Retevmo

Beskrivelse til Retevmo

Selpercatinib er en kinaseinhibitor. Den molekylære formel for selercatinib er c ₂₉ H ₃₁ N ₇ O ₃ og molekylvægten er 525,61 g/mol. Det kemiske navn er 6- (2-hydroxy-2-methylpropoxy) -4- (6- (6-((6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -36-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) pyrazolo [15-A] pyridine-3-carbonitrile. Selpercatinib har følgende kemiske struktur:

Selpercatinib er et hvidt til lysegult pulver, der er let hygroskopisk. Den vandige opløselighed af selpercatinib er pH -afhængig fra frit opløselig ved lav pH til lidt opløselig ved neutral pH.

Retevmo (selpercatinib) leveres som 40 mg eller 80 mg hårde gelatinekapsler til oral brug. Hver kapsel indeholder inaktive ingredienser af mikrokrystallinsk cellulose og kolloidal siliciumdioxid. Den 40 mg kapselskal er sammensat af gelatinditandioxid jernoxid sort og sort blæk. 80 mg kapselskal er sammensat af gelatinditandioxid FD

Bruger til Retevmo

RET FUSION-POSITIV IKKE-Small Cell Lung Cancer

Retevmo ^® er indikeret til behandling af voksne patienter med lokalt avancerede eller metastatiske ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) med en Omarrangeret under transfektion (RET) Genfusion som detekteret ved en FDA-godkendt test.

Ret-mutant medullær skjoldbruskkirtelkræft

Retevmo is indicated for the treatment of adult og pediatric patients 2 years of age og older with advanced or metastatic medullary thyroid cancer (MTC) with a RET Mutation som detekteret ved en FDA-godkendt test, der kræver systemisk terapi.

RET Fusion-Positive Thyroid Cancer

Retevmo is indicated for the treatment of adult og pediatric patients 2 years of age og older with advanced or metastatic thyroid cancer with a RET Genfusion som detekteret ved en FDA-godkendt test, der kræver systemisk terapi, og som er radioaktive jod-ildfaldende (hvis radioaktivt jod er passende).

Andre Ret Fusion-positive faste tumorer

Retevmo is indicated for the treatment of adult og pediatric patients 2 years of age og older with locally advanced or metastatic solid tumors with a RET Genfusion som detekteret ved en FDA-godkendt test, der er kommet frem eller efter tidligere systemisk behandling, eller som ikke har nogen tilfredsstillende alternative behandlingsmuligheder.

Denne indikation er godkendt under accelereret godkendelse baseret på den samlede responsrate og varigheden af ​​responsen [se Kliniske studier ]. Fortsat godkendelse af denne indikation kan muligvis være betinget af verifikation og beskrivelse af klinisk fordel i bekræftende forsøg (er).

Dosering til Retevmo

Patientudvælgelse

Vælg patienter til behandling med Retevmo baseret på tilstedeværelsen af ​​en RET Genfusion (NSCLC skjoldbruskkirtelkræft eller andre faste tumorer) eller specifikke RET Genmutation (MTC) i tumorprøver [se Kliniske studier ]. Oplysninger om FDA-godkendt test (er) til påvisning af RET Genfusioner og RET -genmutationer fås på: https://www.fda.gov/companiondiagnostics. En FDA-godkendt ledsagerdiagnostisk test til påvisning af RET-genfusioner og RET-genmutationer i plasma er ikke tilgængelig.

Vigtige administrationsinstruktioner

Retevmo may be taken with or without food unless coadministered with a proton pump inhibitor (PPI) [see Dosering Modifications For Concomitant Use Of Syrereducerende midler Klinisk farmakologi ].

Anbefalet dosering

Den anbefalede dosering af Retevmo er vist i tabel 1:

Tabel 1: Anbefalet Retevmo -dosering

Fortsæt behandlingen med Retevmo indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Sluk kapslerne hele. Knus ikke eller tygg kapslerne. Administrer ikke til pædiatriske patienter, der ikke er i stand til at sluge en kapsel.

Sluk tabletterne hele. Knus ikke eller tygg tabletterne.

Tag ikke en ubesvaret dosis, medmindre den er mere end 6 timer, før den næste planlagte dosis.

Hvis opkast opstår efter Retevmo -administration ikke tager en yderligere dosis og fortsætter til det næste planlagte tidspunkt for den næste dosis.

Dosering Modifications For Concomitant Use Of Syrereducerende midler

Undgå samtidig brug af en PPI A Histamine-2 (H2) receptorantagonist eller en lokalt fungerende antacida med Retevmo [se Lægemiddelinteraktioner ]. If concomitant use cannot be avoided:

• Tag Retevmo med mad, når den er coadministreret med en PPI.
• Tag Retevmo 2 timer før eller 10 timer efter administration af en H2 -receptorantagonist.
• Tag Retevmo 2 timer før eller 2 timer efter administration af et lokalt fungerende antacida.

Dosering Modifications For Bivirknings

De anbefalede dosisreduktioner for bivirkninger findes i tabel 2.

Tabel 2: Anbefalet Retevmo -dosisreduktioner for bivirkninger

De anbefalede doseringsændringer for bivirkninger findes i tabel 3.

Tabel 3: Anbefalede Retevmo -doseringsændringer for bivirkninger

Dosering Modifications For Concomitant Use Of Stærke og moderate CYP3A -hæmmere

Undgå samtidig brug af stærke og moderate CYP3A -hæmmere med Retevmo. Hvis samtidig brug af en stærk eller moderat CYP3A-hæmmer ikke kan undgås, kan det reducere Retevmo-dosis som anbefalet i tabel 4. efter at hæmmeren er afbrudt for 3 til 5 eliminering af halveringstid genoptages Retevmo ved den dosis, der er taget, før CYP3A-hæmmeren påbegyndes [Se Lægemiddelinteraktioner ].

Tabel 4: Anbefalet Retevmo -dosering til samtidig brug af stærke og moderate CYP3A -hæmmere

Dosering Modification For Severe Leverskrivning i leveren

Reducer den anbefalede dosering af Retevmo til patienter med alvorlig nedsat leverfunktion som anbefalet i tabel 5 [se Brug i specifikke populationer ].

Tabel 5: Anbefalet Retevmo -dosering for alvorlig nedsat leverfunktion

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Kapsler

• 40 mg : Grå uigennemsigtig kapsel, der er præget af Lilly 3977 og 40 mg i sort blæk.
• 80 mg : blå uigennemsigtig kapsel, der er præget af Lilly 2980 og 80 mg i sort blæk.

Tabletter

• 40 mg : lysegrå film belagt rund tablet afbosset med Ret 40 på den ene side og 5340 på den anden side.
• 80 mg : Mørk rød-lilla film belagt rund tablet afbosset med RET 80 på den ene side og 6082 på den anden side.
• 120 mg : Let lilla film belagt rund tablet afbosset med RET 120 på den ene side og 6120 på den anden side.
• 160 mg : lyserosa film coated rund tablet afbosset med RET 160 på den ene side og 5562 på den anden side.

Retevmo Kapsler leveres som følger:

Retevmo Tabletter leveres i flasker med tørremiddel i følgende konfigurationer:

Opbevaring og håndtering

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter mellem 15 ° C og 30 ° C (59 ° F til 86 ° F) er tilladt [se USP -kontrolleret stuetemperatur].

Markedsført af: Lilly USA LLC Indianapolis i 46285 USA. Revideret: SEP 2024.

Bivirkninger for Retevmo

Følgende klinisk signifikante bivirkninger er beskrevet andetsteds i mærkningen:

• Hepatotoksicitet [se Advarsler og forholdsregler ]
• Interstitiel lungesygdom / pneumonitis [se Advarsler og forholdsregler ]
• Hypertension [se Advarsler og forholdsregler ]
• QT -interval forlængelse [se Advarsler og forholdsregler ]
• Hæmoragiske begivenheder [se Advarsler og forholdsregler ]
• Overfølsomhed [se Advarsler og forholdsregler ]
• Tumorlysis syndrom [se Advarsler og forholdsregler ]
• Risiko for nedsat sårheling [se Advarsler og forholdsregler ]
• Hypothyreoidisme [se Advarsler og forholdsregler ]
• Slippede hovedfaloral epifyse/gled øvre femoral epifyse hos unge patienter [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Den sikkerhedspopulation, der er beskrevet i advarslerne og forholdsreglerne og nedenfor, afspejler eksponering for Retevmo som et enkelt middel administreret til 160 mg oralt to gange dagligt evalueret hos 796 patienter med avancerede faste tumorer i libretto001 [se Kliniske studier ].

RET Gene Fusion or Gene Mutation Positive Solid Tumors

Libretto-001

Blandt de 796 patienter, der modtog Retevmo 84%, blev udsat i 6 måneder eller længere, og 73% blev udsat for mere end et år. Blandt disse patienter modtog 96% mindst en dosis af Retevmo ved den anbefalede dosis på 160 mg oralt to gange dagligt.

Medianalderen var 59 år (rækkevidde: 15 til 92 år); 0,3% var pædiatriske patienter 12 til 16 år; 51% var mandlige; og 69% var hvide 23% var asiatiske og 3% var sorte eller afroamerikanske; og 5% var latinamerikanske/latino. De mest almindelige tumorer var NSCLC (45%) MTC (40%) og ikke-medullær skjoldbruskkirtelkarcinom (7%).

Alvorlige bivirkninger forekom hos 44% af patienterne, der modtog Retevmo. De hyppigste alvorlige bivirkninger (≥2% af patienterne) var lungebetændelse pleural effusion abdominal smerte blødning overfølsomhedsdyspnø og hyponatræmi. Dødelige bivirkninger forekom hos 3% af patienterne; Dødelige bivirkninger inkluderede sepsis (n = 6) respirationssvigt (n = 5) blødning (n = 4) lungebetændelse (n = 3) pneumonitis (n = 2) hjertestop (n = 2) pludselig død (n = 1) og hjertesvigt (n = 1).

Permanent seponering på grund af en bivirkning forekom hos 8% af patienterne, der modtog Retevmo. Bivirkninger, der resulterede i permanent seponering hos ≥0,5%af patienterne, inkluderede øget ALT (NULL,6%) træthed (NULL,6%) sepsis (NULL,5%) og øget AST (NULL,5%).

Dosering interruptions due to an adverse reaction occurred in 64% of patients who received Retevmo. Adverse reactions requiring dosage interruption in ≥5% of patients included øget Alt steg AST diarre og Hypertension.

Dosisreduktioner på grund af en bivirkning forekom hos 41% af patienterne, der modtog Retevmo. Bivirkninger, der krævede doseringsreduktion hos ≥2% af patienterne, omfattede øget ALT øget AST QT -forlængelse af træthedsdiarré medikamenthypersensitivitet og ødemer.

De mest almindelige bivirkninger (≥25%) var ødemer diarré træthed tør mund hypertension abdominal smerte forstoppelse udslæt kvalme og hovedpine.

De mest almindelige grad 3 eller 4 laboratorie abnormaliteter (≥5%) blev reduceret lymfocytter forøget alaninaminotransferase (ALT) øgede aspartataminotransferase (AST) nedsat natrium og nedsat calcium.

Tabel 6 opsummerer de bivirkninger i libretto-001.

Tabel 6: Bivirkninger (≥20%) hos patienter, der modtog Retevmo i libretto-001

Klinisk relevante bivirkninger hos ≤15% af patienterne, der modtog Retevmo, inkluderer hypothyreoidisme (13%); lungebetændelse (11%) overfølsomhed (6%); Interstitiel lungesygdom/pneumonitis chylothorax chylous ascites eller tumorlysis syndrom (alle <2%).

