Prexxartan

ADVARSEL

Føtal toksicitet

• Når graviditet opdages, skal du ophøre med Prexxartan så hurtigt som muligt.
• Lægemidler, der virker direkte på renin-angiotensinsystemet, kan forårsage skade og død for det udviklende foster.

Beskrivelse for Prexxartan

Prexxartan (Valsartan) er et ikke -peptid oralt aktivt og specifikt angiotensin II -receptorblokkering, der virker på AT1 -receptorundertypen.

Valsartan beskrives kemisk som N- (1-oxopentyl) -N-[[2D- (1H-tetrazol-5-yl) [11D-biphenyl] -4-yl] methyl] -l-valine. Dens empiriske formel er C ₂₄ H ₂₉ N ₅ O ₃ Dens molekylvægt er 435,5, og dens strukturelle formel er:

Valsartan er en hvid til praktisk talt hvidt fint pulver. Det er opløseligt i ethanol og methanol og lidt opløselig i vand.

Prexxartan er formuleret i en koncentration på 4 mg/ml valsartan i en druesmaget vandig opløsning til oral administration. De inaktive ingredienser er: druesmag methylparaben NF poloxamer 188 kaliumsorbatpropylenglycol NF oprenset vand USP -natriumcitrat dihydrat USP og sucralose NF.

Bruger til Prexxartan

Hypertension

PREXXARTAN is indicated for the treatment of hypertension in adults and children six years and older to lower blood pressure. Lowering blood pressure reduces the risk of fatal and nonfatal cardiovascular events primarily strokes and myocardial infarctions. These benefits have been seen in controlled trials of antihypertensive drugs from a wide variety of pharmacologic classes including the class to which valsartan principally belongs. There are no controlled trials in hypertensive patients demonstrating risk reduction with valsartan.

Kontrol af højt blodtryk skal være en del af omfattende hjerte -kar -risikostyring, herunder som passende lipidkontroldiabeteshåndtering antitrombotisk terapi rygestopøvelse og begrænset natriumindtag. Mange patienter vil kræve mere end et lægemiddel for at nå blodtryksmål. For specifikke råd om mål og ledelse se offentliggjorte retningslinjer såsom dem i National High Blood Pressure Education Program's fælles nationale udvalg for evaluering af forebyggelsesdetektering og behandling af højt blodtryk (JNC).

Talrige antihypertensive medikamenter fra en række farmakologiske klasser og med forskellige virkningsmekanismer er vist i randomiserede kontrollerede forsøg for at reducere kardiovaskulær sygelighed og dødelighed, og det kan konkluderes, at det er reduktion af blodtryk og ikke en anden farmakologisk egenskab af de lægemidler, der er stort set ansvarlige for disse fordele. Den største og mest konsistente kardiovaskulære resultatfordel har været en reduktion i risikoen for slagtilfælde, men reduktioner i myokardieinfarkt og hjerte -kar -dødelighed er også set regelmæssigt.

Forhøjet systolisk eller diastolisk tryk forårsager øget hjerte -kar -risiko, og den absolutte risikoforøgelse pr. MMHg er større ved højere blodtryk, så selv beskedne reduktioner af alvorlig hypertension kan give en betydelig fordel. Relativ risikoreduktion fra reduktion af blodtryk er ens på tværs af populationer med varierende absolut risiko, så den absolutte fordel er større hos patienter, der har en højere risiko uafhængig af deres hypertension (f.eks. Patienter med diabetes eller hyperlipidæmi), og sådanne patienter forventes at drage fordel af mere aggressiv behandling til et lavere blodtryksmål.

Nogle antihypertensive lægemidler har mindre blodtrykseffekter (som monoterapi) hos sorte patienter og mange antihypertensive lægemidler har yderligere godkendte indikationer og virkninger (f.eks. På Angina hjertesvigt eller diabetisk nyresygdom). Disse overvejelser kan vejlede valg af terapi.

Prexxartan kan bruges alene eller i kombination med andre antihypertensive midler.

Hjertesvigt

PREXXARTAN is indicated for the treatment of heart failure (NYHA class II-IV) to reduce the risk of hospitalization for heart failure in patients who are unable to swallow valsartan tablets. There is no evidence that valsartan provides added benefits when it is used with an adequate dose of an ACE inhibitor [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Klinisk farmakologi og Kliniske studier ].

Post-myocardial infarkt

Prexxartan er indikeret for at reducere risikoen for hjerte -kar -død hos klinisk stabile patienter med venstre ventrikulær svigt eller venstre ventrikulær dysfunktion efter myokardieinfarkt, som ikke er i stand til at sluge valsartan -tabletter [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Klinisk farmakologi og Kliniske studier ].

Dosering til Prexxartan

Generelle overvejelser

Prexxartan er ikke terapeutisk ækvivalent med tabletformuleringen af ​​Diovan. Den højeste koncentration af Valsartan med Prexxartan er højere end med Diovan [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ]. Follow dosing instructions given here.

Voksen hypertension

Den anbefalede startdosis af Prexxartan er 40 mg eller 80 mg to gange dagligt, når det bruges som monoterapi hos patienter, der ikke er volumen-udtømmede. Patienter, der kræver større reduktioner i blodtrykket, kan startes ved 80 mg administreret to gange om dagen. Prexxartan kan anvendes over et samlet dagligt dosisområde fra 80 mg til 320 mg.

Den antihypertensive effekt er væsentligt til stede inden for 2 uger, og maksimal reduktion opnås generelt efter 4 uger. Hvis der kræves yderligere antihypertensiv effekt i forhold til startdosisområdet, kan den samlede daglige dosis øges maksimalt 320 mg, eller der kan tilsættes et vanddrivende middel. Tilsætning af et vanddrivende middel har en større effekt end dosis øges ud over 80 mg.

Ingen indledende doseringsjustering er påkrævet for ældre patienter for patienter med mild eller moderat nyrefunktion eller for patienter med mild eller moderat leverinsufficiens. Overvåg nøje patienter med svær lever- eller nyrefunktion.

Prexxartan kan administreres med andre antihypertensive midler.

Pædiatrisk hypertension 6 til 16 år

Den anbefalede startdosis er 0,65 mg/kg to gange dagligt (op til 40 mg total daglig dosis). Doseringen skal justeres i henhold til blodtryksrespons. Doser højere end 1,35 mg/kg to gange dagligt (eller> 160 mg samlet daglig dosis) er ikke undersøgt hos pædiatriske patienter 6 til 16 år gamle.

Ingen data er tilgængelige hos pædiatriske patienter, der hverken gennemgår dialyse eller med en glomerulær filtreringshastighed <30 mL/min/1.73 m² [see Brug i specifikke populationer ].

Prexxartan anbefales ikke til patienter under 6 år [se Bivirkninger Brug i specifikke populationer Kliniske studier ].

Hjertesvigt

Den anbefalede startdosis af Prexxartan er 40 mg to gange dagligt. Titrat til 80 mg og 160 mg to gange dagligt som toleret af patienten. Overvej at reducere dosis af samtidig diuretika. Den maksimale daglige dosis, der administreres i kliniske forsøg, er 320 mg i opdelte doser.

