Rifater

ADVARSEL

Alvorlig og til tider dødelig hepatitis, der er forbundet med isoniazidbehandling, kan forekomme og kan udvikle sig, selv efter mange måneders behandling. Risikoen for at udvikle hepatitis er aldersrelateret. Omtrentlige sagshastigheder efter alder er: 0 pr. 1000 for personer under 20 år 3 år pr. 1000 for personer i alderen 20 til 34 år i aldersgruppen 12 pr. 1000 for alderen i 35 til 49 år i aldersgruppe 23 pr. 1000 for personer i alderen 50 til 64 år og 8 år for personer over 65 år. Risikoen for hepatitis øges med det daglige forbrug af alkohol. Præcise data for at tilvejebringe en dødelighed for isoniazid-relateret hepatitis er ikke tilgængelig; I en amerikansk overvågningsundersøgelse af folkesundhedstjenester af 13838 personer, der tog Isoniazid, var der imidlertid 8 dødsfald blandt 174 tilfælde af hepatitis.

Derfor skal patienter, der fik isoniazid, overvåges og interviewes omhyggeligt med månedlige intervaller. Serumtransaminasekoncentration forhøjes hos ca. 10% til 20% af patienterne normalt i løbet af de første måneder af terapi, men det kan forekomme når som helst. Normalt vender enzymniveauer tilbage til normal på trods af fortsættelse af lægemiddel, men i nogle tilfælde forekommer der progressiv leverdysfunktion. Patienterne skal instrueres i straks at rapportere nogen af ​​de prodromale symptomer på hepatitis, såsom træthedssvaghedsmisbrug, anorexia kvalme eller opkast. Hvis disse symptomer forekommer, eller hvis der antydes tegn, der antyder, at leverskader påvises, er det rapporteret, at isoniazid straks afbrydes, da det er rapporteret, at fortsat brug af lægemidlet i disse tilfælde forårsager en mere alvorlig form for leverskade.

Patienter med tuberkulose bør gives passende behandling med alternative lægemidler. Hvis isoniazid skal genindføres, skal den først genindføres, efter at symptomer og laboratorieafvik er ryddet. Lægemidlet skal genstartes i meget små og gradvist stigende doser og skal trækkes straks tilbage, hvis der er nogen indikation af tilbagevendende leverinddragelse. Behandlingen skal udsættes hos personer med akutte leversygdomme.

Beskrivelse for rifater

Rifater (rifampin/isoniazid/pyrazinamid USP) tabletter er kombinationstabletter indeholdende 120 mg rifampin 50 mg isoniazid og 300 mg pyrazinamid til anvendelse i antibakteriel terapi. Tabletterne indeholder også som inaktive ingredienser: povidon carboxymethyl cellulose natrium calciumstarat natrium lauryl sulfat saccharose talk akacia titanium dioxid kaolin magnesium carbonat kolloidal silicon dioxid tørret aluminium hydroxid gel færisk oxid sorte jern oxid carnauba wax whit beeswax colopy hård parroxid gel færisk oxid sorte jern lecithin shellac og propylenglycol. Rifater -triple -terapi -kombinationen blev udviklet til dosering af bekvemmelighed.

Rifampin

Rifampin is a semisynthetic antibiotic derivative of rifamycin SV. Rifampin is a red-brown crystalline powder very slightly soluble in water at neutral pH freely soluble in chloroform soluble in ethyl acetate og methanol. Its molecular weight is 822.95 og its chemical formula is C ₄₃ H ₅₈ N ₄ O ₁₂ . Det kemiske navn på rifampin er enten: 3-[[(4-methyl-1-piperazinyl) imino] methyl] -rifamycin

Isoniazid

Isoniazid is the hydrazide of isonicotinic acid. It is a colorless or white crystalline powder or white crystals. It is odorless og slowly affected by exposure to air og light. It is freely soluble in water sparingly soluble in alcohol og slightly soluble in chloroform og in ether. Its molecular weight is 137.14 og its chemical formula is C ₆ H ₇ N ₃ DE.

Det kemiske navn for isoniazid er 4-pyridinecarboxylsyrehydrazid, og dets strukturelle formel er:

Pyrazinamid

Pyrazinamid the pyrazine analogue of nicotinamide is a white crystalline powder stable at room temperature og sparingly soluble in water. The chemical name for Pyrazinamid is pyrazinecarboxamide og its molecular weight is 123.11. Its chemical formula is C ₅ H ₅ N ₃ O og dens strukturelle formel er:

Anvendelser til rifater

Rifater er indikeret i den indledende fase af den kortvarige behandling af lunge tuberkulose. I denne fase, der skulle vare 2 måneder, skal rifater administreres på en daglig kontinuerlig basis (se Dosering og administration ).

Efter den indledende fase og behandling med rifaterbehandling skal fortsættes med rifampin og isoniazid i mindst 4 måneder. Behandlingen skal fortsættes i en længere periode, hvis patienten stadig er sputum eller kultur positiv, hvis resistente organismer er til stede, eller hvis patienten er HIV -positiv.

I behandlingen af ​​tuberkulose kan det lille antal resistente celler, der er til stede i store populationer af modtagelige celler, hurtigt blive den dominerende type. Da modstand kan fremkomme hurtigt modtagelighedstests bør udføres i tilfælde af vedvarende positive kulturer i løbet af behandlingen. Bakteriologiske udstrygninger eller kulturer skal opnås inden behandlingsstart for at bekræfte organismenes følsomhed over for rifampin isoniazid og pyrazinamid, og de skal gentages under hele terapi for at overvåge respons på behandlingen. Hvis testresultater viser modstand mod nogen af ​​komponenterne i rifater, og patienten ikke reagerer på terapi, skal lægemiddelregimet ændres.

Dosage for Rifater

Rifater anbefales i den indledende fase af kortvarsterapi, som normalt fortsættes i 2 måneder. Det rådgivende råd for eliminering af tuberkulose American Thoracic Society og Centers for Disease Control and Prevention anbefaler, at enten streptomycin eller ethambutol tilsættes som et fjerde lægemiddel i et regime, der indeholder isoniazid (inh) -rifampin, og pyrazinamid til initial behandling af tuberkulose, medmindre sandsynligheden for inH eller rifampin -resistens er meget meget. Behovet for et fjerde lægemiddel skal revurderes, når resultaterne af følsomhedstest er kendt. Hvis samfundets inh -resistens i øjeblikket er mindre end 4%, kan en indledende behandlingsregime med mindre end fire lægemidler overvejes.

Efter den indledende fasebehandling skal fortsættes med rifampin og isoniazid i mindst 4 måneder. Behandlingen skal fortsættes længere, hvis patienten stadig er sputum eller kultur positiv, hvis resistente organismer er til stede, eller hvis patienten er HIV -positiv.

Samtidig administration af pyridoxin (B6) anbefales i det underernærede i dem, der er disponeret for neuropati (f.eks. Alkoholikere og diabetikere) og hos unge. Se Klinisk farmakologi Generel Til doseringsinformation hos patienter med nyresvigt.

Voksne

Patienter skal have den følgende enkelte daglige dosis rifater enten 1 time før eller 2 timer efter et måltid med et fuldt glas vand.

• Patienter, der vejer ≤44 kg - 4 tabletter
• Patienter, der vejer mellem 45-54 kg-5 tabletter
• Patienter, der vejer ≥55 kg - 6 tabletter

Pædiatriske patienter

Forholdet mellem lægemidlerne i rifater er muligvis ikke passende hos pædiatriske patienter under 15 år (f.eks. Højere Mg/kg doser af isoniazid er normalt angivet hos pædiatriske patienter end voksne).

