Recarbrio

Beskrivelse til RecarBrio

Recarbrio (Imipenem cilastatin og relebactam) til injektion er et antibakterielt kombinationsprodukt, der består af imipenem a carbapenem antibakterielt lægemiddel cilastatin en nyrehydropeptidaseinhibitor og releebactam en diazabicyclooctane beta -lactamaseinhibitor til intravenøs administration.

Imipenem

Imipenem is a beta lactam Antibakteriel drug. Imipenem (N-formimidoylthienamycin monohydrate) is a crystalline derivative of thienamycin which is produced by Streptomyces cattleya. The chemical name is (5R6S)-3-[[2-(formimidoylamino)ethyl]thio]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2carboxylic acid monohydrate. It is an off-white nonhygroscopic crystalline compound sparingly soluble in water. The empirical formula is C ₁₂ H ₁₇ N ₃ O ₄ S.H. ₂ O og molekylvægten er 317,37.

Figur 1: Kemisk struktur af imipenem

Cilastatin

Cilastatin sodium is the sodium salt of a derivatized heptenoic acid. The chemical name is sodium (Z)-7[[(R)-2-amino-2-carboxyethyl]thio]-2-[(S)-22-dimethylcyclopropanecarboxamido]-2-heptenoate. It is an off-white to white hygroscopic amorphous compound very soluble in water. The empirical formula is C ₁₆ H ₂₅ N ₂ De ₅ S og molekylvægten er 380,44.

Figur 2: Kemisk struktur af cilastatinnatrium

Roundebactam

Roundebactam is a beta lactamase inhibitor. It is a crystalline monohydrate. The chemical name is (1R2S5R)7-oxo-2-(piperidin-1-ium-4-ylcarbamoyl)-16-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl sulfate hydrate. It is a white to off-white powder soluble in water. The empirical formula is C ₁₂ H ₂₀ N ₄ O ₆ S.H. ₂ O og molekylvægten er 366,39.

Figur 3: Kemisk struktur af Relebactam

Recarbrio leveres som et hvidt til lysegult sterilt pulver til forfatning i et enkeltdosis hætteglas indeholdende 500 mg imipenem (svarende til 530 mg imipenem monohydrat) 500 mg cilastatin (svarende til 531 mg cilastatin natrate) og 250 mg relebactam (svarende til 263 mg genlastt monohydrat). Hvert hætteglas med rekarbrio er bufret med 20 mg natriumbicarbonat for at tilvejebringe opløsninger i pH -området 6,5 til 7,6. Det samlede natriumindhold i blandingen i hætteglasset er 37,5 mg (NULL,6 meq). Løsninger af Recarbrio spænder fra farveløs til gul. Variationer af farve inden for dette interval påvirker ikke produktets styrke.

Anvendelser til RecarBrio

Hospital erhvervet bakteriel lungebetændelse og ventilator-associeret bakteriel lungebetændelse (HABP/VABP)

RecarBrio ™ er indikeret til behandling af patienter 18 år og ældre med hospital-erhvervet bakteriel lungebetændelse og ventilator-associeret bakteriel lungebetændelse forårsaget af følgende modtagelige gram-negative mikroorganismer: Acinetobacter calcoaceticus-baumannii-kompleks Enterobacter cloacae Escherichia coli haemophilus influenzae klebsiella aerogenes klebsiella oxytoca klebsiella pneumoniae pseudomonas aeruginosa og serratia marcescens.

Komplicerede urinvejsinfektioner (Cuti) inklusive pyelonephritis

Recarbrio er indikeret hos patienter 18 år og ældre, der har begrænset eller ingen alternative behandlingsmuligheder til behandling af komplicerede urinvejsinfektioner (Cuti) inklusive pyelonephritis forårsaget af følgende modtagelige gram-negative mikroorganismer: Enterobacter cloacae Escherichia coli klebsiella aerogenes klebsiella pneumoniae og pseudomonas aeruginosa.

Hvordan får subutex dig til at føle dig

Godkendelse af denne indikation er baseret på begrænset klinisk sikkerheds- og effektivitetsdata for RecarBrio [se Kliniske studier ].

Komplicerede intra-abdominale infektioner (CIAI)

Recarbrio er indikeret hos patienter 18 år og ældre, der har begrænsede eller ingen alternative behandlingsmuligheder til behandling af komplicerede intra-abdominale infektioner (CIAI) forårsaget af følgende modtagelige gramnegative mikroorganismer: Bacteroides caccae Bacteroides fragilis Bacteroides ovatus Bacteroides stercoris Bacteroides thetaiotaomicron Bacteroides uniformis Bacteroides vulgatus Citrobacter freundii Enterobacter cloacae Escherichia coli Fusobacterium nucleatum Klebsiella aerogenes Klebsiella oxytoca Klebsiella Pneumoniae Parabacteroides Distasonis og Pseudomonas aeruginosa.

Godkendelse af denne indikation er baseret på begrænset klinisk sikkerheds- og effektivitetsdata for RecarBrio [se Kliniske studier ].

Brug

For at reducere udviklingen af ​​lægemiddelresistente bakterier og opretholde effektiviteten af ​​rekarbrio og andre antibakterielle lægemidler skal rekarbrio kun bruges til at behandle eller forhindre infektioner, der er bevist eller stærkt mistænkt for at være forårsaget af modtagelige bakterier. Når information om kultur og følsomhed er tilgængelige, skal de overvejes ved valg eller ændring af antibakteriel terapi. I mangel af sådanne data kan lokal epidemiologi og følsomhedsmønstre bidrage til det empiriske udvalg af terapi.

Dosering til Recarbrio

Anbefalet dosering hos voksne

Den anbefalede dosering af rekarbrio er 1,25 gram (Imipenem 500 mg cilastatin 500 mg og releBactam 250 mg) administreret ved intravenøs (IV) infusion over 30 minutter hver 6. time hos patienter 18 år og ældre med kreatinine clearance (CLCR) på 90 ml/min eller større. En dosisreduktion anbefales til patienter med CLCR mindre end 90 ml/min (tabel 1) [se Dosering Adjustments In Patienter med nedsat nyrefunktion ]. The severity og location of infection as well as clinical response should guide the duration of therapy. The recommended duration of treatment with Recarbrio is 4 days to 14 days.

Dosering Adjustments In Patienter med nedsat nyrefunktion

Dosering adjustment is recommended in patients with renal impairment. Patients who have a CLcr less than 90 mL/min require dosage reduction of Recarbrio (Table 1). For patients with fluctuating renal function CLcr should be monitored.

Tabel 1: Dosering af rekarbrio til voksne patienter med nedsat nyrefunktion

Patienter med CLCR mindre end 15 ml/min bør ikke modtage rekarbrio, medmindre hæmodialyse indføres inden for 48 timer. Der er utilstrækkelig information til at anbefale brug af rekarbrio til patienter, der gennemgår peritoneal dialyse.

Imipenem cilastatin og relebactam are cleared from the circulation during hemodialysis. For patients maintained on hemodialysis administer Recarbrio after hemodialysis og at intervals timed from the end of that hemodialysis session.