Tabel 7 opsummerer laboratorie abnormaliteter i libretto-001.

Tabel 7: Vælg laboratorie abnormiteter (≥20%) forværring fra baseline hos patienter, der modtog Retevmo i libretto-001

Libretto-121

Den nedenfor beskrevne sikkerhedsbefolkning afspejler eksponering for Retevmo som et enkelt middel ved 92 mg/m ² Oralt to gange dagligt evalueret hos 27 patienter med avancerede faste tumorer, der har en aktiverende Ret-ændring i libretto-121 [se Kliniske studier ]. Among the 27 pediatric og adolescent patients who received Retevmo 81% were exposed for 6 months or longer og 59% were exposed for greater than one year.

Medianalderen var 13 år (rækkevidde: 2 til 20 år); 22% var pædiatriske patienter 2 til 12 år; 59% var mandlige; og 52% var hvide 26% var asiatiske og 11% var sorte eller afroamerikanske; og 19% var latinamerikanske/latino. De mest almindelige kræftformer var MTC (52%) og papillær skjoldbruskkirtelkræft (37%).

Alvorlige bivirkninger forekom hos 22% af patienterne, der modtog Retevmo. De alvorlige bivirkninger (hos 1 patient hver) var abdominal infektion abdominal smerte aspiration forstoppelse diarré epifysiolyse kvalme pneumonia pneumatose tarms rhinovirus infektion sepsis opkast.

Dosering interruptions due to an adverse reaction occurred in 22% of patients who received Retevmo. Adverse reactions requiring dosage interruption in ≥5% of patients included faldt neutrophils.

Dosisreduktioner på grund af en bivirkning forekom hos 15% af patienterne, der modtog Retevmo. Bivirkninger, der kræver doseringsreduktion hos ≥2% af patienterne, inkluderede nedsatte neutrofiler øgede ALT og øgede vægt.

De mest almindelige bivirkninger (≥25%) var muskuloskeletalsmerter diarré hovedpine kvalme opkast coronavirus infektion abdominal smerte træthed pyrexia og blødning.

De mest almindelige klasse 3 eller 4 laboratorie abnormiteter (≥5%) blev reduceret calcium reduceret hæmoglobin og nedsatte neutrofiler.

Tabel 8 opsummerer de bivirkninger i libretto-121.

Tabel 8: Bivirkninger (≥15%) hos patienter, der modtog Retevmo i libretto-121

Klinisk relevante bivirkninger i <15% of patients who received Retevmo include svimmelhed (11%) urinary tract infection (11%) faldt appetite (7%) electrocardiogram QT langvarig (7%) hypersensitivity (7%) Hypertension (7%) og pneumonia (3.7%).

Tabel 9 opsummerer laboratorie abnormaliteter i libretto-121.

Tabel 9: Vælg laboratorie abnormiteter (≥15%) forværret fra baseline hos patienter, der modtog Retevmo i libretto-121

Behandlingsnaiv Ret Fusion-positiv ikke-lille cellelungekræft

Libretto-431

Den nedenfor beskrevne sikkerhedsbefolkning afspejler eksponering for Retevmo som et enkelt middel, der administreres til 160 mg oralt to gange dagligt, evalueret hos 158 patienter med uanvendelig lokalt avanceret eller metastatisk ret fusion-positiv NSCLC i libretto-431 [se Kliniske studier ]. Among the 158 patients who received Retevmo the median duration of exposure was 16.7 months (range: 5 days to 37.9 months); 87% were exposed for 6 months or longer og 70% were exposed for one year or longer.

Medianalderen var 61 år (rækkevidde: 31 til 87 år); 46% var mandlige; og 36% var hvide 58% var asiatiske 1,3% var sorte eller afroamerikanske 1,3% var amerikanske indiske eller Alaska indfødte og 3,2% manglede.

Alvorlige bivirkninger forekom hos 35% af patienterne, der modtog Retevmo. De hyppigste alvorlige bivirkninger (≥2% af patienterne) var pleural effusion og unormal leverfunktion. Dødelige bivirkninger forekom hos 4,4% af patienterne, der modtog Retevmo; Dødelige bivirkninger inkluderede myokardieinfarkt (n = 2) respirationssvigt (n = 2) Hjertestop underernæring og pludselig død (n = 1 hver).

Permanent seponering på grund af en bivirkning forekom hos 10% af patienterne, der modtog Retevmo. Bivirkninger, der resulterede i permanent seponering hos ≥1%af patienterne, omfattede øget ALT (NULL,3%) og myokardieinfarkt (NULL,3%).

Dosering interruptions due to an adverse reaction occurred in 72% of patients who received Retevmo. Adverse reactions requiring dosage interruption in ≥5% of patients included øget ALT Hypertension øget AST QT prolongation diarre og Covid-19-infektion.

Dosisreduktioner på grund af en bivirkning forekom hos 51% af patienterne, der modtog Retevmo. Bivirkninger, der krævede dosisnedsættelser hos ≥5% af patienterne, omfattede øget AT -øget AST QT -forlængelse.

De mest almindelige bivirkninger (≥25%) hos patienter, der modtog Retevmo, var hypertension diarré ødemer med tør mundmunding af mavesmerter og muskuloskeletalsmerter.

De mest almindelige klasse 3 eller 4 laboratorie abnormaliteter (≥5%) hos patienter, der modtog Retevmo, blev øget ALT forøget AST og nedsatte lymfocytter.

Tabel 10 opsummerer de bivirkninger i libretto-431.

Tabel 10: Bivirkninger (≥15%) hos patienter på begge arm i libretto-431

Klinisk relevante bivirkninger i <15% of patients who received Retevmo include hovedpine (14%); hemorrhage (13%); urinary tract infections (12%); hypothyroidism (9%); pneumonia (9%); svimmelhed (8%); interstitial lung disease/pneumonitis (4.4%); hypersensitivity chylous ascites og chylothorax (all < 2%).

Tabel 11 opsummerer laboratorie abnormaliteter i libretto-431.

Tabel 11: Vælg laboratorie abnormiteter (≥20%) forværring fra baseline hos patienter på begge arm i libretto-431

Øget kreatinin

Hos raske forsøgspersoner steg Retevmo 160 mg oralt to gange dagligt serumkreatinin 18% efter 10 dage. Overvej alternative markører for nyrefunktion, hvis der observeres vedvarende forhøjninger i serumkreatinin [se Klinisk farmakologi ].

Ret-mutant medullær skjoldbruskkirtelkræft

Libretto-531

Den nedenfor beskrevne sikkerhedsbefolkning afspejler eksponering for Retevmo som et enkelt middel, der administreres ved 160 mg (voksne) eller ved 92 mg/m ² (ungdom ikke at overstige 160 mg) Oralt to gange dagligt hos patienter med progressiv avanceret kinaseinhibitor naiv ret-mutant medullær skjoldbruskkirtelkræft i libretto-531 [Se Kliniske studier ]. Among the 193 patients who received Retevmo the observed median duration of exposure was 14.5 months (range: 25 days to 36 months); 80% were exposed for 6 months or longer og 59% were exposed for one year or longer.

Medianalderen var 55 år (rækkevidde: 12 til 84 år); 63% var mandlige; og 69% var hvide 28% var asiatiske 2,9% var sorte eller afroamerikanske, og etnicitet blev ikke rutinemæssigt indsamlet.

Alvorlige bivirkninger forekom hos 22% af patienterne, der modtog Retevmo. De hyppigste alvorlige bivirkninger var lungebetændelse og pyrexia (n = 3 hver) og hypertension og urinvejsinfektion (n = 2 hver). Dødelige bivirkninger forekom hos 2,1% af patienterne; Fatale bivirkninger inkluderede diabetisk ketoacidosis af covid-19-ketoacidose-multiple organdysfunktion og pludselig død (n = 1 hver).

Permanent seponering på grund af en bivirkning forekom hos 4,7% af patienterne, der modtog Retevmo. Bivirkninger, der resulterede i permanent seponering, var ødemer multiple organdysfunktionssyndrom pludselig død AST øget diabetisk ketoacidosis kronisk nyresygdom retinopati covid-19 og somatisk symptomforstyrrelse (n = 1 hver).

Dosering interruptions due to an adverse reaction occurred in 49% of patients who received Retevmo. Adverse reactions requiring dosage omission in ≥5% of patients included Alt steg (9%) og Hypertension (7%).

Dosisreduktioner på grund af en bivirkning forekom hos 39% af patienterne, der modtog Retevmo. En bivirkning steg ALT (7%) krævede en dosisreduktion hos ≥5% af patienterne.

De mest almindelige bivirkninger (≥25%) hos patienter, der modtog Retevmo, var hypertension -ødem tør mundtræthed og diarré.

De mest almindelige klasse 3 eller 4 laboratorie abnormiteter (≥5%) hos patienter, der modtog RETEVMO, blev reduceret lymfocytter forøgede ALT -nedsatte neutrofiler øgede ALP øget blodkreatinin nedsat calcium og øgede AST.

Tabel 12 opsummerer de bivirkninger i libretto-531.

Tabel 12: Bivirkninger (≥10%) hos patienter, der modtog Retevmo i libretto-531

Bedste tid til at tage DHEA -supplement

Klinisk relevante bivirkninger i ≤10% of patients who received Retevmo include svimmelhed (8%); urinary tract infections (8%); opkast (8%); pneumonia interstitial lung disease/pneumonitis chylous ascites og hypersensitivity (all <2%).

Tabel 13 opsummerer laboratorie abnormaliteter i libretto-531.

Tabel 13: Vælg laboratorie abnormiteter (≥5%) forværring fra baseline hos patienter, der modtog Retevmo i libretto-531

Øget kreatinin

Hos raske forsøgspersoner steg Retevmo 160 mg oralt to gange dagligt serumkreatinin 18% efter 10 dage. Overvej alternative markører for nyrefunktion, hvis der observeres vedvarende forhøjninger i serumkreatinin [se Klinisk farmakologi ].

Lægemiddelinteraktioner for Retevmo

Effekter af andre lægemidler på Retevmo

Syrereducerende midler

Samtidig brug af retevmo med syrereducerende midler reducerer selpercatinib plasmakoncentrationer [se Klinisk farmakologi ] hvilket kan reducere Retevmo antitumoraktivitet.

Undgå samtidig brug af PPI'er H2-receptorantagonister og lokalt virkende antacida med Retevmo. Hvis samtidig administration ikke kan undgås, skal du tage Retevmo med mad (med en PPI) eller ændre dens administrationstid (med en H2-receptorantagonist eller en lokalt fungerende antacida) [se Dosering og administration ].

Stærke og moderate CYP3A -hæmmere

Samtidig brug af Retevmo med en stærk eller moderat CYP3A -hæmmer øger selpercatinib -plasmakoncentrationer [se Klinisk farmakologi ] hvilket kan øge risikoen for Retevmo -bivirkninger, herunder forlængelse af QTC -intervallet.

Undgå samtidig brug af stærke og moderate CYP3A -hæmmere med Retevmo. Hvis samtidig brug af stærke og moderate CYP3A -hæmmere ikke kan undgås, reduceres Retevmo -doseringen og overvåger QT -intervallet med EKG'er hyppigere [se Dosering og administration Advarsler og forholdsregler ].

Stærke og moderate CYP3A -inducere

Samtidig brug af Retevmo med en stærk eller moderat CYP3A -inducer reducerer selpercatinib -plasmakoncentrationer [se Klinisk farmakologi ] hvilket kan reducere Retevmo antitumoraktivitet.

Undgå samtidig administration af stærk eller moderat CYP3A -inducere med Retevmo.

