Revatio

Beskrivelse til revatio

Revatio phosphodiesterase-5 (PDE-5) -inhibitor er citratsalt af sildenafil en selektiv inhibitor af cyklisk guanosinmonophosphat (CGMP) -specifik phosphodiesterase type-5 (PDE-5). Sildenafil markedsføres også som viagra ^® Til erektil dysfunktion.

Sildenafil citrat betegnes kemisk som 1-[[3- (67-dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1 H -pyrazolo [43- d ] pyrimidin-5-yl) -4-ethoxyphenyl] sulfonyl] -4-methylpiperazincitrat og har følgende strukturelle formel:

Sildenafil citrat er et hvidt til off-white krystallinsk pulver med en opløselighed på 3,5 mg/ml i vand og en molekylvægt på 666,7.

Revatio (sildenafil) tabletter: Revatio er formuleret som hvid filmovertrukne runde tabletter til oral administration. Hver tablet indeholder sildenafil citrat svarende til 20 mg sildenafil. Foruden den aktive ingrediens sildenafil citrat indeholder hver tablet følgende inaktive ingredienser: mikrokrystallinsk cellulose -vandfri dibasisk calciumphosphat croscarmellose natriummagnesium stearat hypromellose titanium dioxid lactose monohydrat og triacetin.

Revatio (sildenafil) injektion

Revatio leveres som en klar farveløs steril klar til brug af løsning i et engangshætteglas, der indeholder 10 mg/12,5 ml sildenafil. Hver ml opløsning indeholder 1,124 mg sildenafil citrat (svarende til 0,8 mg sildenafil) 50,5 mg dextrose og vand til injektion.

Revatio (sildenafil) til oral suspension

Revatio leveres som hvid til off-white-pulvere, der indeholder 1,57 g sildenafil-citrat (svarende til 1,12 g sildenafil) i en ravglasflaske beregnet til forfatning. . Efter forfatning med 90 ml vand er volumenet af den orale suspension 112 ml, og den orale suspension indeholder 10 mg/ml sildenafil. De inaktive ingredienser inkluderer sorbitol citronsyre vandfri sucralose natriumcitrat dihydrat xanthan gummi titandioxid natrium benzoat kolloidal siliciumdioxid vandfri og druesmag. Foruden flasken er der tilvejebragt en presse-in-flaskeadapter og en oral doseringssprøjte (med 0,5 ml og 2 ml dosismærker).

Anvendelser til revatio

Voksne

Revatio er indikeret til behandling af pulmonal arteriel hypertension (PAH) (Verdenssundhedsorganisationen [WHO] gruppe I) hos voksne for at forbedre træningsevnen og forsinke klinisk forværring [se Kliniske studier ].

Pædiatriske patienter (1 til 17 år)

Revatio er angivet hos pædiatriske patienter 1 til 17 år gamle til behandling af pulmonal arteriel hypertension (PAH) (som gruppe I) for at forbedre træningsevnen og hos pædiatriske patienter, der er for unge til at udføre standardiseret træningstest Pulmonal hæmodynamik, der antages at ligge til grund for forbedringer i træning [se Kliniske studier ].

Dosering til revatio

Anbefalet dosering hos voksne

Oral dosering

Den anbefalede dosering af revatio er 20 mg tre gange om dagen. Dosis kan titreres til maksimalt 80 mg tre gange om dagen, hvis det er nødvendigt baseret på symptomer og tolerabilitet [se Kliniske studier ].

Selvom forbedring af dosis-respons i træningsevnen ikke blev observeret i kortvarige undersøgelser hos voksne med PAH forsinkelsen i klinisk forværring med langvarig brug af sildenafil i undersøgelse A1481324 understøtter dosering op til maksimalt 80 mg tre gange om dagen [se [se Kliniske studier ].

Intravenøs dosering

Den anbefalede dosis administreres 10 mg som en intravenøs bolusinjektion tre gange om dagen. Dosis af revatio -injektion behøver ikke at justeres for kropsvægt.

En 10 mg dosis af revatio-injektion forventes at tilvejebringe farmakologisk virkning af sildenafil og dens N-desmethylmetabolit svarende til virkningen af ​​en 20 mg oral dosis.

Anbefalet dosering hos pædiatriske patienter

Oral dosering

Den anbefalede dosering hos patienter ≥ 20 kg er 10 mg tre gange om dagen.

For pædiatriske patienter 20 kg til 45 kg er den anbefalede dosering 20 mg tre gange om dagen.

For pædiatriske patienter er 45 kg og større den anbefalede dosering 20 mg tre gange om dagen. En maksimal dosis hos pædiatriske patienter er ikke blevet identificeret. Baseret på erfaringerne i voksnes dosis kan titreres maksimalt 40 mg tre gange om dagen for pædiatriske patienter> 45 kg, hvis nødvendigt baseret på symptomer og tolerabilitet [se Kliniske studier ].

Rekonstitution af pulveret til oral suspension

Bemærk: Rekonstitér indholdet af flasken med et samlet volumen på 90 ml (60 ml efterfulgt af 30 ml). Se de detaljerede instruktioner nedenfor.

1. Tryk på flasken for at løsne pulveret.
2. Tilsæt 60 ml vand til flasken.
3. Udskift hætten og ryst flasken kraftigt i mindst 30 sekunder.
4. Tilsæt yderligere 30 ml vand til flasken.
5. Udskift hætten og ryst flasken kraftigt i mindst 30 sekunder.
6. Fjern hætten, og tryk flaskeadapteren ind i flaskens hals. Udskift hætten på flasken.
7. Skriv udløbsdatoen for den rekonstituerede orale ophæng på flaskeetiketten (udløbsdatoen for den rekonstituerede orale ophæng er 60 dage fra datoen for rekonstitution).

Uforenelighed

Bland ikke med nogen anden medicin eller yderligere aromastof.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Revatio tabletter

Hvid til off-white filmovertrukne runde tabletter indgraveret med RVT 20 på den ene side og VLE på den anden side. Hver tablet indeholder sildenafil citrat svarende til 20 mg sildenafil.

Revatio til oral suspension

Hvid til let lyserødt pulver indeholdende 1,57 g sildenafil -citrat (svarende til 1,12 g sildenafil) i en flaske til rekonstitution til 10 mg/ml. Efter rekonstitution med 90 ml vand er det samlede volumen af ​​den orale suspension 112 ml. En 2 ml oral doseringssprøjte (med 1 ml og 2 ml dosismærker) og en presse-in-flaskeadapter leveres også.

Revatio -injektion

Enkeltdosis hætteglas indeholdende 10 mg/12,5 ml (NULL,8 mg/ml) sildenafil.

Opbevaring og håndtering

Revatio Tabletter leveres som hvide til off-white filmbelagte runde tabletter indeholdende sildenafil citrat svarende til den nominelt indikerede mængde sildenafil som følger:

Anbefalet opbevaring til revatio tabletter: opbevares ved kontrolleret stuetemperatur 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° C til 30 ° C (59 ° F til 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

Revatio Injektion leveres som en klar farveløs steril klar til at bruge opløsning indeholdende 10 mg sildenafil/12,5 ml (NULL,8 mg/ml) præsenteret i et enkeltdosis glashætteglas.

Anbefalet opbevaring til revatio -injektion: Opbevaring ved kontrolleret stuetemperatur 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° C til 30 ° C (59 ° F til 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur ]. Discard unused portion.

Revatio Pulver til oral ophængning leveres i ravglasflasker. Hver flaske indeholder hvid til let lyserødt pulver, der indeholder 1,57 g sildenafil -citrat (svarende til 1,12 g sildenafil). Efter rekonstitution er det samlede volumen af ​​den orale suspension 112 ml (10 mg sildenafil/ml). En 2 ml oral doseringssprøjte (med 1 ml og 2 ml dosismærker) og en presse-in-flaskeadapter leveres også.

Anbefalet opbevaring til revatio til oral ophæng: opbevares under 30 ° C (86 ° F) i den originale pakke for at beskytte mod fugt.

Anbefalet opbevaring til rekonstitueret oral ophæng: opbevares under 30 ° C (86 ° F) eller i køleskab ved 2 ° C til 8 ° C (36 ° F til 46 ° F). Frys ikke. Holdbarheden af ​​den rekonstituerede orale suspension er 60 dage. Enhver resterende oral suspension skal kasseres 60 dage efter rekonstitution.