Hvor leveret

Opbevaring

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15-30 ° C (59-86 ° F) [se USP-kontrolleret stuetemperatur]. Beskyt mod overdreven fugtighed.

Distribueret af: Sanofi-Aventis U.S. LLC Bridgewater NJ 08807 A Sanofi Company. Revideret oktober 2024.

Bivirkninger for Rifater

Bivirkninger under det kliniske forsøg

Data om bivirkninger rapporteret for rifater og de separate lægemiddelbehandlingsgrupper i løbet af de første 2 måneder af forsøget er vist i nedenstående tabel.

Bivirkninger rapporteret under den kliniske undersøgelse

Der blev ikke rapporteret om alvorlige bivirkninger hos de patienter, der fik rifatertabletter. Der blev rapporteret om tre alvorlige bivirkninger hos de patienter, der blev givet isoniazid -rifampin og pyrazinamid som separate tabletter og kapsler. De tre alvorlige bivirkninger var to generelle overfølsomhedsreaktioner og en gulsotreaktion.

Der var ingen signifikante forskelle mellem de to behandlingsgrupper i standard leverfunktions nyrefunktion og hæmatologiske laboratorietestværdier målt ved baseline og efter 8 ugers behandling. Som man kunne forvente for disse lægemidler var der ændringer i leverenzymer (SGOT SGPT) og serumuinsyreniveauer. De bivirkninger, der er rapporteret under terapi med rifater, er i overensstemmelse med dem, der er beskrevet nedenfor for de individuelle komponenter.

Bivirkninger rapporteret for individuelle komponenter af rifater

Følgende bivirkninger forbundet med brugen af ​​rifater blev identificeret i kliniske studier eller efter marketingrapporter. Fordi nogle af disse reaktioner blev rapporteret frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Rifampin

Gastrointestinal

Halsbrand epigastrisk nød Anorexia kvalme opkast på gulsot flatulens kramper og diarré er blevet bemærket hos nogle patienter. Selvom Clostridium difficile er blevet vist In vitro For at være følsom over for rifampin pseudomembranøs colitis er rapporteret ved anvendelse af rifampin (og andre bredspektrede antibiotika). Derfor er det vigtigt at overveje denne diagnose hos patienter, der udvikler diarré i forbindelse med antibiotisk brug. Discolorering af tand (som kan være permanent) kan forekomme.

Lever

Hepatotoksicitet inklusive kortvarige abnormiteter i leverfunktionstest (f.eks. Forhøjelser i serum bilirubin alkalisk phosphatase serumtransaminaser gamma-glutamyltransferase) hepatitis-chok-lignende syndrom med leverinddragelse og abnormale leverfunktionstest og cholestasis (se (se ADVARSELS ).

Hæmatologisk

Tilfælde af trombotisk mikroangiopati inklusive trombotisk thrombocytopenisk purpura og hæmolytisk uremisk syndrom er rapporteret (se ADVARSELS ). Thrombocytopenia has occurred primarily with high dose intermittent therapy but has also been noted after resumption of interrupted treatment. It rarely occurs during well-supervised daily therapy. This effect is reversible if the drug is discontinued as soon as purpura occurs. Cerebral hemorrhage og fatalities have been reported when rifampin administration has been continued or resumed after the appearance of purpura.

Sjældne rapporter om formidlet intravaskulær koagulation er blevet observeret.

Leukopenia hæmolytisk anæmi nedsatte hæmoglobinblødning og vitamin K -afhængige koagulationsforstyrrelser (abnormal forlængelse af protrombintid eller lavt vitamin K -afhængige koagulationsfaktorer) er blevet observeret.

Agranulocytose er sjældent rapporteret.

Centralnervesystem

Hovedpine feber døsighed træthed ataksi svimmelhed manglende evne til at koncentrere mental forvirring adfærdsændringer ændrer muskelsvaghedssmerter i ekstremiteter og generaliseret følelsesløshed er blevet observeret.

Psykoser er sjældent rapporteret.

Sjældne rapporter om myopati er også blevet observeret.

Okulær

Visuelle forstyrrelser er blevet observeret.

Endokrin

Menstruationsforstyrrelser er blevet observeret.

Sjældne rapporter om binyreinsufficiens hos patienter med kompromitteret binyrefunktion er blevet observeret.

Nyre

Forhøjelser i bolle og serum urinsyre er rapporteret. Sjældent hæmolyse hæmoglobinuri hæmaturi Interstitiel nefritis akut rørformet nekrose nyreinsufficiens og akut nyresvigt er blevet bemærket. Disse betragtes generelt for at være overfølsomhedsreaktioner. De forekommer normalt under intermitterende terapi, eller når behandlingen genoptages efter forsætlig eller utilsigtet afbrydelse af et dagligt doseringsregime og er reversible, når rifampin afbrydes og passende terapi indført.

Dermatologisk

Kutan reactions are mild og self-limiting og do not appear to be hypersensitivity reactions. Typically they consist of flushing og itching with or without a rash.

Mere alvorlige kutane reaktioner, der kan skyldes overfølsomhed, forekommer, men er usædvanlige.

Overfølsomhedsreaktioner

Lejlighedsvis pruritus urticaria udslæt pemphigoid reaktion erythema multiforme akut generaliseret exanthematøs pustulose stevens-johnson syndrom toksisk epidermal nekrolyse lægemiddelreaktion med eosinophilia og systemiske symptomer syndrom (se ADVARSELS ) Vasculitis eosinophilia øm mund øm tunge og konjunktivitis er blevet observeret.

Anafylaksi er rapporteret sjældent.

Respiratorisk thorax- og mediastinal lidelser

Pulmonal toksicitet (inklusive men ikke begrænset til interstitiel lungesygdom pneumonitis overfølsomhed pneumonitis eosinofil lungebetændelse lungeinfiltrater Organisering ADVARSELS ).

Diverse

Der er rapporteret om paradoksalt lægemiddelreaktion (se ADVARSELS ). Edema of the face og extremities has been reported. Other reactions which have occurred with intermittent dosage regimens include flu syndrome (such as episodes of feber chills hovedpine svimmelhed og bone pain) shortness of breath hvæsende decrease in blood pressure og shock. The flu syndrome may also appear if rifampin is taken irregularly by the patient or if daily administration is resumed after a drug-free interval.

Hvad mg kommer cialis ind

Isoniazid

De hyppigste reaktioner er dem, der påvirker nervesystemet og leveren. (Se Boksadvarsel .)

Nervesystem

Perifer neuropati er den mest almindelige toksiske virkning. Det er dosisrelateret forekommer oftest i det underernærede og i dem, der er disponeret for neuritis (f.eks. Alkoholikere og diabetikere) og foregår normalt af paræstesi af fødderne og hænderne. Forekomsten er højere i langsomme inaktiveringsmidler.

Andre neurotoksiske virkninger, der er usædvanlige med konventionelle doser, er kramper giftige encephalopati optisk neuritis og atrofihukommelsesnedsættelse og giftig psykose.

Gastrointestinal

Pancreatitis kvalme opkast og epigastrisk nød.

Lever

Forhøjede serumtransaminaser (SGOT SGPT) bilirubinæmi bilirubinuria gulsot og lejlighedsvis svær og til tider dødelig hepatitis. De almindelige prodromale symptomer er anorexia kvalme opkast træthedsmisbrug og svaghed. Mild og kortvarig forhøjelse af serumtransaminase -niveauer forekommer hos 10 til 20% af personer, der tager isoniazid. Abnormaliteten forekommer normalt i de første 4 til 6 måneders behandling, men kan forekomme når som helst under terapi. I de fleste tilfælde vender enzymniveauer tilbage til normal uden nødvendighed at afbryde medicinen. I lejlighedsvise tilfælde forekommer der progressiv leverskade med ledsagende symptomer. I disse tilfælde skal lægemidlet afbrydes med det samme. Hyppigheden af ​​progressiv leverskade øges med alderen. Det er sjældent hos personer under 20 år, men forekommer i op til 2,3% af dem over 50 år.