Post-myocardial infarkt

Prexxartan kan initieres allerede 12 timer efter en myokardieinfarkt. Den anbefalede startdosis af Prexxartan er 20 mg to gange dagligt. Patienter kan være titreret inden for 7 dage til 40 mg to gange dagligt med efterfølgende titreringer til en målvedligeholdelsesdosis på 160 mg to gange dagligt som tolereret af patienten. Hvis symptomatisk hypotension eller nyredysfunktion forekommer, skal du overveje doseringsreduktion. Prexxartan kan gives med anden standard post-myocardial infarktbehandling inklusive thrombolytics aspirin beta-blokkere og statiner.

Hvilken klasse af lægemiddel er propofol

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

4 mg/ml vandig opløsning.

Opbevaring og håndtering

Prexxartan (Valsartan) mundtlig løsning Indeholder 4 mg/ml valsartan til oral administration. Prexxartan pakkes i flasker, der indeholder 473 ml flasker, der indeholder 120 ml og enhedsdosiskopper, der indeholder 20 ml.

Hvide HDPE -flasker på 473 ml: NDC 71545-0501-3
Hvide HDPE -flasker på 120 ml: NDC 71545-0501-2
Enhedsdosiskopper med 20 ml: NDC 71545-0501-1

Opbevares ved 20 ° C-25 ° C (68 ° F-77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° C -30 ° C (59 ° F -86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

Dispens i tæt beholder (USP).

Fremstillet af: Bioramo LLC 5311 NW 35. Terrace Ft. Lauderdale FL 33309. Distribueret af: Carmel Biosciences Inc. 5673 Peachtree Dunwoody Road Suite 440 Atlanta GA 30342. Revideret: december 2017

Bivirkninger for Prexxartan

Kliniske studier Experience

Da kliniske undersøgelser udføres under vidt forskellige tilstande, kan bivirkningsrater observeret i de kliniske undersøgelser af et lægemiddel ikke sammenlignes direkte med hastigheder i de kliniske undersøgelser af et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Voksen hypertension

Valsartan er blevet evalueret for sikkerhed hos mere end 4000 patienter inklusive over 400 behandlet i over 6 måneder og mere end 160 i over 1 år. Bivirkninger har generelt været milde og kortvarige og har kun sjældent krævet seponering af terapi. Den samlede forekomst af bivirkninger med Valsartan svarede til placebo.

Den samlede hyppighed af bivirkninger var hverken dosisrelateret eller relateret til kønsaldersløb eller regime. Seponering af terapi på grund af bivirkninger var påkrævet hos 2,3% af VALSARTAN -patienter og 2,0% af placebo -patienter. De mest almindelige årsager til seponering af terapi med Valsartan var hovedpine og svimmelhed.

De bivirkninger, der opstod i placebo-kontrollerede kliniske forsøg hos mindst 1% af patienterne behandlet med Valsartan og ved en højere forekomst i Valsartan (N = 2316) end placebo (N = 888), inkluderede patienterne træthed (2% mod 1%) og abdominal smerte (2% mod 1%).

Hovedpine svimmelhed øvre luftvejsinfektion hoste diarré rhinitis sinusitis kvalme pharyngitis ødemer og arthralgi forekom med en mere end 1% sats, men ved omtrent den samme forekomst i placebo- og valsartan -patienter.

I forsøg, hvor Valsartan blev sammenlignet med en ACE-hæmmer med eller uden placebo, var forekomsten af ​​tør hoste signifikant større i ACE-hæmmitorgruppen (NULL,9%) end i de grupper, der modtog Valsartan (NULL,6%) eller placebo (NULL,5%).

I et 129-patient-forsøg, der var begrænset til patienter, der havde haft tør hoste, da de tidligere havde modtaget ess-hæmmere <0.001).

Dosisrelaterede ortostatiske effekter blev set hos mindre end 1% af patienterne. En stigning i forekomsten af ​​svimmelhed blev observeret hos patienter behandlet med valsartan 320 mg (8%) sammenlignet med 10 til 160 mg (2%til 4%).

Valsartan er blevet anvendt samtidig med hydrochlorothiazid uden bevis for klinisk vigtige ugunstige interaktioner.

Andre bivirkninger, der forekom i kontrollerede kliniske forsøg med patienter behandlet med Valsartan (> 0,2% af Valsartan -patienter) er anført nedenfor. Det kan ikke bestemmes, om disse begivenheder var årsagssammenhængende til Valsartan.

Krop som helhed: Allergisk reaktion og astheni

Kardiovaskulær: Hjertebanken

Dermatologisk: Kløe og udslæt

Fordøjelsesmulighed: Dyspepsi og flatulens

Muskuloskeletal: Rygsmerter muskelkramper og myalgi

Neurologisk og psykiatrisk: Angst Insomnia Paræstesia og Somnolence

Respiratorisk: Dyspnø

Særlige sanser: Vertigo

Urogenital: Impotens

Andre rapporterede begivenheder, der blev set sjældnere i kliniske forsøg, inkluderede brystsynssynkope anoreksiopkast og angioødem.

Pædiatrisk hypertension

Valsartan er blevet evalueret for sikkerhed hos over 400 pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år og mere end 160 pædiatriske patienter i alderen 6 måneder til 5 år. Der blev ikke identificeret nogen relevante forskelle mellem den negative erfaringsprofil for pædiatriske patienter i alderen 6 til 16 år, og som tidligere rapporteret for voksne patienter. Hovedpine og hyperkalæmi var de mest almindelige bivirkninger, der mistænkes for at være henholdsvis at studere narkotikarelaterede hos ældre børn (6 til 17 år) og yngre børn (6 måneder til 5 år). Hyperkalæmi blev hovedsageligt observeret hos børn med underliggende nyresygdom.

Neurokognitiv og udviklingsmæssig vurdering af pædiatriske patienter i alderen 6 til 16 år afslørede ingen samlet klinisk relevant negativ indvirkning efter behandling med Valsartan i op til 1 år.

Valsartan anbefales ikke til pædiatriske patienter under 6 år. I en undersøgelse (n = 90) af pædiatriske patienter (1 til 5 år) blev der set to dødsfald og tre tilfælde af transaminaseforhøjelser på behandlingen i et års open-label-forlængelsesfase. Disse 5 begivenheder forekom i en studiepopulation, hvor patienter ofte havde betydelige co-morbiditeter. Der er ikke etableret et årsagsforhold til Valsartan. I en anden undersøgelse af 6-måneders varighed hos 75 børn i alderen 1 til 5 år var der ingen dødsfald; Et tilfælde af markante levertransaminaseforhøjelser forekom efter 6 måneders behandling.

Hjertesvigt

Den negative oplevelsesprofil af Valsartan hos patienter med hjertesvigt var i overensstemmelse med farmakologien af ​​lægemidlet og patienternes sundhedsstatus. I Valsartan -hjertesvigtforsøget, der sammenligner Valsartan i samlede daglige doser op til 320 mg (n = 2506) til placebo (n = 2494) 10% af VALSARTAN -patienter, ophørte for bivirkninger mod 7% af placebo -patienter.

