Saphris

ADVARSEL

Øget dødelighed hos ældre patienter med demensrelateret psykose

Ældre patienter med demensrelateret psykose behandlet med antipsykotiske lægemidler har en øget risiko for død. Saphris® (asenapin) er ikke godkendt til behandling af patienter med demensrelateret psykose [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse for Saphris

SAPHRIS contains asenapine maleate which is an atypical antipsychotic that is available for sublingual administration. Asenapine belongs to the class dibenzo-oxepino pyrroles. The chemical designation is (3aRS12bRS)-5Chloro-2-methyl-233a12b-tetrahydro-1Hdibenzo[23:67]oxepino[45-c]pyrrole (2Z)-2-butenedioate (1:1). Its molecular formula is C ₁₇ H ₁₆ Clno • C. ₄ H ₄ O ₄ og dens molekylvægt er 401,84 (gratis base: 285,8). Den kemiske struktur er:

Asenapin maleat er en hvid til off-white pulver.

Saphris sort kirsebærsmag leveres til sublingual indgivelse i tabletter indeholdende 2,5 mg 5 mg eller 10 mg asenapin; Inaktive ingredienser inkluderer gelatin mannitol sucralose og sort kirsebærsmag.

Anvendelser til Saphris

Sapris er indikeret til:

• Skizofreni hos voksne [se Kliniske studier ]
• Bipolar I -lidelse [se Kliniske studier ]
  • Akut monoterapi af maniske eller blandede episoder hos voksne og pædiatriske patienter 10 til 17 år
  • Adjunktiv behandling til lithium eller valproat hos voksne
  • Vedligeholdelse monoterapi behandling hos voksne

Dosering til saphris

Administrationsinstruktioner

Saphris er en sublingual tablet. For at sikre, at optimale absorptionspatienter skal instrueres i at placere tabletten under tungen og give den mulighed for at opløses fuldstændigt. Tabletten opløses i spyt inden for få sekunder. Sapris sublinguale tabletter bør ikke opdeles knust eller slugt [se Klinisk farmakologi ]. Patients should be instructed to not eat or drink for 10 minutes after administration [see Klinisk farmakologi ].

Skizofreni

Den anbefalede dosis af saphris er 5 mg givet to gange dagligt. I kortvarige kontrollerede forsøg var der ikke noget forslag om tilsat fordel med en 10 mg to gange daglig dosis, men der var en klar stigning i visse bivirkninger. Hvis tolererede daglige dosering kan øges til 10 mg to gange dagligt efter en uge. Sikkerheden af ​​doser over 10 mg to gange dagligt er ikke blevet evalueret i kliniske studier [se Kliniske studier ].

Bipolar I -lidelse

Akut behandling af maniske eller blandede episoder

Monoterapi hos voksne

Den anbefalede start- og behandlingsdosis af Saphris er 5 mg til 10 mg to gange dagligt. Sikkerheden af ​​doser over 10 mg to gange dagligt er ikke blevet evalueret i kliniske forsøg [se Kliniske studier ].

Monoterapi hos pædiatriske patienter

Den anbefalede dosis af Saphris er 2,5 mg til 10 mg to gange dagligt hos pædiatriske patienter 10 til 17 år, og dosis kan justeres for individuel respons og tolerabilitet. Startdosis af saphris er 2,5 mg to gange dagligt. Efter 3 dage kan dosis øges til 5 mg to gange dagligt og fra 5 mg til 10 mg to gange dagligt efter 3 yderligere dage. Pædiatriske patienter i alderen 10 til 17 år ser ud til at være mere følsomme over for dystoni med indledende dosering med saphris, når den anbefalede eskaleringsplan ikke følges [se Brug i specifikke populationer ]. The safety of doses greater than 10 mg to gange dagligt has not been evaluated in clinical trials [see Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Adjunktiv terapi hos voksne

Den anbefalede startdosis af saphris er 5 mg to gange dagligt, når den administreres som supplerende terapi med enten lithium eller valproat. Afhængig af den kliniske respons og tolerabilitet hos den enkelte patient kan dosis øges til 10 mg to gange dagligt. Sikkerheden af ​​doser over 10 mg to gange dagligt som supplerende terapi med lithium eller valproat er ikke blevet evalueret i kliniske forsøg.