Distribueret af: Vialris Speciality LLC Morgantown WV 26505 U.S.A. Revideret: Dec 2024

Bivirkninger til revatio

Følgende alvorlige bivirkninger diskuteres andetsteds i mærkningen:

• Hypotension [se Advarsler og forholdsregler ]
• Synstab [se Advarsler og forholdsregler ]
• Høretab [se Advarsler og forholdsregler ]
• Priapisme [se Advarsler og forholdsregler ]
• Vaso-okklusiv krise hos patienter med pulmonal hypertension sekundær til seglcellesygdom [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

I en 12-ugers placebokontrolleret klinisk undersøgelse og en open-label-udvidelsesundersøgelse (Super-1) i 277 revatio-behandlede voksne med PAH (WHO-gruppe I) [Se Kliniske studier ] De bivirkninger, der blev rapporteret af mindst 10% af de revatio-behandlede patienter i enhver doseringsgruppe og var hyppigere hos revatio-behandlede patienter end hos placebo-behandlede patienter er vist i tabel 1. Bivirkninger var generelt kortvarige og mild til moderat i naturen. Den samlede hyppighed af seponering hos revatio-behandlede patienter var 3% (20 mg og 40 mg tre gange om dagen) og 8% (80 mg tre gange om dagen). Den samlede hyppighed af seponering for placebo var 3%.

Tabel 1: De mest almindelige bivirkninger hos patienter behandlet med revatio 20 mg 40 mg 80 mg og placebo tre gange om dagen i super-1 (hyppigere hos revatio-behandlede patienter end placebo-behandlede patienter)

I en placebokontrolleret fast dosis titreringsundersøgelse (PACES-1) af Revatio (startende med den anbefalede dosis på 20 mg og forøget til 40 mg og derefter blev 80 mg alle tre gange om dagen) som et supplement til intravenøs epoprostenol hos patienter med PAH No nye sikkerhedsproblemer blev identificeret undtagen for EDEM, hvilket forekom i 25% af individer i de kombinerede revatio epoprostol-sammenligning Epoprostenol -gruppen [se Kliniske studier ].

I en undersøgelse for at vurdere virkningerne af flere doser af revatio på dødelighed hos voksne med PAH (StudyA1481324) viste den lavere dosis 5 mg tid -gruppe et højere observerede antal dødsfald (alle relateret til underliggende sygdom/sygdom under undersøgelse) alvorlige bivirkninger og alvorlige bivirkninger end de 20 mg og 80 mg tidsgrupper [See [se under underliggende sygdomme/sygdomme), Kliniske studier ]. Overall the safety data for sildenafil 80 mg TID dose in Study A1481324 was consistent with the established safety profile of sildenafil in previous adult PAH studies.

Pædiatriske patienter

Revatio was studied in a total of 234 PAH pediatric patients 1 to 17 years of age in a 16-week double-blind placebo-controlled study (STARTS-1); 220 patients continued in a long-term extension study (STARTS-2). Erection increased was observed in 9% of patients treated with sildenafil in STARTS-1. No other new adverse reactions were identified in pediatric patients [see Brug i specifikke populationer ].

Revatio -injektion

Bivirkninger med revatio -injektion svarede til dem, der blev set med orale tabletter.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af sildenafil efter godkendelse af sildenafil (markedsført for både PAH og erektil dysfunktion). Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Kardiovaskulære begivenheder

In postmarketing experience with sildenafil at doses indicated for erectile dysfunction serious cardiovascular cerebrovascular and vascular events including myocardial infarction sudden cardiac death ventricular arrhythmia cerebrovascular hemorrhage transient ischemic attack hypertension pulmonary hemorrhage and subarachnoid and intracerebral hemorrhages have been reported in temporal association with brugen af ​​stoffet. De fleste, men ikke alle disse patienter havde eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer. Mange af disse begivenheder blev rapporteret at forekomme under eller kort efter seksuel aktivitet, og nogle få blev rapporteret at forekomme kort efter brugen af ​​sildenafil uden seksuel aktivitet. Andre blev rapporteret at have fundet timer til dage efter brug samtidigt med seksuel aktivitet. Det er ikke muligt at bestemme, om disse begivenheder er relateret direkte til sildenafil til seksuel aktivitet til patientens underliggende hjerte -kar -sygdom eller til en kombination af disse eller andre faktorer.

Nervesystem

Gentagelsen af ​​beslaglæggelse af anfald

Oftalmolongisk

Naion [se Advarsler og forholdsregler Oplysninger om patientrådgivning ].

Lægemiddelinteraktioner til revatio

Nitrater

Samtidig brug af revatio med nitrater i enhver form er kontraindiceret [se Kontraindikationer ].

Stærke CYP3A -hæmmere

Samtidig brug af revatio med stærke CYP3A -hæmmere anbefales ikke [se Klinisk farmakologi ].

Watson 3202 Hvid med orange pletter

Moderat-til-stærk CYP3A-inducere

Samtidig brug af revatio med moderat til stærk CYP3A-inducere (såsom bosentan) mindsker eksponeringen for sildenafil. Dosis-op-titrering af revatio kan være nødvendig, når man indleder behandling med moderat til stærk CYP3A-inducere. Reducer dosis af revatio til 20 mg tre gange om dagen, når der ophører behandlingen med moderat til stærk CYP3A-inducere [se Klinisk farmakologi og Kliniske studier ].

Advarsler om revatio

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for revatio

Hypotension

Revatio has vasodilatory properties resulting in mild og transient decreases in blood pressure. Before prescribing Revatio carefully consider whether patients with certain underlying conditions could be adversely affected by such vasodilatory effects (e.g. patients on antihypertensive therapy or with resting hypotension [blood pressure less than 90/50] fluid depletion severe left ventricular outflow obstruction or autonomic dysfunction). Monitor blood pressure when co-administering blood pressure lowering drugs with Revatio.

Forværring af lungevaskulær okklusiv sygdom

Pulmonale vasodilatorer kan forværre den kardiovaskulære status for patienter med pulmonal veno-okklusiv sygdom (PVOD). Da der ikke er nogen kliniske data om administration af revatio til patienter med veno-okklusiv sygdomsadministration af revatio til sådanne patienter anbefales ikke. Hvis der opstår tegn på lungeødem, når revatio administreres, skal du overveje muligheden for tilknyttet PVOD.

Epistaxis

Forekomsten af ​​epistaxis var 13% hos patienter, der tog revatio med PAH sekundær til CTD. Denne virkning blev ikke set hos idiopatiske PAH (revatio 3% placebo 2%) patienter. Forekomsten af ​​epistaxis var også højere hos revatio-behandlede patienter med en samtidig oral vitamin K-antagonist (9% mod 2% i dem, der ikke blev behandlet med samtidig vitamin K-antagonist).

Sikkerheden ved revatio er ukendt hos patienter med blødningsforstyrrelser eller aktiv mavesår.

Visuelt tab

Når det bruges til behandling af erektil dysfunktion ikke-arteritisk anterior iskæmisk optisk neuropati (NAION) er der rapporteret om en årsag til nedsat vision, herunder permanent synstab efter markedsføring i tidsmæssig tilknytning til anvendelse af PDE-5-hæmmere inklusive sildenafil. De fleste patienter havde underliggende anatomiske eller vaskulære risikofaktorer til udvikling af NAION inklusive lav cup og disk -forhold (overfyldt disk).

Rådgive patienter om at søge øjeblikkelig lægehjælp i tilfælde af et pludseligt synstab i den ene eller begge øjne, mens de tager revatio.

Der er ingen kontrollerede kliniske data om sikkerheden eller effektiviteten af ​​revatio hos patienter med retinitis pigmentosa et mindretal, hvoraf der har genetiske lidelser i nethindens phosphodiesteraser. Derfor anbefales brug af revatio hos patienter med retinitis pigmentosa ikke.

Høretab

Tilfælde af pludseligt fald eller tab af hørelse, der kan ledsages af tinnitus og svimmelhed, er rapporteret i tidsmæssig tilknytning til anvendelse af PDE-5-hæmmere inklusive revatio. I nogle af tilfælde blev medicinske tilstande og andre faktorer rapporteret, der kan have spillet en rolle. I mange tilfælde var medicinske opfølgningsoplysninger begrænset. Det er ikke muligt at afgøre, om disse rapporterede begivenheder er relateret direkte til brugen af ​​revatio til patientens underliggende risikofaktorer for høretab, en kombination af disse faktorer eller til andre faktorer.

Rådgive patienter om at søge hurtig lægehjælp i tilfælde af pludseligt fald eller tab af hørelse, mens de tager PDE-5-hæmmere inklusive revatio.

Kombination med andre PDE-5-hæmmere

Sildenafil markedsføres også som viagra®. Sikkerheden og effektiviteten af ​​kombinationer af revatio med viagra eller andre PDE-5-hæmmere er ikke undersøgt. Informer patienter, der tager revatio om ikke at tage viagra eller andre PDE-5-hæmmere.