Tabellen viser bivirkninger i dobbeltblinde kortvarige hjertesvigtforsøg, herunder de første 4 måneder af Valsartan-hjertesvigtforsøget med en forekomst på mindst 2%, der var hyppigere hos VALSARTAN-behandlede patienter end i placebo-behandlede patienter. Alle patienter modtog standard lægemiddelterapi for hjertesvigt ofte som flere medicin, der kunne omfatte diuretika digitalis betablokkere. Cirka 93% af patienterne modtog samtidige ACE -hæmmere.

Kontinueringer forekom hos 0,5% af VALSARTAN-behandlede patienter og 0,1% af placebo-patienter for hver af følgende: forhøjninger i kreatinin og forhøjninger i kalium.

Andre bivirkninger med en forekomst på mere end 1% og større end placebo inkluderede hovedpine kvalme Nyren for nedsat nyrefunktion, sløret syn på øvre mavesmerter og svimmelhed.

Fra de langsigtede data i Valsartan-hjertesvigtforsøget syntes der ikke at være nogen signifikante bivirkninger, der ikke tidligere blev identificeret.

Post-myocardial infarkt

Sikkerhedsprofilen for Valsartan var i overensstemmelse med farmakologien af ​​lægemidlet og baggrundssygdomme kardiovaskulære risikofaktorer og klinisk forløb af patienter, der blev behandlet i indstillingen efter myokardieinfarkt. Tabellen viser procentdelen af ​​patienter, der blev afbrudt i Valsartan- og captopril-behandlede grupper i Valsartan i akut myokardieinfarktforsøg (Valiant) med en hastighed på mindst 0,5% i en af ​​behandlingsgrupperne.

Kontinuationer på grund af nyredysfunktion forekom hos 1,1% af VALSARTAN-behandlede patienter og 0,8% af captopril-behandlede patienter.

I kontrollerede kliniske forsøg var klinisk vigtige ændringer i standardlaboratorieparametre sjældent forbundet med administration af Valsartan.

Kreatinin

Mindre højder i kreatinin forekom hos 0,8% af patienterne, der tog Valsartan og 0,6% givet placebo i kontrollerede kliniske forsøg med hypertensive patienter. I hjertesvigt blev forsøg over 50% stigninger i kreatinin observeret hos 3,9% af VALSARTAN-behandlede patienter sammenlignet med 0,9% af placebo-behandlede patienter. Hos post-myocardial infarkt blev patienter, der blev fordoblet serumkreatinin, observeret hos 4,2% af Valsartan-behandlede patienter og 3,4% af captopril-behandlede patienter.

Hemoglobin og hæmatokrit

Mere end 20% fald i hæmoglobin og hæmatokrit blev observeret hos henholdsvis 0,4% og 0,8% af Valsartan-patienter sammenlignet med 0,1% og 0,1% i placebo-behandlede patienter.

Leverfunktionstest

Lejlighedsvise forhøjninger (større end 150%) af leverkemier forekom hos Valsartan-behandlede patienter. Tre patienter ( <0.1%) treated with Valsartan discontinued treatment for elevated liver chemistries.

Neutropeni

Neutropeni was observed in 1.9% of patients treated with Valsartan og 0,8% of patients treated with placebo.

Serumkalium

Hos hypertensive patienter blev over 20% stigninger i serumkalium observeret hos 4,4% af VALSARTAN-behandlede patienter sammenlignet med 2,9% af placebo-behandlede patienter. Hos hjertesvigt blev patienter over 20% stigninger i serumkalium observeret hos 10,0% af VALSARTAN-behandlede patienter sammenlignet med 5,1% af placebo-behandlede patienter.

Blodurinstofnitrogen (BUN)

I hjertesvigt blev forsøg over 50% stigninger i BUN observeret hos 16,6% af VALSARTAN-behandlede patienter sammenlignet med 6,3% af placebo-behandlede patienter.

Oplevelse af postmarketing

Følgende yderligere bivirkninger er rapporteret i eftermarkedsoplevelsen:

Overfølsomhed: Der er sjældne rapporter om angioødem. Nogle af disse patienter oplevede tidligere angioødem med andre lægemidler, herunder ACE -hæmmere. Valsartan bør ikke administreres til patienter, der har haft angioødem.

Fordøjelsesmulighed: Forhøjede leverenzymer og meget sjældne rapporter om hepatitis

Nyre: Nedsat nyrefunktion nyresvigt

Kliniske laboratorieundersøgelser: Hyperkalæmi

Dermatologisk: Alopecia bullous dermatitis

Blod og lymfatiske: Der er meget sjældne rapporter om thrombocytopeni.

Vaskulær: Vasculitis

Sjældne tilfælde af rhabdomyolyse er rapporteret hos patienter, der får angiotensin II -receptorblokkere.

Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke muligt at estimere deres frekvens pålideligt eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Lægemiddelinteraktioner for Prexxartan

Agenter, der øger serumkalium

Samtidig brug af Valsartan med andre midler, der blokerer for renin-angiotensin-systemet kaliumbesparende diuretika (f.eks. Spironolacton triamteren amilorid) kaliumtilskud salt substitutter indeholdende kalium eller andre medikamenter, der kan øge kaliumniveauerne (f.eks. Heparin) kan føre til stigninger i stigninger i serumkotassium og i hjertesvigt til stigning i stigningen i serumbreatin. Hvis co-medicin betragtes som den nødvendige skærm serumkalium.

Ikke-steroide antiinflammatoriske midler inklusive selektive cyclooxygenase-2-hæmmere (COX-2-hæmmere)

Hos patienter, der er ældre volumen-udtømmede (inklusive dem på vanddrivende terapi) eller med kompromitteret nyrefunktionsselskab af NSAID'er, herunder selektive COX-2-hæmmere med angiotensin II-receptorantagonister, herunder valsartan, kan resultere i forringelse af nyrefunktion inklusive mulig akut nyresvigt. Disse effekter er normalt reversible. Overvåg nyrefunktion hos patienter, der modtager Valsartan og NSAID -terapi.

Den antihypertensive virkning af angiotensin II-receptorantagonister, herunder valsartan, kan blive svækket af NSAID'er inklusive selektive COX-2-hæmmere.

Dual Blockade of the Renin-Angiotensin System (RAS)

Dobbeltblokade af Ras med angiotensinreceptorblokkere ACE -hæmmere eller aliskiren er forbundet med øgede risici for hypotension hyperkalæmi og ændringer i nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med monoterapi. De fleste patienter, der får kombinationen af ​​to RAS -hæmmere, opnår ikke nogen yderligere fordel sammenlignet med monoterapi. Generelt undgå kombineret brug af RAS -hæmmere. Overvåg nøje blodtryks nyrefunktion og elektrolytter hos patienter på prexxartan og andre midler, der påvirker RAS.