For patienter på Saphris, uanset om det bruges som monoterapi eller som supplerende terapi med lithium eller valproat, anbefales det generelt, at responderende patienter fortsætter behandlingen ud over den akutte episode.

Vedligeholdelsesbehandling af bipolar I -lidelse

Monoterapi hos voksne

clozapin Andre lægemidler i samme klasse

Fortsæt på saphris -dosis, som patienten modtog under stabilisering (5 mg til 10 mg to gange dagligt). Afhængig af den kliniske respons og tolerabilitet hos den enkelte patient kan en dosis på 10 mg to gange dagligt være â Kliniske studier ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

• Saphris 2,5 mg tabletter Sort kirsebærsmag er rundt om hvide til off-white sublinguale tabletter med en hexagon på den ene side.
• Saphris 5 mg tabletter Sort kirsebærsmag er rundt hvide til off-white sublinguale tabletter med 5 på den ene side inden for en cirkel.
• Saphris 10 mg tabletter Sort kirsebærsmag er rundt hvide til off-white sublinguale tabletter med 10 på den ene side inden for en cirkel.

Opbevaring og håndtering

Saphris (Asenapin) Sublinguale tabletter leveres som:

2,5 mg tabletter sort kirsebærsmag

Rund hvid til off-white sublinguale tabletter med en hexagon på den ene side. EN

Børnebestandig emballage

Kasse med 60 6 blemmer med 10 tabletter NDC 0456-2402-60

Dosis på hospitalets enhed

Kasse med 100 10 blemmer med 10 tabletter NDC 0456-2402-63

5 mg tabletter sort kirsebærsmag

Rund hvid til off-white sublinguale tabletter med 5 på den ene side inden for en cirkel.

Børnebestandig emballage

Kasse med 60 6 blemmer med 10 tabletter NDC 0456-2405-60

Dosis på hospitalets enhed

Kasse med 100 10 blemmer med 10 tabletter NDC 0456-2405-63

10 mg tabletter sort kirsebærsmag

Rund hvid til off-white sublinguale tabletter med 10 på den ene side inden for en cirkel.

Børnebestandig emballage

Kasse med 60 6 blemmer med 10 tabletter NDC 0456-2410-60

Dosis på hospitalets enhed

Kasse med 100 10 blemmer med 10 tabletter NDC 0456-2410-63

Opbevaring

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt mellem 15 ° C og 30 ° C (59 ° F og 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur].

Distribueret af: Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 USA. Revideret: Jan 2025

Bivirkninger for Saphris

Følgende bivirkninger diskuteres mere detaljeret i andre sektioner af mærkningen:

• Brug hos ældre patienter med demensrelateret psykose [se Bokset advarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Neuroleptisk ondartet syndrom [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Tardiv dyskinesi [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Metaboliske ændringer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Overfølsomhedsreaktioner [se Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Ortostatisk hypotension synkope og andre hæmodynamiske effekter [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Falls [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Leukopenia neutropeni og agranulocytose [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• QT -interval forlængelse [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hyperprolactinæmi [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Anfald [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Potentiale for kognitiv og motorisk svækkelse [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Regulering af kropstemperatur [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Dysfagi [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

De mest almindelige bivirkninger (≥5% og mindst dobbelt så meget som placebo) rapporteret med akut behandling hos voksne med skizofreni var Akathisia oral hypoestesi og somnolens. Sikkerhedsprofilen for Saphris i vedligeholdelsesbehandlingen af ​​skizofreni hos voksne svarede til den, der blev set med akut behandling.

De mest almindelige bivirkninger (≥5% og mindst dobbelt så meget som placebo) rapporteret med akut monoterapi -behandling af maniske eller blandede episoder forbundet med bipolar I -lidelse hos voksne var somnolens oral hypoestesi -svimmelhed ekstrapyramidale symptomer (ekskl. Akathisia) og akathisia; Og under den adjunktive terapimetforsøg i bipolar I -lidelse hos voksne var somnolens og oral hypoestesi. Satserne var lavere ved 5 mg to gange dagligt dosis end 10 mg to gange dagligt dosis for alle disse mest almindelige bivirkninger. Safrisens sikkerhedsprofil i vedligeholdelsesbehandlingen af ​​maniske eller blandede episoder forbundet med bipolar I -lidelse hos voksne svarede til den, der blev set med akut behandling.