Forberedelse af RecarBrio -løsning til intravenøs administration

Recarbrio leveres som et tørt pulver i et enkeltdosis hætteglas, der skal udgøres og yderligere fortyndes ved anvendelse af aseptisk teknik inden intravenøs infusion. For at forberede infusionsopløsningsindholdet i hætteglasset skal udgøres med det passende fortyndingsmiddel som instrueret nedenfor. En liste over passende fortyndingsmidler er som følger:

• 0,9% natriumchloridinjektion USP
• 5% dextrose -injektion USP
• 5% dextrose -injektion USP + 0,9% natriumchloridinjektion USP
• 5% dextrose -injektion USP + 0.45% Sodium Chloride Injection USP
• 5% dextrose -injektion USP + 0.225% Sodium Chloride Injection USP

Recarbrio har lav vandig opløselighed. For at sikre fuldstændig opløsning af RecarBrio er det vigtigt at overholde følgende instruktioner:

Trin 1) For fortyndingsmidler, der er tilgængelige i 100 ml forudfyldte infusionsposer, skal du fortsætte til trin 2. For fortyndingsmidler, der ikke er tilgængelige i 100 ml, præfyldte infusionsposer, trækker aseptisk 100 ml af det ønskede fortyndingsmiddel og overfør den til en tom infusionspose og fortsæt derefter til trin 2.

Trin 2) Træk 20 ml (som to 10 ml portioner) fortyndingsmiddel fra den passende infusionspose og udgør hætteglasset med en 10 ml portion af fortyndingsmidlet. Den konstituerede suspension er kun til intravenøs infusion efter fortynding i en passende infusionsopløsning.

Trin 3) Efter forfatningen ryster hætteglas godt og overfører den resulterende suspension til de resterende 80 ml af infusionsposen.

Trin 4) Tilsæt den anden 10 ml portion af infusionsfordelingsmiddel til hætteglasset og ryste godt for at sikre fuldstændig overførsel af hætteglas indhold; Gentag overførsel af den resulterende suspension til infusionsopløsningen inden administration. Agiterer den resulterende blanding, indtil den er klar.

Bekæmpede løsninger af Recarbrio spænder fra farveløs til gul. Variationer af farve inden for dette interval påvirker ikke produktets styrke.

Parenterale lægemiddelprodukter skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration hver gang løsning og containertilladelse. Kasseres, hvis misfarvning eller synlige partikler observeres.

Ovenstående instruktioner til forberedelse af RecarBrio -løsning til intravenøs administration skal følges for alle patienter uanset den tilsigtede patients nyrefunktion. Mængden af ​​denne forberedte rekarbrio -løsning, der skal administreres til patienter, bestemmes baseret på nyrefunktion [se Fremstilling af RecarBrio -løsning til intravenøs administration hos patienter med nedsat nyrefunktion ].

Fremstilling af RecarBrio -løsning til intravenøs administration hos patienter med nedsat nyrefunktion

For patienter med nedsat nyrefunktion skal du forberede en reduceret dosis af Recarbrio (1 gram 0,75 gram eller 0,5 gram) [se Dosering Adjustments In Patienter med nedsat nyrefunktion ] Ved at forberede en 100 ml opløsning indeholdende 1,25 gram (som beskrevet ovenfor i afsnit 2.3) trækker derefter ud og kasseres overskydende i henhold til tabel 2.

Tabel 2: Fremstilling af reducerede rekarbrio -doser til intravenøs administration hos patienter med nedsat nyrefunktion

Opbevaring af konstitueret løsning

Recarbrio som leveret i enkeltdosis glashætteglas ved forfatning med det passende fortyndingsmiddel og efter yderligere fortynding i infusionsposen opretholder tilfredsstillende styrke i mindst 2 timer ved stuetemperatur (op til 30 ° C) eller i mindst 24 timer under køling ved 2 ° C til 8 ° C (36 ° F til 46 ° F). Frys ikke opløsninger af RecarBrio.

Kompatible injicerbare lægemiddelprodukter

Kompatible lægemiddelprodukter

Den fysiske kompatibilitet af RecarBrio med valgte injicerbare lægemiddelprodukter blev evalueret i to almindeligt tilgængelige fortyndingsmidler. Kompatible lægemidler med det tilsvarende kompatible fortyndingsmiddel (dvs. 5% dextrose -injektion USP eller 0,9% natriumchloridinjektion USP) er anført nedenfor. Recarbrio bør ikke administreres gennem den samme intravenøse linje (eller kanyle) med andre lægemiddelprodukter, der ikke er anført nedenfor, da der ikke er nogen kompatibilitetsdata tilgængelige. Se de respektive ordineringsoplysninger om det coadministerede lægemiddel (er) for at bekræfte kompatibiliteten af ​​samtidig co-administration.

Liste over kompatible injicerbare lægemidler til brug med 5% dextrose USP eller 0,9% natriumchlorid USP -injektion som fortyndingsmidler

• Dexmedetomidin
• dopamin
• Epinephrin
• fentanyl
• Heparin
• Midazolam
• norepinephrin
• Phenylephrin

Uforenelige injicerbare lægemiddelprodukter

Recarbrio til injektion til intravenøs infusion er fysisk uforenelig med propofol i 5% dextrose USP eller 0,9% natriumchlorid USP.

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

RecarBrio (Imipenem cilastatin og releBactam) til injektion 1,25 gram leveres som et hvidt til lysegult sterilt pulver til forfatning i et enkelt dosis glashætteglas indeholdende imipenem 500 mg (svarende til 530 mg imipenem monohydrat) cilastatin 500 mg (svarende til 531 mg cilastatin sodium) og relaktium) cilastatin 500 mg (ækvivalent med 531 mg cilastatin sodium) and relactbactbleBeBEBEBEBL 250 mg (svarende til 263 mg Relebactam monohydrat).

Opbevaring og håndtering

Recarbrio (Imipenem Cilastatin og Relebactam) til injektion 1,25 gram leveres som et hvidt til lysegult sterilt pulver til forfatning i et enkelt dosis glashætteglas indeholdende imipenem 500 mg (ækvivalent med 530 mg imipenem monohydrat) cilastatin 500 mg (ækvivalent med 531 mg cilastatin sodium) og afleveret 250 mg (svarende til 263 mg Relebactam monohydrat).

Hætteglassene leveres som et enkeltdosis glashætteglas ( NDC 0006-3856-01) og i kartoner, der indeholder 25 hætteglas ( NDC 0006-3856-02).

Butik Recarbrio hætteglas ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F) udflugter, der er tilladt mellem 15 ° C til 30 ° C (mellem 59 ° F til 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur]. Hold hætteglas i kartonen.

Fremstillet af Merck Sharp

Bivirkninger for Recarbrio

Følgende alvorlige bivirkninger er beskrevet mere detaljeret i afsnittet Advarsler og forholdsregler.

• Overfølsomhedsreaktioner [se Advarsler og forholdsregler ]
• Anfald og andre bivirkninger i centralnervesystemet [se Advarsler og forholdsregler ]
• Øget anfaldspotentiale på grund af interaktion med valproinsyre [se Advarsler og forholdsregler ]
• Clostridioides difficile -Associeret diarré (CDAD) [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Oversigt over sikkerhedsevalueringen af ​​RecarBrio

Sikkerhed blev primært evalueret i tre aktivkontrollerede dobbeltblinde forsøg i HABP/VABP Cuti og CIAI (forsøg 1 2 og 3).