Priapisme

Brug revatio med forsigtighed hos patienter med anatomisk deformation af penis (f.eks. Angulation Cavernosal Fibrosis eller Peyronie's sygdom) eller hos patienter, der har tilstande, der kan disponere dem for priapisme (f.eks. Sickle Cell Anemia multiple myeloma or leukemia). I tilfælde af erektion, der fortsætter længere end 4 timer, skal patienten søge øjeblikkelig medicinsk assistance. Hvis priapisme (smertefuld erektion større end 6 timer i varighed) ikke behandles med det samme, kan penisvævsskader og permanent tab af styrke resultere.

Vaso-okklusiv krise hos patienter med pulmonal hypertension sekundær til seglcellesygdom

I en lille for tidligt afsluttet undersøgelse af patienter med pulmonal hypertension (PH) sekundær til seglcellesygdomme vaso-okklusiv kriser, der krævede indlæggelse, blev mere almindeligt rapporteret af patienter, der modtog revatio end af dem, der er randomiseret til placebo. Effektiviteten og sikkerheden ved revatio til behandling af pH sekundær til seglcellesygdom er ikke blevet fastlagt.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation og Brug til brug ).

• Informer patienter om kontraindikation af revatio med regelmæssig og/eller intermitterende anvendelse af organiske nitrater.
• Informer patienter om, at sildenafil også markedsføres som viagra for erektil dysfunktion. Rådgiv patienter, der tager revatio til ikke at tage viagra eller andre PDE-5-hæmmere.
• Rådgive patienter om at søge øjeblikkelig lægehjælp for et pludseligt synstab i en eller begge øjne, mens de tager revatio. En sådan begivenhed kan være et tegn på Naion.
• Rådgive patienter om at søge hurtig lægehjælp i tilfælde af pludseligt fald eller tab af hørelse, mens de tager revatio. Disse begivenheder kan ledsages af tinnitus og svimmelhed.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Sildenafil var ikke kræftfremkaldende, når den blev administreret til rotter i op til 24 måneder ved 60 mg/kg/dag, en dosis, hvilket resulterede i total systemisk eksponering (AUC) til ubundet Sildenafil og dens vigtigste metabolit 33- og 37 gange for mandlige og kvindelige rotter den menneskelige eksponering ved RHD på 20 mg tre gange om dagen. Sildenafil var ikke kræftfremkaldende, når han blev administreret til han- og hunmus i op til 21 og 18 måneder i doser op til et maksimalt tolereret niveau på 10 mg/kg/dag en dosis svarende til RHD på en mg/m² basis.

Sildenafil var negativ i in vitro -bakterie- og kinesisk hamster -ovariecelleassays for at detektere mutagenicitet og in vitro humane lymfocytter og in vivo mus micronucleus assays for at påvise clastogenicitet.

Der var ingen forringelse af frugtbarhed hos han- eller hunrotter, der blev givet op til 60 mg sildenafil/kg/dag, en dosis, der producerede en total systemisk eksponering (AUC) til ubundet Sildenafil og dens vigtigste metabolit på 19- og 38 gange for mænd og kvinder og kvinder henholdsvis den menneskelige eksponering ved RHD på 20 mg tre gange om dagen.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Begrænsede offentliggjorte data fra randomiserede kontrollerede forsøg med casekontrollerede forsøg, og sagsserier rapporterer ikke en klar tilknytning til sildenafil og større fødselsdefekter spontanabort eller ugunstige moderlige eller føtalesultater, når sildenafil bruges under graviditet. Der er risici for mor og foster fra ubehandlet pulmonal arteriel hypertension (se Kliniske overvejelser ). Animal reproduction studies conducted with sildenafil showed no evidence of embryo-fetal toxicity or teratogenicity at doses up to 32- og 65-times the recommended human dose (RHD) of 20 mg three times a day in rats og rabbits respectively (see Data ).

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryo/føtal risiko

Gravide kvinder med ubehandlet pulmonal arteriel hypertension er i fare for hjertesvigt Stroke for tidlig levering og moderlig og føtal død.

Data

Dyredata

Der blev ikke observeret noget bevis for teratogenicitetsembryotoksicitet eller fetotoksicitet hos gravide rotter eller kaniner doseret med sildenafil 200 mg/kg/dag under organogenese A-niveau, der er på en dag. I en rotte før- og postnatal udviklingsundersøgelse var den ikke-observerede dosis ikke-Advers-effekt 30 mg/kg/dag (svarende til 5 gange RHD på mg/m²-basis).

Amning

Risikooversigt

Begrænsede offentliggjorte data fra en sagsrapport beskriver tilstedeværelsen af ​​sildenafil og dens aktive metabolit i human mælk. Der er utilstrækkelig information om virkningerne af sildenafil på det ammede spædbarn og ingen oplysninger om virkningerne af sildenafil på mælkeproduktionen. Begrænsede kliniske data under amning udelukker en klar bestemmelse af risikoen for revatio til et spædbarn under amning.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​revatio er blevet etableret hos pædiatriske patienter 1 til 17 år til behandling af PAH (WHO -gruppe I) for at forbedre træningsevnen og hos patienter, der er for unge til at udføre standardøvelse af test af lungehæmodynamik, der antages at ligge til grund for forbedringer i træning. Brug af revatio til denne indikation understøttes af bevis fra tilstrækkelige og velkontrollerede studier hos voksne med yderligere PK- og sikkerhedsdata hos pædiatriske patienter i alderen 1 år og ældre [Se Bivirkninger Kliniske studier ]. The safety og effectiveness of Revatio have not been established in pediatric patients younger than 1 year of age.

Under udførelsen af ​​de pædiatriske studier (starter-1 og starter-2) [se Kliniske studier ] En ubalance i antallet af dødsfald blev bemærket: 5/55 (NULL,1%) 10/74 (NULL,5%) og 22/100 (22%) i henholdsvis Sildenafil -medium- og høje dosisgrupper. Årsagerne til død var relateret til progression af PAH. Denne sikkerhedsobservation i pædiatri blev ikke bekræftet i en undersøgelse udført hos voksne designet til at evaluere denne risiko (undersøgelse A1481324). I betragtning af de fordelagtige virkninger på klinisk forværring og død, der blev observeret hos voksne med stigende doser (undersøgelse A1481324) og den forventede lighed mellem sygdomme i pædiatri og voksne, er en årsagssammenhæng for de observerede dosisrelaterede effekt på dødelighed hos pædiatriske patienter usandsynligt og derfor den tilgængelige datatestøtte, der doserer i pædiatriske patienter> 45 kg op til et maksimum på 40 mg tre gange.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af revatio inkluderede ikke tilstrækkeligt antal patienter i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre patienter. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i responser mellem de ældre og yngre patienter. Generelt skal valg af dosis for en ældre patient være forsigtig med at afspejle den større hyppighed af nedsat lever -nyre- eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi [se Klinisk farmakologi ].

Patienter med nedsat leverfunktion

Ingen dosisjustering for mild til moderat svækkelse er påkrævet. Der er ikke undersøgt alvorlig forringelse [se Klinisk farmakologi ].

Patienter med nedsat nyrefunktion

Ingen dosisjustering er påkrævet (inklusive alvorlig forringelse af CLCR <30 mL/min) [see Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til revatio

I undersøgelser med raske frivillige af enkeltdoser var op til 800 mg bivirkninger svarende til dem, der blev set i lavere doser, men satser og sværhedsgrader blev forøget.

I tilfælde af overdoseringsstandardstøttende foranstaltninger skal vedtages efter behov. Nyredialyse forventes ikke at fremskynde clearance, da sildenafil er meget bundet til plasmaproteiner, og det elimineres ikke i urinen.

Kontraindikationer for revatio

Revatio is contraindicated in patients with:

• Samtidig brug af organiske nitrater i enhver form enten regelmæssigt eller intermitterende på grund af den større risiko for hypotension [se Advarsler og forholdsregler ].
• Samtidig anvendelse af riociguat en guanylatcyklasestimulator. Phosphodiesterase-5 (PDE-5) -inhibitorer inklusive sildenafil kan forstærke de hypotensive virkninger af Riociguat.
• Kendt overfølsomhed over for sildenafil eller enhver komponent i tabletinjektionen eller oral ophæng. Hypersensitivitet inklusive anafylaktisk reaktion Anafylaktisk chok og anafylactoidreaktion er rapporteret i forbindelse med brugen af ​​sildenafil.

Klinisk farmakologi for Revatio

Handlingsmekanisme

Sildenafil er en hæmmer af CGMP-specifik PDE-5 i den glatte muskel af lungevaskulaturen, hvor PDE-5 er ansvarlig for nedbrydning af CGMP. Sildenafil øger derfor CGMP inden for lungevaskulære glatte muskelceller, hvilket resulterer i afslapning. Hos patienter med PAH kan dette føre til vasodilatation af den lungevaskulære seng og i mindre grad vasodilatation i den systemiske cirkulation.