Må ikke coadminister Aliskiren med prexxartan hos patienter med diabetes. Undgå brug af Aliskiren med prexxartan hos patienter med nedsat nyrefunktion (GFR <60 mL/min).

Lithium

Stigninger i serumlithiumkoncentrationer og lithiumtoksicitet er rapporteret under samtidig administration af lithium med angiotensin II -receptorantagonister inklusive Valsartan. Overvåg serumlithiumniveauer under samtidig brug.

Advarsler for Prexxartan

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Prexxartan

Føtal toksicitet

Brug af medikamenter, der virker på renin-angiotensinsystemet under den anden og tredje trimestere af graviditeten, reducerer føtal nyrefunktion og øger føtal og neonatal sygelighed og død. Den resulterende oligohydramnios kan være forbundet med føtal lungehypoplasi og skelet deformationer. Potentielle neonatale bivirkninger inkluderer kraniet hypoplasia anuria hypotension nyresvigt og død. Når graviditet opdages, skal du afbryde Prexxartan så hurtigt som muligt [se Brug i specifikke populationer ].

Hypotension

Hos patienter med et aktiveret renin-angiotensin-system, såsom volumen- og/eller saltudtømmede patienter, der får høje doser af diuretiske symptomatisk hypotension, kan forekomme. Denne betingelse skal korrigeres inden administration af Valsartan eller behandlingen skal starte under tæt medicinsk tilsyn.

Peak plasmakoncentrationer af valsartan er højere efter administration af prexxartan og kan resultere i øget risiko for hypotension sammenlignet med administration af valsartan -tabletter [se Klinisk farmakologi ]. Patients with hjertesvigt or post-Myokardieinfarkt patients given Valsartan tablets in clinical trials commonly had some reduction in blood pressure. Only use PREXXARTAN in hjertesvigt or post-Myokardieinfarkt patients who are unable to swallow Valsartan tablets. In clinical trials of Valsartan tablets discontinuation of therapy because of continuing symptomatic Hypotension usually was not necessary. In controlled trials in hjertesvigt patients the incidence of Hypotension in Valsartan-treated patients was 5.5% compared to 1.8% in placebo-treated patients. In the Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial (VALIANT) Hypotension in post-Myokardieinfarkt patients led to permanent discontinuation of therapy in 1,4% of Valsartan-treated patients og 0,8% of captopril-treated patients.

Hvis symptomatisk hypotension forekommer, skal du placere patienten i liggende position og om nødvendigt give en intravenøs infusion af normal saltvand. En kortvarig hypotensiv respons er ikke en kontraindikation til yderligere behandling, som normalt kan fortsættes uden vanskeligheder, når blodtrykket er stabiliseret.

Nedsat nyrefunktion

Ændringer i nyrefunktion inklusive akut nyresvigt kan være forårsaget af medikamenter, der hæmmer renin-angiotensinsystemet og af diuretika. Patienter, hvis nyrefunktion delvis kan afhænge af aktiviteten af ​​renin-angiotensinsystemet (f.eks. Patienter med nyrearteriestenoses kronisk nyresygdom alvorlig kongestiv hjertesvigt eller volumenudtømning) kan være i særlig risiko for at udvikle akut nyresvigt på Valsartan. Overvåg nyrefunktion hos disse patienter. Overvej tilbageholdelse eller ophør af terapi hos patienter, der udvikler et klinisk signifikant fald i nyrefunktionen på Valsartan [se Lægemiddelinteraktioner ].

Hyperkalæmi

Nogle patienter med hjertesvigt har udviklet stigninger i kalium. Disse effekter er normalt mindre og kortvarige, og de er mere tilbøjelige til at forekomme hos patienter med allerede eksisterende nedsat nyrefunktion. Doseringsreduktion og/eller seponering af prexxartan kan være påkrævet [se Bivirkninger ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Der var ingen tegn på kræftfremkaldende stof, da valsartan blev administreret i kosten til mus og rotter i op til 2 år i doser op til henholdsvis 160 og 200 mg/kg/dag. Disse doser i mus og rotter er henholdsvis ca. 2,6 og 6 gange den maksimale anbefalede humane dosis på mg/m² -basis. (Beregninger antager en oral dosis på 320 mg/dag og en 60 kg patient.)

Mutagenicitetsassays afslørede ikke nogen Valsartan-relaterede effekter ved hverken gen- eller kromosomniveauet. Disse assays inkluderede bakteriel mutagenicitetstest med Salmonella (Ames) og E Coli; en genmutationstest med kinesiske hamster V79 -celler; en cytogenetisk test med kinesiske hamster æggestokkceller; og en rotte mikronukleus -test.

Valsartan had no adverse effects on the reproductive performance of male or female rats at oral doses up to 200 mg/kg/day. This dose is 6 times the maximum recommended human dose on a mg/m² basis. (Calculations assume an oral dose of 320 mg/day og a 60-kg patient.)

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Prexxartan kan forårsage fosterskader, når den administreres til en gravid kvinde. Brug af medikamenter, der virker på reninangiotensinsystemet under den anden og tredje trimestere af graviditeten, reducerer føtal nyrefunktion og øger føtal og neonatal sygelighed og død. De fleste epidemiologiske undersøgelser, der undersøger føtal abnormaliteter efter eksponering for antihypertensiv anvendelse i første trimester, har ikke adskilt lægemidler, der påvirker renin-angiotensinsystemet fra andre antihypertensive midler. Offentliggjorte rapporter inkluderer tilfælde af Anhydramnios og Oligohydramnios hos gravide kvinder behandlet med Valsartan (se Kliniske overvejelser ). Undersøgelser med rotter og kaniner med Valsartan viste kun fetotoksicitet ved maternalt giftige doser (se Data ). Når graviditet opdages, skal du ophøre med Prexxartan så hurtigt som muligt.

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større misdannelser og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 1520%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryo/føtal risiko

Hypertension in pregnancy increases the maternal risk for pre-eclampsia gestational diabetes premature delivery og delivery complications (e.g. need for cesarean section og post-partum hemorrhage). Hypertension increases the fetal risk for intrauterine growth restriction og intrauterine death. Pregnant women with Hypertension should be carefully monitored og managed accordingly.

Føtal/neonatal bivirkninger

Oligohydramnios hos gravide kvinder, der bruger medikamenter, der påvirker renin-angiotensinsystemet i den anden og tredje trimestere af graviditeten, kan resultere i følgende: reduceret føtal renalfunktion, der fører til anuri og nyresvigt føtal lungehypoplasi og skelet deformationer inklusive skull hypoplasia hypotension og død. I det usædvanlige tilfælde, at der ikke er noget passende alternativ til terapi med lægemidler, der påvirker renin-angiotensinsystemet for en bestemt patient, der anvender moren til den potentielle risiko for fosteret.