Den voksne information nedenfor er afledt af en klinisk forsøgsdatabase for Saphris bestående af over 5355 patienter og/eller raske forsøgspersoner udsat for en eller flere sublinguale doser af Saphris. I alt 1427 Saphris-behandlede patienter blev behandlet i mindst 24 uger, og 785 Saphris-behandlede patienter havde mindst 52 ugers eksponering ved terapeutiske doser.

I et 3-ugers monoterapi-forsøg var de mest almindelige bivirkninger (≥5% og mindst dobbelt så stor placebo) rapporteret hos pædiatriske patienter med bipolar I-lidelse behandlet med saphris somnolensdizziness dysgeusia oral hypoestesi kvalme øget appetitisk træthed og øget vægt. Der blev ikke rapporteret om nye større sikkerhedsresultater fra en 50-ugers open-label ukontrolleret sikkerhedsforsøg.

I alt 651 pædiatriske patienter blev behandlet med Saphris. Af disse patienter blev 352 pædiatriske patienter behandlet med Saphris i mindst 180 dage, og 58 pædiatriske patienter behandlet med Saphris havde mindst 1 års eksponering. Sikkerheden af ​​Saphris blev evalueret hos 403 pædiatriske patienter med bipolar I-lidelse, der deltog i en 3-ugers placebokontrolleret dobbeltblind undersøgelse, som 302 patienter modtog Saphris i faste doser i området fra 2,5 mg til 10 mg to gange dagligt.

De angivne frekvenser af bivirkninger repræsenterer andelen af ​​individer, der oplevede en bivirkning af behandlingsfremstilling af den anførte type. En reaktion blev betragtet som behandling, hvis den forekom for første gang eller forværret under modtagelse af terapi efter baselinevaluering.

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Voksne patienter med skizofreni

Følgende fund er baseret på de kortvarige placebokontrollerede pre-marketing-forsøg med skizofreni (en pulje på tre 6-ugers fast dosis forsøg og en 6-ugers fleksibel dosisforsøg), hvor sublingual saphris blev administreret i doser fra 5 til 10 mg to gange dagligt.

Bivirkninger forbundet med seponering af behandlingen

I alt 9% af Saphris-behandlede patienter og 10% af placebo-behandlede patienter blev afbrudt på grund af bivirkninger. Der var ingen lægemiddelrelaterede bivirkninger forbundet med seponering hos patienter behandlet med Saphris med en hastighed på mindst 1% og mindst dobbelt så stor placebo-sats.

Bivirkninger, der forekommer ved en forekomst på 2% eller mere hos Saphris-behandlede patienter med skizofreni

Bivirkninger forbundet med brugen af ​​Saphris (forekomst af 2% eller større afrundet til den nærmeste procent og Saphris-forekomst større end placebo), der forekom under akut terapi (op til 6 uger hos patienter med skizofreni) er vist i tabel 8.

Tabel 8: Bivirkninger rapporteret hos 2% eller flere af voksne patienter i enhver Saphris-dosisgruppe, og som forekom ved større forekomst end i placebogruppen i 6-ugers skizofreniforsøg

Dosisrelaterede bivirkninger

På kort sigt syntes skizofrenforsøg forekomsten af ​​Akathisia at være dosisrelateret (se tabel 8).

Monoterapi hos voksne patienter med bipolar mani

Følgende fund er baseret på de kortvarige placebokontrollerede forsøg med bipolar mani (en pulje på to 3-ugers fleksible dosis forsøg og en 3-ugers fast dosisforsøg), hvor sublingual Saphris blev administreret i doser på 5 mg eller 10 mg to gange dagligt.