Effekter af Retevmo på andre stoffer

CYP2C8 og CYP3A substrater

Retevmo is a moderate CYP2C8 inhibitor og a weak CYP3A inhibitor. Concomitant use of Retevmo with CYP2C8 og CYP3A substrates increases their plasma concentrations [see Klinisk farmakologi ] hvilket kan øge risikoen for bivirkninger relateret til disse underlag. Undgå samtidig administration af RETEVMO med CYP2C8 og CYP3A -underlag, hvor minimale koncentrationsændringer kan føre til øgede bivirkninger. Hvis coadministration ikke kan undgås, skal du følge anbefalinger til CYP2C8 og CYP3A -underlag, der findes i deres godkendte produktmærkning.

Visse P-gp-underlag

Retevmo is a P-gp inhibitor. Concomitant use of Retevmo with P-gp substrates increases their plasma concentrations [see Klinisk farmakologi ] hvilket kan øge risikoen for bivirkninger relateret til disse underlag. Undgå samtidig administration af Retevmo med P-gp-underlag, hvor minimale koncentrationsændringer kan føre til øgede bivirkninger. Hvis samtidig administration ikke kan undgås, skal du følge anbefalinger til P-gp-underlag, der er leveret i deres godkendte produktmærkning.

Medicin, der forlænger QT -intervallet

Retevmo is associated with QTc interval prolongation [see Advarsler og forholdsregler Klinisk farmakologi ]. Monitor the QT interval with ECGs more frequently in patients who require treatment with concomitant medicin, der er kendt for at forlænge QT -intervallet.

Advarsler for Retevmo

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Retevmo

Hepatotoksicitet

Alvorlige lever -bivirkninger forekom hos 3% af patienterne behandlet med Retevmo. Forøget AST forekom hos 59% af patienterne inklusive klasse 3 eller 4 begivenheder i 11% og øget ALT forekom hos 55% af patienterne inklusive klasse 3 eller 4 begivenheder i 12% [se Bivirkninger ]. The median time to first onset for øget AST was 6 weeks (range: 1 day to 3.4 years) og øget ALT was 5.8 weeks (range: 1 day to 2.5 years).

Monitor ALT og AST inden indledningen af ​​Retevmo hver 2. uge i løbet af de første 3 måneder derefter månedligt derefter og som klinisk angivet. Tilbageholde reducere dosis eller permanent afbryde retevmo baseret på sværhedsgraden [se Dosering og administration ].

Interstitiel lungesygdom/pneumonitis

Alvorlig livstruende og dødelig interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis kan forekomme hos patienter behandlet med Retevmo. ILD/pneumonitis forekom hos 1,8% af patienterne, der modtog RETEVMO inklusive 0,3% med grad 3 eller 4 begivenheder og 0,3% med dødelige reaktioner.

Monitor til lungesymptomer, der indikerer ILD/pneumonitis. Tilbageholde Retevmo og undersøg straks for ILD hos enhver patient, der præsenterer akut eller forværring af åndedrætssymptomer, som kan være tegn på ILD (f.eks. Dyspnøhoste og feber). Tilbageholde reducere dosis eller permanent afbryde Retevmo baseret på sværhedsgraden af ​​bekræftede ILD [se Dosering og administration ].

Hypertension

Hypertension occurred in 41% of patients including Grad 3 Hypertension in 20% og Grad 4 in one (0.1%) patient [see Bivirkninger ]. Overall 6.3% had their dose interrupted og 1.3% had their dose reduced for Hypertension. Treatment-emergent Hypertension was most commonly managed with anti-Hypertension medications.

Initier ikke Retevmo hos patienter med ukontrolleret hypertension. Optimer blodtrykket, inden Retevmo påbegyndes. Overvåg blodtrykket efter 1 uge mindst månedligt derefter og som klinisk angivet. Initier eller juster anti-hypertensiv terapi efter behov. Tilbageholde reducere dosis eller permanent afbryde retevmo baseret på sværhedsgraden [se Dosering og administration ].

QT -interval forlængelse

Retevmo can cause concentration-dependent QT interval prolongation [see Klinisk farmakologi ]. En stigning i QTCF -interval til> 500 ms blev målt hos 7% af patienterne, og en stigning i QTCF -intervallet på mindst 60 ms over baseline blev målt hos 20% af patienterne [se Bivirkninger ]. Retevmo has not been studied in patients with clinically significant active cardiovascular disease or recent myocardial infarction.

Overvåg patienter, der har en betydelig risiko for at udvikle QTC -forlængelse inklusive patienter med kendte lange QT -syndromer klinisk signifikante bradyarytmier og alvorlige eller ukontrollerede hjertesvigt . Evaluer QT -intervalelektrolytter og TSH ved baseline og med jævne mellemrum under behandlingsjusteringsfrekvens baseret på risikofaktorer inklusive diarré. Korrekt hypokalæmi hypomagnesæmi og hypokalcæmi inden de startede Retevmo og under behandling.

Overvåg QT -intervallet hyppigere, når Retevmo samtidig administreres med stærke og moderate CYP3A -hæmmere eller lægemidler, der er kendt for at forlænge QTC -intervallet. Tilbageholde og reducere dosis eller permanent afbryde retevmo baseret på sværhedsgraden [se Dosering og administration ].

Hæmoragiske begivenheder

Alvorlig inklusive dødelige hæmoragiske begivenheder kan forekomme med Retevmo. Grad ≥3 hæmoragiske begivenheder forekom hos 3,1% af patienterne behandlet med RETEVMO inklusive 4 (NULL,5%) patienter med dødelige hæmoragiske begivenheder inklusive cerebral blødning (n = 2) tracheostomy -stedblødning (n = 1) og hæmoptys (n = 1).

Permanent afbryde Retevmo hos patienter med svær eller livstruende blødning [se Dosering og administration ].

Overfølsomhed

Overfølsomhed occurred in 6% of patients receiving Retevmo including Grad 3 hypersensitivity in 1.9%. The median time to onset was 1.9 weeks (range: 5 days to 2 years). Signs og symptoms of hypersensitivity included feber udslæt og arthralgias or myalgias with concurrent Nedsatte blodplader or transaminitis.

Hvis overfølsomhed forekommer tilbageholdt Retevmo og begynder kortikosteroider i en dosis på 1 mg/kg prednison (eller tilsvarende). Efter opløsning af begivenheden genoptages Retevmo i en reduceret dosis og øg dosis af Retevmo med 1 dosisniveau hver uge som tolereret, indtil den nåede den dosis, der er taget inden overfølsomhed Dosering og administration ]. Continue steroids until patient reaches target dose og then taper. Permanently discontinue Retevmo for recurrent hypersensitivity.

Tumorlysissyndrom

Tumor Lysis Syndrome (TLS) forekom hos 0,6% af patienterne med medullær skjoldbruskkirtelkarcinom, der modtog Retevmo [se Bivirkninger ]. Patienter may be at risk of TLS if they have rapidly growing tumors a high tumor burden renal dysfunction or dehydration. Closely monitor patients at risk consider appropriate prophylaxis including hydration og treat as clinically indicated.

Risiko for nedsat sårheling

Nedsat sårheling kan forekomme hos patienter, der modtager lægemidler, der hæmmer den vaskulære endotelvækstfaktor (VEGF) signalveje. Derfor har Retevmo potentialet til at påvirke sårheling negativt.

Tilbageholde Retevmo i mindst 7 dage før valgfri kirurgi. Administrer ikke i mindst 2 uger efter større kirurgi og indtil tilstrækkelig sårheling. Sikkerheden ved genoptagelse af Retevmo efter opløsning af sårhelingskomplikationer er ikke blevet fastlagt.

Hypothyreoidisme

Retevmo can cause hypothyroidism. Hypothyreoidisme occurred in 13% of patients treated with Retevmo; all reactions were Grade 1 or 2. Hypothyreoidisme occurred in 13% of patients (50/373) with thyroid cancer og 13% of patients (53/423) with other solid tumors including NSCLC [see Bivirkninger ].

Overvåg skjoldbruskkirtelfunktionen inden behandling med Retevmo og periodisk under behandling. Behandl med udskiftning af skjoldbruskkirtelhormon som klinisk indikeret. Tilbageholde retevmo, indtil klinisk stabil eller permanent afbryde Retevmo baseret på sværhedsgrad [se Dosering og administration ].

Embryo-føtal toksicitet

Baseret på data fra dyreproduktionsundersøgelser og dens handlingsmekanisme kan Retevmo forårsage fosterskade, når den administreres til en gravid kvinde. Administration af selpercatinib til gravide rotter under organogenese ved moderens eksponeringer, der var omtrent lig med dem, der blev observeret ved den anbefalede humane dosis på 160 mg to gange dagligt, resulterede i embryoletalitet og misdannelser.

Rådgive gravide kvinder og kvinder med reproduktivt potentiale for den potentielle risiko for et foster. Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Retevmo og i 1 uge efter den sidste dosis. Rådgiv mænd med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Retevmo og i 1 uge efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Slippede hovedstadsepifyse/glidede øvre femoral epifyse hos pædiatriske patienter

Slappede hovedstadsepiphysis/glidede øvre femoral epifyse (SCFE/SUFE) forekom hos 1 unge (NULL,7% af 27 patienter), der modtog Retevmo i libretto-121 og 1 ungdom (NULL,5% af 193 patienter), der modtog Retevmo i libretto-531 [se Bivirkninger ]. Monitor patients for symptoms indicative of SCFE/SUFE og treat as medically og surgically appropriate [see Bivirkninger ].

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning (patientinformation).

Hepatotoksicitet

Rådgiv patienter om, at hepatotoksicitet kan forekomme og straks kontakte deres sundhedsudbyder for tegn eller symptomer på hepatotoksicitet [se Advarsler og forholdsregler ].

Interstitial lungesygdom (ILD)/pneumonitis

Rådgiv patienter om, at ILD/ pneumonitis kan forekomme og straks kontakte deres sundhedsudbyder for tegn eller symptomer på ILD inklusive ny eller forværring af hoste eller åndenød [Se Advarsler og forholdsregler ].

Hypertension

Rådgiv patienter om, at de vil kræve regelmæssig blodtryksovervågning og kontakte deres sundhedsudbyder, hvis de oplever symptomer på øget blodtryk eller forhøjede aflæsninger [se Advarsler og forholdsregler ].

QT forlængelse

Rådgiv patienter om, at Retevmo kan forårsage forlængelse af QTC -intervallet og til at informere deres sundhedsudbyder, hvis de har noget QTC -intervallforlængelsessymptomer såsom synkope [Se Advarsler og forholdsregler ].

Hæmoragiske begivenheder

Rådgive patienter om, at Retevmo kan øge risikoen for blødning og kontakte deres sundhedsudbyder, hvis de oplever tegn eller symptomer på blødning [se Advarsler og forholdsregler ].

Overfølsomhed Reactions

Rådgiv patienter til at overvåge for tegn og symptomer på overfølsomhedsreaktioner, især i løbet af den første behandlingsmåned [se Advarsler og forholdsregler ].

Tumorlysissyndrom

Rådgive patienter om hurtigt at kontakte deres sundhedsudbyder for at rapportere eventuelle tegn og symptomer på TLS [se Advarsler og forholdsregler ].

Risiko for nedsat sårheling

Rådgiv patienter, at Retevmo kan forringe sårheling. Rådgive patienter om at informere deres sundhedsudbyder om enhver planlagt kirurgisk procedure [se Advarsler og forholdsregler ].

Hypothyreoidisme

Rådgiv patienter om, at Retevmo kan forårsage hypothyreoidisme og straks kontakte deres sundhedsudbyder for tegn eller symptomer på hypothyreoidisme [se Advarsler og forholdsregler ].