Undersøgelser i vitro har vist, at sildenafil er selektiv for PDE5. Dets virkning er mere potent på PDE5 end på andre kendte phosphodiesteraser (10 gange for PDE6 større end 80 gange for PDE1 større end 700 gange for PDE2 PDE3 PDE4 PDE7 PDE8 PDE9 PDE10 og PDE11).

Den cirka 4000 gange selektivitet for PDE-5 versus PDE3 er vigtig, fordi PDE3 er involveret i kontrol af hjerte-kontraktilitet. Sildenafil er kun ca. 10 gange så potent for PDE5 sammenlignet med PDE6 et enzym, der findes i nethinden og involveret i fototransduktionsvejen for nethinden. Denne lavere selektivitet menes at være grundlaget for abnormiteter relateret til farvesyn observeret med højere doser eller plasmaniveauer [se Klinisk farmakologi ].

Foruden lungevaskulær glat muskel og corpus cavernosum PDE5 findes også i andre væv, herunder vaskulær og visceral glat muskel og i blodplader. Inhiberingen af ​​PDE5 i disse væv af sildenafil kan være grundlaget for den forbedrede blodplade-antiaggregatoriske aktivitet af nitrogenoxid observeret in vitro og den milde perifere arterial-venøse dilatation in vivo.

Farmakodynamik

Effekter af revatio på hæmodynamiske foranstaltninger

Voksne

Patienter på alle revatio-doser opnåede en statistisk signifikant reduktion i gennemsnitligt pulmonalt arterielt tryk (MPAP) sammenlignet med dem på placebo i en undersøgelse uden baggrundsvasodilatorer [se super-1 i Kliniske studier ]. Data on other hemodynamic measures for the Revatio 20 mg three times a day og placebo dosing regimens is displayed in Table 2. The relationship between these effects og improvements in 6-minute walk distance is unknown.

Tabel 2: Ændringer fra baseline i hæmodynamiske parametre i uge 12 [middelværdi (95% CI)] for revatio 20 mg tre gange om dagen og placebogruppe

Pædiatriske patienter

Patienter på revatio-medium og høje dosisgrupper opnåede dosisrelaterede forbedringer i lungevaskulær resistensindeks (PVRI) og gennemsnitligt pulmonalt arterielt tryk (MPAP) sammenlignet med dem på placebo [se starter-1 i Kliniske studier ]. Improvements were observed with cardiac index in all three Revatio dose groups over placebo. Data on other hemodynamic measures for the Revatio low medium og high dose groups compared to placebo is displayed in Table 3.

Tabel 3: Placebo -korrigerede ændringer i hæmodynamiske parametre ved dosisgruppe

Effekter af revatio på blodtrykket

Enkelt orale doser af sildenafil 100 mg indgivet til raske frivillige producerede fald i liggende blodtryk (gennemsnitligt maksimalt fald i systolisk/diastolisk blodtryk på 8/5 mmHg). Faldet i blodtrykket var mest bemærkelsesværdigt ca. 1-2 timer efter dosering og var ikke forskellig fra placebo ved 8 timer. Lignende effekter på blodtrykket blev bemærket med 25 mg 50 mg og 100 mg doser sildenafil, derfor er virkningerne ikke relateret til dosis eller plasmaniveauer inden for dette doseringsområde. Større effekter blev registreret blandt patienter, der fik samtidig nitrater [se Kontraindikationer ].

Enkelt orale doser af sildenafil op til 100 mg hos raske frivillige producerede ingen klinisk relevante effekter på elektrokardiogram (EKG). Efter kronisk dosering på 80 mg tre gange om dagen til patienter med PAH blev der ikke rapporteret om nogen klinisk relevante effekter på EKG.

Efter kronisk dosering på 80 mg tre gange om dagen var sildenafil til sunde frivillige den største gennemsnitlige ændring fra baseline i rygsystolisk og liggende diastolisk blodtryk var et fald på henholdsvis 9,0 mmHg og 8,4 mmHg.

Efter kronisk dosering på 80 mg tre gange om dagen var sildenafil til patienter med systemisk hypertension den gennemsnitlige ændring fra baseline i systolisk og diastolisk blodtryk et fald på henholdsvis 9,4 og 9,1 mmHg.

Efter kronisk dosering på 80 mg tre gange om dagen blev sildenafil til patienter med PAH -mindre reduktioner end ovenfor i systolisk og diastolisk blodtryk observeret (et fald i begge 2 mmHg).

Effekter af revatio på vision

Ved enkelt orale doser på 100 mg og 200 mg forbigående dosisrelateret svækkelse af farvediskriminering (blå/grøn) blev detekteret under anvendelse af Farnsworth-Munsell 100-Hue-testen med spidsvirkninger nær tidspunktet for spids plasmaniveauer. Denne konstatering er i overensstemmelse med inhiberingen af ​​PDE6, der er involveret i fototransduktion i nethinden. En evaluering af visuel funktion i doser op til 200 mg afslørede ingen virkninger af revatio på synsskarphed intraokulært tryk eller pupillometri.

Farmakokinetik

Absorption og distribution

Revatio is rapidly absorbed after oral administration with a mean absolute bioavailability of 41% (25 to 63%). Maximum observed plasma concentrations are reached within 30 to 120 minutes (median 60 minutes) of oral dosing in the fasted state. When Revatio is taken with a high-fat meal the rate of absorption is reduced with a mean delay in Tmax of 60 minutes og a mean reduction in Cmax of 29%. The mean steady state volume of distribution (Vss) for sildenafil is 105 L indicating distribution into the tissues. Sildenafil og its major circulating N-desmethyl metabolite are both approximately 96% bound to plasma proteins. Protein binding is independent of total drug concentrations.

Bioækvivalens blev etableret mellem 20 mg tabletten og den 10 mg/ml oral suspension, når den blev administreret som en 20 mg enkelt oral dosis sildenafil (som citrat).

Metabolisme og udskillelse

Sildenafil ryddes overvejende af CYP3A (større rute) og cytochrome P450 2C9 (CYP2C9 mindre rute) levermikrosomale isoenzymer. De vigtigste cirkulerende metabolit er resultatet af N-desmethylering af sildenafil og er i sig selv yderligere metaboliseret. Denne metabolit har en phosphodiesterase-selektivitetsprofil svarende til sildenafil og en in vitro-styrke til PDE-5 ca. 50% af moderlægemidlet. Hos raske frivillige er plasmakoncentrationer af denne metabolit ca. 40% af dem, der ses for sildenafil, så metaboliten tegner sig for ca. 20% af Sildenafils farmakologiske virkninger. Hos patienter med PAH er imidlertid forholdet mellem metabolit og sildenafil højere. Både sildenafil og den aktive metabolit har terminal halvlives på ca. 4 timer.

Efter enten oral eller intravenøs administration udskilles sildenafil som metabolitter overvejende i fæces (ca. 80% af den administrerede orale dosis) og i mindre grad i urinen (ca. 13% af den indgivne orale dosis).

Revatio -injektion: The pharmacokinetic profile of Revatio has been characterized following intravenous administration. A 10 mg dose of Revatio -injektion is predicted to provide a pharmacological effect of sildenafil og its N-desmethyl metabolite equivalent to that of a 20 mg oral dose.

Befolkningsfarmakokinetik

Alder kønsløb og nyre- og leverfunktion blev inkluderet som faktorer, der blev vurderet i den farmakokinetiske populationsmodel for at evaluere sildenafil farmakokinetik hos patienter med PAH. Datasættet til rådighed for den farmakokinetiske evaluering af befolkningen indeholdt en lang række demografiske data og laboratorieparametre forbundet med lever- og nyrefunktion. Ingen af ​​disse faktorer havde en betydelig indflydelse på sildenafil farmakokinetik hos patienter med PAH.

Hos patienter med PAH var de gennemsnitlige steady-state-koncentrationer 20 til 50% højere sammenlignet med dem hos raske frivillige. Der var også en fordobling af CMIN -niveauer sammenlignet med raske frivillige. Begge fund antyder en lavere clearance og/eller en højere oral biotilgængelighed af sildenafil hos patienter med PAH sammenlignet med raske frivillige.

Pædiatriske patienter

Kropsvægt viste sig at være en god forudsigelse af eksponering for lægemidler hos børn. Sildenafil-plasmakoncentrationshalvering af halveringstiden blev estimeret til at variere fra 2,9 til 4,4 timer i en rækkevidde fra 10 til 70 kg kropsvægt. Tmax blev estimeret til cirka 1 time.