I HABP/VABP -forsøget (forsøg 1) blev patienter behandlet med enten rekarbrio eller piperacillin og tazobactam (NULL,5 gram).

In the cUTI trial (Trial 2) and cIAI trial (Trial 3) patients in the treatment arms were treated with either imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg and relebactam 250 mg or imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg and relebactam 125 mg (not an approved dose) and patients in the control arm were treated with imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg plus placebo (IV normal saltvand). På tværs af forsøg 2 og 3 var den gennemsnitlige varighed af IV -terapi hos patienter behandlet med Imipenem/cilastatin plus releebactam 250 mg ca. 7 dage.

Klinisk forsøgserfaring hos patienter med HABP/VABP

Forsøg 1 inkluderede 266 voksne patienter behandlet med Recarbrio og 269 patienter behandlet med piperacillin og tazobactam (NULL,5 gram) administreret intravenøst ​​over 30 minutter hver 6. time. Middelalderen var 60 år 43% af patienterne var 65 år og ældre 31% var kvinder og 22% havde polymikrobiel infektion. Den gennemsnitlige akutte fysiologi og kroniske sundhedsevaluering (APACHE) II -score var 15 og 48% af patienterne havde en Apache II -score større end eller lig med 15 ved baseline. Samlet set blev 260 (49%) patienter ventileret til tilmelding inklusive 194 (36%) patienter med VABP og 66 (12%) patienter med ventileret HABP.

Klinisk forsøgserfaring hos patienter med Cuti inklusive pyelonephritis

Forsøg 2 inkluderede 198 voksne patienter behandlet med imipenem/cilastatin og releebactam (99 patienter hver med imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg plus releebactam 125 mg eller releebactam 250 mg) og 100 patienter behandlet med imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg administreret intraven tone over 30 minutter hver 6 timer. Efter mindst 4 dages IV -terapipatienter kunne patienter skiftes til oral ciprofloxacin (500 mg dagligt hver 12. time) for at afslutte behandlingsforløbet på 4 til 14 dage i alt (IV plus oral) efter efterforskerens skøn. Middelalderen var 56 år 40% af patienterne var 65 år og ældre 16% var 75 år og ældre 50% var kvinder, og ca. 18% havde moderat til alvorlig nedsat nyrefunktion.

Klinisk forsøgserfaring hos patienter med CIAI

Forsøg 3 inkluderede 233 voksne patienter behandlet med imipenem/cilastatin plus releebactam (116 individer med imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg og releebactam 125 mg og 117 personer med imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg plus relebactam 250 mg) og 114 patienter behandlet med imipenem 500 mg/cilastat MG administrerede intravenøst ​​over 30 minutter hver 6. time i 4 til 14 dage efter efterforskerens skøn. Middelalderen var 49 år 23% af patienterne var 65 år og ældre 9,8% var 75 år og ældre og 42% var kvinder.

Alvorlige bivirkninger og bivirkninger, der fører til ophørte

I forsøg 1 forekom alvorlige bivirkninger hos 27% (71/266) af patienter, der fik rekarbrio og 32% (86/269) af patienter, der fik piperacillin og tazobactam. Bivirkninger, der førte til død, blev rapporteret hos 15% (40/266) af patienter, der fik rekarbrio og 21% (57/269) af patienter, der fik piperacillin og tazobactam.

Bivirkninger, der førte til seponering, forekom hos 5,6% (15/266) af patienter, der fik imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg/relebactam 250 mg og 8,2% (22/269) af patienter, der modtager piperacillin og tazobactam.

I forsøg 2 og 3 forekom alvorlige bivirkninger i 3,2% (7/216) af patienter, der fik imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg plus releebactam 250 mg og 5,1% (11/214) af patienter, der fik imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg. Der blev ikke rapporteret om dødsfald hos patienter, der fik imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg plus releebactam 250 mg eller imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg alene. Dødsfald blev rapporteret i 1,4% (3/215) af patienter, der fik imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg plus releebactam 125 mg (ikke en godkendt dosis).

Bivirkninger, der førte til seponering, forekom i 1,9% (4/216) af patienter, der fik imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg plus releebactam 250 mg og 2,3% (5/214) af patienter, der modtog imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg.

Fælles bivirkninger

I forsøg 1 forekom bivirkninger i den protokolspecificerede opfølgningsperiode, som var IV-terapi plus 14 dage efter afslutningen af ​​terapien hos 85% (226/266) af patienter, der fik rekarbrio og 87% (233/269) af patienter, der fik piperacillin og tazobactam. Tabel 3 viser de mest almindelige bivirkninger, der forekommer hos ≥4% af patienterne, der får imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg/releBactam 250 mg eller piperacillin og tazobactam i forsøg 1.

Tabel 3: Bivirkninger, der forekommer i større end eller lig med 4% af HABP/VABP -patienter, der modtager Recarbrio i forsøg 1

Mindre almindelige bivirkninger rapporteret i forsøg 1

Følgende valgte bivirkning blev rapporteret i rekarbrio-behandlede forsøgspersoner med en hastighed på mindre end 4%:

Blod- og lymfesystemforstyrrelser: thrombocytopeni

I forsøg 2 og 3 bivirkninger forekom i den protokolspecificerede opfølgningsperiode, som var IV-terapi plus 14 dage efter afslutningen af ​​terapien i 39% (85/216) af patienter, der fik imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg plus Relactam 250 mg og 36% (77/214) af patienter, der modtog imipenem 500 mg/cilAntat 500 MG. Tabel 4 viser de mest almindelige bivirkninger, der forekommer hos ≥1% af patienterne, der modtager imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg plus relebactam 250 mg eller imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg i forsøg 2 og 3.

Tabel 4: Bivirkninger, der forekommer i større end eller lig med 1% af CUTI- og CIAI -patienter, der modtager imipenem/cilastatin plus releebactam 250 mg eller imipenem/cilastatin i forsøg 2 og 3

Andre bivirkninger forbundet med imipenem/cilastatin

Bivirkninger rapporteret med imipenem/cilastatin En komponent i rekarbrio i kliniske studier eller under erfaring efter markedsføring er vist nedenfor. Disse bivirkninger er ikke anført ovenfor for patienter behandlet med rekarbrio i forsøg 1 eller imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg plus releebactam 250 mg i forsøg 2 og 3.

Blod- og lymfesystemforstyrrelser: agranulocytose øgede eosinofiler hæmolytisk anæmi
Nervesystemforstyrrelser: anfald
Hepatobiliære lidelser: Leverfejl gulsot
Laboratorieundersøgelser: Blodlactatdehydrogenase Forøget Coombs -test Positive eosinophil -antal steg.

Lægemiddelinteraktioner for Recarbrio

Ganciclovir

Generaliserede anfald er rapporteret hos patienter, der modtog ganciclovir samtidig med imipenem/cilastatin en komponent i rekarbrio. Ganciclovir bør ikke bruges samtidig med Recarbrio, medmindre de potentielle fordele opvejer risikoen.

Valproinsyre

Baseret på sagsrapporter i litteraturen samtidig brug af carbapenems inklusive imipenem/cilastatinkomponenter i rekarbrio med valproinsyre eller divalproex natrium kan reducere valproinsyrekoncentrationer, der kan øge risikoen for gennembrudte anfald [se Advarsler og forholdsregler ].