Slippede hovedstadsepifyse/glidede øvre femoral epifyse

Rådgive pædiatriske patienter og plejere om straks at kontakte deres sundhedsudbyder for at rapportere eventuelle tegn og symptomer, der indikerer at glide hovedfaloral epifyse/glider øvre femoral epifyse [se Advarsler og forholdsregler ].

progesteron 200 mg kapsel bivirkninger

Embryo-føtal toksicitet

Rådgive gravide kvinder og kvinder med reproduktivt potentiale for den mulige risiko for et foster. Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at informere deres sundhedsudbyder om en kendt eller mistænkt graviditet [se Advarsler og forholdsregler Brug i specifikke populationer ].

Rådgive kvinder med reproduktionspotentiale til at bruge effektiv prævention under behandlingen med Retevmo og i 1 uge efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Rådgiv mænd med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Retevmo og i 1 uge efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Amning

Rådgive kvinder om ikke at amme under behandling med Retevmo og i 1 uge efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Infertilitet

Rådgive mænd og kvinder med reproduktivt potentiale, som Retevmo kan forringe fertiliteten [se Brug i specifikke populationer Ikke -klinisk toksikologi ].

Lægemiddelinteraktioner

Rådgiv patienter og plejere om at informere deres sundhedsudbyder om alle samtidige medicin, herunder receptpligtig medicin over-the-counter medicin vitaminer og urteprodukter. Informer patienter om at undgå St. John's Wort -protonpumpeinhibitorer H2 -receptorantagonister og antacida, mens de tager Retevmo.

Hvis PPI'er kræves, instruerer patienter om at tage Retevmo med mad. Hvis H2 -receptorantagonister kræves, instruerer patienter til at tage Retevmo 2 timer før eller 10 timer efter H2 -receptorantagonisten. Hvis der kræves lokalt virkende antacida, instruerer patienter til at tage Retevmo 2 timer før eller 2 timer efter det lokalt virkende antacida [se Lægemiddelinteraktioner ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Selpercatinib var ikke kræftfremkaldende i en 2-årig undersøgelse hos rotter, når den blev administreret af daglig oral sonde ved doser op til 20 mg/kg hos mænd eller 40 mg/kg hos kvinder (omtrent lig med den humane eksponering med AUC ved 160 mg to gange daglig klinisk dosis). Selpercatinib var ikke kræftfremkaldende i en 6-måneders undersøgelse i Rash2 transgene mus, når den blev administreret af daglig oral sonde i doser på op til 60 mg/kg.

Selpercatinib var ikke mutagen i In vitro Bakteriel omvendt mutation (AMES) assays med eller uden metabolisk aktivering eller klastogen i In vitro Micronucleus -assay i humane perifere lymfocytter med eller uden metabolisk aktivering. Selpercatinib var positiv i forgæves Micronucleus -assay hos rotter i koncentrationer> 7 gange Cmax ved den humane dosis på 160 mg to gange dagligt.

Generelt udviste toksikologistudier mandlige rotter og minipigs testikel degeneration, som var forbundet med luminalcelleaffald og/eller reduceret luminal sæd i epididymis ved Selpercatinib -eksponeringer ca. 0,4 (rotte) og 0,1 (minipig) gange den kliniske eksponering med AUC ved 160 to gange dagligt kliniske dosis. I en dedikeret fertilitetsundersøgelse i mandlige rotteradministration af selpercatinib i doser op til 30 mg/kg/dag (ca. dobbelt så stor eksponering ved AUC ved den 160 to gange daglige kliniske dosis) i 28 dage før samliv med ubehandlede hunner påvirkede ikke parring eller har klare effekter på frugtbarhed. Hannerne udviste imidlertid en dosisafhængig stigning i testikelcelleudtømning og spermatidretention i doser ≥3 mg/kg (~ 0,2 gange den kliniske eksponering med AUC ved den 160 to gange daglige kliniske dosis) ledsaget af ændret sædmorfologi ved 30 mg/kg.

I en dedikeret fertilitetsundersøgelse hos kvindelige rotter behandlet med selercatinib i 15 dage før parring til svangerskabsdag 7 var der fald i antallet af estrouscyklusser i en dosis på 75 mg/kg (ca. lig med den humane eksponering med AUC ved 160 MG to gange daglig klinisk dosis). Mens selpercatinib ikke havde klare effekter på parringsydelse eller evne til at blive gravid på ethvert dosisniveau, som halvdelen af ​​kvinder på 75 mg/kg dosisniveau havde 100% ikke -levedygtige embryoner. På det samme dosisniveau hos kvinder med nogle levedygtige embryoner var der stigninger i tab efter implantation. I en 3-måneders generel toksikologisk undersøgelse i minipigs var der fund af nedsat eller fraværende korpora lutea ved en selpercatinib-dosis på 15 mg/kg (ca. 0,3 gange til den humane eksponering ved AUC ved 160 mg to gange daglig klinisk dosis). Corpora Luteal -cyster var til stede i minipig ved selpercatinib -doser ≥2 mg/kg (ca. 0,07 gange den humane eksponering med AUC ved 160 mg to gange daglig klinisk dosis).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Baseret på fund fra dyreforsøg og dens handlingsmekanisme [se Klinisk farmakologi ] Retevmo kan forårsage fosterskader, når den administreres til en gravid kvinde. Der er ingen tilgængelige data om Retevmo-brug hos gravide kvinder til at informere narkotikasassocieret risiko. Administration af selpercatinib til gravide rotter i perioden med organogenese resulterede i embryoletalitet og misdannelser ved moderseksponeringer, der var omtrent lig med den menneskelige eksponering ved den kliniske dosis på 160 mg to gange dagligt. Rådgive gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster.

I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Data

Dyredata

Selpercatinib-administration til gravide rotter i perioden med organogenese ved orale doser ≥100 mg/kg [ca. 3,6 gange den menneskelige eksponering baseret på området under kurven (AUC) ved den kliniske dosis på 160 mg to gange dagligt] resulterede i 100% post-implantationstab. Ved en dosis på 50 mg/kg [ca. lig med den menneskelige eksponering (AUC) ved den kliniske dosis på 160 mg to gange dagligt] havde 6 af 8 hunner 100% tidlige resorptioner; De resterende 2 hunner havde høje niveauer af tidlige resorptioner med kun 3 levedygtige fostre over de 2 kuld. Alle levedygtige fostre havde reduceret føtal kropsvægt og misdannelser (2 med kort hale og en med lille snute og lokaliseret ødemer i nakken og thorax).

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​selpercatinib eller dets metabolitter i human mælk eller om deres virkning på det ammede barn eller på mælkeproduktion. På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos ammede børn rådgiver kvinder om ikke at amme under behandling med Retevmo og i 1 uge efter den sidste dosis.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Baseret på dyredata kan Retevmo forårsage embryoletalitet og misdannelser i doser, hvilket resulterer i eksponeringer mindre end eller lig med den menneskelige eksponering ved den kliniske dosis på 160 mg to gange dagligt [Se Graviditet ].

Graviditet Testing

Kontrol Graviditet ].

Svangerskabsforebyggelse

Hunner

Rådgiv kvindelige patienter om reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Retevmo og i 1 uge efter den sidste dosis.

Mænd

Rådgiv mænd med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Retevmo og i 1 uge efter den sidste dosis.

Infertilitet

Retevmo may impair fertility in females og males of reproductive potential [see Brug i specifikke populationer Ikke -klinisk toksikologi ].

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Retevmo er etableret hos pædiatriske patienter 2 år og ældre til behandling af:

• Avanceret eller metastatisk medullær skjoldbruskkirtelkræft (MTC) med en RET -mutation, der kræver systemisk terapi
• Avanceret eller metastatisk kræft i skjoldbruskkirtlen med en Ret -genfusion, der kræver systemisk terapi og er radioaktiv jod -rammer (hvis radioaktivt jod er passende)
• Lokalt avancerede eller metastatiske faste tumorer med en RET -genfusion, der er kommet frem eller efter tidligere systemisk behandling, eller som ikke har nogen tilfredsstillende alternative behandlingsmuligheder.

Brug af Retevmo til disse indikationer understøttes af bevis fra tilstrækkelige og velstyrede studier hos voksne og pædiatriske patienter med yderligere farmakokinetiske og sikkerhedsdata hos pædiatriske patienter 2 år og ældre [se Bivirkninger Klinisk farmakologi Kliniske studier ]. The predicted exposures of Selercatin in pediatric patients at the recommended dosages were within the range of values predicted in patients ≥ 12 years og ≥ 50 kg in body weight receiving the approved recommended dosage of 160 mg to gange dagligt [see Klinisk farmakologi ].

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Retevmo er ikke blevet fastlagt i disse indikationer hos patienter under 2 år.

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Retevmo er ikke blevet etableret hos pædiatriske patienter til andre indikationer [se Indikationer ].

Juvenile dyre toksicitetsdata

I en ung rotte-toksicitetsundersøgelse blev dyr doseret dagligt med selpercatinib fra post-fødsel dag 21 til dag 70 (ca. ækvivalent med et menneskeligt barn til sent ungdom). Selpercatinib øgede fysisk tykkelse af flere knogler, der strækker sig ind i metafysen og forbindes med nedsat trabecular knogle, som ikke var reversibel i doser, der var tilnærmelsesvis ækvivalent til eller større end den voksne menneskelige eksponering ved den kliniske dosis på 160 mg to gange dagligt. Ændringer i vækstpladen var forbundet med svækkelse af knoglemodellering, hvilket resulterede i nedsat lårbenlængde og med reduktion i knoglemineraltæthed. Selpercatinib inducerede også reversibel hypocellularitet af knoglemarv hos mænd ved ≥30 mg/kg (ca. ækvivalent til eller større end den voksne menneskelige eksponering ved den kliniske dosis på 160 mg to gange dagligt) og reversible ændringer af dentin -sammensætning ved ≥50 mg/kg (ca. 3 gange den voksne menneskelige eksponering ved den kliniske dosis af 160 mg to gange). Irreversible dose-dependent degeneration of testicular germinal epithelium with vacuolation of Sertoli cells and corresponding depletion of spermatozoa in the epididymides was also observed at ≥ 30 mg/kg (approximately equivalent to or greater than the adult human exposure at the clinical dose of 160 mg twice daily) and affected male reproductive performance at 50 mg/kg (approximately 3 times the adult human exposure ved den kliniske dosis på 160 mg to gange dagligt). Kvinder udviste forsinkelse i opnåelsen af ​​vaginal patency en markør for seksuel modenhed ved 125 mg/kg (ca. 4 gange den voksne menneskelige eksponering ved den kliniske dosis på 160 mg to gange dagligt); Denne virkning var forbundet med lavere gennemsnitlig kropsvægt. Lignende effekter i uregelmæssig fortykkelse af vækstplader hos voksne rotter og minipigs og tanddysplasi og malocclusion, hvilket resulterede i tandrattab hos voksne rotter, blev observeret i gentagne dosisundersøgelser af op til 13-ugers varighed med selpercatinib.

Overvåg vækstplader hos pædiatriske patienter med åbne vækstplader. Overvej at afbryde eller afbryde terapi baseret på sværhedsgraden af ​​eventuelle vækstplade abnormiteter og baseret på en individuel risikovillig vurdering.

Geriatrisk brug

Af 796 patienter, der modtog RETEVMO 34% (268 patienter) var ≥65 år og 9% (74 patienter) var ≥75 år. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerheden eller effektiviteten af ​​Retevmo mellem patienter, der var ≥65 år og yngre patienter.

Nedskærmning af nyren

Ingen doseringsmodifikation anbefales til patienter med mild til alvorlig nyrefunktion [estimeret glomerulær filtreringshastighed (EGFR) ≥15 til 89 ml/min estimeret ved modifikation af diæt i nyresygdom (MDRD) ligning]. Den anbefalede dosering er ikke etableret for patienter med nyresygdom i slutstadiet (ESRD) [Se Klinisk farmakologi ].