Geriatriske patienter

Sunde ældre frivillige (65 år eller derover) havde en reduceret clearance af sildenafil, hvilket resulterede i ca. 84% og 107% højere plasmakoncentrationer af sildenafil og dets aktive ndesmethylmetabolit sammenlignet med dem, der blev set hos sunde yngre frivillige (18 til 45 år). På grund af aldersdifferenser i plasmaproteinbinding af den tilsvarende stigning i AUC for fri (ubundet) sildenafil og dets aktive N-desmethylmetabolit var henholdsvis 45% og 57%.

Nedskærmning af nyren

Hos frivillige med mild (CLCR = 50-80 ml/min) og moderat (CLCR = 30-49 ml/min) nedsættelse af nyrefuglen blev farmakokinetikken for en enkelt oral dosis sildenafil (50 mg) ikke ændret. Hos frivillige med alvorlige (CLCR mindre end 30 ml/min) blev nedsat nyrefunktion af nyren for nyrefil reduceret, hvilket resulterede i omtrent fordobling af AUC og CMAX sammenlignet med aldersmatchede frivillige uden nogen nyring. Derudover blev N-desmethylmetabolit AUC og Cmax-værdier signifikant forøget 200% og 79% hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion.

Leverskrivning i leveren

In volunteers with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh class A and B) sildenafil clearance was reduced resulting in increases in AUC (84%) and Cmax (47%) compared to agematched volunteers with no hepatic impairment. Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) have not been studied.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

In vitro -undersøgelser

Sildenafil -metabolisme formidles hovedsageligt af CYP3A (større rute) og CYP2C9 (mindre rute) cytochrome P450 isoformer. Derfor kan hæmmere af disse isoenzymer reducere sildenafil -clearance, og inducerere af disse isoenzymer kan øge sildenafil -clearance.

Sildenafil er en svag hæmmer af cytochrome P450 -isoformerne 1A2 2C9 2C19 2D6 2E1 og 3A (IC50 større end150 μm).

Sildenafil forventes ikke at påvirke farmakokinetikken af ​​forbindelser, der er substrater af disse CYP -enzymer ved klinisk relevante koncentrationer.

In vivo -studier

Virkningerne af andre lægemidler på sildenafil farmakokinetik og virkningerne af sildenafil på eksponeringen for andre lægemidler er vist i henholdsvis figur 1 og figur 2.

Figur 1: Effekter af andre lægemidler på sildenafil farmakokinetik

Figur 2: Effekter af sildenafil på andre lægemidler

CYP3A -hæmmere og betablokkere

Population farmakokinetisk analyse af data fra patienter i kliniske forsøg indikerede en ca. 30% reduktion i sildenafil-clearance, når det blev co-administreret med mild/moderat CYP3A-hæmmere og en ca. 34% reduktion i Sildenafil-clearance, når den blev administreret med beta-blokkere. Sildenafil-eksponering i en dosis på 80 mg tre gange om dagen uden samtidig medicin viser sig at være 5 gange eksponeringen i en dosis på 20 mg tre gange om dagen. Denne koncentrationsområde dækker den samme forøgede Sildenafil-eksponering observeret i specifikt designede lægemiddelinteraktionsundersøgelser med CYP3A-hæmmere (undtagen for potente hæmmere, såsom ketoconazol itraconazol og ritonavir).

Revatio -injektion: Predictions based on a pharmacokinetic model suggest that drug-drug interactions with CYP3A inhibitors will be less than those observed after oral sildenafil administration.

CYP3A4 -inducere inklusive bosentan

Samtidig administration af stærke CYP3A -inducere forventes at forårsage betydelige fald i plasmaniveauer af sildenafil.

Population farmakokinetisk analyse af data fra patienter i kliniske forsøg indikerede cirka 3 gange Sildenafil-clearance, da det blev administreret med milde CYP3A-inducere.

Epoprostenol

Den gennemsnitlige reduktion af sildenafil (80 mg tre gange om dagen) biotilgængelighed, når co-administreret med epoprostenol var 28%, hvilket resulterede i ca. 22% lavere gennemsnitlige gennemsnitlige steady state-koncentrationer. Derfor betragtes det lette fald i eksponering af sildenafil i nærvær af epoprostenol ikke som klinisk relevant. Effekten af ​​sildenafil på epoprostenol farmakokinetik er ikke kendt.

Der blev ikke vist nogen signifikante interaktioner med tolbutamid (250 mg) eller warfarin (40 mg), som begge metaboliseres af CYP2C9.

Alkohol

Sildenafil (50 mg) forstærkede ikke den hypotensive virkning af alkohol hos raske frivillige med gennemsnitlige maksimale blodalkoholniveauer på 0,08%.

Kliniske studier

Super -1 (NCT00644605) - Revatio monoterapi [20 mg 40 mg og 80 mg tre gange om dagen]

En randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse af revatio (Super-1) blev udført hos 277 patienter med PAH (defineret som et gennemsnit <15 mmHg). Patients were predominantly WHO Functional Classes II-III. Allowed background therapy included a combination of anticoagulants digoxin calcium channel blockers diuretics og oxygen. The use of prostacyclin analogues endothelin receptor antagonists og arginine supplementation were not permitted. Patients who had failed to respond to bosentan were also excluded. Patients with left ventricular ejection fraction less than 45% or left ventricular shortening fraction less than 0.2 also were not studied.

Patienter blev randomiseret til at modtage placebo (n = 70) eller revatio 20 mg (n = 69) 40 mg (n = 67) eller 80 mg (n = 71) tre gange om dagen i en periode på 12 uger. De havde enten primær pulmonal hypertension (PPH) (63%) PAH forbundet med CTD (30%) eller PAH efter kirurgisk reparation af venstre-til-højre medfødte hjertelæsioner (7%). Undersøgelsespopulationen bestod af 25% mænd og 75% kvinder med en gennemsnitlig alder på 49 år (rækkevidde: 18 til 81 år) og baseline 6-minutters gangafstand mellem 100 og 450 meter (gennemsnit 343).

Det primære effektendepunkt var ændringen fra baseline i uge 12 (mindst 4 timer efter den sidste dosis) i 6-minutters gangafstand. Placebo-korrigerede gennemsnitlige stigninger i gåafstand på 45-50 meter blev observeret med alle doser af revatio. Disse stigninger var signifikant forskellige fra placebo, men revatio -dosisgrupperne var ikke forskellige fra hinanden (se figur 3), hvilket indikerede, at der ikke var nogen yderligere klinisk fordel ved doser højere end 20 mg tre gange om dagen. Forbedringen i gåafstand var synlig efter 4 ugers behandling og blev opretholdt i uge 8 og uge 12.

Figur 3: Skift fra baseline i 6 minutters gangafstand (meter) i uger 4 8 og 12 i super-1: gennemsnit (95% konfidensinterval)

Figure 4 displays subgroup efficacy analyses in SUPER-1 for the change from baseline in 6- Minute Walk Distance at Week 12 including baseline walk distance disease etiology functional class gender age and hemodynamic parameters.

Figur 4: Placebo-korrigeret ændring fra baseline i 6 minutters gangafstand (meter) i uge 12 ved undersøgelsesunderpopulation i Super-1: gennemsnit (95% konfidensinterval)

Nøgle: PAH = pulmonal arteriel hypertension; CTD = bindevævssygdom; PH = pulmonal hypertension; PAP = lungearterielt tryk; PVRI = lungevaskulær resistensindeks; TID = tre gange dagligt.

Super-2 (NCT00159887) Langvarig behandling af PAH

I en langvarig opfølgning af patienter, der blev behandlet med sildenafil (n = 277) K-M-estimater af overlevelse efter 1 2 og 3 år, var henholdsvis 94% 88% og 79%. Disse ukontrollerede observationer tillader ikke sammenligning med en gruppe, der ikke får sildenafil og kan ikke bruges til at bestemme den langsigtede virkning af sildenafil på dødelighed.

PACES-1 (NCT00159861)-Revatio co-administreret med epoprostenol

En randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse (PACES-1) blev udført hos 267 patienter med PAH, der tog stabile doser af intravenøs epoprostenol. Patienterne måtte have et gennemsnitligt lungearterietryk (MPAP) større end eller lig med 25 mmHg og et lungehøjkapillærkiletryk (PCWP) mindre end eller lig med 15 mmHg i hvile via højre hjerte-kateterisering inden for 21 dage før randomisering og en baseline 6-minutters gåtestafstand større end eller lig med 100 meter og mindre end eller lig med 450 meter (gennemsnitlige 349 meter). Patienter blev randomiseret til placebo eller revatio (i en fast titrering, der startede fra 20 mg til 40 mg og derefter 80 mg tre gange om dagen), og alle patienter fortsatte intravenøs epoprostenolbehandling.