Hos patienter, der tager Prexxartan under graviditet, udfører seriel ultralydundersøgelser for at vurdere det intra-amniotiske miljø. Fostertest kan være passende baseret på drægtighedsugen. Patienter og læger skal dog være opmærksomme på, at oligohydramnios muligvis først vises efter, at fosteret har påført irreversibel skade. Observer spædbørn med historier om utero -eksponering for prexxartan for hypotension oliguri og hyperkalæmi. Hvis oliguri eller hypotension forekommer hos nyfødte med en historie med utero -eksponering for prexxartan understøtter blodtryk og nyreperfusion. Udvekslingstransfusioner eller dialyse kan være påkrævet som et middel til at vende hypotension og erstatte forstyrret nyrefunktion.

Data

Dyredata

Ingen teratogene virkninger blev observeret, da valsartan blev administreret til gravide mus og rotter ved orale doser op til 600 mg/kg/dag og til gravide kaniner ved orale doser op til 10 mg/kg/dag. Imidlertid blev der observeret signifikante fald i føtalvægt Pup -fødselsvægt Pup -overlevelsesrate og små forsinkelser i udviklingsmilepæle blev observeret i undersøgelser, hvor forældrenotter blev behandlet med valsartan ved oral moderisk toksisk (reduktion i kropsvægtforøgelse og fødevareforbrug) doser på 600 mg/kg/dag under organogenese eller sen bevægelse og mælkning. Hos kaniner blev fetotoksicitet (dvs. resorptionsstabstab -aborter og lav kropsvægt) forbundet med mødretoksicitet (dødelighed) observeret i doser på 5 og 10 mg/kg/dag. Doserne NO -observerede bivirkninger på 600 200 og 2 mg/kg/dag hos musrotter og kaniner repræsenterer henholdsvis 9 6 og 0,1 gange den maksimale anbefalede humane dosis på mg/m² -basis. Beregninger antager en oral dosis på 320 mg/dag og en 60 kg patient.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​prexxartan i human mælk Virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Valsartan er til stede i rottemælk (se Data ). På grund af potentialet for Valsartan til at påvirke postnatal nyreudvikling hos sygeplejebørn rådgiver en sygeplejekvinde om ikke at amme under behandling med Prexxartan.

Data

Valsartan was detected in the milk of lactating rats 15 minutes after administration of a 3 mg/kg dose.

Pædiatrisk brug

Valsartan is not recommended for pediatric patients under 6 years of age due to safety findings for which a relationship to treatment could not be excluded [see Bivirkninger ]. Furthermore it is unknown whether post-natal use of Valsartan before maturation of renal function is complete has long-term deleterious effects on the kidney. In humans nephrogenesis is thought to be complete around birth; however maturation of other aspects of kidney function (such as glomerular filtration og tubular function) may continue until approximately 2 years of age.

De antihypertensive virkninger af Valsartan er blevet evalueret i to randomiserede dobbeltblinde kliniske studier hos pædiatriske patienter fra 1-5 og 6-16 år [se Kliniske studier ]. The pharmacokinetics of Valsartan have been evaluated in pediatric patients 1 to 16 years of age [see Klinisk farmakologi ]. Valsartan was generally well tolerated in children 6-16 years og the adverse experience profile was similar to that described for adults.

Hos børn og unge med hypertension, hvor underliggende nyre abnormaliteter kan være mere almindelig nyrefunktion, og serumkalium bør overvåges nøje som klinisk indikeret.

Ingen data er tilgængelige hos pædiatriske patienter, der hverken gennemgår dialyse eller med en glomerulær filtreringshastighed <30 mL/min/1.73 m².

Der er begrænset klinisk erfaring med Valsartan hos pædiatriske patienter med mild til moderat leverfunktion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Geriatrisk brug

I de kontrollerede kliniske forsøg med Valsartan 1214 (NULL,2%) hypertensive patienter, der blev behandlet med Valsartan, var ≥65 år og 265 (NULL,9%) ≥75 år. Ingen samlet forskel i effektiviteten eller sikkerheden af ​​Valsartan blev observeret i denne patientpopulation, men større følsomhed for nogle ældre personer kan ikke udelukkes.

Af de 2511 patienter med hjertesvigt, der blev randomiseret til Valsartan i Valsartan -hjertesvigtforsøget, var 45% (1141) 65 år eller ældre. I Valsartan i akut myokardieinfarktforsøg (Valiant) 53% (2596) af de 4909 patienter, der blev behandlet med Valsartan og 51% (2515) af de 4885 patienter, der blev behandlet med Valsartan Captopril, var 65 år eller ældre. Der var ingen bemærkelsesværdige forskelle i effektivitet eller sikkerhed mellem ældre og yngre patienter i hverken forsøg.

Nedskærmning af nyren

Sikkerhed og effektivitet af Valsartan hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (CRCL ≤30 ml/min) er ikke blevet fastlagt. Ingen dosisjustering er påkrævet hos patienter med mild (CRCL 60 til 90 ml/min) eller moderat (CRCL 30 til 60 ml/min) nyrefunktion.

Leverskrivning i leveren

Ingen dosisjustering er nødvendig for patienter med mild til moderat leversygdom. Der kan ikke leveres nogen doseringsanbefalinger til patienter med svær leversygdom.

Overdoseringsoplysninger til prexxartan

Begrænsede data er tilgængelige relateret til overdosering hos mennesker. De mest sandsynlige manifestationer af overdosering ville være hypotension og takykardi; Bradycardia kunne forekomme fra parasympatisk (vagal) stimulering. Deprimeret niveau af bevidsthedscirkulationskollaps og chok er rapporteret. Hvis symptomatisk hypotension skal forekomme understøttende behandling bør indføres.

Valsartan is not removed from the plasma by hemodialysis.

Valsartan was without grossly observable adverse effects at single oral doses up to 2000 mg/kg in rats og up to 1000 mg/kg in marmosets except for salivation og diarre in the rat og vomiting in the marmoset at the højest dose (60 og 31 times respectively the maximum recommended human dose on a mg/m² basis). (Calculations assume an oral dose of 320 mg/day og a 60-kg patient.)

Kontraindikationer for Prexxartan

Brug ikke hos patienter med kendt overfølsomhed over for nogen komponent.

COADMINISTER ALISKIREN MED PREXXARTAN Hos patienter med diabetes [Se Lægemiddelinteraktioner ].

Klinisk farmakologi for Prexxartan

Handlingsmekanisme

Angiotensin II dannes fra angiotensin I i en reaktion katalyseret af angiotensin-konverterende enzym (Ace Kininase II). Angiotensin II er den vigtigste pressoragent for renin-angiotensinsystemet med effekter, der inkluderer vasokonstriktionsstimulering af syntese og frigivelse af aldosteron hjerte-stimulering og nyreabsorption af natrium. Valsartan blokerer vasokonstriktoren og aldosteron-sekreterende virkninger af angiotensin II ved selektivt at blokere bindingen af ​​angiotensin II til AT1-receptoren i mange væv, såsom vaskulær glat muskel og binyren. Dens handling er derfor uafhængig af stierne for angiotensin II -syntese.