Leverskrivning i leveren

Reducer dosis, når man administrerer Retevmo til patienter med alvorlig [total bilirubin større end 3 til 10 gange øvre grænse for normal (ULN) og enhver AST] lever nedsat [se Dosering og administration ]. No dosage modification is recommended for patients with mild (total bilirubin less than or equal to ULN with AST greater than ULN or total bilirubin greater than 1 to 1.5 times ULN with any AST) or moderate (total bilirubin greater than 1.5 to 3 times ULN og any AST) hepatic impairment. Monitor for Retevmo-related adverse reactions in patients with hepatic impairment [see Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Retevmo

Ingen oplysninger leveret

Kontraindikationer for Retevmo

Ingen.

Klinisk farmakologi for Retevmo

Handlingsmekanisme

Selpercatinib er en kinaseinhibitor. Selpercatinib inhiberede vildtype RET og flere muterede RET-isoformer samt VEGFR1 og VEGFR3 med IC ₅₀ værdier, der spænder fra 0,92 nm til 67,8 nm. I andre enzymassays inhiberede selpercatinib også FGFR 1 2 og 3 ved højere koncentrationer, der stadig var klinisk opnåelige. I cellulære assays inhiberede selpercatinib RET ved ca. 60 gange lavere koncentrationer end FGFR1 og 2 og ca. 8 gange lavere koncentration end VEGFR3.

Visse punktmutationer i RET eller kromosomale omarrangementer, der involverer fusioner i rammen af RET Med forskellige partnere kan resultere i konstitutivt aktiverede kimære RET -fusionsproteiner, der kan fungere som onkogene drivere ved at fremme celleproliferation af tumorcellelinjer. I In vitro og forgæves Tumormodeller selercatinib demonstrerede antitumoraktivitet i celler, der har konstitutiv aktivering af RET-proteiner, der er resultatet af genfusioner og mutationer, herunder CCDC6-RET KIF5B-RET RET V804M og RET M918T. Derudover viste selpercatinib anti-tumoraktivitet hos mus intrakranielt implanteret med en patientafledt RET-fusions positiv tumor.

Farmakodynamik

Forholdet mellem eksponering-respons

Selpercatinib-eksponeringsrespons-forhold og tidsforløbet for farmakodynamisk respons er ikke fuldt ud karakteriseret.

Hjertelektrofysiologi

Effekten af ​​Retevmo på QTC -intervallet blev evalueret i en grundig QT -undersøgelse hos raske forsøgspersoner. Den største gennemsnitlige stigning i QTC forventes at være 10,6 msek (øvre 90% konfidensinterval: 12,1 msek) ved den gennemsnitlige stabile maksimale koncentration (CMAX) observeret hos patienter efter administration af 160 mg to gange dagligt. Stigningen i QTC var koncentrationsafhængig.

Farmakokinetik

Farmakokinetikken af ​​selpercatinib -kapsler blev evalueret hos patienter med lokalt avancerede eller metastatiske faste tumorer administreret 160 mg to gange dagligt, medmindre andet er angivet. Kapslen og tabletdoseringsformerne af selercatinib er bioækvivalente. Stabil tilstand Selpercatinib AUC og Cmax steg på en lidt større end dosis proportional måde over dosisområdet 20 mg en gang dagligt til 240 mg to gange dagligt [0,06 til 1,5 gange den maksimale anbefalede samlede daglige dosering].

Stabilitet blev nået med cirka 7 dage, og medianakkumuleringsforholdet efter administration af 160 mg to gange dagligt var 3,4 gange. Gennemsnitlig stabil tilstand selpercatinib [variationskoefficient (CV%)] Cmax var 2980 (53%) Ng/ml og AUC0-24H var 51600 (58%) ng*H/ml.

Absorption

Median Tmax af selpercatinib er 2 timer. Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed af Retevmo -kapsler er 73% (60% til 82%) hos raske forsøgspersoner.

Effekt af mad

For både kapsel- og tabletdoseringsformer blev der ikke observeret nogen klinisk signifikante forskelle i selpercatinib AUC eller Cmax efter administration af et højt fedtindhold (ca. 900 kalorier 58 gram kulhydrat 56 gram fedt og 43 gram protein) hos raske individer.

Fordeling

Den tilsyneladende mængde distribution (VSS/F) af selercatinib er 203 L.

Proteinbinding af selpercatinib er 96% In vitro og is independent of concentration. The blood-to-plasma concentration ratio is 0.7.

Eliminering

Den tilsyneladende clearance (CL/F) af selercatinib er 6 l/h hos patienter, og halveringstiden er 32 timer efter oral administration af retevmo hos raske forsøgspersoner.

Metabolisme

Selpercatinib metaboliseres overvejende af CYP3A4. Efter oral administration af en enkelt radiomærket 160 mg dosis af selpercatinib til sunde individer uændret selpercatinib udgjorde 86% af de radioaktive lægemiddelkomponenter i plasma.

Udskillelse

Efter oral administration af en enkelt radiomærket 160 mg dosis af selpercatinib til raske forsøgspersoner blev 69% af den administrerede dosis udvundet i fæces (14% uændret) og 24% i urin (12% uændret).

Specifikke populationer

Den tilsyneladende mængde distribution og clearance af selercatinib stiger med stigende kropsvægt (NULL,6 kg til 179 kg).

Ingen klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken af ​​selpercatinib blev observeret baseret på alder (2 år til 92 år) køn eller mild moderat eller alvorlig nedsat nyrefunktion (EGFR ≥15 til 89 ml/min). Effekten af ​​ESRD på selpercatinib farmakokinetik er ikke undersøgt.

Pædiatriske patienter

Eksponeringerne af selpercatinib hos pædiatriske patienter forventes at være sammenlignelige med dem hos voksne patienter, der administreres i de anbefalede doseringer.

Patienter med nedsat leverfunktion

Selpercatinib AUC0-INF steg 1,07 gange 1,32 gange og 1,77 gange hos personer med mild (total bilirubin mindre end eller lig med ULN med AST større end ULN eller total bilirubin større end 1 til 1,5 gange uln med enhver ast) moderat (total bilirubin større end 1,5 til 3 gange uln og enhver ast) og alvorlig (total bilirubin over 3 enhver ast) lever henholdsvis leverfunktion sammenlignet med personer med normal leverfunktion.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Kliniske studier And Model-Informed Approaches

Proton-pumpeinhibitorer (PPI): Coadministration med flere daglige doser af omeprazol (PPI) reducerede selpercatinib AUC0-INF og Cmax, da Retevmo blev administreret fastende. Coadministration med flere daglige doser af omeprazol ændrede ikke signifikant Selpercatinib AUC0-INF og Cmax, da Retevmo blev administreret med mad (tabel 14).

Tabel 14: Ændring i eksponering af selercatinib efter samtidig administration med PPI

H2 -receptorantagonister

Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante forskelle i selpercatinib -farmakokinetik, når de blev administreret med flere daglige doser af ranitidin (H2 -receptorantagonist) givet 10 timer før og 2 timer efter Retevmo -dosis (administreret faste).

Stærk CYP3A -hæmmers

Coadministration af flere doser af itraconazol (stærk CYP3A-hæmmer) øgede Selpercatinib AUC0-INF 2,33 gange og Cmax 1,3 gange.

Isoniazid bivirkninger for latent TB

Moderat CYP3A -hæmmers

Coadministration af flere doser af diltiazem-fluconazol eller verapamil (moderate CYP3A-hæmmere) forventes at øge selercatinib AUC 1,6 til 1,99 gange og Cmax 1,46 til 1,76 gange.

Stærke CYP3A -inducere

Coadministration af flere doser af rifampin (stærk CYP3A-inducer) faldt Selpercatinib AUC0-INF med 87% og Cmax med 70%.

Moderat CYP3A -inducere

Coadministration af flere doser af bosentan eller efavirenz (moderat CYP3A-inducere) forventes at reducere selpercatinib AUC med 40-70% og Cmax med 34-57%.

Svage CYP3A -inducere

Coadministration af flere doser af modafinil (svag CYP3A -inducer) forventes at reducere Selpercatinib AUC med 33% og Cmax med 26%.

CYP2C8 -underlag

Coadministration af RETEVMO med repaglinid (følsom CYP2C8-substrat) øgede repaglinid AUC0-INF 2,88 gange og Cmax 1,91 gange.

CYP3A -underlag

Coadministration af Retevmo med midazolam (følsom CYP3A-substrat) øgede midazolam AUC0-INF 1,54 gange og Cmax 1,39 gange.

P-glycoprotein (P-gp) substrater

Coadministration af Retevmo med dabigatran (P-gp-underlag) øgede dabigatran AUC0-INF 1,38 gange og Cmax 1,43 gange.

P-gp-hæmmere

Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante forskelle i selpercatinib-farmakokinetik, når de blev administreret med en enkelt dosis rifampin (P-gp-hæmmer).

Mate1 -underlag

Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante forskelle i glukoseniveauer, når metformin (MATE1 -substrat) blev coadministreret med selpercatinib.

In vitro -undersøgelser

CYP -enzymer

Selercatin does not inhibit or induce CYP1A2 CYP2B6 CYP2C9 CYP2C19 or CYP2D6 at clinically relevant concentrations.

Transportersystemer

Selercatin inhibits MATE1 og BCrP but does not inhibit OAT1 OAT3 OCT1 OCT2 OATP1B1 OATP1B3 BSEP og MATE2-K at clinically relevant concentrations. Selercatin may increase serum creatinine by decreasing renal tubular secretion of creatinine via inhibition of MATE1 [see Bivirkninger ]. Selercatin is a substrate for P-gp og BCrP but not for OAT1 OAT3 OCT1 OCT2 OATP1B1 OATP1B3 MATE1 or MATE2-K.

Kliniske studier

RET FUSION-POSITIV IKKE-Small Cell Lung Cancer

Libretto-001

Effektiviteten af ​​Retevmo blev evalueret hos patienter med avanceret RET-fusion-positiv NSCLC, der var indskrevet i et multicenter åbent klinisk forsøg med flere cohort (libretto-001 NCT03157128). Undersøgelsen tilmeldte patienter med avanceret eller metastatisk RET-fusion-positiv NSCLC, der var kommet frem på platinbaseret kemoterapi og patienter med lokalt avanceret (fase III, som ikke var kandidater til kirurgisk resektion eller definitiv kemoradiation) eller metastatisk NSCLC uden forudgående systemisk terapi i separate kohorter. Identifikation af en RET -genændring blev prospektivt bestemt i lokale laboratorier under anvendelse af næste generations sekventering (NGS) polymerasekædereaktion (PCR) fluorescens in situ hybridisering (FISH) eller andre lokale testmetoder. Voksne patienter modtog Retevmo 160 mg oralt to gange dagligt indtil uacceptabel toksicitet eller sygdomsprogression; Patienter, der var indskrevet i dosisoptrapningsfasen, fik lov til at justere deres dosis til 160 mg to gange dagligt. De største effektivitetsresultatmål blev bekræftet den samlede responsrate (ORR) og varighed af respons (DOR) som bestemt af et blindet uafhængigt gennemgangsudvalg (BIRC) ifølge RECIST v1.1.

RET Fusion-Positive NSCLC Tidligere Behandlet With Platinum Chemotherapy

Effektivitet blev evalueret hos 247 patienter med RET-fusion-positiv NSCLC, der tidligere blev behandlet med platinekemoterapi, der var indskrevet i en kohort af libretto-001.

