

Ring til din sundhedsudbyder med det samme Hvis du har en temperatur på 100,5 F. eller derover eller ikke har det godt. Tag ikke febermedicin, før du tjekker med din sundhedsudbyder.

Oforreta™ (fludarabine phosphate tablets) may cause other side effects including:

• kvalme og opkast
• Tab af appetit
• Skinudslæt
• hævelse i dine ben
• diarre
• Rødhed og irritation inde i munden (stomatitis)
• Abdominal og muskelsmerter.

Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har nogen bivirkning, der generer dig, eller som ikke forsvinder. Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter). For mere information, spørg din sundhedsudbyder eller apotek.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare og smide OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter)?

• Store OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) ved 59-86 ° F (15-30 ° C).
• Hold under normalt lys i en børnebestandig beholder.
• Kast medicin sikkert, der er forældet eller ikke længere nødvendigt.
• Sæt ikke Oforta ™ (fludarabinphosphattabletter) i dit almindelige husholdningspas.
• Spørg din sundhedsudbyder eller farmaceut om anvisninger om, hvordan du sikkert kaster og håndterer OFORTA ™ (Fludarabinphosphattabletter).

Opbevar OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter)

Medicin er undertiden ordineret til tilstande, der ikke er nævnt i patientinformation. Brug ikke OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter) til en betingelse, som det ikke blev ordineret til. Giv ikke Oforta ™ (fludarabinphosphattabletter) til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, du har. Det kan skade dem.

Denne patientinformationsbrættet opsummerer de vigtigste oplysninger om OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter). For mere information om OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter), skal du tale med din sundhedsudbyder. Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om information om OFORTA ™ (fludarabinphosphattabletter), der er skrevet til sundhedsfagfolk. For mere information ring 1-800-633-1610.

Hvad er ingredienserne i OFORTA ™?

Aktive ingredienser: fludarabinphosphat

Inaktive ingredienser: Mikrokrystallinsk cellulose lactose monohydrat kolloidal vandfri siliciumdioxidkroskarmellose natrium og magnesiumstearat. Filmcoaten indeholder hypromellose talkum titandioxid (E171) og ferroxidpigment (rød/E172 gul/E172).