Hæmatologisk

Tilfælde af trombotisk mikroangiopati inklusive trombotisk thrombocytopenisk purpura og hæmolytisk uremisk syndrom er rapporteret (se ADVARSELS ).

Agranulocytose -anæmi (inklusive aplastisk hæmolytisk og sideroblastisk anæmi) thrombocytopeni og eosinophilia er rapporteret.

Dermatologisk

Alopecia

Overfølsomhedsreaktioner

Feberhududbrud (morbilliform makulopapulær purpurisk eller eksfoliativ) lymfadenopati anafylaktiske reaktioner Stevens-Johnson syndrom Toksisk epidermal nekrolyse (se ADVARSELS Isoniazid ) Lægemiddelreaktion med eosinophilia og systemiske symptomer syndrom (se ADVARSELS ) og vaskulitis.

Metabolisk og endokrin

Diverse

Der er rapporteret om paradoksalt lægemiddelreaktion (se ADVARSELS ). Rheumatic syndrome og systemic lupus erythematosus-like syndrome have been reported.

Pyrazinamid

Den vigtigste negative virkning er en leverreaktion (se ADVARSELS ). Hepatotoxicity appears to be dose related og may appear at any time during therapy. Pyrazinamid can cause hyperuricemia og gout (see FORHOLDSREGLER ).

Gastrointestinal

GI -forstyrrelser inklusive kvalme af kvalme og anoreksi er også rapporteret.

Hæmatologisk og Lymphatic

Thrombocytopenia og sideroblastisk anæmi med erythroid hyperplasi -vakuolering af erytrocytter og øget serumkoncentration har forekommet sjældent med dette lægemiddel. Bivirkninger på blodkoagulationsmekanismer er også sjældent rapporteret.

Diverse

Mild arthralgi og myalgi er ofte rapporteret. Overfølsomhedsreaktioner inklusive lægemiddelreaktion med eosinophilia og systemiske symptomer syndrom (se ADVARSELS ) Udslæt urticaria kløe og erythema er rapporteret. Der er rapporteret om paradoksalt lægemiddelreaktion (se ADVARSELS ). Angioedema has been reported rarely. Fever acne photosensitivity porphyria dysuria og interstitial nephritis have been reported rarely.

Lægemiddelinteraktioner for Rifater

Der var ingen medikament-lægemiddelinteraktionsforsøg udført med rifater.

Oplysninger om potentielle lægemiddelinteraktioner med de individuelle komponenter i rifater findes nedenfor. Disse anbefalinger inkluderer kvantitative kliniske effekter baseret på lægemiddelinteraktionsforsøg kvalitative effekter, der er bemærket i den primære litteratur eller forudsagte interaktioner på grund af den forventede størrelse af interaktion og potentiale for alvorlige bivirkninger eller tab af effektivitet. (se Kontraindikationer .)

Rifampin And Isoniazid

Cytochrome P450 enzyminteraktion

Rifampin is known to induce og isoniazid is known to inhibit certain cytochrome P450 enzymes. In general the impact of the competing effects of rifampin og isoniazid on the metabolism of drugs that undergo biotransformation through the affected pathways is unknown. Therefore caution should be used when prescribing Rifater with drugs metabolized by cytochrome P450. To maintain optimum therapeutic blood concentrations dosages of drugs metabolized by these enzymes may require adjustment when starting or stopping Rifater.

Rifampin

Farmakodynamiske interaktioner

Sunde forsøgspersoner, der modtog rifampin 600 mg en gang dagligt samtidig med saquinavir 1000 mg/ritonavir 100 mg to gange dagligt (ritonavir-boostet saquinavir) udviklede alvorlig hepatocellulær toksicitet. Samtidig brug af ritonavir-boostet saquinavir og rifater er kontraindiceret. (se Kontraindikationer .)

Når rifampin gives samtidig med andre hepatotoksiske medikamenter, såsom halothan eller isoniazid, øges potentialet for hepatotoksicitet. Undgå samtidig brug af rifater med halothan. Overvåg patienter, der modtager rifater for hepatotoksicitet. (Se Boksadvarsel .)

Effekt af rifampin på andre lægemidler

Induktion af lægemiddelmetaboliserende enzymer og transportersystemer

Lægemiddelmetaboliserende enzymer og transportører, der er berørt af rifampin, inkluderer cytokromer P450 (CYP) 1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 og 3A4 UDP-glucuronyltransferaser (UGT) Sulfotransferaser carboxylesteraser og transportører inklusive p-glycoprotein (P-GP) og multidransferaser-aSsoCieret pr. (MRP2). De fleste lægemidler er underlag til et eller flere af disse enzym- eller transporterveje, og disse veje kan induceres af rifampin samtidigt. Derfor kan rifampin øge metabolismen og mindske aktiviteten af ​​visse samtidigt anvendte lægemidler eller øge aktiviteten af ​​et coadministreret pro-lægemiddel (hvor metabolisk aktivering er påkrævet) og har potentialet til at forevige klinisk vigtige lægemiddelinteraktioner mod mange lægemidler og på tværs af mange lægemiddelklasser (tabel 1).

Tabel 1 opsummerer effekten af ​​rifampin på andre lægemidler eller lægemiddelklasser. Juster doseringer af samtidige lægemidler baseret på godkendt lægemiddelmærkning og hvis relevant terapeutisk lægemiddelovervågning, medmindre andet er angivet.

Tabel 1: Lægemiddelinteraktioner med rifampin, der påvirker samtidige lægemiddelkoncentrationer*

Effekt af andre lægemidler på rifampin

Samtidig anvendelse med antacida kan reducere absorptionen af ​​rifampin, hvilket kan reducere effektiviteten af ​​rifater. Administrer rifater mindst 1 time før indtagelse af antacida.

Samtidig anvendelse med probenecid og cotrimoxazol øger koncentrationen af ​​rifampin, hvilket kan øge risikoen for rifater -toksiciteter. Monitor for bivirkninger forbundet med rifater under samtidig administration.

Andre interaktioner

Atovaquone

Samtidig brug af rifater med atovaquone nedsætter koncentrationer af atovaquone og øger koncentrationer af rifampin, hvilket kan øge risikoen for rifater -toksiciteter. Samtidig administration af rifater med Atovaquone anbefales ikke.

Isoniazid

Farmakodynamiske interaktioner

Samtidig anvendelse med daglig indtagelse af alkohol kan være forbundet med en højere forekomst af isoniazid hepatitis. Samtidig brug af isoniazid med rifampin kan øge hepatotoksiciteten af ​​begge lægemidler. Overvåg patienter, der modtager rifater for hepatotoksicitet.

Samtidig brug kan overdrive CNS -virkningerne af meperidin (døsighed) cycloserin (svimmelhed døsighed) og disulfiram (akutte adfærds- og koordineringsændringer).

Samtidig anvendelse med levodopa kan producere symptomer på overskydende catecholamin -stimulering (agitationsskylning af hjertebanken) eller mangel på levodopa -effekt.

Samtidig anvendelse med oral hypoglykemik kan producere hyperglykæmi og føre til tab af glukosekontrol.

Samtidig anvendelse med enfluran kan producere høje koncentrationer af hydrazin, der letter defluorination af enfluran på grund af hurtig acetylering af isoniazid. Overvåg nyrefunktion.