Medianalderen var 61 år (rækkevidde: 23 til 81); 57% var kvinder; 44% var hvide 48% var asiatiske 4,9% var sorte eller afroamerikanske; og 2,8% var latinamerikanske/latino. ECOG-præstationsstatus var 0-1 (97%) eller 2 (3%) og 97%af patienterne havde metastatisk sygdom. Patienter modtog en median på 2 tidligere systemiske terapier (område 1-15); 58% havde tidligere anti-PD1/PD-L1-terapi. RET -fusioner blev påvist hos 94% af patienterne under anvendelse af NGS (NULL,6% tumorprøver; 9,3% blod- eller plasmaprøver) 4,0% under anvendelse af FISH 1,6% ved anvendelse af PCR og 0,4% ved andre lokale testmetoder.

Effektivitetsresultater for tidligere behandlet RET-fusion-positiv NSCLC er sammenfattet i tabel 15.

Tabel 15: Effektivitet resulterer i libretto-001 ( RET Fusion-positiv NSCLC tidligere behandlet med platinekemoterapi)

For de 144 patienter, der modtog en anti-PD-1 eller anti-PD-L1-terapi, enten sekventielt eller samtidig med platinbaseret kemoterapi, var en efterforskningsundergruppeanalyse af ORR 63% (95% CI: 54% 70%) og median DOR var 28,6 måneder (95% CI: 14,8 NE).

Blandt de 247 patienter med tidligere behandlede RET-fusion-positive NSCLC 16 havde målbare CNS-metastaser ved baseline som vurderet af BIRC. En patient modtog strålebehandling (RT) til hjernen inden for 2 måneder før studieindgangen. Svar i intrakranielle læsioner blev observeret hos 14 af disse 16 patienter; 39% af respondenterne havde en intrakraniel DOR på ≥ 12 måneder.

Behandlingsnaiv ret fusion-positiv NSCLC

Effektiviteten blev evalueret hos 69 patienter med behandlingsnaiv RET Fusion-positiv NSCLC tilmeldte sig en kohort af libretto-001.

Medianalderen var 63 år (område 23 til 92); 62% var kvinder; 70% var hvide 19% var asiatiske og 6% var sorte eller afroamerikanske. ECOG-præstationsstatus var 0-1 (94%) eller 2 (6%) og 99%af patienterne havde metastatisk sygdom. RET -fusioner blev påvist hos 91% af patienterne under anvendelse af NGS (NULL,9% tumorprøver; 30,4% i blod) 7,2% under anvendelse af fisk og 1,4% under anvendelse af PCR.

Effektivitetsresultater for behandling naive RET Fusion-positiv NSCLC er sammenfattet i tabel 16.

Tabel 16: Effektivitet resulterer i libretto-001 (behandlingsnaiv RET Fusion-positiv NSCLC)

Blandt de 69 patienter med behandlingsnaive RET Fusion-positive NSCLC 5 havde målbare CNS-metastaser ved baseline som vurderet af BIRC. To patienter modtog RT til hjernen inden for 2 måneder før undersøgelsesindgangen. Svar i intrakranielle læsioner blev observeret hos 4 af disse 5 patienter; 38% af respondenterne havde en intrakraniel DOR på ≥ 12 måneder.

Libretto-431

Effektiviteten af ​​RETEVMO blev evalueret hos patienter med uanvendelige lokalt avancerede eller metastatiske RET-fusion-positive NSCLC, der var indskrevet i et multicenter open-label aktivkontrolleret randomiseret forsøg (libretto-431 NCT04194944). Forsøget evaluerede Retevmo sammenlignet med platinbaseret og pemetrexeret kemoterapi med eller uden pembrolizumab hos patienter med RET-fusion-positiv uanvendelig lokalt avanceret eller metastatisk NSCLC uden tidligere systemisk terapi for metastatisk sygdom.

Patienter (n = 261) blev randomiseret til at modtage enten RETEVMO (160 mg oralt to gange dagligt) i kontinuerlige 21-dages cyklusser eller pemetrexed intravenøst ​​(IV) (500 mg pr. Kvadratmeter af kropsoverfladeområdet) sammen med efterforskerens valg af platineterapi (carboplatin IV [AUC 5 maksimal dosis 750 mg] eller cisplatin iv [75 mg per square PROTSPE PROTHINTER] med eller uden pembrolizumab IV (200 mg) hver 21. dag. Behandlingen fortsatte, indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Crossover fra kontrolarmen til Retevmo var tilladt efter sygdomsprogression. Patienter blev lagdelt i henhold til den geografiske region (Østasien vs. andre steder) hjernemetastaser ved baseline (tilstedeværelse vs. fravær eller ukendt) og efterforskerens intention (før randomisering) til behandling af patienten med eller uden pembrolizumab. Tumorvurderinger blev udført hver 6. uge for to vurderinger derefter hver 9. uge for fire vurderinger og derefter hver 12. uge derefter.

Det største mål for effektivitetsresultatet var progressionsfri overlevelse (PFS) hos patienter, der var beregnet til at blive behandlet med kemoterapi i kombination med pembrolizumab og i den samlede studiepopulation som bestemt af et blindet uafhængigt gennemgangsudvalg (BIRC) ifølge RECIST V1.1. Andre effektivitetsforanstaltninger omfattede samlet overlevelse (OS) og den samlede responsrate (ORR).

I alt 212 patienter blev tilmeldt libretto-431 med en hensigt at behandle med pembrolizumab, hvis randomiseret til kontrolarmen (129 i Retevmo-arm og 83 i kemoterapi med pembrolizumab-arm). Medianalderen var 61,5 år (rækkevidde: 31 til 84 år); 47% var mandlige; 41% hvid 55% asiatisk og 0,9% sort eller afroamerikansk 1,4% amerikansk indianer eller Alaska indfødte 1,9% var race ikke rapporteret; Etnicitet blev ikke rapporteret hos 96% af patienterne. ECOG-præstationsstatus var 0-1 (97%) eller 2 (3%) 68% var aldrig rygere 93% af patienterne havde metastatisk sygdom, og 14% havde målbare intrakranielle metastaser ved baseline som bestemt af en neuroradiologisk BIRC. RET -fusioner blev påvist hos 60% af patienterne under anvendelse af NG'er og 40% under anvendelse af PCR (89% tumorprøver; 11% i blod).

Effektiviteten er resultatet af den forudplanlagte interimseffektivitetsanalyse er sammenfattet i tabel 17.

Tabel 17: Effektivitet resulterer i libretto-431: Retevmo versus kemoterapi med pembrolizumab

Figur 1: Kaplan-Meier-kurver med progressionsfri overlevelse i libretto-431: Retevmo versus kemoterapi med pembrolizumab

Blandt de 212 randomiserede patienter havde 29 målbare CNS -metastaser ved baseline som vurderet af BIRC. Svar i intrakranielle læsioner blev observeret hos 14 af 17 patienter behandlet med Retevmo og 7 af 12 patienter behandlet med Kemoterapi med pembrolizumab.

Den samlede overlevelse var umoden på tidspunktet for PFS -midlertidig analyse. På tidspunktet for en opdateret beskrivende analyse af OS (43%af de forudbestemte OS -begivenheder, der var nødvendige til den endelige analyse), døde i alt 49 (31%) og 26 (25%) patienter i henholdsvis Retevmo og kontrolarmen. OS HR var 1,26 (95% CI: 0,78 2,04). Den samlede overlevelse kan blive påvirket af ubalancen i post-progressionsterapier. Af 68 kontrolarmpatienter, der havde sygdomsprogression 50 patienter (74%) modtog Retevmo ved progression. Af 71 Retevmo ARM -patienter, der havde sygdomsprogression 16 (23%), modtog kemoterapi og/eller immuncheckpointinhibitorbehandling og 44 (62%) fortsatte med at modtage Retevmo.

Ret-mutant medullær skjoldbruskkirtelkræft

Libretto-001

Effektiviteten af ​​Retevmo blev evalueret hos patienter med RET -Mutant MTC indskrevet i et multicenter åbent multi-kohort klinisk forsøg (NCT03157128). Undersøgelsen tilmeldte patienter med avanceret eller metastatisk RET -Mutant MTC, der tidligere var blevet behandlet med cabozantinib eller vandetanib (eller begge dele) og patienter med avanceret eller metastatisk RET -Mutant MTC, der var naive til cabozantinib og vandetanib i separate kohorter.

RET-Mutant MTC Tidligere Behandlet With Cabozantinib Or Vandetanib

Effektiviteten blev evalueret hos 55 patienter med RET -Mutant Advanced MTC, der tidligere havde behandlet med cabozantinib eller vandetanib tilmeldt en kohort af libretto-001.

Medianalderen var 57 år (rækkevidde: 17 til 84); 66% var mandlige; 89% var hvide 7% var latinamerikanske/latino og 1,8% var sorte. ECOG-præstationsstatus var 0-1 (95%) eller 2 (5%) og 98%af patienterne havde metastatisk sygdom. Patienter modtog en median på 2 tidligere systemiske terapier (område 1 - 8). RET Mutationsstatus blev påvist hos 82% af patienterne under anvendelse af NGS (78% tumorprøver; 4% blod eller plasma) 16% under anvendelse af PCR og 2% ved anvendelse af en ukendt test. Protokollen udelukkede patienter med synonym ramme eller vrøvl -ret -mutationer; De specifikke mutationer, der bruges til at identificere og tilmelde patienter, er beskrevet i tabel 18.

Tabel 18: Mutationer, der bruges til at identificere og tilmelde patienter med ret-mutant MTC i libretto-001

Effektivitetsresultater for RET -Mutant MTC er sammenfattet i tabel 19.

Tabel 19: Effektivitet resulterer i libretto-001 ( RET -Mutant MTC tidligere behandlet med cabozantinib eller vandetanib)

Cabozantinib And Vandetanib-Naïve RET-Mutant MTC

Effektiviteten blev evalueret hos 88 patienter med RET -Mutant MTC, der var cabozantinib og vandetanib behandling naivt tilmeldte sig en kohort af libretto-001.

Medianalderen var 58 år (rækkevidde: 15 til 82) med to patienter (NULL,3%) i alderen 12 til 16 år; 66% var mandlige; og 86% var hvide 4,5% var asiatiske og 2,3% var latinamerikanske/latino. ECOG-præstationsstatus var 0-1 (97%) eller 2 (NULL,4%). Alle patienter (100%) havde metastatisk sygdom og 18% havde modtaget 1 eller 2 tidligere systemiske terapier (inklusive 8% kinaseinhibitorer 4,5% kemoterapi 2,3% anti-PD1/PD-L1-terapi og 1,1% radioaktiv jod). RET Mutationsstatus blev påvist hos 77,3% af patienterne under anvendelse af NGS (NULL,0% tumorprøver; 2,3% blodprøver) 18,2% under anvendelse af PCR og 4,5% ved anvendelse af en ukendt test. De mutationer, der bruges til at identificere og tilmelde patienter, er beskrevet i tabel 18.

Effektivitetsresultater for cabozantinib og vogetanib-naïve RET -Mutant MTC er sammenfattet i tabel 20.

Tabel 20: Effektivitet resulterer i libretto-001 (cabozantinib og vandetanib-naiv RET -Mutant MTC)

Libretto-531

Libretto-531 was a rogomized (2:1) multicenter open-label study (NCT04211337) in adults og adolescents with advance or metastatic RET -Mutant MTC. Undersøgelsen evaluerede effektiviteten af ​​Retevmo versus lægeres valg af cabozantinib eller vandetanib hos patienter med progressiv avanceret kinaseinhibitor naiv RET -Mutant medullær kræft i skjoldbruskkirtlen.