Der findes også en AT2 -receptor i mange væv, men AT2 er ikke kendt for at være forbundet med hjerte -kar -homeostase. Valsartan har meget større affinitet (ca. 20000 gange) for AT1-receptoren end for AT2-receptoren. De øgede plasmaniveauer af angiotensin II efter AT1 -receptorblokade med valsartan kan stimulere den ikke -blokerede AT2 -receptor. Den primære metabolit af Valsartan er i det væsentlige inaktiv med en tilknytning til AT1-receptoren omkring en-200. Den af ​​Valsartan selv.

Blokade af renin-angiotensin-systemet med ACE-hæmmere, der hæmmer biosyntesen af ​​angiotensin II fra angiotensin I, bruges vidt i behandlingen af ​​hypertension. ACE -hæmmere hæmmer også nedbrydningen af ​​bradykinin A -reaktion katalyseret af ACE. Da Valsartan ikke hæmmer ACE (kininase II), påvirker det ikke responsen på bradykinin. Hvorvidt denne forskel har klinisk relevans er endnu ikke kendt. Valsartan binder ikke til eller blokerer andre hormonreceptorer eller ionkanaler, der vides at være vigtige i hjerte -kar -regulering.

Blokade af angiotensin II -receptoren hæmmer den negative regulatoriske feedback af angiotensin II på reninsekretion, men den resulterende forøgede plasma -reninaktivitet og angiotensin II -cirkulerende niveauer overvinder ikke virkningen af ​​valsartan på blodtrykket.

Farmakodynamik

Valsartan inhibits the pressor effect of angiotensin II infusions. An oral dose of 80 mg inhibits the pressor effect by about 80% at peak with approximately 30% inhibition persisting for 24 hours. No information on the effect of larger doses is available.

hvor man kan bo i dubrovnik

Fjernelse af den negative feedback af angiotensin II forårsager en 2- til 3 gange stigning i plasmarenin og den deraf følgende stigning i angiotensin II-plasmakoncentration hos hypertensive patienter. Minimale fald i plasma -aldosteron blev observeret efter administration af Valsartan; Meget lille effekt på serumkalium blev observeret.

I flere dosisundersøgelser hos hypertensive patienter med stabil nyreinsufficiens og patienter med renover-cascular hypertension Valsartan havde ingen klinisk signifikante effekter på glomerulær filtreringshastighedsfiltreringsfraktion kreatinin clearance eller nyreplasmaflow.

I flere dosisundersøgelser hos hypertensive patienter havde Valsartan ingen bemærkelsesværdige virkninger på total kolesterolfastende triglycerider fastende serumglukose eller urinsyre.

Farmakokinetik

For en ækvivalent dosis prexxartan har 86% højere spidskoncentration (CMAX) og 25% højere areal under plasmakoncentrationen over tidskurve (AUC) for Valsartan sammenlignet med Diovan. AUC og Cmax af Valsartan øges omtrent lineært med stigende dosis over det kliniske doseringsområde. Valsartan akkumuleres ikke mærkbart i plasma efter gentagen administration.

Absorption

Prexxartan Cmax opnås 0,7 til 3,7 timer efter dosering.

Effekt af mad

Højtfattigt måltid med højt kalorieindhold faldt AUC for Prexxartan med ca. 8% og Cmax med ca. 44%.

Fordeling

Den stabile tilstandsvolumen af ​​distribution af Valsartan efter intravenøs administration er lille (17 L), hvilket indikerer, at Valsartan ikke distribueres i væv i vid udstrækning. Valsartan er meget bundet til serumproteiner (95%) hovedsageligt serumalbumin.

Eliminering

Efter intravenøs administrationsplasmaklarering af Valsartan er ca. 2 l/h. Nyreklarering af Valsartan er 0,62 L/H (ca. 30% af den samlede kropsafstand). Valsartan viser bi-eksponentiel forfaldskinetik efter intravenøs administration med en gennemsnitlig elimineringshalveringstid på ca. 6 timer.

Metabolisme

Den primære metabolit, der tegner sig for ca. 9% af dosis, er Valeryl 4-hydroxy Valsartan. In vitro-metabolismeundersøgelser, der involverede rekombinante CYP 450-enzymer, indikerede, at CYP 2C9-isoenzymet er ansvarlig for dannelsen af ​​Valeryl-4hydroxy Valsartan. Valsartan hæmmer ikke CYP 450 isozymer ved klinisk relevante koncentrationer. CYP 450 medieret lægemiddelinteraktion mellem Valsartan og co-administrerede lægemidler er usandsynlige på grund af det lave omfang af stofskiftet.

Udskillelse

Når den administreres som en oral opløsning, udvindes 83% af dosis i fæces, og ca. 13% udvindes i urin. Gendannelse er hovedsageligt som uændret lægemiddel med kun ca. 20% af dosis, der blev udvundet som metabolitter.

Specifikke populationer

Geriatriske patienter

Eksponering (målt ved AUC) for Valsartan er højere med 70%, og halveringstiden er længere med 35% hos ældre end hos de unge.

Pædiatriske patienter

I en undersøgelse af pædiatriske hypertensive patienter (n = 26 1 til 16 år), der blev givet enkeltdoser af en suspension af valsartan (gennemsnit: 0,9 til 2 mg/kg), var clearance (l/h/kg) af valsartan for børn svarende til den hos voksne, der fik den samme formulering.

Mandlige og kvindelige patienter

Farmakokinetik of Valsartan does not differ significantly between males og females.

Hjertesvigt Patients

Den gennemsnitlige tid til topkoncentration og eliminering af halveringstid for Valsartan hos patienter med hjertesvigt ligner dem, der er observeret hos raske frivillige. AUC- og Cmax -værdier for valsartan øges lineært og er næsten proportional med stigende dosis over det kliniske doseringsområde (40 til 160 mg to gange om dagen). Den gennemsnitlige akkumuleringsfaktor er ca. 1,7. Den tilsyneladende clearance af Valsartan efter oral administration er ca. 4,5 l/h. Alder påvirker ikke den tilsyneladende godkendelse hos patienter med hjertesvigt.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Der er ingen tilsyneladende sammenhæng mellem nyrefunktion (målt ved kreatinin -clearance) og eksponering (målt ved AUC) til Valsartan hos patienter med forskellige grader af nedsat nyrefunktion. Derfor er dosisjustering ikke påkrævet hos patienter med mild til moderat nyrefunktion. Der er ikke udført nogen undersøgelser hos patienter med alvorlig nedskrivning af nyrefunktionen (kreatinin clearance <10 mL/min). Valsartan is not removed from the plasma by hemodialysis. In the case of severe renal disease monitor closely [see Dosering og administration ].

Patienter med nedsat leverfunktion

I gennemsnit har patienter med mild til moderat kronisk leversygdom dobbelt så meget eksponering (målt ved AUC-værdier) for valsartan af raske frivillige (matchet af alderssex og vægt). Generelt er der ikke behov for nogen doseringsjustering hos patienter med mild til moderat leversygdom. Overvåg nøje patienter med leversygdom [se Dosering og administration ].

Lægemiddelinteraktioner

Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner, da Valsartan blev coadministreret med nebivolol amlodipin atenolol cimetidin digoxin furosemid glyburid hydrochlorothiazid eller indomethacin.