Hos baseline havde patienter PPH (80%) eller PAH sekundært til CTD (20%); WHO funktionel klasse I (1%) II (26%) III (67%) eller IV (6%); Og middelalderen var 48 år 80% var kvinder, og 79% var kaukasiske.

Der var en statistisk signifikant større stigning fra baseline i 6 minutters gangafstand i uge 16 (primært slutpunkt) for revatio-gruppen sammenlignet med placebogruppen. Den gennemsnitlige ændring fra baseline i uge 16 (sidste observation førte) var 30 meter for revatio -gruppen sammenlignet med 4 meter for placebogruppen, der gav en justeret behandlingsforskel på 26 meter (95% CI: 10,8 41,2) (p = 0,0009).

Patienter på revatio opnåede en statistisk signifikant reduktion i MPAP sammenlignet med dem på placebo. En gennemsnitlig placebokorrigeret behandlingseffekt på -3,9 mmHg blev observeret til fordel for revatio (95% CI: -5,7 -2,1) (p = 0,00003).

Tid til klinisk forværring af PAH blev defineret som tiden fra randomisering til den første forekomst af en klinisk forværringsbegivenhed (dødslungetransplantationsinitiering af bosentansk terapi eller klinisk forringelse, der kræver en ændring i epoprostenolbehandling). Tabel 4 viser antallet af patienter med kliniske forværringsbegivenheder i PACES-1. Kaplan-Meier-estimater og en stratificeret log-rank-test demonstrerede, at placebo-behandlede patienter var 3 gange mere tilbøjelige til at opleve en klinisk forværringshændelse end revatio-behandlede patienter, og at revatio-behandlede patienter oplevede en betydelig forsinkelse i tid til klinisk forværring af versus placebo-behandlede patienter (P = 0,0074). Kaplan-meier plot af tid til klinisk forværring er vist i figur 5.

Tabel 4: Kliniske forværringsbegivenheder i PACES-1

Figur 5: Kaplan-Meier-plot af tid (i dage) til klinisk forværring af PAH i PACES-1

Improvements in WHO Functional Class for PAH were also demonstrated in patients on REVATIO compared to placebo. More than twice as many REVATIO-treated patients (36%) as placebo-treated patients (14%) showed an improvement in at least one functional New York Heart Association (NYHA) class for PAH.

Undersøg A1481243 (NCT00323297) - Revatio tilføjet til Bosentan -terapi - Manglende effekt på træningskapacitet

En randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse blev udført hos 103 patienter med PAH, der var på bosentansk terapi i mindst 3 måneder. PAH -patienterne inkluderede dem med primær PAH og PAH forbundet med CTD. Patienter blev randomiseret til placebo eller sildenafil (20 mg tre gange om dagen) i kombination med bosentan (NULL,5 til 125 mg to gange om dagen). Det primære effektendepunkt var ændringen fra baseline i uge 12 i 6 minutters gangafstand (6MWD). Resultaterne indikerer, at der ikke er nogen signifikant forskel i gennemsnitlig ændring fra baseline på 6MWD observeret mellem sildenafil 20 mg plus bosentan og bosentan alene.

Starts-1 (NCT00159913)-Sildenafil hos behandlingsnaive børn i alderen 1 til 17 år med pulmonal arteriel hypertension

I alt 234 patienter med PAH i alderen 1 til 17 år blev behandlet i en randomiseret dobbeltblind multicenter placebokontrolleret parallel gruppedosisintrankende undersøgelse. Patienter (38% mandlige og 62% kvindelige) havde kropsvægt ³ 8 kg og havde idiopatisk pulmonal arteriel hypertension (33%) eller PAH forbundet med medfødt hjertesygdom (systemisk-til-lunge-shunt 37% kirurgisk reparation 30%). I dette forsøg var 27% af patienterne <7 years old. Patients were WHO Functional Class I (32%) II (51%) III (15%) or IV (0.4%).

Patienterne var NAã¯ve til specifik PAH-terapi, og brugen af ​​prostacyclin-prostacyclin-analoger og endothelinreceptorantagonister var ikke tilladt i undersøgelsen, og heller ikke var arginintilskud nitrater alfa-blokkere og potente CYP450 3A4-hæmmere.

Det primære mål med undersøgelsen var at vurdere effekten af ​​revatio på procentændring fra baseline i PVO2 normaliseret til kropsvægt fra baseline til uge 16 målt ved den kardiopulmonale træningstest (CPET) (patienter, der var udviklingsmæssigt i stand til at udføre testen n = 115). Sekundære endepunkter inkluderede hæmodynamisk overvågningssymptomvurdering, som funktionel klasseændring i baggrundsbehandling og livskvalitetsmålinger (n = 234).

Patienter blev tildelt en af ​​tre sildenafil -behandlingsgrupper (lavt medium eller høj) eller placebo. Faktiske doser, der blev administreret, var afhængige af kropsvægt (se tabel 5).

Tabel 5: Behandlingsfordeling med dosis og kropsvægt i pædiatrisk undersøgelse

Andelen af ​​patienter, der modtog understøttende medicinske produkter ved baseline (antikoagulanter digoxin calciumkanalblokkere diuretika og/eller ilt) var ens i den kombinerede sildenafil -behandlingsgruppe (48%) og placebo -behandlingsgruppen (42%).

Det primære slutpunkt var en procentvis ændring i VO2PEAK fra baseline til uge 16 vurderet af CPET. Gennemsnitlig baseline -spidsvolumen af ​​iltforbrugte (VO2) -værdier var ens på tværs af sildenafil -behandlingsgrupperne (17 til 18 ml/kg/min) og lidt højere for placebo -behandlingsgruppen (20 ml/kg/min). Se figur 6.

I alt 45% af patienterne kunne vurderes for CPET, der omfattede disse børn ≥ 7 år gamle og udviklingsmæssigt i stand til at udføre testen. Børn <7 years were evaluable only for the secondary endpoints.

Gennemsnitlige stigninger i VO2PEAK -procentvis ændring fra baseline i uge 16 blev observeret med alle 3 sildenafil -doser (interval fra 6% til 13% figur 6) med lidt ændring med placebo (NULL,5%).

Figur 6: Procentdelændring fra baseline i VO2PEAK: gennemsnit (95% konfidensintervaller)

Den estimerede forskel mellem de kombinerede sildenafil -doser og placebo var 8% (95% CI: - 0,2 til 16). Resultaterne af hovedanalysen (kombinerede dosisgrupper versus placebo) var ikke statistisk signifikante (P = 0,056).

Den estimerede forskel mellem Sildenafil -medium -dosisgruppen og placebo var 11 ± 5% (95% CI: 2 til 21).

Påvirkning på hæmodynamiske parametre

Dosis related improvements were observed with PVRI og mPAP. Statistically significant PVRI reductions compared to placebo were seen with the sildenafil medium og high dose groups (18% [95% CI: -32% to -2%] og 27% [95% CI: -39% to -14%] respectively) but not the low dose group (2% (95% CI: -20% 20%). The sildenafil medium og high dose groups displayed mPAP changes from baseline compared to placebo of -3.5 mmHg (95% CI: -8.9 1.9) og -7.3 mmHg (95% CI: -12.4 -2.1) respectively; while the low dose group showed little difference from placebo (difference of 1.6 mmHg [95% CI: -4.5 7.6]). Improvements were observed with cardiac index with all three sildenafil groups over placebo 10% 4% og 15% for the low medium og high dose groups respectively [see Klinisk farmakologi ].

STARTS-2 (NCT00159874)-Langvarig overlevelse med oral sildenafil monoterapi i behandling-naã¯ve pædiatrisk pulmonal arteriel hypertension

Af de 234 pædiatriske patienter, der blev behandlet i den kortvarige placebokontrollerede undersøgelse, gik 220 patienter ind i den langsigtede udvidelsesundersøgelse. Patienter, der havde været i placebogruppen i kortvarig undersøgelse, blev tilfældigt tildelt til sildenafil -behandling; Patienter, der vejer ≥ 20 kg, gik ind i de mellemstore eller høje dosisgrupper (1: 2), mens patienter, der vejer> 20 kg, gik ind i de lave medium- eller høje dosisgrupper (1: 1: 1). Af de samlede 229 patienter, der modtog sildenafil, var der 55 74 og 100 patienter i henholdsvis de lave medium- og høje dosisgrupper. På tværs af de kortvarige og langtidsundersøgelser varierede den samlede behandlingsvarighed fra start af dobbeltblind for individuelle patienter fra 3 til 3129 dage. Ved sildenafil-behandlingsgruppe Median varighed af sildenafil-behandling var 1696 dage (eksklusive de 5 patienter, der modtog placebo i dobbeltblind og ikke blev behandlet i den langtidsudvidelsesundersøgelse).