Patienter blev randomiseret til at modtage enten Retevmo (160 mg to gange dagligt) eller lægeres valg af cabozantinib (140 mg en gang dagligt) eller vandetanib (300 mg en gang dagligt). Patienter blev lagdelt baseret på RET Mutation (M918T vs. anden) og tilsigtet behandling, hvis randomiseret til kontrolarmen (Cabozantinib vs. vandetanib). Det primære resultat var progressionsfri overlevelse (PFS) som bestemt af et blindet uafhængigt gennemgangsudvalg (BIRC) ifølge RECIST V1.1.

Medianalderen var 55 år (rækkevidde: 12 til 84) 63% var mandlige 58% var hvide 23% var asiatiske 2,4% var sorte eller afroamerikanske og 17% havde ukendt race. ECOG-præstationsstatus var 0-1 (98%) eller 2 (NULL,0%) med 0,7%ukendt status. 77% af patienterne havde metastatisk sygdom, og 6 patienter (NULL,1%) havde modtaget 1 tidligere systemisk terapi. RET Mutationsstatus blev påvist hos 90% af patienterne under anvendelse af NGS (89% tumorprøver; 8% blod eller plasma) og 10% under anvendelse af PCR. Af patienter, der var indskrevet i libretto-531 63%, havde M918T RET-mutationer og 37% havde andre RET Mutationer.

Effektivitetsresultater for Libretto-531 based on the preplanned interim efficacy analysis are provided in Table 21 og Figure 2. At the time of this analysis overall survival data were immature with 18 deaths observed (14% of pre-specified events).

Tabel 21: Effektivitet resulterer i libretto-531: Retevmo versus cabozantinib eller vandetanib

Figur 2: Kaplan-Meier-kurver med progressionsfri overlevelse i libretto-531: Retevmo versus cabozantinib eller vandetanib

Patientrapporteret overordnet bivirkningseffekt blev evalueret ugentligt hos 222 patienter (Retevmo N = 145; cabozantinib eller vandetanib n = 77), der modtog mindst en dosis af behandling med mindst 6 måneder før datadettedatoen og reagerede på den funktionelle vurdering af kræftterapi-element GP5 (FACT GP5). Patientrapporteret samlet bivirkningseffekt blev afledt som en del af tiden på behandling med høj bivirkningsbid (defineret som respons på 3 meget eller 4 meget) pr. Fakta GP5.

Patientrapporteret overordnet bivirkningseffektresultater for libretto-531 er tilvejebragt i tabel 22.

Tabel 22. Beskrivende oversigt over patientrapporteret samlet bivirkningspåvirkning, mens du er på behandling i libretto-531

Patientrapporterede samlede bivirkningseffektresultater blev understøttet af en lavere forekomst af behandling af behandlingen på grund af bivirkninger for Retevmo (NULL,7%) sammenlignet med cabozantinib eller vandetanib (27%) hos patienter, der modtog mindst en dosis af studiebehandling. Mediantiden ved behandling ved dataafbrydelsen var 14,5 måneder i Retevmo -armen og 8,3 måneder i cabozantinib- eller vandetanib -armen hos patienter, der modtog mindst en dosis af studiebehandling.

Libretto-121

Effektiviteten af ​​Retevmo blev evalueret hos pædiatriske og unge voksne patienter med avanceret RET -aktiverede faste tumorer, der er indskrevet i et multicenter åbent klinisk forsøg med flere cohort (librettoTO-121 NCT03899792). Patienter modtog retevmo 92 mg/m ² Oralt to gange dagligt, indtil sygdomsprogression uacceptabel toksicitet eller anden grund til ophør med behandlingen af ​​behandlingen. Tumorvurderinger blev udført hver 8. uge i et år derefter hver 12. uge; Svarene blev vurderet i henhold til RECIST 1,1 pr. BIRC.

Effektiviteten blev evalueret hos 14 patienter med RET -Mutant MTC, der ikke var responderende for tilgængelige terapier eller ikke havde nogen standard systemisk helbredelsesbehandling tilgængelig. Medianalderen var 14 år (område 2 til 20); 64% var mandlige; 71% var hvide 14% var sorte eller afroamerikanske; og 14% var latinamerikanske/latino. Patienter havde metastatiske (71%) eller lokalt avancerede (29%) sygdom; 43% havde målbar sygdom ved baseline; 21% havde modtaget tidligere systemisk terapi. RET -Mutantstatus blev påvist hos 79% af patienterne under anvendelse af NGS -tumorprøver og i 21% under anvendelse af PCR.

Effektivitetsresultater for RET -Mutant MTC hos pædiatriske og unge voksne patienter er sammenfattet i tabel 23.

Tabel 23: Effektivitet resulterer i libretto-121 ( RET -Mutant MTC)

RET Fusion-Positive Thyroid Cancer

Libretto-001

Effektiviteten af ​​Retevmo blev evalueret hos patienter med advanced RET Fusion-positiv skjoldbruskkirtelkræft, der er indskrevet i et multicenter åbent klinisk forsøg med flere kohort (libretto-001 NCT03157128). Effektiviteten blev evalueret hos 65 patienter med RET Fusion-positiv kræft i skjoldbruskkirtlen, der var radioaktiv jod (RAI) -Rfraktorisk (hvis RAI var en passende behandlingsmulighed) og var systemisk terapi naiv og patienter, der tidligere blev behandlet i separate kohorter.

Medianalderen var 59 år (område 20 til 88); 49% var mandlige; 65% var hvide 20% var asiatiske 4,6% var sorte eller afroamerikanske; og 11% var latinamerikanske/latino. ECOG-præstationsstatus var 0-1 (94%) eller 2 (6%). Alle (100%) patienter havde metastatisk sygdom med primære tumorhistologier, herunder papillær skjoldbruskkirtelkræft (83%) dårligt differentieret skjoldbruskkirtelkræft (9%) anaplastisk skjoldbruskkirtelkræft (6%) og kastet celle -skjoldbruskkirtelkræft (NULL,5%). Tidligere behandlede patienter havde modtaget en median på 1 forudgående terapi (område 1–4). RET Fusion-positiv status blev påvist hos 97% af patienterne under anvendelse af NGS (89% tumorprøver; 8% blod- eller plasmaprøver) og 3% under anvendelse af andre lokale testmetoder.

Effektivitetsresultater for RET Fusion-positiv kræft i skjoldbruskkirtlen er sammenfattet i tabel 24.

Tabel 24: Effektivitet resulterer i libretto-001 ( RET Fusion-positiv kræft i skjoldbruskkirtlen)

Svar blev observeret hos patienter med hver histologi repræsenteret inklusive 3 af 4 patienter med anaplastisk skjoldbruskkirtelkræft (alle delvis respons) og 6 af 6 patienter med dårligt differentieret skjoldbruskkirtelkræft (1 komplet respons 5 delvis respons).

Libretto-121

Effektiviteten af ​​Retevmo blev evalueret hos pædiatriske og unge voksne patienter med avanceret RET -aktiverede faste tumorer, der er indskrevet i et multicenter åbent klinisk forsøg med flere kohort (libretto-121 NCT03899792) [Se Ret-mutant medullær skjoldbruskkirtelkræft ].

Effektiviteten blev evalueret hos 10 patienter med RET Fusion-positiv skjoldbruskkirtelkræft, der ikke var reagerende på tilgængelige terapier eller ikke havde nogen standard systemisk helbredelsesbehandling tilgængelig. Medianalderen var 13,5 år (rækkevidde 12 til 20); 60% var mandlige; 40% var hvide 50% var asiatiske; og 30% var latinamerikanske/latino. Alle (100%) patienter havde metastatisk sygdom og papillær skjoldbruskkirtelkræfthistologi; 40% havde målbar sygdom ved baseline; 30% havde modtaget tidligere systemisk terapi. RET-fusion-positiv status blev påvist hos 90% af patienterne under anvendelse af NGS-tumorprøver og i 10% under anvendelse af fisk. Effektivitetsresultater for RET Fusion-positiv skjoldbruskkirtelkræft hos pædiatriske og unge voksne patienter er sammenfattet i tabel 25.

Tabel 25: Effektivitet resulterer i libretto-121 ( RET Fusion-positiv kræft i skjoldbruskkirtlen)

Andre Ret Fusion-positive faste tumorer

Libretto-001

Effektiviteten af ​​Retevmo blev evalueret hos patienter med locally advanced or metastatic RET Fusion-positive faste tumorer, der er indskrevet i et multicenter åbent klinisk forsøg med multi-kohort (libretto-001 NCT03157128). Effektiviteten blev evalueret hos 41 patienter med RET Fusion-positive tumorer andre end NSCLC og skjoldbruskkirtelkræft med sygdomsprogression på eller efter tidligere systemisk behandling, eller som ikke havde nogen tilfredsstillende alternative behandlingsmuligheder.

Medianalderen var 50 år (område 21 til 85) 54% var kvindelige 68% var hvide 24% var asiatiske og 4,9% var sorte; og 7% var latinamerikanske/latino. ECOG-præstationsstatus var 0-1 (95%) eller 2 (5%) og 95%af patienterne havde metastatisk sygdom. Syvogtredive patienter (90%) modtog tidligere systemisk terapi (median 2 [interval 0-9]; 32% modtog 3 eller mere). De mest almindelige kræftformer var pancreasadenocarcinom (27%) kolorektal (24%) spyt (10%) og ukendt primær (7%). RET-fusion-positiv status blev påvist hos 97,6% af patienterne under anvendelse af NGS og 2,4% under anvendelse af fisk.

Effektivitetsresultater for RET Fusion-positive faste tumorer andre end NSCLC og skjoldbruskkirtelkræft er sammenfattet i tabel 26 og tabel 27.

Tabel 26: Effektivitet resulterer i libretto-001 (andet RET Fusion-positive faste tumorer)

Tabel 27: Effektivitetsresultater efter tumortype i libretto-001 (andet RET Fusion-positive faste tumorer)

Libretto-121

Effektiviteten af ​​Retevmo blev evalueret hos pædiatriske og unge voksne patienter med avanceret RET -aktiverede faste tumorer, der er indskrevet i et multicenter åbent klinisk forsøg med flere kohort (libretto-121 NCT03899792) [Se Ret-mutant medullær skjoldbruskkirtelkræft ].

Effektiviteten blev evalueret hos en patient med lokalt avanceret ildfast RET -Fusion Positive maligne perifere nerveskede tumor, der ikke svarede. Svar blev observeret hos patienter med RET Fusion-positiv kræft i skjoldbruskkirtlen [se RET Fusion-Positive Thyroid Cancer ].

Patientoplysninger til Retevmo

Retevmo ^®
(reh-tehv-moh)
(selpercatinib) kapsler

Retevmo ^®
(reh-tehv-moh)
(selpercatinib) tabletter

Hvad er Retevmo?

Retevmo is a prescription medicine that is used to treat certain cancers caused by abnormal RET genes in:

• Voksne med lokalt avanceret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) eller NSCLC, der har spredt sig.
• Voksne og børn 2 år og ældre med avanceret medullær skjoldbruskkirtelkræft (MTC) eller MTC, der har spredt sig, der kræver en medicin ved munden eller injektion (systemisk terapi).
• Voksne og børn 2 år og ældre med avanceret kræft i skjoldbruskkirtlen eller kræft i skjoldbruskkirtlen, der har spredt sig, som kræver en medicin ved munden eller injektion (systemisk terapi), og som har modtaget radioaktiv jod, og det virkede ikke eller ikke længere fungerer.
• Voksne og børn 2 år og ældre med lokalt avancerede faste tumorer (kræftformer) eller faste tumorer, der er spredt og er blevet værre (fremskridt) på eller efter anden behandling, eller der er ingen tilfredsstillende behandlingsmuligheder.