Selvom mekanismen for denne interaktion er ukendte data fra In vitro og dyreforsøg antyder, at carbapenemer kan hæmme hydrolysen af ​​valproinsyre's glucuronidmetabolit (VPA-G) tilbage til valproinsyre, hvilket reducerer serumkoncentrationerne af valproinsyre. Undgå samtidig brug af rekarbrio med valproinsyre eller divalproex -natrium. Overvej andre alternative antibakterier end carbapenems til behandling af infektioner hos patienter, hvis anfald er godt kontrolleret på valproinsyre eller divalproex -natrium.

Advarsler om Recarbrio

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Recarbrio

Overfølsomhedsreaktioner

Der er rapporteret om alvorlige og lejlighedsvis dødelige overfølsomhed (anafylaktiske) reaktioner hos patienter, der får terapi med beta -lactams. Før der skal påbegyndes terapi med Recarbrio -omhyggelig undersøgelse, skal man foretages om tidligere overfølsomhedsreaktioner på carbapenems penicillins cephalosporiner andre beta -lactamer og andre allergener. Hvis en overfølsomhedsreaktion på RecarBrio forekommer, ophører terapien med det samme.

Recarbrio is contraindicated in patients with a history of severe hypersensitivity to any component of Recarbrio [see Kontraindikationer ].

Anfald og andet centralnervesystem (CNS) bivirkninger

CNS -bivirkninger, såsom anfald forvirrende tilstande og myoklonisk aktivitet, er rapporteret under behandling med imipenem/cilastatin En komponent af rekarbrio, især når de anbefalede doser af imipenem blev overskredet. Disse er rapporteret oftest hos patienter med CNS -lidelser (f.eks. Hjernelæsioner eller anfaldshistorie) og/eller kompromitteret nyrefunktion.

Antikonvulsant terapi bør fortsættes hos patienter med kendte anfaldsforstyrrelser. Hvis CNS -bivirkninger inklusive anfald forekommer, skal patienter gennemgå en neurologisk evaluering for at afgøre, om rekarbrio skal afbrydes.

Øget anfaldspotentiale på grund af interaktion med valproinsyre

Samtidig brug af rekarbrio med valproinsyre eller divalproex -natrium kan øge risikoen for gennembrud anfald. Undgå samtidig brug af rekarbrio med valproinsyre eller divalproex natrium eller overvej alternative antibakterielle lægemidler end carbapenems [se Lægemiddelinteraktioner ].

Clostridioides difficile-associeret diarré (CDAD)

Clostridioides difficile -Associeret diarré (CDAD) er rapporteret ved anvendelse af næsten alle antibakterielle midler, herunder rekarbrio og kan variere i sværhedsgrad fra mild diarré til dødelig colitis. Behandling med antibakterielle midler ændrer den normale flora i tyktarmen, der fører til overvækst af C. vanskelig .

C. vanskelig Producerer toksiner A og B, der bidrager til udviklingen af ​​CDAD. Hypertoxinproducerende stammer af C. vanskelig Årsag øget sygelighed og dødelighed, da disse infektioner kan være ildfaste over for antimikrobiel terapi og kan kræve kolektomi. CDAD skal overvejes hos alle patienter, der har diarré efter antibakteriel stofbrug. Omhyggelig medicinsk historie er nødvendig, da CDAD er rapporteret at forekomme over to måneder efter administration af antibakterielle midler.

Hvis CDAD er mistanke om eller bekræftes løbende antibakteriel stofbrug, der ikke er rettet mod C. vanskelig kan være nødvendigt at afbryde. Passende væske- og elektrolytstyringsproteintilskud Antibakteriel lægemiddelbehandling af C. vanskelig og kirurgisk evaluering bør indføres som klinisk indikeret.

Udvikling af lægemiddelresistente bakterier

Foreskrivelse af rekarbrio i mangel af en påvist eller stærkt mistænkt bakterieinfektion eller profylaktisk indikation er usandsynligt, at patienten giver fordel for patienten og øger risikoen for udviklingen af ​​medikamentresistente bakterier.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

Karcinogenicitetsundersøgelser med imipenem/cilastatin eller releBactam er ikke blevet udført.

Mutagenese

Genotoksicitetsundersøgelser blev udført i en række bakterielle og pattedyrprøver forgæves og In vitro . Ingen af ​​disse tests viste noget bevis for genetisk skade.

Testene udført med imipenem cilastatin eller imipenem/cilastatin inkluderet: V79 pattedyrscelle mutagenese assay (imipenem cilastatin) ames test (imipenem cilastatin) uplanlagt DNA -synteseassay (imipenem/cilastatin) og forgæves Muscytogenetik test (Imipenem/cilastatin).

De test, der blev udført med Relebactam, inkluderede: Ames Test In vitro Kromosomal afvigelse i kinesiske hamstere æggestokkene (CHO) celler og forgæves Rotte Micronucleus -test.

bedste del af new york city at bo

Værdiforringelse af fertiliteten

Der blev ikke observeret bivirkninger på fertilitets reproduktiv ydeevne føtal levedygtighedsvækst eller postnatal udvikling hos mandlige og kvindelige rotter, der blev givet imipenem/cilastatin ved intravenøse doser op til 80 mg/kg/dag og ved en subkutan dosis på 320 mg/kg/dag. Hos rotter var en dosis på 320 mg/kg cirka dobbelt så stor som MRHD baseret på kropsoverfladeareal. Lille fald i levende føtal kropsvægt blev begrænset til det højeste doseringsniveau.

I fertilitetsundersøgelser blev Relebactam administreret i intravenøse doser på 50 150 og 450 mg/kg/dag til mandlige rotter, der begynder 15 dage før parring gennem parring og i yderligere 3 uger og til kvindelige rotter, der begynder 15 dage før parring gennem parring og indtil drægtighedsdagen (GD) 7. Relectam ikke indførte frugtbarhedsdepræstation eller sæd -sædogenese i males eller frugtbarhedsføring eller en tidlig udførelse Kvinder i doser op til 450 mg/kg/dag svarende til plasma AUC -eksponeringer på cirka 8 gange hos mænd og 7 gange hos kvinder plasma AUC -eksponering hos mennesker ved MRHD.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Embryonaltab blev observeret i aber behandlet med imipenem/cilastatin og føtal abnormaliteter blev observeret i releebactam-behandlede mus; Rådgiv derfor gravide kvinder om de potentielle risici for graviditet og fosteret. Der er utilstrækkelige menneskelige data til at fastslå, om der er en medikamentassocieret risiko for større fødselsdefekter, der spontanabort eller ugunstige moderlige eller føtalesultater med Recarbrio Imipenem cilastatin eller relebactam hos gravide kvinder.