Farmakokinetiske interaktioner

Effekt af isoniazid på andre stoffer

Inhibering af lægemiddelmetaboliserende enzymer

Isoniazid a component of Rifater is known to inhibit certain cytochrome P-450 enzymes (e.g. CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4). Concomitant use may decrease elimination of drugs metabolized by these enzymes which may increase the risk of toxicities of these drugs. Adjust dosages of drugs metabolized by these enzymes based on approved drug labeling og if applicable therapeutic drug monitoring.

Isoniazid has been reported to inhibit the metabolism of the following drugs: anticonvulsants (e.g. carbamazepine phenytoin primidone valproic acid) benzodiazepines (e.g. diazepam) haloperidol ketoconazole theophylline og warfarin. Therefore isoniazid may increase the risk of toxicities of these drugs. However as Rifater contains both isoniazid (inhibitor) og rifampin (inducer) the effect on the metabolism of the above listed drugs when used concomitantly with Rifater is unknown. A potential for increased toxicity cannot be excluded. Monitor closely for adverse reactions.

Andre interaktioner

Antacida

Samtidig anvendelse med antacida kan reducere absorptionen af ​​isoniazid, hvilket kan reducere rifatereffektivitet. Administrer rifater mindst 1 time før brug af antacida.

Kortikosteroider

Samtidig anvendelse med kortikosteroider (f.eks. Prednisolon) kan reducere serumkoncentrationen af ​​isoniazid ved at øge acetyleringshastigheden og/eller renal clearance, hvilket kan reducere rifatereffektiviteten.

Para-aminosalicylsyre

Samtidig anvendelse med para-aminosalicylsyre kan øge plasmakoncentrationen og eliminering af halveringstid for isoniazid ved konkurrence af acetylerende enzymer, der kan øge risikoen for rifater-toksiciteter.

Advarsler for Rifater

Rifater is a combination of the three drugs rifampin isoniazid og Pyrazinamid. Each of these individual drugs has been associated with liver dysfunction.

Systemiske overfølsomhedsreaktioner blev rapporteret med alle tre komponenter af rifater (rifampin isoniazid og pyrazinamid). Tegn og symptomer på overfølsomhedsreaktioner kan omfatte feberudslæt urticaria angioødem hypotension akut bronkospasme konjunktivitis thrombocytopeni neutropeni forhøjede levertransaminaser eller influenza-lignende syndrom (svaghed med at trætte muskel smerte ondskab hjertebanken). Manifestationer af overfølsomhed såsom feberlymfadenopati eller laboratorieafvik (inklusive eosinophilia lever abnormiteter) kan være til stede, selvom udslæt ikke er tydeligt. Overvåg patienter, der modtager rifater for tegn og/eller symptomer på overfølsomhedsreaktioner. Hvis disse tegn eller symptomer forekommer, ophører rifater og administrerer understøttende foranstaltninger.

Tilfælde af alvorlige kutane bivirkninger, såsom lægemiddelreaktion med eosinophilia og systemiske symptomer (kjole) syndrom, er rapporteret med alle tre komponenter af rifater (rifampin isoniazid og pyrazinamid). Hvis symptomer eller tegn på alvorlige kutane bivirkninger straks udvikler rifater og indfører passende terapi.

Postmarkedstilfælde af paradoksal lægemiddelreaktion (tilbagefald eller udseende af nye symptomer Fysiske og radiologiske tegn hos en patient, der tidligere havde vist forbedring med passende antituberkulosebehandling i fravær af sygdoms tilbagefald Dårlig behandling af medikamentbestandighed for behandling af medikamentresistensen af ​​behandling eller sekundær infektion/diagnose), er rapporteret med alle tre komponenter af rifater (rifampin isonizid og pyrazinamid) (se på Bivirkninger ). Paradoxical drug reactions are often transient og should not be misinterpreted as failure to respond to treatment. If worsening of symptoms or signs occurs during antituberculosis treatment consider paradoxical drug reaction in the differential diagnosis monitor or treat accordingly.

Rifampin

Hepatotoksicitet af hepatocellulære kolestatiske og blandede mønstre er rapporteret hos patienter behandlet med rifampin en komponent af rifater. Alvorlighed varierede fra asymptomatiske højder i leverenzymer isolerede gulsot/hyperbilirubinæmi symptomatisk selvbegrænset hepatitis til fulminant leversvigt og død. Alvorlig leverdysfunktion inklusive dødsfald blev rapporteret hos patienter med leversygdom og hos patienter, der tog rifampin en komponent af rifater med andre hepatotoksiske midler.

Monitor for symptomer og kliniske/laboratorietegn på leverskade, især hvis behandlingen forlænges eller gives med andre hepatotoksiske lægemidler. Patienter med nedsat leverfunktion skal kun gives rifater i tilfælde af nødvendighed og derefter under streng medicinsk tilsyn. Hos disse patienter skal der omhyggelige overvågning af leverfunktionen udføres inden terapi og derefter hver 2. til 4 uger under terapi. Hvis der opstår tegn på leverskade eller forværres, ophører rifater.

Rifampin a component of Rifater has enzyme-inducing properties including induction of delta amino levulinic acid synthetase. Isolated reports have associated porphyria exacerbation with rifampin (a component of Rifater) administration.

Tilfælde af alvorlige kutane bivirkninger (SCAR), såsom Stevens-Johnson Syndrome (SJS) Toksisk epidermal nekrolyse (ti) Akut generaliseret exanthematous pustulosis (AGEP) og lægemiddelreaktion med eosinophilia og systemiske symptomer (kjole) syndrom er rapporteret med rifampin. Hvis symptomer eller tegn på alvorlige kutane bivirkninger straks udvikler rifater og indfører passende terapi.

Rifampin a component of Rifater may cause vitamin K-dependent coagulation disorders og bleeding (see Bivirkninger ). Monitor coagulation tests during Rifater treatment (prothrombin time og other coagulation tests) in patients at risk of vitamin K deficiency (such as those with chronic liver disease poor nutritional status on prolonged antibacterial drugs or anticoagulants). Consider discontinuation of Rifater if abnormal coagulation tests og/or bleeding occur. Supplemental vitamin K administration should be considered when appropriate.

Rapporter efter markedsføring antyder, at samtidig administration af høje doser af cefazolin og rifampin en komponent af rifater kan forlænge protrombin-tiden, der fører til svær vitamin K-afhængige koagulationsforstyrrelser, der kan være livstruende eller dødelige. Undgå samtidig brug af cefazolin og rifater hos patienter med øget risiko for blødning. Hvis der ikke findes nogen alternative behandlingsmuligheder, overvåger nøje protrombintid og andre koagulationstest og administrerer vitamin K som angivet.

Pulmonal toksicitet manifesteret som interstitiel lungesygdom (inklusive men ikke begrænset til pneumonitis -overfølsomhed pneumonitis eosinofil lungebetændelse lungeinfiltrater og organisering af lungebetændelse) er rapporteret med behandling med rifampin en komponent af rifater. Pulmonal toksicitet kan være dødelig. Hvis symptomer eller tegn på svær lungetoksicitet (inklusive respirationssvigt lungefibrose og akut respiratorisk nød syndrom) udvikler ophør rifater øjeblikkeligt og initierer passende behandling.

Tilfælde af thrombotisk mikroangiopati (TMA) inklusive thrombotisk thrombocytopenisk purpura og hæmolytisk uræmi syndrom Nogle dødelige er rapporteret med rifampin. Afbryd rifater, hvis kliniske symptomer og laboratoriefund, der er i overensstemmelse med TMA, forekommer. Resultaterne af uforklarlig thrombocytopeni og anæmi bør tilskynde til yderligere evaluering og overvejelse af diagnosen TMA.

Isoniazid

(Se Boksadvarsel .)

Da rifater indeholder isoniazid oftalmologiske undersøgelser (inklusive oftalmoskopi) skal udføres, før behandlingen startes og med jævne mellemrum, selv uden forekomst af visuelle symptomer.