Samtidig administration af Valsartan og Warfarin ændrede ikke farmakokinetikken af ​​Valsartan eller tidsforløbet af de antikoagulante egenskaber ved warfarin.

Transportører

Resultaterne fra en in vitro -undersøgelse med humant levervæv indikerer, at Valsartan er et substrat af leveroptagelsestransportøren OATP1B1 og leverudstrømningstransportøren MRP2. Coadministration af inhibitorer af optagelsestransportøren (Rifampin Cyclosporin) eller Efflux Transporter (Ritonavir) kan øge den systemiske eksponering for Valsartan.

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Daglig oral dosering af neonatale/unge rotter med valsartan ved doser så lave som 1 mg/kg/dag (ca. 10% af den maksimale anbefalede pædiatriske dosis på mg/m² basis) fra postnatal dag 7 til postnatal dag 70 producerede vedvarende irreversibel nyreskade. Disse nyreeffekter hos neonatale rotter repræsenterer forventede overdrevne farmakologiske virkninger, der observeres, hvis rotter behandles i løbet af de første 13 dage af livet.

Kliniske studier

Hypertension

Undersøgelser, der vurderede de antihypertensive virkninger af Valsartan, blev udført med en formulering, der ikke er terapeutisk ækvivalent med Prexxartan [se Klinisk farmakologi ].

Voksen hypertension

De antihypertensive virkninger af Valsartan blev hovedsageligt demonstreret i 7 placebokontrollerede 4- til 12-ugers forsøg (1 hos patienter over 65 år) af doseringer fra 10 til 320 mg/dag hos patienter med baseline diastolisk blodtryk på 95-115 mmHg. Undersøgelserne muliggjorde sammenligning af en gang dagligt og to gange daglige regimer på 160 mg/dag; Sammenligning af spids- og trough -effekter; sammenligning (i samlede data) af respons efter kønsalder og race; og evaluering af trinvise virkninger af hydrochlorothiazid.

Administration af valsartan til patienter med essentiel hypertension resulterer i en signifikant reduktion af siddende liggende og stående systolisk og diastolisk blodtryk normalt med lidt eller ingen ortostatisk ændring.

Hos de fleste patienter efter administration af en enkelt oral dosis indtræden af ​​antihypertensiv aktivitet forekommer ca. 2 timer, og maksimal reduktion af blodtrykket opnås inden for 6 timer. Den antihypertensive effekt vedvarer i 24 timer efter dosering, men der er et fald fra spidsffekten ved lavere doser (40 mg), der formodentlig afspejler tab af hæmning af angiotensin II. Ved højere doser (160 mg) er der imidlertid ringe forskel i spids og gennemvirkning. Under gentagen dosering er reduktionen i blodtryk med enhver dosis væsentligt til stede inden for 2 uger, og maksimal reduktion opnås generelt efter 4 uger. I langsigtede opfølgningsundersøgelser (uden placebo-kontrol) syntes effekten af ​​Valsartan at blive opretholdt i op til 2 år. Den antihypertensive effekt er uafhængig af alderskøn eller race. Det sidstnævnte fund med hensyn til race er baseret på samlede data og bør ses med forsigtighed, fordi antihypertensive lægemidler, der påvirker renin-angiotensinsystemet (det er ACE-hæmmere og angiotensin-II-blokkeere), har generelt vist sig at være mindre effektive i lavt reninhypertensiv (ofte sorte) end i højreninhypertensiver (ofte hvem). I samlede randomiserede kontrollerede forsøg med Valsartan, der omfattede i alt 140 sorte og 830 hvide Valsartan og en ACE-inhibitor-kontrol, var generelt mindst lige så effektive i sorte som hvide. Forklaringen på denne forskel fra tidligere fund er uklar.

Pludselig tilbagetrækning af Valsartan har ikke været forbundet med en hurtig stigning i blodtrykket.

Den blodtryksænkende virkning af valsartan og thiazid-diuretika er tilnærmelsesvis additiv.

De 7 undersøgelser af Valsartan -monoterapi inkluderede over 2000 patienter randomiseret til forskellige doser af Valsartan og omkring 800 patienter randomiseret til placebo. Doser under 80 mg blev ikke konsekvent adskilt fra placebo ved truget, men doser på 80 160 og 320 mg producerede dosisrelaterede fald i systolisk og diastolisk blodtryk med forskellen fra placebo på ca. 6-9/3-5 mmHg ved 80 til 160 mg og 9/6 mmHg ved 320 mg. I et kontrolleret forsøg resulterede tilsætning af HCTZ til valsartan 80 mg i yderligere sænkning af systolisk og diastolisk blodtryk med ca. 6/3 og 12/5 mmHg i henholdsvis 12,5 og 25 mg HCTZ sammenlignet med valsartan 80 mg alene.

Patienter med en utilstrækkelig respons på 80 mg en gang dagligt blev titreret til enten 160 mg en gang dagligt eller 80 mg to gange dagligt, hvilket resulterede i en sammenlignelig respons i begge grupper.

I kontrollerede forsøg var den antihypertensive virkning af en gang dagligt valsartan 80 mg svarende til virkningen af ​​enalapril 20 mg eller en gang dagligt lisinopril 10 mg.

Der er ingen forsøg med Valsartan, der demonstrerer reduktioner i hjerte -kar -risiko hos patienter med hypertension, men mindst et farmakologisk lignende lægemiddel har vist sådanne fordele.

Der var i det væsentlige ingen ændring i hjerterytmen hos Valsartan-behandlede patienter i kontrollerede forsøg.

Pædiatrisk hypertension

De antihypertensive virkninger af Valsartan blev evalueret i to randomiserede dobbeltblinde kliniske studier.

I en klinisk undersøgelse, der involverede 261 hypertensive pædiatriske patienter 6 til 16 års alderspatienter, der vejer <35 kg received 10 40 or 80 mg of Valsartan daily (low medium og høj doses) og patients who weighed ≥35 kg received 20 80 og 160 mg of Valsartan daily (low medium og høj doses). Renal og urinary disorders og essential Hypertension with or without obesity were the most common underlying causes of Hypertension in children enrolled in this study. At the end of 2 weeks Valsartan reduced both systolic og diastolic blood pressure in a dose-dependent manner. Overall the three dose levels of Valsartan (low medium og høj) significantly reduced systolic blood pressure by -8 -10 -12 mmHg from the baseline respectively. Patients were re-rogomized to either continue receiving the same dose of Valsartan or were switched to placebo. In patients who continued to receive the medium og høj doses of Valsartan systolic blood pressure at trough was -4 og -7 mmHg lower than patients who received the placebo treatment. In patients receiving the low dose of Valsartan systolic blood pressure at trough was similar to that of patients who received the placebo treatment. Overall the dose-dependent antihypertensive effect of Valsartan was consistent across all the demographic subgroups.

I en klinisk undersøgelse, der involverede 90 hypertensive pædiatriske patienter 1 til 5 år med et lignende undersøgelsesdesign, var der noget bevis for effektivitet, men sikkerhedsresultater, som et forhold til behandling ikke kunne udelukkes med at mindske mod at anbefale brug i denne aldersgruppe [se Bivirkninger ].