Udviklingstoksicitetsundersøgelser med imipenem og cilastatin (alene eller i kombination) administreret parenteralt under organogenese til mus rotter kaniner og aber ved doser 1 til 5 gange den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD af imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg på bodetområdet for total daglige doser af imipenem 2000 mg/cilastatin 2000 mg) baseret på kropsområde Sammenligning viste ingen medikamentinducerede føtal misdannelser. Embryofetaludviklingsundersøgelser med imipenem/cilastatin indgivet til Cynomolgus -aber i doser, der ligner MRHD (baseret på sammenligning af kropsoverfladeområdet), viste en stigning i embryonaltab. I en embryofetalundersøgelse var forældrenes administration af Relebactam til gravide mus i perioden med organogenese forbundet med en ikke-dosis responsiv stigning i kuldforekomsten af ​​spalte gane ved en plasma-relebactam-eksponering omtrent lig med den menneskelige eksponering ved MRHD (250 mg hver 6. time for en daglig dosis af 1000 mg) og en øget procentdel af total skeletalmalformation ved A-slyngen ved A-slyngen ved en plas ved en slyng på A-slyngen ved en slyng på A-slyngen på A-slyngen på A-slyngen på A-slyngen på A-slyngen på A-slyngen på A-slyngen på A-slyngen på A Pletmas på A Pletmas på A PLASMA Cirka 6 gange den menneskelige eksponering ved MRHD. Reproduktionsundersøgelser med Relebactam administreret parenteralt til gravide rotter og kaniner i perioden med organogenese ved plasma -eksponeringer op til 7 og 24 gange henholdsvis plasmaeksponeringen hos mennesker ved MRHD viste ingen bivirkninger på graviditet eller embryofetaludvikling. Relebactam, der blev administreret til rotter under drægtighed gennem amning, var ikke forbundet med føtal toksicitetsudviklingsforsinkelser eller nedsat reproduktion i første generation afkom ved plasma -eksponeringer svarende til 8 gange den menneskelige eksponering ved MRHD (se Data ).

Baggrundsrisikoen for store fødselsdefekter og spontanabort for de angivne populationer er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter er 2 til 4%, og spontanabort er 15 til 20% af klinisk anerkendte graviditeter inden for den amerikanske generelle befolkning.

Data

Dyredata

Imipenem og Cilastatin

Reproduktionstoksicitetsundersøgelser med imipenem og cilastatin (alene eller i kombination) administreret parenteralt til musrotter og kaniner viste ingen tegn på effekter på embryofetal (musrotter og kaniner) eller før/postnatal (rotter) udvikling. I embryofetaludviklingsundersøgelser blev ImiPenem administreret intravenøst ​​til rotter (drægtighedsdage (GD) 7 til 17) og kaniner (GD 6 til 18) ved doser op til 900 og 60 mg/kg/dag ca. 4 og 0,6 gange MRHD (baseret på kropsoverfladeområdet sammenligning). Cilastatin blev administreret subkutant til rotter (GD 6 til 17) og intravenøst ​​til kaniner (GD 6 til 18) ved doser op til 1000 og 300 mg/kg/dag henholdsvis ca. 5 og 3 gange MRHD (baseret på kropsoverfladeareal -sammenligning). Imipenem/cilastatin blev administreret intravenøst ​​til mus i doser op til 320 mg/kg/dag (GD 6 til 15), hvilket er tilnærmelsesvis ækvivalent med MRHD baseret på kropsoverfladeareals sammenligning og til rotter ved intravenøse doser op til 80 mg/kg/dag og en subcutan dosis af 320 mg/kg/kg/dag (gd 6 til 17). I en separat før-postnatal udviklingsundersøgelsesundersøgelsesrotter blev rotter administreret subkutan imipenem/cilastatin i doser op til 320 mg/kg/dag (GD 15 til dag 21 postpartum). Den subkutane dosis på 320 mg/kg/dag hos rotter er omtrent det dobbelte af MRHD baseret på sammenligning af kropsoverfladearealet.

Imipenem/cilastatin administered intravenously to pregnant cynomolgus monkeys during organogenesis (GD 21 to 50) at 100 mg/kg/day a dose approximately equivalent to the MRHD (based on body surface area comparison) at an infusion rate mimicking human clinical use was not associated with fetal malformations but there was an increase in embryonic loss relative to controls. Imipenem/cilastatin administered to pregnant cynomolgus monkeys during organogenesis at 40 mg/kg/day by bolus intravenous injection caused significant maternal toxicity including death og embryofetal loss.

H2 -hæmmere

Roundebactam

I en embryofetaludviklingsundersøgelse hos gravide mus Relebactam indgivet subkutant i doser på 80 200 og 450 mg/kg/dag i perioden med organogenese (GD 6 til 17) var ikke forbundet med mødretoksicitet ved doser op til 450 mg/kg/dag. Selvom individuelle skeletmisdannelser kun optrådte, da enkeltforekomster i højdosisgruppen var den procentvise kuldforekomst af de samlede skeletmisdannelser (kranium og rygsøjle) forøget i højdosisgruppen (21% kuldforekomst) sammenlignet med den samtidige kontrolværdi (NULL,3% kuldeklædning). Plasma -relebactam -eksponering for den høje dosis, der var forbundet med øgede skeletmisdannelser, var ca. 6 gange større end den humane plasmaeksponering ved MRHD baseret på AUC -sammenligning. Også mus, der modtog den laveste indgivne dosis af releabactam 80 mg/kg/dag, udviste en højere procent af kuldforekomst (15% kuldforekomst) af spalte ganen (en sjælden misdannelse i mus) sammenlignet med den samtidige kontrolværdi (0% kuldforekomst) og historiske kontrolværdier (op til 11% sitterforekomst). Denne konstatering steg ikke på en dosisafhængig måde med procent af kuldhændelser på henholdsvis 0% og 5,3% i midten og højdosisgrupperne. Plasma -AUC -eksponeringen for den lave dosis af Relebactam, der var forbundet med øget spalte gane, var tilnærmelsesvis ækvivalent med den humane plasma AUC ved MRHD. I embryofetaludviklingsundersøgelser i rotter og kaniner blev intravenøs relationam administreret til rotter i doser på 50 150 og 450 mg/kg/dag og kaniner i doser på 35 275 og 450 mg/kg/dag. I disse undersøgelser blev releBactam, der blev administreret i perioden med organogenese til gravide rotter (GD 6 til 20) og kaniner (GD 7 til 20) ikke forbundet med moderlig eller embryofetal toksicitet i doserne op til 450 mg/kg/dag svarende til plasma AUC -udsat for henholdsvis ca. 7 og 24 gange den humane plasma AUC ved MRHD.

I en præ-postnatal udviklingsundersøgelsesundersøgelse indgivet releBactam intravenøst ​​i doser på 65 200 og 450 mg/kg/dag til rotter fra GD 6 til laktationsdag (LD) 20 producerede ingen mødrentoksicitet og forringede ikke den fysiske og adfærdsudvikling eller reproduktion i første generation afkom i doser op til 450 mg/kg/kg til en plasma A-eksponering eller en reproduktion af ca. Plasma AUC -eksponering hos mennesker ved MRHD.

Undersøgelser med gravide rotter og kaniner viste, at Relebactam overføres til fosteret gennem placenta med føtal plasmakoncentrationer op til 5% til 6% af moderlige koncentrationer observeret på GD 20.

Amning

Risikooversigt

Der er utilstrækkelige data om tilstedeværelsen af ​​imipenem/cilastatin og releBactam i human mælk og ingen data om virkningerne på det ammede barn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Relebactam er til stede i mælken fra ammende rotter (se Data ).