Bivirkninger forbundet med seponering af behandlingen

Cirka 10% (61/620) af Saphris-behandlede patienter i kortvarige placebokontrollerede forsøg afbrød behandlingen på grund af en bivirkning sammenlignet med ca. 7% (22/329) på placebo. Der var ingen bivirkninger forbundet med seponering hos patienter, der blev behandlet med Saphris med en hastighed på mindst 1% og mindst to gange placebo -satsen

Bivirkninger, der forekommer ved en forekomst på 2% eller mere blandt Saphris-behandlede (monoterapi) patienter med bipolar I-lidelse

Bivirkninger forbundet med brugen af ​​Saphris (forekomst af 2% eller større afrundet til den nærmeste procent og Saphris-forekomst større end placebo), der forekom under akut monoterapi (op til 3 uger hos patienter med bipolar mani) er vist i tabel 9.

Tabel 9: Bivirkninger rapporteret hos 2% eller flere af voksne patienter i en hvilken som helst Saphris-dosisgruppe, og som forekom ved større forekomst end i den respektive placebogruppe i 3-ugers bipolar mani-faste og fleksible dosisforsøg

Monoterapi hos pædiatriske patienter With Bipolar Mania

Følgende fund er baseret på et 3-ugers placebokontrolleret forsøg for bipolær mani, hvor Saphris blev administreret i doser på 2,5 mg 5 mg eller 10 mg to gange dagligt.

gaver til en, der arbejder hjemmefra

Bivirkninger, der fører til ophør med behandlingen

I alt 6,7% (7/104) af patienter, der blev behandlet med Saphris 2,5 mg to gange dagligt, 5,1% (5/99) af patienter behandlet med Saphris 5 mg to gange dagligt og 5,1% (5/99) af patienter behandlet med Saphris 10 mg to gange dagligt ophørte behandling på grund af bivirkninger sammenlignet med 4% (4/101) på placering af placering. The most common adverse reactions that led to discontinuation in pediatric patients treated with SAPHRIS (rates at least 2% in any SAPHRIS arm and at least twice the placebo rate) were somnolence (3% in the 2.5mg twice daily group 1% in the 5mg twice daily group and 2% in the 10mg twice daily group) abdominal pain (2% in the 10mg twice daily group) and nausea (2% in the 10mg twice daily Gruppe) Ingen placebo-behandlede patienter droppede ud for disse begivenheder.

Bivirkninger, der forekommer med Saphris ved en forekomst på 2% eller mere i Saphris-behandlede bipolære I-patienter

Bivirkninger forbundet med brugen af ​​Saphris (forekomst af ≥2% i enhver Saphris -dosisgruppe og større end placebo), der forekom under akut terapi, er vist i tabel 10.

Tabel 10: Bivirkninger rapporteret hos 2% eller flere af pædiatriske patienter (i alderen 10 til 17 år) i enhver Saphris-dosisgruppe, og som forekom ved større forekomst end i placebogruppen i en 3-ugers bipolar mani-undersøgelse

Dosisrelaterede bivirkninger

På kort sigt syntes pædiatrisk bipolar I-forsøg forekomsten af ​​træthed syntes at være dosisrelateret (se tabel 10).

Adjunktiv terapi hos voksne patienter med bipolar mani

Følgende fund er baseret på et 12 ugers placebokontrolleret forsøg (med et 3 ugers effektivitetsdepunkt) hos voksne patienter med bipolar mani, hvor sublingual saphris blev administreret i doser på 5 mg eller 10 mg to gange dagligt som supplerende terapi med lithium eller valproat.

Bivirkninger forbundet med seponering af behandlingen

Cirka 16% (25/158) af Saphris-behandlede patienter afbrød behandlingen på grund af en bivirkning sammenlignet med ca. 11% (18/166) på placebo. De mest almindelige bivirkninger, der var forbundet med seponering hos personer behandlet med Saphris (satser mindst 1%og mindst dobbelt så stor placebo -sats) var depression (NULL,5%) selvmordstanker (NULL,5%) bipolar I -lidelse (NULL,9%) søvnløshed (NULL,9%) og depressive symptomer (NULL,3%).