Hjertesvigt

The Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) was a multinational double-blind study in which 5010 patients with NYHA class II (62%) to IV (2%) heart failure and LVEF <40% on baseline therapy chosen by their physicians were rogomized to placebo or Valsartan (titrated from 40 mg twice daily to the højest tolerated dose or 160 mg twice daily) og followed for a mean of about 2 years. The VAL-HeFT study was conducted with a formulation of Valsartan that is not therapeutically equivalent to PREXXARTAN [see Klinisk farmakologi ]. Although Val-HeFT's primary goal was to examine the effect of Valsartan when added to an ACE inhibitor about 7% were not receiving an ACE inhibitor. Other background therapy included diuretika (86%) digoxin (67%) og beta-blockers (36%). The population studied was 80% male 46% 65 years or older og 89%Caucasian. At the end of the trial patients in the Valsartan group had a blood pressure that was 4 mmHg systolic og 2 mmHg diastolic lower than the placebo group. There were two primary end points both assessed as time to first event: all-cause mortality og hjertesvigt morbidity the latter defined as all-cause mortality sudden death with resuscitation hospitalization for hjertesvigt og the need for intravenous inotropic or vasodilatory drugs for at least 4 hours. These results are summarized in the following table.

Selvom det samlede sygelighedsresultat favoriserede Valsartan, blev dette resultat stort set drevet af 7% af patienterne, der ikke modtog en ACE -hæmmer som vist i følgende tabel.

Den beskedne gunstige tendens i gruppen, der modtog en ACE -hæmmer, blev stort set drevet af de patienter, der fik mindre end den anbefalede dosis af ACE -hæmmer. Der er således lidt bevis for yderligere klinisk fordel, når Valsartan tilsættes til en passende dosis af ACE -hæmmer.

Sekundære slutpunkter i undergruppen, der ikke modtog ACE -hæmmere, var som følger.

Hos patienter, der ikke fik en ACE-inhibitor Valsartan-behandlede patienter, havde patienter en stigning i ejektionsfraktion og reduktion i venstre ventrikulær intern diastolisk diameter (LVIDD).

Effekter var generelt konsistente på tværs af undergrupper defineret af alder og køn for befolkningen af ​​patienter, der ikke fik en ACE -hæmmer. Antallet af sorte patienter var lille og tillader ikke en meningsfuld vurdering i denne undergruppe af patienter.

Post-myocardial infarkt

Valsartan i akut myokardieinfarktforsøg (Valiant) var en randomiseret kontrolleret multinationel dobbeltblind undersøgelse hos 14703 patienter med akut myokardieinfarkt og enten hjertesvigt (tegn på symptomer eller radiologisk bevis) eller systolisk dysfunktion i venstre ventrikulær (ejektionsfraktion ≤40% ved radionuklidventrikulografi eller ≤35% ved ekkokardiografi eller ventrikulær kontrastangiografi). Den tapper undersøgelse blev udført med en formulering af Valsartan, der ikke er terapeutisk ækvivalent med Prexxartan [se Klinisk farmakologi ]. Patients were rogomized within 12 hours to 10 days after the onset of Myokardieinfarkt symptoms to one of three treatment groups: Valsartan (titrated from 20 or 40 mg twice dailyto the højest tolerated dose up to a maximum of 160 mg twice daily) the ACE inhibitor captopril (titrated from 6.25 mg three times daily to the højest tolerated dose up to a maximum of 50 mg three times daily) or the combination of Valsartan plus captopril. In the combination group the dose of Valsartan was titrated from 20 mg twice daily to the højest tolerated dose up to a maximum of 80 mg twice daily; the dose of captopril was the same as for monotherapy. The population studied was 69% male 94% Caucasian og 53% were 65 years of age or older. Baseline therapy included aspirin (91%) beta-blockers (70%) ACE -hæmmere (40%) thrombolytics (35%) og Statiner (34%). Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var 2 år. Den gennemsnitlige daglige dosis af valsartan i monoterapi -gruppen var 217 mg.

Det primære slutpunkt var tid til dødelighed af al årsagen. Sekundære endepunkter inkluderede (1) tid til kardiovaskulær (CV) dødelighed og (2) tid til den første begivenhed med kardiovaskulær dødelighed genfarkt eller hospitalisering for hjertesvigt. Resultaterne er sammenfattet i følgende tabel.

Der var ingen forskel i den samlede dødelighed blandt de tre behandlingsgrupper. Der var således ingen beviser for, at kombination af ACE -inhibitoren captopril og Angiotensin II -blokeringen Valsartan var af værdi.

Dataene blev vurderet for at se, om effektiviteten af ​​Valsartan kunne demonstreres ved at vise i en ikke-mindrioritetsanalyse, at de bevarede en brøkdel af virkningen af ​​captopril et lægemiddel med en demonstreret overlevelseseffekt i denne indstilling. Et konservativt estimat af virkningen af ​​captopril (baseret på en samlet analyse af 3 post-infarktionsundersøgelser af captopril og 2 andre ACE-hæmmere) var en 14% til 16% reduktion i dødelighed sammenlignet med placebo. Valsartan ville blive betragtet som effektiv, hvis den bevarede en meningsfuld brøkdel af denne effekt og entydigt bevarede noget af denne effekt. Som vist i tabellen er den øvre grænse af CI for fareforholdet (valsartan/captopril) for samlet eller CV -dødelighed 1,09 til 1,11 en forskel på ca. 9% til 11%, hvilket gør det usandsynligt, at Valsartan har mindre end ca. halvdelen af ​​den estimerede virkning af captopril og klart viser en effekt af Valsartan. De andre sekundære endepunkter var i overensstemmelse med denne konklusion.

Effekter på dødelighed blandt undergrupper i Valiant

Der var ingen klare forskelle i dødeligheden af ​​al årsagen baseret på alderskønskur eller baseline-terapier som vist på figuren ovenfor.

Patientinformation til Prexxartan

Føtal toksicitet

Rådgive gravide kvinder og kvinder med reproduktivt potentiale for den potentielle risiko for et foster. Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at underrette deres sundhedsudbyder med en kendt eller mistænkt graviditet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Amning

Rådgive kvinder om ikke at amme under behandling med Prexxartan [se Brug i specifikke populationer ].

Symptomatisk hypotension

Rådgive patienter om, at lethed kan forekomme, især i de første behandlingsdage, og at det skal rapporteres til den ordinerende læge. Fortæl patienter, at hvis synkope opstår for at afbryde Prexxartan, indtil lægen er blevet hørt.

FORSIGTIG Alle patienter, der utilstrækkelige væskeindtagelse overdreven transpirationsdiarré eller opkast, kan føre til et overdreven fald i blodtrykket med de samme konsekvenser af lethed og mulig synkope.

Hyperkalæmi

Rådgiv patienter om ikke at bruge saltstatninger, der indeholder kalium uden at konsultere deres læge.