Alvorlige kutane reaktioner inklusive Stevens-Johnson Syndrome (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (ti) Nogle med et dødeligt resultat er rapporteret ved brug af isoniazid en komponent af rifater (se Bivirkninger ). Monitor for skin reactions og advise patients to report Skinudslætes or mucosal lesions immediately. Discontinue Rifater if these reactions occur.

Tilfælde af thrombotisk mikroangiopati (TMA) inklusive thrombotisk thrombocytopenisk purpura og hæmolytisk uræmi -syndrom Nogle dødelige er rapporteret med isoniazid en komponent af rifater. Afbryd rifater, hvis kliniske symptomer og laboratoriefund, der er i overensstemmelse med TMA, forekommer. Resultaterne af uforklarlig thrombocytopeni og anæmi bør tilskynde til yderligere evaluering og overvejelse af diagnosen TMA.

Pyrazinamid

Da rifater indeholder pyrazinamidpatienter, der startede på rifater, skulle have baseline -serum urinsyre- og leverfunktionsbestemmelser. Patienter med forudgående eksisterende leversygdom eller de patienter med øget risiko for medikamentrelateret hepatitis (f.eks. Alkoholmisbrugere) skal følges nøje.

Fordi det indeholder pyrazinamid -rifater, skal der afbrydes og ikke genoptages, hvis tegn på hepatocellulær skade eller hyperuricæmi ledsaget af en akut gigtende arthritis vises. Hvis hyperuricæmi ledsaget af en akut gouty arthritis forekommer uden leverdysfunktion, skal patienten overføres til et regime, der ikke indeholder pyrazinamid.

Forholdsregler for Rifater

Generel

Rifater should be used with caution in patients with a history of diabetes mellitus as diabetes management may be more difficult.

Rifampin

Til behandling af tuberkulose rifampin administreres en komponent af rifater normalt på daglig basis. Doser af rifampin (> 600 mg), der er givet en eller to gange ugentligt, har resulteret i en højere forekomst af bivirkninger, herunder influenzasyndromet (feber kulderystelser og ubehag); hæmatopoietiske reaktioner (leukopeni -thrombocytopeni eller akut hæmolytisk anæmi); kutan gastrointestinal og leverreaktioner; åndenød; Stød anafylakse og nyresvigt. Nylige undersøgelser indikerer, at regimer, der bruger to gange ugentlige doser af rifampin 600 mg plus isoniazid 15 mg/kg, tolereres meget bedre.

Rifater is not recommended for intermittent therapy; the patient should be cautioned against intentional or accidental interruption of the daily dosage regimen since rare renal hypersensitivity reactions have been reported when therapy was resumed in such cases.

Rifampin a component of Rifater has enzyme induction properties that can enhance the metabolism of endogenous substrates including adrenal hormones thyroid hormones og vitamin D.

Isoniazid

Rifater should be stopped og an evaluation of the patient should be made at the first sign of a hypersensitivity reaction.

Brug af rifater, fordi det indeholder isoniazid, skal overvåges omhyggeligt i følgende:

• Patienter, der modtager fenytoin (diphenylhydantoin) samtidig. Isoniazid kan reducere udskillelsen af ​​phenytoin eller kan forbedre dens virkninger. For at undgå phenytoin -forgiftning skal der foretages passende justering af den antikonvulsive dosis.
• Daglige brugere af alkohol. Daglig indtagelse af alkohol kan være forbundet med en højere forekomst af isoniazid hepatitis.
• Patienter med nuværende kronisk leversygdom eller svær nyredysfunktion.

Pyrazinamid

Pyrazinamid a component of Rifater inhibits renal excretion of urates frequently resulting in hyperuricemia which is usually asymptomatic. If hyperuricemia is accompanied by acute gouty arthritis Rifater should be discontinued.

Laboratorieundersøgelser

Voksne treated for tuberculosis with Rifater should have baseline measurements of hepatic enzymes bilirubin serum creatinine a complete blood count (CBC) og platelet count (or estimate) og blood uric acid.

Patienter skal ses mindst månedligt under terapi og bør specifikt sættes spørgsmålstegn ved om symptomer forbundet med bivirkninger. Alle patienter med abnormiteter bør have opfølgning, inklusive laboratorietest om nødvendigt. Rutinemæssig laboratorieovervågning for toksicitet hos mennesker med normale baseline -målinger er generelt ikke nødvendig.

Interaktioner om lægemiddel/laboratorieprøve

Rifampin

Krydsreaktivitet og falsk-positive urinscreeningstest for opiater er rapporteret hos patienter, der modtager rifampin en komponent i rifater, når man bruger Kims (kinetisk interaktion af mikropartikler i opløsning) -metode (f.eks. Abuscreen online opiater assay; Roche Diagnostic Systems). Bekræftende tests, såsom gaskromatografi/massespektrometri, vil skelne rifampin fra opiater.

Terapeutiske niveauer af rifampin En komponent af rifater har vist sig at hæmme standard mikrobiologiske assays for serumfolat og vitamin B12. Derfor bør alternative analysemetoder overvejes. Forbigående abnormaliteter i leverfunktionstest (f.eks. Højde i serum bilirubin alkalisk phosphatase og serumtransaminaser) og reduceret galdeudskillelse af kontrastmedier anvendt til visualisering af galdeblæren er også blevet observeret. Derfor skal disse test udføres inden morgendosis af rifater.

Rifampin og isoniazid components of Rifater have been reported to alter vitamin D metabolism. In some cases reduced levels of circulating 25-hydroxy vitamin D og 125dihydroxy vitamin D have been accompanied by reduced serum calcium og phosphate og elevated parathyroid hormone.

Pyrazinamid

Pyrazinamid a component of Rifater has been reported to interfere with ACETEST ^® og ketostix ^® Urintest for at producere en lyserødbrun farve.

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Der var ingen ikke -kliniske undersøgelser udført med rifater.

Forøget hyppighed af kromosomale afvigelser blev observeret In vitro I lymfocytter opnået fra patienter behandlet med kombinationer af rifampin isoniazid og pyrazinamid og kombinationer af streptomycin rifampin isoniazid og pyrazinamid.

Oplysninger om potentielle kræftfremkaldende og mutagene virkninger med de individuelle komponenter af rifater er tilvejebragt nedenfor.

Rifampin

Et par tilfælde af accelereret vækst af lungecarcinom er rapporteret hos mennesker, men der er ikke etableret et årsagsforhold til lægemidlet. Hepatomer blev forøget hos kvindelige (C3HF/DP) mus doserede i 60 uger med rifampin efterfulgt af en observationsperiode på 46 uger ved 20 til 120 mg/kg (svarende til 0,1 til 0,5 gange den maksimale dosering, der blev anvendt klinisk baseret på sammenligning af kropsoverfladeareal). Der var ingen tegn på tumorigenicitet hos mandlige C3HF/DP-mus eller i lignende undersøgelser i BALB/C-mus eller i to-årige studier i Wistar-rotter.

Der var ingen tegn på mutagenicitet i begge prokaryotiske ( Salmonella typhi Escherichia coli ) og eukaryotisk ( Saccharomyces cerevisiae ) bakterier Drosophila Melanogaster eller ICR/HA schweiziske mus. Der blev bemærket en stigning i kromatidpauser, da helblodcellekulturer blev behandlet med rifampin. Forøget hyppighed af kromosomale afvigelser blev observeret In vitro I lymfocytter opnået fra patienter behandlet med kombinationer af rifampin isoniazid og pyrazinamid og kombinationer af streptomycin rifampin isoniazid og pyrazinamid.

Isoniazid

Isoniazid has been reported to induce pulmonary tumors in a number of strains of mice.