De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for rekarbrio og eventuelle bivirkninger på det ammede barn fra Recarbrio eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Data

Roundebactam administered intravenously to lactating rats at a dose of 450 mg/kg/day (GD 6 to LD 14) was excreted into the milk with concentrations of approximately 5% that of maternal plasma concentrations.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​RecarBrio hos patienter, der er yngre end 18 år, er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

Af de 266 patienter, der blev behandlet med RecarBrio i forsøg 1 113 (NULL,5%), var 65 år eller ældre inklusive 55 (NULL,7%) patienter 75 år og ældre. Af de 216 patienter, der blev behandlet med Imipenem/cilastatin plus releebactam 250 mg i forsøg 2 og 3 67 (NULL,0%) var 65 år eller ældre inklusive 25 (NULL,6%) patienter 75 år og ældre. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse patienter, og yngre patienter og anden rapporteret klinisk erfaring har ikke identificeret forskelle i responser mellem de ældre og yngre patienter, men større følsomhed for nogle ældre kan ikke udelukkes.

Recarbrio is known to be substantially excreted by the kidney og the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function care should be taken in dose selection og it may be useful to monitor renal function. No dosage adjustment is required based on age. Dosering adjustment for elderly patients should be based on renal function [see Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Nedskærmning af nyren

Reducer Recarbrio -dosering hos patienter med en CLCR mindre end 90 ml/min [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til RecarBrio

I tilfælde af overdosis afbryder Recarbrio -behandling symptomatisk og indfører generel understøttende behandling. Imipenem cilastatin og relebactam kan fjernes ved hæmodialyse [se Klinisk farmakologi ]. No clinical information is available on the use of hemodialysis to treat overdosage.

Kontraindikationer for Recarbrio

Recarbrio is contraindicated in patients with a history of known severe hypersensitivity (severe systemic allergic reaction such as anaphylaxis) to any component of Recarbrio.

Klinisk farmakologi for Recarbrio

Handlingsmekanisme

Recarbrio is an Antibakteriel drug [see Mikrobiologi ].

Farmakodynamik

For imitering overskrider % tid for doseringsinterval, at ubundne plasmakoncentrationer af imipenem overstiger imipenem/releebactam -minimumshæmmende koncentration (MIC) ( % ft> MIC) mod den inficerende organisme, der bedst korrelerer med antibakteriel aktivitet i dyret og In vitro infektionsmodeller. For Relebactam er forholdet mellem den 24-timers ubundne plasma relebactam AUC til imipenem/releebactam mikrofon (FAUC0–24HR/MIC) Bedst forudsiger aktiviteten af ​​Relebactam i dyr og dyr og In vitro infektionsmodeller.

Hjertelektrofysiologi

I en dosis 4,6 gange forlænger den anbefalede dosis Relebactam ikke QTC -intervallet i klinisk relevant omfang.

Farmakokinetik

De stabile farmakokinetiske parametre for imipenem og releBactam hos patienter med aktiv bakterieinfektion med CLCR 90 ml/min eller mere efter administration af den anbefalede dosering er sammenfattet i tabel 5.

Tabel 5: Befolkningsfarmakokinetisk modelbaseret stabil tilstand gennemsnit (± SD) plasma farmakokinetiske parametre for imipenem og releebactam efter flere 30 minutters intravenøse infusioner ^a imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg og releebactam 250 mg hver 6. time hos patienter med CLCR 90 ml/min eller større

Fordeling

Bindingen af ​​imipenem og cilastatin til humane plasmaproteiner er henholdsvis ca. 20% og 40%. Bindingen af ​​releBactam til humane plasmaproteiner er ca. 22% og er uafhængig af koncentrationen i et område fra 5 til 50 μM.

Penetrationen af ​​imipenem og relebactam i lungepitelforingsvæske ligner koncentrationer omkring 55% og 54% af ubundne plasmakoncentrationer af imipenem og releebactam.

Den stabile tilstand af distribution af imipenem cilastatin og releBactam er henholdsvis 24,3 L 13,8 L og 19,0 L i personer efter flere doser tilført over 30 minutter hver 6. time.

Eliminering

Imipenem og relebactam are eliminated from the body by the kidneys with a mean (±SD) half-life of 1 (±0.5) hour og 1.2 (±0.7) hours respectively.

Metabolisme

Imipenem when administered alone is metabolized in the kidneys by dehydropeptidase resulting in low levels of imipenem recovered in human urine. Cilastatin an inhibitor of this enzyme effectively prevents renal metabolism so that when imipenem og cilastatin are given concomitantly adequate concentrations of imipenem are achieved in the urine to enable Antibakteriel activity.

Roundebactam is minimally metabolized. Unchanged relebactam was the only drug-related component detected in human plasma.

Udskillelse

Imipenem cilastatin og relebactam are mainly excreted by the kidneys.

Efter indgivelse af multiple-dosis af imipenem 500 mg cilastatin 500 mg og releBactam 250 mg til raske mandlige individer er ca. 63% af den indgivne imipenem-dosis og 77% af den indgivne cilastatindosis udveksles som uændrede parentemedicin i urinen. Nyreudskillelsen af ​​imipenem og cilastatin involverer både glomerulær filtrering og aktiv tubulær sekretion. Mere end 90% af den administrerede releBactam -dosis blev udskilt uændret i human urin. Den ubundne renal clearance af Relebactam er større end den glomerulære filtreringshastighed, der antyder, at aktivt rørformet sekretion udover glomerulær filtrering er involveret i den nyreeliminering, der regnskaber for ~ 30% af den samlede clearance.

Specifikke populationer

Ingen klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken af ​​imipenem cilastatin eller releebactam blev observeret baseret på alder køn eller race/etnicitet.

Patienter med nedsat nyrefunktion

I et enkeltdosisforsøg, der evaluerer virkningen af ​​nedsat nyrefunktion på PK for relebactam 125 mg co-infunderet med imipenem/cilastatin 250 mg (halvdelen af ​​den anbefalede dosis hos patienter med normal nyrefunktion), var det højere i Emner med CLCR 60-89 30-59 og 15-29 ml/min. Hos personer med slutstadiets nyresygdom (ESRD) på hæmodialyse imipenem cilastatin og releebactam fjernes ved hæmodialyse med ekstraktionskoefficienter på 66% til 87% for imipenem 46% til 56% for cilastatin og 67% til 87% for relebactam.

Tabel 6: Gennemsnitlig AUC -stigning i personer med nedsat nyrefunktion sammenlignet med personer med CLCR 90 ml/min eller større

For at opretholde systemiske eksponeringer, der ligner patienter med normal nyrefunktion, anbefales justering af dosis til patienter med nedsat nyrefunktion [se Dosering og administration ]. ESRD patients on hemodialysis should receive Recarbrio after hemodialysis session [see Dosering og administration ].

Patienter med nedsat leverfunktion

Imipenem cilastatin og relebactam are primarily cleared renally; therefore hepatic impairment is not likely to have any effect on Recarbrio exposures.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Kliniske studier

Der blev ikke observeret noget medikamentruginteraktion blandt imipenem cilastatin og releBactam i en klinisk undersøgelse hos raske forsøgspersoner.

Ingen klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken af ​​imipenem eller releBactam blev observeret, når rekarbrio blev anvendt samtidig med probenecid (organisk aniontransportør 3 (OAT3) inhibitor).

In vitro -undersøgelser

CYP -enzymer

Roundebactam does not inhibit CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 or CYP3A4 or induce CYP1A2 CYP2B6 or CYP3A4 in human hepatocytes.

Transportersystemer

Roundebactam does not inhibit OATP1B1 OATP1B3 OAT1 OAT3 OCT2 P-gp BCRP MATE1 MATE2K or BSEP.