Bivirkninger, der forekommer ved en forekomst på 2% eller mere blandt Saphris-behandlede (supplerende) bipolære I-patienter

Bivirkninger forbundet med brugen af ​​Saphris (forekomst af 2% eller større afrundet til den nærmeste procentdel og Saphris -forekomst større end placebo), der forekom under akut supplerende terapi ved 3 uger i gang, hvor de fleste af patienterne stadig deltog i forsøget, er vist i tabel 11.

Tabel 11: Bivirkninger rapporteret hos 2% eller flere af voksne patienter i enhver saphris-dosis-gruppe, og som forekom ved større forekomst end i placebogruppen efter 3 uger i supplerende bipolære maniforsøg

Dystonia

Symptomer på Dystonia forlængede abnormale sammentrækninger af muskelgrupper kan forekomme hos modtagelige individer i de første par dage af behandlingen. Dystoniske symptomer inkluderer: Spasme af nakkemusklerne, der undertiden går videre til tæthed i halsen, der sluger vanskeligheder med at trække vejret og/eller fremspring af tungen. Mens disse symptomer kan forekomme i lave doser, forekommer de hyppigere og med større sværhedsgrad med høj styrke og ved højere doser af første generation af antipsykotiske lægemidler. En forhøjet risiko for akut dystoni observeres hos mænd og yngre aldersgrupper [se Dosering og administration Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Ekstrapyramidale symptomer

I de kortvarige placebokontrollerede skizofreni og bipolære mani-voksne forsøg blev data objektivt indsamlet på Simpson Angus-ratingskalaen for ekstrapyramidale symptomer (EPS) Barnes Akathisia-skalaen (for Akathisia) og vurderingen af ​​ufravidige bevægelsesskalier (for dyskinesias). Den gennemsnitlige ændring fra baseline for All-Sapris 5 mg eller 10 mg to gange dagligt behandlet gruppe var sammenlignelig med placebo i hver af vurderingsskalaen.

I de kortvarige placebokontrollerede skizofreni-forsøg på voksne forsøg af rapporterede EPS-relaterede begivenheder eksklusive begivenheder relateret til Akathisia for Saphris-behandlede patienter var 10% mod 7% for placebo; Og forekomsten af ​​Akathisia-relaterede begivenheder for Saphris-behandlede patienter var 6% mod 3% for placebo. På kortvarig placebokontrolleret bipolar mani Voksne forsøg på forekomsten af ​​EPS-relaterede begivenheder eksklusive begivenheder relateret til Akathisia for Saphris-behandlede patienter var 8% mod 4% for placebo; Og forekomsten af ​​Akathisia-relaterede begivenheder for Saphris-behandlede patienter var 7% mod 3% for placebo. Forekomsten af ​​alle EPS-begivenheder (inklusive Akathisia) var lavere ved 5 mg to gange dagligt dosis (11% af n = 122) end 10 mg to gange dagligt dosis (25% af n = 119) i en fastdosisundersøgelse.

I et 3-ugers placebokontrolleret pædiatrisk forsøg med bipolar I-lidelse var forekomsten af ​​EPS-relaterede begivenheder eksklusive begivenheder relateret til Akathisia 4% 3% og 5% for patienter, der blev behandlet med Saphris 2,5 mg 5 mg og 10 mg to gange dagligt i forhold til henholdsvis 3% for placebo-behandlingspatienter. EPS-relaterede begivenheder inkluderer: Bradykinesia dyskinesia dystonia oromandibular dystonia muskelkontraktioner ufrivillige muskeltrækkende muskuloskeletale stivhed Parkinsonism fremspringet tunge hvilende rysten og rysten.

For begivenheder med Akathisia-forekomster var 2% 2% og 1% for pædiatriske patienter behandlet med Saphris 2,5 mg 5 mg og 10 mg to gange dagligt sammenlignet med 0% for placebo-behandlede patienter.

Andre fund

Oral hypoestesi og/or oral paresthesia may occur directly after administration of Saphris og usually resolves within 1 hour.