Peak VO2 blev vurderet 1 år efter starten af ​​den placebo-kontrollerede undersøgelse. Af Sildenafil-behandlede patienter, der var udviklingsmæssigt i stand til at udføre CPET 59/114 patienter (52%), havde ikke vist nogen forringelse af PVO2 fra start af Sildenafil. Tilsvarende havde 191 af 229 patienter (83%), der havde modtaget sildenafil, enten opretholdt eller forbedret deres WHO -funktionelle klasse ved 1 års vurdering.

Kaplan-Meier estimater af overlevelse ved 3 år hos patienter> 20 kg i vægt ved baseline var henholdsvis 94% 93% og 85% i de lave medium- og høje dosisgrupper; For patienter ≥ 20 kg i vægt ved baseline var overlevelsesestimaterne 94% og 93% for patienter i henholdsvis medium og høje dosisgrupper [se Brug i specifikke populationer og Bivirkninger ].

Undersøg A1481324 (NCT02060487) - undersøgelse for at vurdere virkningerne af revatio på dødelighed hos voksne med PAH

En undersøgelse til vurdering af virkningerne af flere doser af sildenafil på dødelighed hos voksne med PAH blev udført efter observationen af ​​en højere risiko for dødelighed hos pædiatriske patienter, der tog en høj dosis af revatio TID baseret på kropsvægt sammenlignet med dem, der tog en lavere dosis af revatio i den langvarige udvidelse af den pediatriske kliniske forsøg.

Undersøgelsen var en randomiseret dobbeltblind parallel-gruppeundersøgelse hos 385 voksne med PAH. Patienter blev tilfældigt tildelt 1: 1: 1 til en af ​​tre behandlingsgrupper (5 20 og 80 mg TID). De fleste patienter var PAH -behandling naã¯ve (83%). For de fleste patienter var etiologien af ​​PAH idiopatisk (72%). Den mest almindelige WHO -funktionelle klasse var klasse III (58% af patienterne). Behandlingsgrupper var godt afbalanceret med hensyn til baseline -demografi af stratahistorie om PAH -behandling og etiologi af PAH såvel som WHOs funktionelle klassekategorier.

Det primære mål med undersøgelsen var at sammenligne sildenafil 80 mg tid versus 5 mg TID for dødelighed med succes defineret ved at udelukke dobbelt dødelighed ved 80 mg.

Det centrale sekundære effektivitetsdepunkt var tid til første begivenhed med klinisk forværring defineret som et sammensat slutpunkt for indlæggelse af all-årsagen til forværring af PAH eller sygdomsprogression. Et yderligere sekundært slutpunkt var 6MWD i måneder 6 og 12.

Samlet overlevelse

På tidspunktet for en planlagt midlertidig analyse (50% dødsfald) blev det identificeret, at det primære effektivitetsmål for denne protokol blev opfyldt, og at undersøgelsen derfor blev stoppet. Baseret på det primære effektivitetsendepunkt (dødelighed) blev den ikke-mindrevne af sildenafil 80 mg tid-arm versus 5 mg TID-arm opfyldt ved hjælp af et 2-sidet signifikansniveau på 0,003 til den midlertidige analyse. Primær sammenligning af 80 mg TID -gruppen med 5 mg TID -gruppen gav HR (NULL,7% Cl) = 0,51 (NULL,22 1,21); dvs. ikke-mindrevinitet blev etableret.

Tabel 6: Fareforhold for samlet overlevelse vurderet i den proportionelle faremodel - hensigten med at behandle befolkningen

Kaplan-Meier estimater af overlevelse efter 3 år var 66% 79% og 85% i henholdsvis 5- 20- og 80 mg tid-dosisgrupperne.

Klinisk forværring

Sildenafil 80 mg was also superior to 5 mg for time to first event of clinical worsening with HR (NULL,7% der) = 0.44 (NULL,22 0,89).

Tabel 7: Fareforhold for tid til første begivenhed med klinisk forværring - Forsæt med at behandle befolkningen

6MWD ved måneder 6 og 12

Ved baseline var medianen af ​​6MWD for den intention-to-treat (ITT) befolkning 332 til 352 m. Ved måned 6 var medianskiftet fra baseline højest for sildenafil 80 mg tid med 28 m sammenlignet med henholdsvis 18 m og 19 m for sildenafil 5 mg tid og sildenafil 20 mg tid -grupper. Det samme blev set ved måned 12, medianskiftet fra baseline for sildenafil 80 mg tid -gruppe var 33 m sammenlignet med 17 m for sildenafil 5 mg tid og 31 m i sildenafil 20 mg tid -grupper.

Generelt var sikkerhedsdataene for sildenafil 20 mg tid og for den højere sildenafil 80 mg tid dosis var i overensstemmelse med den etablerede sikkerhedsprofil for sildenafil i tidligere voksne PAH -studier [se Bivirkninger ].

Patientinformation til revatio

Revatio®
(Re-vah-tee-oh)
(Sildenafil) tabletter

Revatio®
(Re-vah-tee-oh)
(sildenafil) oral suspension

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Revatio?

Tag aldrig revatio med noget nitrat- eller guanylatcyklasestimulatormedicin.

• Dit blodtryk kunne falde hurtigt til et usikkert niveau.

Nitrater include:

• Medicin, der behandler brystsmerter (angina)
• Nitroglycerin i enhver form inklusive tabletter patches spray og salver
• Isosorbide mononitrat eller dinitrat
• Gademediciner kaldet poppers (amylnitrat butylnitrat eller nitrit)

Guanylatcyklasestimulatorer inkluderer:

• Riociguat En medicin, der behandler pulmonal arteriel hypertension og kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension.

Spørg din sundhedsudbyder eller farmaceut, om du ikke er sikker på, om du eller dit barn tager et nitrat eller en guanylatcyklasestimulatormedicin.

Se Hvad er de mulige bivirkninger af revatio? For mere information om bivirkninger.

Hvad er Revatio?

Revatio is a prescription medicine used to treat pulmonary arterial hypertension (PAH). PAH is a type of high blood pressure in the arteries of your lungs. Revatio may be used in:

• Voksne til at forbedre din evne til at udøve og hjælpe med at bremse forværringen af ​​din fysiske tilstand.
• Børn 1 til 17 år for at forbedre deres evne til at træne og hos børn, der er for unge til at udføre visse trænings- og lungetest.

Det vides ikke, om revatio er sikker og effektiv hos børn yngre end 1 år.

Tag ikke revatio, hvis du eller dit barn:

• Tag medicin kaldet nitrater.
• Tag riociguat en guanylatcyklasestimulatormedicin.
• er allergiske over for sildenafil eller nogen af ​​ingredienserne i revatio. Se slutningen af ​​denne indlægsseddel for en komplet liste over ingredienser i Revatio.

Før du tager Revatio, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du eller dit barn:

• have Lavt blodtryk
• have heart problems
• have pulmonary veno-occlusive disease (PVOD)
• have bleeding problems or a stomach (peptic) ulcer. It is not known if Revatio is safe in people with bleeding problems or who have a stomach ulcer.
• have an eye problem called retinitis pigmentosa
• have ever had sudden loss of vision in one or both eyes including an eye problem called non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy (NAION)
• have ever had hearing problems such as ringing in the ears svimmelhed eller loss of hearing
• have a deformed penis shape or Peyronie’s disease
• have any blood cell problems such as sickle cell anemia
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Det vides ikke, om Revatio vil skade din ufødte baby.
• er amning eller planlægger at amme. Revatio passerer ind i din modermælk. Det vides ikke, om det kan skade din baby. Tal med din sundhedsudbyder om den bedste måde at fodre din baby under behandling med Revatio.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du eller dit barn tager inklusive recept og over-tæller medicin vitaminer og urtetilskud. Revatio og visse andre lægemidler kan påvirke hinanden og kan forårsage bivirkninger.

Fortæl især din sundhedsudbyder, om du eller dit barn tager:

• nitrater eller guanylatcyklasestimulatorer. Se Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Revatio?
• medicin til behandling af højt blodtryk
• medicin til erektil dysfunktion ( impotens ). Revatio contains sildenafil which is the same medicine found in another medicine called VIAGRA®. VIAGRA is used for the treatment of erektil dysfunktion. Gør ikke take VIAGRA or other PDE-5 inhibitors during treatment with Revatio.

Spørg din sundhedsudbyder eller farmaceut om en liste over disse medicin, hvis du ikke er sikker.