Roundebactam is not a substrate of OAT1 OCT2 P-gp BCRP MRP2 or MRP4 transporters but is a substrate of OAT3 OAT4 MATE1 og MATE2K transporters.

Følgende antibakterielle og antifungale lægemidler (piperacillin/tazobactam ciprofloxacin fluconazol ampicillin levofloxacin metronidazol vancomycin linezolid daptomycin og cefazolin) ikke hæmmede OAT3-møyieret genbactam.

Mikrobiologi

Handlingsmekanisme

Recarbrio is a combination of imipenem/cilastatin og relebactam. Imipenem is a penem Antibakteriel drug cilastatin sodium is a renal dehydropeptidase inhibitor og relebactam is a beta-lactamase inhibitor. Cilastatin limits the renal metabolism of imipenem og does not have Antibakteriel activity. The bactericidal activity of imipenem results from binding to PBP 2 og PBP 1B in Enterobacteriaceae og Pseudomonas aeruginosa og the subsequent inhibition of penicillin binding proteins (PBPs). Inhibition of PBPs leads to the disruption of bacterial cell wall synthesis. Imipenem is stable in the presence of some beta-lactamases. Roundebactam has no intrinsic Antibakteriel activity. Roundebactam protects imipenem from degradation by certain serine beta-lactamases such as Sulfhydryl Variable (SHV) Temoneira (TEM) Cefotaximase- Munich (CTX-M) Enterobacter cloacae P99 (P99) Pseudomonas-derived cephalosporinase (PDC AmpCtype) og Klebsiella-pneumoniae carbapenemase (KPC).

Modstand

Kliniske isolater kan producere flere beta-lactamaser udtrykker forskellige niveauer af beta-lactamaser har aminosyresekvensvariationer eller har andre resistensmekanismer, der endnu ikke er identificeret. Kultur- og følsomhedsinformation og lokal epidemiologi bør overvejes ved valg af eller modificere antibakteriel terapi.

Mekanismer til beta-lactamresistens i gramnegative organismer inkluderer produktion af betalactamaser opregulering af udstrømningspumper og tab af ydre membranporiner. Imipenem/Relebactam bevarer aktivitet i nærvær af de testede effluxpumper. Imipenem/Relebactam har vist aktivitet mod nogle isolater af P. aeruginosa og Enterobacteriaceae that produce relebactam-susceptible beta-lactamases concomitant with loss of entry porins. Imipenem/relebactam is not active mod most isolates containing metallo-beta-lactamases (MBLs) some oxacillinases with carbapenemase activity as well as certain alleles of GES.

Hvad bruges clonazepam

Imipenem/relebactam demonstrated In vitro Aktivitet mod nogle Enterobacteriaceae isolerer genotypisk karakteriseret for nogle beta-lactamaser og udvidet spektrum beta-lactamaser (ESBL'er) af følgende grupper: KPC TEM SHV CTX-M CMY DHA og ACT/MIR. Many of the Enterobacteriaceae isolates that were not susceptible to imipenem-relebactam were genotypically characterized og the genes encoding MBLs or certain oxacillinases were present.

Imipenem/relebactam demonstrated In vitro Aktivitet mod genotypisk karakteriserede P. aeruginosa-isolater indeholdende visse kendte resistensfaktorer: nogle kromosomale PDC-alleler med ESBL'er og nogle med tab af ydre membranporin (OPRD) med eller uden co-ekspression af opregulerede effluxpumper (mexab mexcd mexjk og mexxy). Genotypisk karakteriseret P. aeruginosa Isolater, der ikke var modtagelige for imipenem/relebactam, kodede nogle MBL KPC pr. GES VEB og PDC -alleler.

Methicillin-resistente stafylokokker bør betragtes som resistente over for imipenem. Imipenem er inaktiv In vitro mod Enterococcus faecium Stenotrophomonas maltophilia og nogle isolater af Burkholderia cepacia.

Der er ikke identificeret nogen krydsresistens med andre klasser af antimikrobielle stoffer. Nogle isolater, der er resistente over for carbapenems (inklusive imipenem) og for cephalosporiner, kan være modtagelige for rekarbrio.

Interaktion med andre antimikrobielle stoffer

In vitro Undersøgelser har ikke vist nogen antagonisme mellem imipenem/relebactam og amikacin azithromycin aztreonam colistin gentamicin levofloxacin linezolid tigecyclin tobramycin eller vancomycin.

Aktivitet mod imipenem-ikke-modtagelige bakterier i dyreinfektionsmodeller

Roundebactam restored activity of imipenem/cilastatin in animal models of infection (e.g. mouse disseminated infection mouse thigh infection og mouse pulmonary infection) caused by imipenem-nonsusceptible KPC-producing Enterobacteriaceae og imipenem-nonsusceptible P. aeruginosa (imipenem-nonsusceptible due to production of chromosomal PDC og loss of OprD porin).

Antimikrobiel aktivitet

Recarbrio has been shown to be active mod most isolates of the following bacteria both In vitro og in clinical infections [see Indikationer ].

Hospital erhvervet bakteriel lungebetændelse og ventilator-associeret bakteriel lungebetændelse (HABP/VABP)

Aerobe bakterier

Gram-negative bakterier

• Acinetobacter Calcoaceticus-Baumannii-kompleks
• Enterobacter cloacae
• De udstillede chill
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella aerogenes
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

Komplicerede urinvejsinfektioner (Cuti)

Aerobe bakterier

Gram-negative bakterier

• Klebsiella aerogenes
• Enterobacter cloacae
• De udstillede chill
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa

Komplicerede intra-abdominale infektioner (CIAI)

Aerobe bakterier

Gram-negative bakterier

• Citrobacter Freundii
• Klebsiella aerogenes
• Enterobacter cloacae
• De udstillede chill
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa

Anaerobe bakterier

Gram-negative bakterier

• Bacteroides caccae
• Bacteroides fragilis
• Bacteroides ovatus
• Bacteroides gødning
• Bacteroides thetaiotaomicron
• Bacteroides uniformis
• Bacteroides almindelige
• Fusobacterium nucleatum
• Parabacteroider distasonis

Følgende In vitro Data er tilgængelige, men deres kliniske betydning er ukendt. Mindst 90% af følgende bakterier udviser en In vitro MIC mindre end eller lig med det modtagelige breakpoint for Recarbrio mod isolater af lignende slægt eller organisme -gruppe. Effektiviteten af ​​rekarbrio til behandling af kliniske infektioner på grund af disse bakterier er imidlertid ikke blevet fastlagt i tilstrækkelige og godt kontrollerede kliniske forsøg.

Aerobe bakterier

Gram-positive bakterier

• Enterococcus faecalis
• Methicillin-følsom Staphylococcus aureus
• Streptococcus drypper
• Streptococcus constellatus
• Streptococcus pneumoniae

Gram-negative bakterier

• Citrobacter Koseri
• Enterobacter Asburiae

Anaerobe bakterier

Gram-positive bakterier

• Eggerthella Lenta
• Parvimon Micra
• Peptoniphilus Harei
• Peptostreptococcus Anaerobius

Gram-negative bakterier

• Fusobacterium necrophorum
• Fusobacterium Varium
• Parabacteroides Goldsteinii
• Parabacteroides Merdae
• Prevotella Bivia
• Vejrskovagent

Metoder for følsomhedstest

For specifikke oplysninger om modtagelighedstestningsmetoder fortolkende kriterier og tilknyttede testmetoder og kvalitetskontrolstandarder, der er anerkendt af FDA for RecarBrio, se: https://www.fda.gov/stic.