Laboratorietest abnormaliteter

Transaminaser

Forbigående forhøjninger i serumtransaminaser (primært ALT) i den kortvarige skizofreni og bipolære mani-voksne forsøg var mere almindelige hos behandlede patienter. På kortvarig placebokontrolleret schizofreni voksne forsøg var den gennemsnitlige stigning i transaminase-niveauer for Saphris-behandlede patienter 1,6 enheder/L sammenlignet med et fald på 0,4 enheder/L for placebo-behandlede patienter. Andelen af ​​patienter med transaminaseforhøjelser ≥3 gange ULN (ved endepunktet) var 0,9% for Saphris-behandlede patienter mod 1,3% for placebo-behandlede patienter. På kortvarig placebokontrolleret bipolar mani Voksne forsøg var den gennemsnitlige stigning i transaminase-niveauer for Saphris-behandlede patienter 6,1 enheder/L sammenlignet med et fald på 3,9 enheder/L i placebo-behandlede patienter. Andelen af ​​patienter med transaminaseforhøjelser ≥3 gange øvre grænse for normal (ULN) (ved endepunkt) var 2,1% for Saphris-behandlede patienter mod 0,7% for placebo-behandlede patienter. Forekomsten af ​​transaminaseforhøjelser ≥3 gange ULN er 3% af n = 95 for 10 mg to gange dagligt dosis og 0% af n = 108 for 5 mg to gange dagligt dosis og 0% af n = 115 for placebo i en fast dosisundersøgelse.

I en 52-ugers dobbeltblind komparatorstyret undersøgelse, der primært omfattede voksne patienter med skizofreni, var den gennemsnitlige stigning fra baseline af ALT 1,7 enheder/L.

I et 3-ugers placebokontrolleret pædiatrisk forsøg med bipolar I-lidelse var forbigående forhøjninger i serumtransaminaser (primært ALT) mere almindelige hos behandlede patienter. Andelen af ​​pædiatriske patienter med ALT-forhøjninger ≥3 gange øvre grænse for normal (ULN) var 2,4% for patienter behandlet med Saphris 10 mg to gange dagligt mod ingen for de andre Saphris-dosisgrupper og placebo-behandlede patienter.

Prolactin

På kortvarig placebokontrollerede voksne skizofreniforsøg var middelfaldet i prolactinniveauer 6,5 ng/ml for Saphris-behandlede patienter sammenlignet med 10,7 ng/ml for placebo-behandlede patienter. Andelen af ​​patienter med prolactinhøjde ≥4 gange ULN (ved endepunkt) var 2,6% for Saphris-behandlede patienter mod 0,6% for placebo-behandlede patienter. På kortvarig placebokontrolleret bipolar mani Voksne forsøg var den gennemsnitlige stigning i prolactinniveauer 6,7 ng/ml for Saphris-behandlede patienter sammenlignet med et fald på 1,0 ng/ml for placebo-behandlede patienter. Andelen af ​​patienter med prolactinhøjde ≥4 gange ULN (ved endepunkt) var 2,0% for Saphris-behandlede patienter mod 0,8% for placebo-behandlede patienter.

I en langvarig (52-ugers) dobbeltblind komparatorstyret voksenforsøg, der primært omfattede patienter med skizofreni, var det gennemsnitlige fald i prolactin fra baseline for Saphris-behandlede patienter 26,9 ng/ml.

I en 3-ugers placebokontrolleret pædiatrisk undersøgelse med bipolar I-lidelse øges gennemsnittet (ved endepunktet) i prolactinniveauer 3,2 ng/ml for patienter behandlet med Saphris 2,5 mg to gange dagligt 2,1 ng/ml for patienter, der blev behandlet med Saphris 5 mg to gange dagligt og 6,4 Ng/ml for patienter behandlet med SAPHRIS 10 mg to gange sammenlignet med en stigning på 2,5 NG/ML/ML for patienter for patienter med SAPHRIS 10 mg 10 mg to gange til en stigning med en stigning med 2,5 NG/MG/ML For placebo-behandlede patienter. Der var ingen rapporter om prolactinhøjder ≥4 gange ULN (ved endepunkt) for patienter behandlet med Saphris eller placebo. Galactorrhea eller dysmenorrhea blev rapporteret hos 0% af patienterne behandlet med Saphris 2,5 mg to gange dagligt 2% af patienterne behandlet med Saphris 5 mg to gange dagligt og 1% af patienterne behandlet med Saphris 10 mg to gange dagligt sammenlignet med 1% placebo-behandlede patienter. Der var ingen rapporter om gynecomastia i denne retssag.