Kend de medicin, du eller dit barn tager. Opbevar en liste over dit eller dit barns medicin, og vis den for din sundhedsudbyder og farmaceut, når du får en ny medicin.

Hvordan skal jeg tage revatio?

• Tag eller giv Revatio nøjagtigt, som din sundhedsudbyder fortæller dig.
• Din sundhedsudbyder kan ændre dit eller dit barns dosis af revatio efter behov. Skift ikke din dosis eller stop med at tage Revatio uden at tale med din sundhedsudbyder.
• Revatio may be prescribed to you as Revatio tablets or Revatio oral suspension.
• Tag din ordinerede dosis af revatio tabletter eller oral ophæng 3 gange om dagen.
• Se the detailed Brug til brug that comes with Revatio oral suspension for information on how to take or give Revatio oral suspension. Revatio oral suspension will be mixed for you by your pharmacist. Gør ikke mix Revatio oral suspension with other medicine or flavoring.
• Hvis du eller dit barn tager for meget revatio, skal du ringe til din sundhedsudbyder eller gå til det nærmeste hospitalets akuttrum med det samme.

Hvad er de mulige bivirkninger af revatio?

Revatio may cause serious side effects including:

• Se Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Revatio?
• Nedsat blodtryk. Revatio may cause Lavt blodtryk that last for a short time. If you take medicin til behandling af højt blodtryk your healthcare provider should monitor your blood pressure during treatment with Revatio.
• Nedsat syn eller permanent synstab i en eller begge øjne Kan være et tegn på ikke-arteritisk anterior iskæmisk optisk neuropati (NAION). De fleste mennesker, der udvikler Naion, har visse risikofaktorer. Du kan stille din sundhedsudbyder, om du har spørgsmål om risikofaktorer for Naion. Hvis du bemærker et pludseligt fald eller synstab i en eller begge øjne under behandling med Revatio, skal du kontakte din sundhedsudbyder med det samme.
• Pludselig fald eller tab af hørelse Nogle gange med at ringe i ørerne og svimmelheden. Hvis du bemærker et pludseligt fald eller tab af hørelse under behandling med Revatio, skal du straks kontakte din sundhedsudbyder.
• Hos mænd en erektion, der varer i mere end 4 timer (priapisme). Hvis du har en erektion med eller uden smerter, der varer mere end 4 timer, skal du kontakte din sundhedsudbyder eller få akutmedicinsk hjælp med det samme. En smertefuld erektion, der varer mere end 6 timer, skal behandles med det samme, eller du kan have varig skade på din penis inklusive manglende evne til at have erektioner.

De mest almindelige bivirkninger af revatio hos voksne inkluderer:

• næseblod
• hovedpine
• ked af maven
• At blive rød eller varm i ansigtet (skylning)
• Arm- eller bensmerter
• Muskelsmerter og smerter
• Rygsmerter
• diarre

Den mest almindelige bivirkning af revatio hos børn er en erektion, der varer i mere end 4 timer (priapisme).

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af revatio.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg gemme revatio?

• Opbevar revatio tabletter ved stuetemperatur mellem 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).
• Opbevar blandet (rekonstitueret) revatio oral ophæng under 30 ° C (30 ° C (30 ° C) eller i et køleskab mellem 36 ° F til 46 ° C (2 ° C).
• Frys ikke blandet revatio oral suspension.
• Kast væk (kasser) enhver resterende revatio oral suspension 60 dage efter blandet af farmaceut. Se kasser efter dato skrevet på flaskemærket.

Hold revatio og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv anvendelse af revatio.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke revatio til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke revatio til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem. Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om information om revatio, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i revatio?

Aktive ingredienser: sildenafil citrat

Inaktive ingredienser:

Revatio tablets: vandfri dibasisk calciumphosphat croscarmellose natrium hypromellose lactose monohydrat magnesium stearat mikrokrystallinsk cellulose titandioxid og triacetin

Revatio oral suspension: Citronsyre vandfri kolloidal siliciumdioxid vandfri druesmag natrium benzoat natriumcitrat dihydrat sorbitol sucralose titandioxid og xanthan gummi

Brug til brug

Revatio®
(Re-vah-tee-oh) (sildenafil) oral suspension

Læs disse instruktioner til brug, inden du begynder at tage revatio oral suspension eller give revatio oral suspension til dit barn, og hver gang du får en påfyldning. Der kan være nye oplysninger. Disse oplysninger indtager ikke stedet for at tale med din sundhedsudbyder om dit eller dit barns medicinske tilstand eller behandling.

Vigtig information:

• Bed din sundhedsudbyder eller farmaceut om at vise dig, hvordan du måler og tage eller give dit barns ordinerede dosis af revatio oral suspension.
• Din farmaceut vil blande (rekonstitueret) revatio oral suspension, før den gives til dig. Tag ikke eller giv revatio oral ophæng, og kontakt din farmaceut, hvis medicinen i flasken stadig er et pulver.
• Brug altid den orale doseringssprøjte, der leveres med revatio oral suspension. Hvis din karton ikke leveres med en oral doseringssprøjte, skal du kontakte din farmaceut.
• Gør ikke Tag eller giv revatio oral ophæng, hvis flaskeadapteren ikke er i flasken. Hvis flaskeadapteren ikke er i flasken, skal du kontakte din farmaceut.
• Revatio oral suspension should not be mixed with any other medicine or flavoring.

Forsyninger, du skal tage eller give en dosis af revatio oral suspension (se figur A):

• 1 flaske revatio oral suspension med forudindstillet flaskeadapter
• 1 Oral doseringssprøjte (leveret i kartonen)

Figur a

Trin 1. Ryst flasken med revatio oral suspension i 10 sekunder før hver brug. (Se figur B)

Figur b

Trin 2. Fjern hætten. Åbn flasken ved at skubbe ned på hætten og dreje den i retning af pilen (mod uret). (Se figur C)

Figur c

Trin 3. Skub fuldt ud (deprimerer) stemplet i den orale doseringssprøjte. Indsæt derefter spidsen af ​​den orale doseringssprøjte i flaskeadapteren, mens du holder flasken lodret på en flad overflade. (Se figur D)

Figur d

Trin 4. Vend flasken på hovedet, mens du holder den orale doseringssprøjte på plads. Træk langsomt stemplet tilbage af den orale doseringssprøjte, indtil bunden af ​​stemplet er endda med ML -markeringen på sprøjten til dit eller dit barns ordinerede dosis. (Se figur E)

Figur e

Hvis dit eller dit barns dosis af revatio oral suspension er mere end 2 ml (20 mg), skal du opdele dosis. Følg instruktionerne, som din sundhedsudbyder eller apoteker har givet dig om, hvordan du forbereder den opdelte dosis.

Hvis du ser luftbobler i den orale doseringssprøjte langsomt skubbe stemplet helt op, så revatio oral suspension flyder tilbage i flasken og gentager trin 4.

Trin 5. Vend flasken tilbage lodret med den orale doseringssprøjte stadig på plads. Placer flasken på en plan overflade. Fjern den orale doseringssprøjte fra flaskeadapteren ved at trække lige op på tønden på den orale doseringssprøjte. (Se figur F) Tryk ikke på stemplet i den orale doseringssprøjte på dette tidspunkt.

Figur f

Trin 6. Sæt spidsen af ​​den orale doseringssprøjte i din eller dit barns mund og peg den mod indersiden af ​​kinden. Skub langsomt stemplet i den orale doseringssprøjte helt ned for at give hele dosis. Sprøjt ikke medicinen hurtigt ud. (Se figur G)

Figur g

Hvis du giver Revatio Oral Suspension til et barn, skal du sørge for, at de er i en opretstående position, før du giver medicinen.

Trin 7. Udskift hætten på flasken, hvilket efterlader flaskeadapteren på plads. Drej hætten i retning af pilen (med uret) for at lukke flasken. (Se figur H)

Figur h

Trin 8. Vask den orale doseringssprøjte efter hver brug. Træk stemplet ud af tønden og skyl begge dele med vand. (Se figur I)

Figur i

Trin 9. Tør alle dele med et rent papirhåndklæde. Skub stemplet tilbage i tønden. Opbevar den orale doseringssprøjte med revatio oral ophængsflaske.

Hvordan skal jeg gemme revatio?

• Opbevar blandet (rekonstitueret) revatio oral ophæng under 30 ° C (30 ° C (30 ° C) eller i et køleskab mellem 36 ° F til 46 ° C (2 ° C).
• Frys ikke blandet revatio oral suspension.
• Kast væk (kasser) enhver resterende revatio oral suspension 60 dage efter blandet af farmaceut. Se Kasser efter dato skrevet på flaskemærket.

Hold revatio og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Denne patientinformation er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.