Pyrazinamid

Pyrazinamid was not carcinogenic in lifetime bioassays in rats (at doses up to 500 mg/kg about three times the recommended human dose based on body surface area comparisons) eller mice (at doses up to 2000 mg/kg about five times the recommended human dose based on body surface area comparisons).

Pyrazinamid was not mutagenic in the Ames bacterial test but induced chromosomal aberrations in human lymphocyte cell cultures.

Graviditet - teratogene effekter

Selvom dyreproduktionsundersøgelser ikke er blevet udført med rifater -teratogene virkninger (inklusive spalte gane og spina bifida) er blevet observeret i gnavere behandlet med rifampin i doser 0,2 til 2 gange den maksimale anbefalede humane dosis baseret på sammenligning af kropsoverfladeareal. Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede undersøgelser af rifater hos gravide kvinder. Rifater skal kun bruges under graviditet, hvis den potentielle fordel berettiger den potentielle risiko for fosteret.

Rifampin

Medfødte misdannelser blev primært spina bifida forøget i afkom af gravide rotter, der blev givet rifampin under organogenese ved orale doser på 150 til 250 mg/kg/dag (ca. 1 til 2 gange den maksimale anbefalede humane dosis baseret på kropsoverfladeareal -sammenligninger). Spalte gane blev forøget på en dosisafhængig måde i fostre af gravide mus behandlet ved orale doser på 50 til 200 mg/kg (ca. 0,2 til 0,8 gange den maksimale anbefalede humane dosis baseret på kropsoverfladeareals sammenligning). Ufuldkommen osteogenese og embryotoksicitet blev også rapporteret hos gravide kaniner, der blev givet rifampin ved orale doser op til 200 mg/kg/dag (ca. 3 gange den maksimale anbefalede daglige humane dosis baseret på kropsoverfladeareal -sammenligninger). Selvom der ikke er nogen tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser i gravide kvinder, er det rapporteret, at Rifampin krydser placentalbarrieren og vises i ledningsblod.

Isoniazid

Det er rapporteret, at i både rotter og kaniner kan isoniazid udøve en embryocidal effekt, når de administreres oralt under graviditet, selvom der ikke er fundet nogen isoniazidrelaterede medfødte anomalier i reproduktionsundersøgelser i pattedyrarter (mus rotter og kaniner).

Pyrazinamid

Dyreforældningsundersøgelser er ikke blevet udført med pyrazinamid. Det vides heller ikke, om pyrazinamid kan forårsage fosterskader, når den administreres til en gravid kvinde.

Graviditet - Ikke -teratogene effekter

Rifampin

Når det administreres i løbet af de sidste par uger af graviditeten, kan rifampinen en komponent af rifater forårsage postnatale blødninger hos mor og spædbarn. Behandling med vitamin K kan være indikeret til postnatal blødning hos patienter behandlet med rifater.

Sygeplejerske mødre

Da rifampin Isoniazid og pyrazinamid er kendt for at passere til moderlig modermælk, skal der træffes en beslutning om at afbryde sygeplejerske eller afbryde rifater under hensyntagen til moren for moren.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet af rifater hos pædiatriske patienter under 15 år er ikke blevet fastlagt. (se Klinisk farmakologi Generel ; Se også Dosering og administration .)

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af rifater inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre forsøgspersoner. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i responser mellem de ældre og yngre patienter. Der skal derfor observeres forsigtighed ved anvendelse af rifater hos ældre patienter. (Se ADVARSELS .)

Overdosis Information for Rifater

Der er ingen menneskelig oplevelse med overdosering af rifater. Menneskelig erfaring med individuelle komponenter (rifampin isoniazid pyrazinamid) af rifater er beskrevet nedenfor.

Akut toksicitet

Rifampin

Den minimale akutte dødelige eller giftige dosis er ikke veletableret. Imidlertid er der rapporteret om ikke -dødelig akutte overdoser hos voksne med doser fra 9 til 12 g rifampin. Der er rapporteret om dødelig akutte overdoser hos voksne med doser fra 14 til 60 g. Alkohol eller en historie med alkoholmisbrug var involveret i nogle af de dødelige og ikke -dødelige rapporter. Ikke -dødelig overdoser hos pædiatriske patienter i alderen 1 til 4 år på 100 mg/kg for en til to doser er rapporteret.

Isoniazid

Ubehandlede eller utilstrækkeligt behandlede tilfælde af grov isoniazid overdosering kan være dødelig, men god respons er rapporteret hos de fleste patienter, der er behandlet inden for de første timer efter indtagelse af medikamenter.

Indtaget akut så lidt som 1,5 g isoniazid kan forårsage toksicitet hos voksne. Doser på 35 til 40 mg/kg har resulteret i anfald. Indtagelse af 80 til 150 mg/kg isoniazid har været forbundet med alvorlig toksicitet og hvis ubehandlet betydelig dødelighed.

Pyrazinamid

Overdoseringsoplevelse med pyrazinamid er begrænset.

Tegn og symptomer

Følgende tegn og symptomer er blevet set med hver enkelt komponent af rifater i en overdoseringssituation.

Rifampin

Kvalme opkastning af mavesmerter kløe hovedpine og stigende sløvhed vil sandsynligvis forekomme inden for kort tid efter overdosering af rifampin; Bevidsthed kan forekomme, når der er alvorlig leversygdom. Forbigående stigninger i leverenzymer og/eller bilirubin kan forekomme. Brunlig-rød eller orange misfarvning af hudens urin sved spyttårer og fæces vil forekomme, og dens intensitet er proportional med det indtagne beløb.

Leverforstørrelse muligvis med ømhed kan udvikle sig inden for få timer efter alvorlig overdosering; Bilirubinniveauer kan stige, og gulsot kan udvikle sig hurtigt. Leverinddragelse kan være mere markeret hos patienter med forudgående svækkelse af leverfunktionen. Andre fysiske fund forbliver i det væsentlige normale. En direkte effekt på det hæmatopoietiske systemelektrolytniveauer eller syre-basebalance er usandsynlig.

Ansigts- eller periorbitalødem er også rapporteret hos pædiatriske patienter. Hypotension sinus takykardia ventrikulær arytmier anfald og hjertestop blev rapporteret i nogle dødelige tilfælde.

Isoniazid

Skilte og symptomer på overdosering af isoniazid udvikler sig inden for 30 minutter til 3 timer. Kvalme opkast svimmelhed, der sløres af tale, der sløres af syn og visuelle hallucinationer (inklusive lyse farver og mærkelige design) er blandt de tidlige manifestationer. Med markant overdosering af respiratorisk nød og CNS -depression, der skrider hurtigt fra stupor til dybtgående koma, kan man forvente sammen med alvorlige ufravigelige anfald. Alvorlig metabolisk acidosis acetonuria og hyperglykæmi er typiske laboratoriefund.

Pyrazinamid

I et overdoseringshus af pyrazinamid -unormale leverfunktionstest blev rapporteret. Disse vendte spontant tilbage til det normale, da lægemidlet blev stoppet.

Behandling

Luftvejen skal sikres, og der skal fastlægges tilstrækkelig respiratorisk udveksling i tilfælde af overdosering med rifater. Først da skal gastrisk tømning (skylning-aspiration) forsøges; Dette kan være vanskeligt på grund af anfald.

Opnå blodprøver til øjeblikkelig bestemmelse af gasser elektrolytter bolle glukose osv.; Type og tværgående match blod som forberedelse til mulig hæmodialyse.