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Roundebactam given as a single entity caused renal tubular degeneration in monkeys at AUC exposure 7-fold the human AUC exposure at the MRHD. Renal tubular degeneration was shown to be reversible after dose discontinuation. There was no evidence of nephrotoxicity at AUC exposures less than or equal to 3-fold the human AUC exposure at the MRHD.

Kliniske studier

Hospital erhvervet bakteriel lungebetændelse og ventilator-associeret bakteriel lungebetændelse

I alt 535 hospitaliserede voksne med HABP/VABP blev randomiseret og modtaget forsøgsmedicin i et multinationalt dobbeltblindt forsøg (forsøg 1 NCT02493764) Sammenligning af rekarbrio 1,25 gram (imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg/Relebactam 250 mg) intravenly hver 6 timer til piperacillin og tazob (NULL,5 mg) intravenously hver 6 timer til piperacillin and tazob (NULL,5 mg) gram) i 7 til 14 dages terapi.

Den modificerede intention-to-treat (MITT) -population, som omfattede alle randomiserede patienter, der modtog mindst en dosis af forsøgsbehandling og ikke havde kun Gram-positive cocci på Gram-plet i baseline nedre luftvejs (LRT) -prøve inkluderede 531 patienter; Middelalderen var 60 og 43% var 65 år eller ældre. Størstedelen af ​​patienterne var mænd (69%) hvide (78%) og fra Europa (61%). Den gennemsnitlige Apache II -score var 15 og 47% af befolkningen havde en Apache II -score på ≥15. Ved randomisering blev 66% af patienterne indlagt på ICU 77% havde været på hospitalet i ≥5 dage, og 48% havde en kreatinin -clearance af <90 mL/min. Concurrent bacteremia was present at baseline in 5.8% of patients.

Tabel 7 viser forekomsten af ​​dødelighed af al årsag gennem dag 28 og klinisk respons ved det tidlige opfølgning (EFU) besøg (7 til 14 dage efter afslutningen af ​​terapien) i MITT-befolkningen. De samlede resultater præsenteres sammen med undergrupperesultater ved lungebetændelse.

Tabel 7: Dag 28 Dødelighed af al årsag og klinisk responsrater ved EFU fra forsøg 1 af hospitalakquired bakteriel lungebetændelse og ventilator-associeret bakteriel lungebetændelse (HABP/VABP) (MITT-population)

I MITT -befolkningen hos patienter med en Apache II -score <15 Day 28 all-cause mortality rates were 17/139 (12.2%) for Recarbrio-treated patients og 12/140 (8.6%) for piperacillin/tazobactam-treated patients clinical cure rates were 90/139 (64.7%) og 98/140 (70%) respectively. In patients with an APACHE II score ≥15 Day 28 all-cause mortality rates were 25/125 (20%) for Recarbrio-treated patients og 45/127 (35.4%) for piperacillin/tazobactam-treated patients clinical cure rates were 71/125 (56.8%) og 51/127 (40.2%) respectively.

Per patogen gunstig klinisk respons ved EFU og dag 28 dødelighed af all-årsagen blev vurderet i en mikrobiologisk modificeret intention om behandling (MMITT) -population, som bestod af alle randomiserede MITT-forsøgspersoner, der havde mindst en baseline LRT-patogen, der var modtagelig for begge undersøgelsesbehandlinger (tabel 8).

Tabel 8: Dag 28 Dødelighed af al årsag og gunstig klinisk respons ved EFU ved baseline LRT-patogen fra forsøg 1 af hospital-erhvervet bakteriel lungebetændelse og ventilator-associeret bakteriel lungebetændelse (HABP/VABP) (MMITT-population)

Komplicerede urinvejsinfektioner inklusive pyelonephritis og komplicerede intraabdominale infektioner

Bestemmelsen af ​​effektivitet og sikkerhed ved rekarbrio blev delvis understøttet af de tidligere fund af effektiviteten og sikkerheden af ​​imipenem/cilastatin til behandling af CUTI og CIAI. Relebactams bidrag til rekarbrio blev primært etableret In vitro og in animal models of infection [see Mikrobiologi ]. Imipenem/cilastatin plus relebactam was studied in cUTI including pyelonephritis (Trial 2 NCT01505634) og cIAI (Trial 3 NCT01506271) in rogomized blinded active-controlled multicenter trials. These trials provided only limited efficacy og safety information.

Patientinformation til RecarBrio

Alvorlige allergiske reaktioner

Rådgiv patienter deres familier eller plejere om, at allergiske reaktioner, herunder alvorlige allergiske reaktioner, kan forekomme, der kræver øjeblikkelig behandling. Spørg dem om eventuelle tidligere overfølsomhedsreaktioner på RecarBrio (Imipenem cilastatin og releebactam) carbapenems penicillins cephalosporiner andre beta lactams eller andre allergener [se Advarsler og forholdsregler ].

Anfald og reaktioner i centralnervesystemet

Rådgiver patienter deres familier eller plejere om at informere en sundhedsudbyder, hvis de har forstyrrelser i centralnervesystemet, såsom slagtilfælde eller anfaldshistorie. Der er rapporteret om anfald under behandling med imipenem en komponent i rekarbrio, især når de anbefalede doser blev overskredet og med tæt beslægtede antibakterielle lægemidler [se Advarsler og forholdsregler ].

Lægemiddelinteraktion med valproinsyre

Rådgiver patienter deres familier eller plejere om at informere en sundhedsudbyder, hvis de tager valproinsyre eller divalproex natrium. Hvis behandling med RecarBrio er nødvendig, kan det være nødvendigt Advarsler og forholdsregler ].

Potentielt seriøs diarré

Rådgiv patienter deres familier eller plejere om, at diarré er et almindeligt problem forårsaget af antibakterielle lægemidler, herunder Recarbrio og normalt løser, når lægemidlet afbrydes. Nogle gange kan hyppige vandige eller blodige diarré forekomme og kan være et tegn på en mere alvorlig tarminfektion, der kan kræve behandling. Hvis alvorlig vandig eller blodig diarré udvikler sig, skal du fortælle patienten at kontakte sin eller hendes sundhedsudbyder [se Advarsler og forholdsregler ].

Antibakteriel modstand

Patienter skal rådes om, at antibakterielle lægemidler inklusive rekarbrio kun skal bruges til behandling af bakterielle infektioner. De behandler ikke virusinfektioner (f.eks. Koldkølelsen). Når RecarBrio er ordineret til behandling af en bakterieinfektion, skal patienterne fortælles, at selv om det er almindeligt at føle sig bedre tidligt i løbet af terapien, skal medicinen tages nøjagtigt som anført. Spring over doser eller ikke gennemførelse af det fulde terapiforløb kan (1) mindske effektiviteten af ​​den øjeblikkelige behandling og (2) øge sandsynligheden for, at bakterier vil udvikle resistens og ikke kan behandles ved rekarbrio eller andre antibakterielle lægemidler i fremtiden [se Advarsler og forholdsregler ].