Din sundhedsudbyder udfører en test for at sikre, at Retevmo er det rigtige for dig.

Det vides ikke, om Retevmo er sikker og effektiv, når det bruges:

• Hos børn yngre end 2 år til behandling af:
  • Avanceret MTC eller MTC, der har spredt sig, der kræver en medicin ved munden eller injektion.
  • Avanceret kræft i skjoldbruskkirtlen eller kræft i skjoldbruskkirtlen, der har spredt sig, der kræver en medicin ved munden eller injektion og har modtaget radioaktivt jod, og det virkede ikke eller fungerer ikke længere.
  • Lokalt avancerede faste tumorer eller faste tumorer, der er spredt og er blevet værre på eller efter anden behandling, eller der er ingen tilfredsstillende behandlingsmuligheder.
• Hos børn til andre forhold.

Før du tager Retevmo, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• har leverproblemer
• Har lunge- eller åndedrætsproblemer bortset fra lungekræft
• har højt blodtryk
• Har hjerteproblemer inklusive en tilstand kaldet QT -forlængelse
• har blødningsproblemer
• Planlæg at have operation. Du skal stoppe med at tage Retevmo mindst 7 dage før din planlagte operation. Se Hvad er de mulige bivirkninger af Retevmo?
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Retevmo kan skade din ufødte baby. Du skal ikke blive gravid under behandling med Retevmo.
  • Hvis du er i stand til at blive gravid, udfører din sundhedsudbyder en graviditetstest, før du starter behandling med Retevmo.
  • Hunner who are able to become pregnant skal bruge effektiv prævention (prævention) under behandlingen og i 1 uge efter din sidste dosis af Retevmo. Tal med din sundhedsudbyder om præventionsmetoder, der kan være rigtige for dig.
  • Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du bliver gravid eller tror, ​​at du måske er gravid under behandling med Retevmo.
  • Mænd with female partners who are able to become pregnant skal bruge effektiv prævention under behandling med Retevmo og i 1 uge efter din sidste dosis af Retevmo.
• er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om Retevmo passerer ind i din modermælk. Amm ikke under behandling med Retevmo og i 1 uge efter din sidste dosis.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager, herunder recept- og over-the-counter medicin vitaminer og urtetilskud. Retevmo kan påvirke den måde, andre medicin fungerer på, og andre lægemidler kan påvirke, hvordan Retevmo fungerer og kan øge din risiko for bivirkninger.

Under behandling med Retevmo skal du undgå at tage:

• St. John's Wort
• Protonpumpeinhibitorer (PPI'er) såsom dexlansoprazol Esomeprazol lansoprazol omeprazol pantoprazol natrium og rabeprazol
• H2 -blokkeere såsom famotidin nizatidin og cimetidin
• Antacida, der indeholder aluminiumsmagnesiumkalciumsimethicone eller bufret medicin

Hvis du ikke kan undgå at tage PPI'er H2 -blokkeere eller antacida, se Hvordan skal jeg tage Retevmo? For mere information om, hvordan man tager Retevmo med disse medicin. Kend de medicin, du tager. Opbevar en liste over dem for at vise din sundhedsudbyder og apotek, når du får en ny medicin.

Hvordan skal jeg tage Retevmo?

• Tag Retevmo nøjagtigt som din sundhedsudbyder fortæller dig.
• Din sundhedsudbyder kan ændre din dosis midlertidigt stoppe eller permanent stoppe behandlingen med Retevmo, hvis du har bivirkninger. Skift ikke din dosis eller stop med at tage Retevmo, medmindre din sundhedsudbyder fortæller dig.
• Swallow Retevmo kapsler og tabletter hele.
• Knus ikke eller tygg. Giv ikke Retevmo -kapsel til dit barn, hvis de ikke er i stand til at sluge en kapsel.
• Tag Retevmo med eller uden mad.
• Hvis du tager en proton-pumpeinhibitor (PPI'er), såsom dexlansoprazol-esomeprazol lansoprazol omeprazol pantoprazol natrium og rabeprazol, tager retevmo med mad.
• Hvis du tager en H2 -blokering (såsom famotidin nizatidin og cimetidin), skal du tage Retevmo 2 timer før eller 10 timer efter at have taget H2 -blokeringen.
• Hvis du tager et antacida, der indeholder aluminiumsmagnesiumkalciumsimethicone eller bufret medicin, tager Retevmo 2 timer før eller 2 timer efter at have taget antaciden.
• Hvis du kaster op efter at have taget en dosis af Retevmo, skal du ikke tage en ekstra dosis. Tag den næste dosis af Retevmo på dit planlagte tidspunkt.
• Tag ikke en ubesvaret dosis af Retevmo, medmindre det er mere end 6 timer, indtil din næste planlagte dosis.

Hvad er de mulige bivirkninger af Retevmo?

Retevmo may cause serious side effects including:

Ring til din sundhedsudbyder eller få akutmedicinsk hjælp med det samme, hvis du udvikler nogen af ​​disse symptomer under behandling med Retevmo:

• Leverproblemer. Leverproblemer (øgede leverenzymer) kan ske under behandling med Retevmo og kan undertiden være alvorlige. Din sundhedsudbyder udfører blodprøver før og under behandling med Retevmo for at kontrollere for leverproblemer. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du får nogen af ​​følgende symptomer på leverproblemer under behandlingen:
  • gulning af din hud eller den hvide del af dine øjne
  • Tab af appetit ( gulsot )
  • kvalme eller opkast
  • Mørk te-farvet urin
  • Smerter på øverste højre side af dit maveområde
  • søvnighed
  • blødning eller blå mærker
• Lungeproblemer. Retevmo may cause severe or life-threatening inflammation of the lungs during treatment that can lead to death. Tell your healthcare provider right away if you have any new or worsening lung symptoms including:
  • åndenød
  • hoste
  • feber
• Højt blodtryk (hypertension). Højt blodtryk er almindeligt med Retevmo og kan undertiden være alvorligt. Du skal kontrollere dit blodtryk regelmæssigt under behandling med Retevmo. Hvis du udvikler blodtryksproblemer, kan din sundhedsudbyder ordinere medicin til behandling af dit høje blodtryk. Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har øget blodtrykaflæsninger, eller få symptomer på højt blodtryk, herunder:
  • forvirring
  • svimmelhed
  • hovedpine
  • brystsmerter
  • åndenød
• Hjertehytmeændringer (QT -forlængelse). Retevmo may cause very slow very fast or irregular heartbeats. Your healthcare provider may perform tests before og during treatment with Retevmo to check the activity of your heart og the levels of body salts (electrolytes) og thyroid-stimulating hormone (TSH) in your blood. Tell your healthcare provider right away if you get any of the following symptoms:
  • Tab af bevidsthed
  • svimmelhed
  • besvimende
  • En ændring i den måde, dit hjerte slår på (hjertebanken)
• Blødningsproblemer. Retevmo can cause blødende which can be serious og may lead to death. Tell your healthcare provider if you have any signs of blødende during treatment with Retevmo including:
  • opkast blod, eller hvis dit opkast ligner kaffe -pladser
  • Usædvanlig vaginal blødning
  • næse bløder, der sker ofte
  • lyserød eller brun urin
  • døsighed eller vanskeligheder med at blive vækket
  • Rød eller sort (ligner tjære) afføring
  • forvirring
  • hosteing up blood or blood clots
  • hovedpine
  • usædvanlig blødning eller blå mærker af din hud
  • Ændring i tale
  • menstruationsblødning, der er tungere end normalt
• Allergiske reaktioner. Retevmo can cause a feber udslæt muscle or joint pain especially during the first month of treatment. Tell your healthcare provider if you get any of these symptoms.
• Tumor Lysis Syndrome (TLS). TLS er forårsaget af en hurtig nedbrydning af kræftceller. TLS kan forårsage nyresvigt behovet for dialysebehandling og en unormal hjerteslag. TLS kan føre til indlæggelse. Din sundhedsudbyder udfører muligvis blodprøver for at kontrollere dig for TLS. Du skal forblive godt hydreret under behandling med Retevmo.
  • kvalme
  • åndenød
  • opkast
  • Muskelkramper
  • svaghed
  • anfald
  • hævelse
• Risiko for sårhelingsproblemer . Sår heles muligvis ikke korrekt under behandling med Retevmo. Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du planlægger at have nogen operation før eller under behandling med Retevmo.
  • Du skal stoppe med at tage Retevmo mindst 7 dage før planlagt operation.
  • Din sundhedsudbyder skal fortælle dig, hvornår du muligvis begynder at tage Retevmo igen efter operationen.
• Lavt skjoldbruskkirtelhormonniveauer i dit blod (hypothyreoidisme). Din sundhedsudbyder udfører blodprøver for at kontrollere din skjoldbruskkirtelfunktion før og under behandling med Retevmo. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du udvikler tegn eller symptomer på lavt skjoldbruskkirtelhormonniveau, herunder:
  • vægtøgning
  • træthed, der forværres, eller som ikke forsvinder
  • føler sig kold
  • forstoppelse
• Problemer med hofteled (gled hovedfaloral epifyse eller gled øvre femoral epifyse) hos børn. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du udvikler tegn og symptomer på hofteproblemer, herunder hofte- eller knæsmerter eller en smertefri slap.

De mest almindelige bivirkninger af Retevmo hos voksne med faste tumorer inkluderer:

• hævelse of your arms legs hogs og feet (edema)
• forstoppelse
• diarre
• udslæt
• træthed
• kvalme
• tør mund
• hovedpine
• Maveområde (abdominal) smerte

De mest almindelige bivirkninger af Retevmo hos børn 2 år og ældre med faste tumorer inkluderer:

• Muskelsmerter
• coronavirusinfektion
• diarre
• Maveområde (abdominal) smerte
• hovedpine
• træthed
• kvalme
• feber
• opkast
• blødende

De mest almindelige alvorlige unormale laboratorieprøvresultater med Retevmo hos voksne med faste tumorer inkluderer faldt Tælling af hvidt blodlegemer øget liver enzymes faldt levels of sodium in the blood og faldt levels of calcium in the blood.

De mest almindelige alvorlige unormale laboratorietestresultater med Retevmo hos børn 2 år og ældre med faste tumorer inkluderer faldt levels of calcium in the blood faldt red blood cell count og faldt Tælling af hvidt blodlegemer.

Retevmo may affect fertility in females og males which may affect your ability to have children. Talk to your healthcare provider if this is a concern for you.

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger med Retevmo.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om SDE -effekter. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg gemme Retevmo?

• Opbevar Retevmo ved stuetemperatur mellem 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).

Hold Retevmo og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv anvendelse af Retevmo.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke Retevmo til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Retevmo til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, du har. Det kan skade dem. Du kan bede din farmaceut eller sundhedsudbyder om mere information om Retevmo, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

hoteller i sydney au

Hvad er ingredienserne i Retevmo?

Aktiv ingrediens: Selercatin

Kapsler: Kolloidal siliciumdioxid og mikrokrystallinsk cellulose. Den 40 mg kapselskal indeholder: gelatin titandioxid jernoxid sort og sort blæk. 80 mg kapselskal indeholder: gelatinditandioxid FD

Tabletter: Croscarmellose natriumhydroxypropylcellulose mannitol mikrokrystallinsk cellulose og natriumstearylfumarat. Tabletfilmbelægningsmaterialet indeholder polyvinylalkoholitandioxidpolyethylenglycol og talkum.

Derudover indeholder filmbelægningen af ​​40 mg 80 mg og 120 mg tabletter ferrosoferrisk oxid og filmbelægningen af ​​de 80 mg 120 mg og 160 mg tabletter indeholder ferrisk oxid.

Denne patientinformation er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.