Gastrisk skylning inden for de første 2 til 3 timer efter indtagelse anbefales, men det bør ikke forsøges, før kramper er under kontrol. Til behandling af kramper administrerer IV diazepam eller kortvirkende barbiturater og IV-pyridoxin (normalt 1 mg/1 mg isoniazid indtaget). Efter evakuering af gastrisk indhold kan instillationen af ​​aktiveret kulopslæmning i maven hjælpe med at absorbere ethvert resterende lægemiddel fra mave -tarmkanalen. Antiemetisk medicin kan være påkrævet for at kontrollere alvorlig kvalme og opkast.

Hurtig kontrol af metabolisk acidose er grundlæggende for behandlingen. Giv IV -natriumbicarbonat på én gang, og gentag efter behov justering af efterfølgende dosering på grundlag af laboratoriefund (f.eks. Serumnatrium -pH osv.).

Tvungen osmotisk diuresis skal startes tidligt og bør fortsættes i nogle timer efter klinisk forbedring for at fremskynde nyreklarering af medikamentet og hjælpe med at forhindre tilbagefald; Overvåg væskeindtagelse og output.

Bildrenering kan indikeres i nærvær af alvorlig svækkelse af leverfunktionen, der varer mere end 24-48 timer. Under disse omstændigheder og til alvorlige tilfælde kan der kræves ekstrakorporeal hæmodialyse; Hvis dette ikke er tilgængeligt, kan peritoneal dialyse bruges sammen med tvungen diurese.

Sammen med foranstaltninger, der er baseret på indledende og gentagen bestemmelse af blodgasser og andre laboratorieundersøgelser efter behov, skal du bruge omhyggelig åndedrætsværn og anden intensiv pleje til at beskytte mod hypoxia -hypotension aspiration pneumonitis osv.

Ubehandlede eller utilstrækkeligt behandlede tilfælde af grov isoniazid overdosering kan afslutte dødeligt, men der er rapporteret om god respons hos de fleste patienter, der er bragt under tilstrækkelig behandling inden for de første timer efter indtagelse af lægemidler.

Kontraindikationer for Rifater

Rifater is contraindicated in patients with a history of hypersensitivity to rifampin isoniazid Pyrazinamid or any of the components or to any of the rifamycins.

Rifampin

Rifater which contains rifampin is contraindicated in patients who are also receiving:

• Ritonavir-boostet saquinavir på grund af en øget risiko for svær hepatocellulær toksicitet. (se FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner .)
• Atazanavir darunavir fosamprenavir saquinavir eller tipranavir på grund af potentialet af rifampin til væsentligt at reducere plasmakoncentrationer af disse antivirale lægemidler, hvilket kan resultere i tab af antiviral effektivitet og/eller udvikling af viral resistens.
• Praziquantel, da terapeutisk effektive blodniveauer af praziquantel muligvis ikke opnås. Hos patienter, der modtager rifater, der har brug for øjeblikkelig behandling med praziquantel -alternative midler, bør man overveje. Men hvis behandling med praziquantel er nødvendig, skal rifater ophørtes med 4 uger før administration af praziquantel. Behandling med rifater kan derefter genstartes en dag efter afslutningen af ​​praziquantel -behandling.
• lurasidon. Samtidig anvendelse af lurasidon med stærke CYP3A4 -inducere (f.eks. Rifampin) reducerede eksponeringen af ​​lurasidon sammenlignet med brugen af ​​lurasidon alene. (se FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ).

Isoniazid

Andre kontraindikationer inkluderer patienter med svær leverskade; alvorlige bivirkninger på isoniazid en komponent af rifater, såsom lægemiddelfeber kulderystelser og gigt; patienter med akut leversygdom i enhver etiologi; og patienter med akut gigt.

Klinisk farmakologi for Rifater

Generel

I en enkeltdosis biotilgængelighedsundersøgelse af fem rifatertabletter (behandling A n = 23) versus rifadin 600 mg isoniazid 250 mg og pyrazinamid 1500 mg (behandling B n = 24) administreret samtidigt i raske individer var der ingen forskel i antallet af absorption som målt ved området under plasma-koncentrationen versus tid kurve (en curve) af alle tre komponenter. Imidlertid var den gennemsnitlige topplasmakoncentration af rifampin ca. 18% lavere efter single-dosis administration af rifater-tabletter sammenlignet med rifadin, der blev administreret i kombination med pyrazinamid og isoniazid. Gennemsnitlig (± SD) farmakokinetiske parametre opsummeres i følgende tabel.

Effekten af ​​mad på farmakokinetikken af ​​rifater -tabletter blev ikke undersøgt.

Rifampin

Rifampin is readily absorbed from the gastrointestinal tract. Peak serum levels in healthy adults og pediatric populations vary widely from individual to individual. Following a single 600 mg oral dose of rifampin in healthy adults the peak serum level averages 7 mcg/mL but may vary from 4 to 32 mcg/mL. Absorption of rifampin is reduced by about 30% when the drug is ingested with food.

Hos raske voksne gennemsnit den biologiske halveringstid i rifampin i serum gennemsnit 3,35 ± 0,66 timer efter en 600 mg oral dosis med stigninger op til 5,08 ± 2,45 timer rapporteret efter en 900 mg dosis. Med gentagen administration falder halveringstiden og når gennemsnitsværdierne på cirka 2 til 3 timer. Halveringstiden adskiller sig ikke hos patienter med nyresvigt ved doser, der ikke overstiger 600 mg dagligt, og der kræves derfor ingen doseringsjustering. Halveringstiden af ​​rifampin i en dosis på 720 mg dagligt er ikke blevet fastlagt hos patienter med nyresvigt. Efter en enkelt 900 mg oral dosis rifampin hos patienter med forskellige grader af nyreinsufficiens steg den gennemsnitlige halveringstid fra 3,6 timer hos raske voksne til 5,0 7,3 og 11,0 timer hos patienter med glomerulær filtreringshastighed på 30-50 ml/min mindre end 30 ml/min og i anuriske patienter. Se afsnittet Advarsler for information om patienter med leverinsufficiens.

Efter absorption er rifampin hurtigt elimineret i galden, og der opstår en enterohepatisk cirkulation. Under denne proces gennemgår Rifampin progressiv deacetylering, så næsten alt lægemidlet i galden er i denne form på cirka 6 timer. Denne metabolit har antibakteriel aktivitet. Intestinal reabsorption reduceres ved deacetylering, og eliminering lettes. Op til 30% af en dosis udskilles i urinen med cirka halvdelen så uændret lægemiddel.

Rifampin is widely distributed throughout the body. It is present in effective concentrations in many organs og body fluids including cerebrospinal fluid. Rifampin is about 80% protein bound. Most of the unbound fraction is not ionized og therefore is diffused freely in tissues.

Pædiatri

I en undersøgelse blev pædiatriske patienter 6 til 58 måneder gamle givet rifampin suspenderet i simpel sirup eller som tørt pulver blandet med æblesau i en dosis på 10 mg/kg kropsvægt. Maksimal serumkoncentrationer på 10,7 ± 3,7 og 11,5 ± 5,1 mcg/ml blev opnået 1 time efter forprandial indtagelse af henholdsvis lægemiddelophæng og æbleauce -blandingen. Efter administration af enten forberedelse af rifampinen var i gennemsnit 2,9 timer. Det skal bemærkes, at i andre undersøgelser i pædiatriske populationer i doser på 10 mg/kg kropsvægt betyder gennemsnitlig spidserumkoncentrationer på 3,5 mcg/ml til 15 mcg/ml.

Isoniazid

Efter oral administration absorberes isoniazid let fra GI -kanalen og producerer maksimale blodniveauer inden for 1 til 2 timer, hvilket falder til 50% eller mindre inden for 6 timer. Det diffunderer let i alle kropsvæsker (cerebrospinal pleural og ascitiske væsker) væv organer og udskillelse (spyt sputum og fæces). Samtidig brug med mad kan reducere absorptionen af ​​isoniazid, hvilket kan reducere rifatereffektivitet.

Isoniazid is not substantially bound to plasma proteins. The drug also passes through the placental barrier og into milk in concentrations comparable to those in the plasma. The plasma half-life of isoniazid in patients with normal renal og hepatic function ranges from 1 to 4 hours depending on the rate of metabolism. From 50% to 70% of a dose of isoniazid is excreted in the urine within 24 hours mostly as metabolites.

Isoniazid is metabolized in the liver mainly by acetylation og dehydrazination. The rate of acetylation is genetically determined. Approximately 50% of African Americans og Caucasians are slow inactivators og the rest are rapid inactivators; the majority of Eskimos og Asians are rapid inactivators. The rate of acetylation does not significantly alter the effectiveness of isoniazid. However slow acetylation may lead to higher blood levels of the drug og thus an increase in toxic reactions.

Pyridoxin (B6) -mangel observeres undertiden hos voksne med høje doser af isoniazid og skyldes sandsynligvis dens konkurrence med pyridoxalt phosphat for enzymet apotryptophanase.

Pyrazinamid

Pyrazinamid is well absorbed from the gastrointestinal tract og attains peak plasma concentrations within 2 hours. Plasma concentrations generally range from 30 to 50 mcg/mL with doses of 20 to 25 mg/kg. It is widely distributed in body tissues og fluids including the liver lungs og cerebrospinal fluid (CSF). The CSF concentration is approximately equal to concurrent steady-state plasma concentrations in patients with inflamed meninges. Pyrazinamid is approximately 10% bound to plasma proteins. The plasma half-life of Pyrazinamid is 9 to 10 hours in patients with normal renal og hepatic function. The half-life of the drug may be prolonged in patients with impaired renal or hepatic function. Pyrazinamid is hydrolyzed in the liver to its major active metabolite pyrazinoic acid. Pyrazinoic acid is hydroxylated to the main excretory product 5-hydroxypyrazinoic acid.

Inden for 24 timer udskilles ca. 70% af en oral dosis pyrazinamid hovedsageligt i urin hovedsageligt ved glomerulær filtrering. Cirka 4% til 14% af dosis udskilles som uændret lægemiddel; Resten udskilles som metabolitter.

Mikrobiologi

Handlingsmekanisme

Rifampin

Rifampin inhibits DNA-dependent RNA polymerase activity in susceptible Mycobacterium tuberculosis organismer. Specifikt interagerer det med bakteriel RNA -polymerase, men hæmmer ikke pattedyrenzymet.

Isoniazid

Isoniazid inhibits the biosynthesis of mycolic acids which are major components of the cell wall of Mycobacterium tuberculosis .

Pyrazinamid

Den nøjagtige virkningsmekanisme, hvormed pyrazinamid hæmmer væksten af Mycobacterium tuberculosis Organismer er ukendt.

Modstand

Organismer, der er resistente over for rifampin, vil sandsynligvis være resistente over for andre rifamyciner. ^ß -Lactamase -produktion bør ikke have nogen indflydelse på rifampinaktivitet.

I behandlingen af ​​tuberkulose kan det lille antal resistente celler, der er til stede i store populationer af modtagelige celler, hurtigt blive fremherskende. Derudover er resistens over for rifampin blevet bestemt til at forekomme som enkelttrinsmutationer af den DNA-afhængige RNA-polymerase. Da modstand kan fremkomme hurtigt passende følsomhedstest skal udføres i tilfælde af vedvarende positive kulturer.

Aktivitet in vitro og in vivo

Rifampin isoniazid og Pyrazinamid at therapeutic levels have demonstrated bactericidal activity against both intracellular og extracellular Mycobacterium tuberculosis Organismer (se Indikationer ).

Pyrazinamid alone is only active at a slightly acidic pH (pH 5.5) In vitro og forgæves . Isoniazid dræber aktivt voksende knoldbaciller.

Følsomhedstest

For specifikke oplysninger om modtagelighedstestkriterier og tilknyttede testmetoder og kvalitetskontrolstandarder, der er anerkendt af FDA for dette lægemiddel, se: www.fda.gov/stic.

Kliniske forsøg

I alt 250 patienter blev tilmeldt et åbent etiket prospektiv randomiseret parallel gruppe aktivkontrolleret forsøg til behandling af lunge tuberkulose. Der var 241 patienter, der kunne evalueres for effektivitet 123 patienter modtaget isoniazid rifampin og pyrazinamid som separate tabletter og kapsler i 56 dage og 118 patienter modtog 4 til 6 rifater -tabletter baseret på kropsvægt i 56 dage. Rifater -tabletter og lægemidlerne doseret som separate tabletter og kapsler blev administreret baseret på kropsvægt i den intensive behandlingsfase i henhold til følgende tabel.

Dosis af isoniazid rifampin og pyrazinamid administreret som separate lægemidler

Dosis af isoniazid rifampin og pyrazinamid administreret som rifater

I fortsættelsesfasen modtog begge behandlingsgrupper 450 mg rifampin og 300 mg isoniazid pr. Dag i 4 måneder, hvis patienten vejer <50 kg or 600 mg of rifampin og 300 mg of isoniazid per day for 4 months if the patient weighed ≥50 kg. Patients were followed for occurrence of relapses for up to 30 months after the end of therapy.

Der var ingen signifikante forskelle i de negative bakteriologiske sputumresultater (tilgængelig i en undergruppe af patienter) mellem de to behandlinger efter 2 og 6 måneder i forsøget og i opfølgningsperioden. Se tabel nedenfor.

Negativ sputa/nr. af patienter (procent negativ)

For bivirkninger se Bivirkninger .

Patientinformation til rifater

Madinteraktioner

Fordi isoniazid en komponent af rifater har en vis monoaminoxidase, der hæmmer aktivitet, kan en interaktion med tyraminholdige fødevarer (oste rødvin) forekomme. Diamineoxidase kan også hæmmes, hvilket forårsager overdrevet respons (f.eks. Hovedpine svedende hjertebanken, der skyller hypotension) til fødevarer, der indeholder histamin (f.eks. Skipjack tun andre tropiske fisk). Tyramin og histaminholdige fødevarer bør undgås hos patienter, der får rifater.

Rifater because it contains rifampin may produce a discoloration (yellow orange red brown) of the teeth urine sweat sputum og tears og the patient should be forewarned of this. Bløde kontaktlinser kan være permanent farvet.

Rifampin a component of Rifater is a well characterized og potent inducer of drug metabolizing enzymes og transporters og might therefore decrease or increase concomitant drug exposure og impact safety og efficacy (see Lægemiddelinteraktioner ). Therefore patients should be advised not to take any other medication without medical advice.

Patienten skal rådes om, at pålideligheden af ​​oral eller andre systemiske hormonelle præventionsmidler kan blive påvirket; Der skal tages hensyn til at bruge alternative præventionsforanstaltninger.

Patienter skal instrueres i at tage rifater enten 1 time før eller 2 timer efter et måltid med et fuldt glas vand.

Patienter skal instrueres til at underrette deres læge med det samme, hvis de oplever et af følgende: udslæt med feber eller blemmer med eller uden at skrælle hud kløe eller hævede lymfeknuder tab af appetitmisbrug led.

Patienter skal rådes til at søge lægehjælp med det samme, hvis deres symptomer på tuberkulose, herunder, men ikke begrænset til hostefeber træthedskort af åndedrætsmis Bivirkninger ).

Rådgiver patienter om at afholde sig fra alkoholhepatotoksiske medikamenter eller urteprodukter, mens de tager rifater.

Overholdelse af det fulde behandlingsforløb skal fremhæves, og vigtigheden af ​​ikke at gå glip af nogen doser skal understreges.