Kreatinkinase (CK)

Andelen af ​​voksne patienter med CK-højder> 3 gange ULN til enhver tid var 6,4% og 11,1% for patienter behandlet med Saphris 5 mg to gange dagligt og 10 mg to gange dagligt sammenlignet med 6,7% for placebo-behandlede patienter i pre-markedsføring af kortvarig fast dosisforsøg i schizophrenia og bipolar mania. Den kliniske relevans af denne konstatering er ukendt.

Andelen af ​​patienter med CK-højder ≥3 gange ULN under en 3-ugers forsøg i pædiatrisk bipolar I-lidelse til enhver tid var 1% 0% og 1% for patienter behandlet med Saphris 2,5 mg 5 mg og 10 mg to gange dagligt i forhold til 3% for placebo-behandlede patienter.

Andre bivirkninger, der blev observeret under evalueringen af ​​premarketing af Saphris

Following is a list of MedDRA terms that reflect adverse reactions reported by patients treated with sublingual SAPHRIS at multiple doses of ≥5 mg twice daily during any phase of a trial within the database of adult patients. The reactions listed are those that could be of clinical importance as well as reactions that are plausibly drug-related on pharmacologic or other grounds. Reactions already listed for either adults or pediatric patients in other parts of Adverse Reactions (6) or those considered in Contraindications (4) Warnings and Precautions (5) or Overdosage (10) are not included. Reactions are further categorized by MedDRA system organ class and listed in order of decreasing frequency according to the following definitions: those occurring in at least 1/100 patients (frequent) (only those not already listed in the tabulated results from placebo-controlled trials appear in this listing); those occurring in 1/100 to 1/1000 patients (infrequent); and those occurring in fewer than 1/1000 patients (rare).

• Blod og lymfatiske lidelser: sjældent: anæmi; Sjælden: Thrombocytopenia
• Hjerteforstyrrelser: sjældent: midlertidig bundtgrenblok
• Øjenlidelser: sjældent: indkvarteringsforstyrrelse
• Gastrointestinale lidelser: sjældent: hævet tunge
• Generelle lidelser: Sjælden: Idiosynkratisk lægemiddelreaktion
• Undersøgelser: Sjældent: Hyponatræmi
• Nervesystemforstyrrelser: sjældent: Dysarthria

Following is a list of MedDRA terms not already listed either for adults or pediatric patients in other parts of Adverse Reactions (6) or those considered in Contraindications (4) Warnings and Precautions (5) or Overdosage (10) that reflect adverse reactions reported by pediatric patients (Ages 10 to 17 years) treated with sublingual SAPHRIS at doses of 2.5 mg 5 mg or 10 mg twice daily during any phase of a trial Inden for databasen over pædiatriske patienter.

• Øjenlidelser: sjældent: Diplopia Vision sløret
• Gastrointestinale lidelser: sjældent: gastroøsofageal reflukssygdom
• Skadeforgiftning og proceduremæssige komplikationer: Sjældent: Efterår
• Hud og subkutane vævsforstyrrelser: sjældent: Fotosensitivitetsreaktion
• Nyre- og urinforstyrrelser: sjældent: enuresis

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af saphris efter godkendelse. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler. I mange tilfælde førte forekomsten af ​​disse bivirkninger til seponering af terapi.

• Reaktioner på applikationsstedet primært i det sublinguale område er rapporteret. Disse reaktioner på applikationsstedet omfattede orale mavesårsblærer skrælning/sloughing og betændelse.
• Der er rapporteret om kvælning af patienter, hvoraf nogle også kan have oplevet oropharyngeal muskeldysfunktion eller hypoestesi.

Lægemiddelinteraktioner for Saphris

Lægemidler, der har klinisk vigtige lægemiddelinteraktioner med Saphris

Tabel 12: Klinisk vigtige lægemiddelinteraktioner med Saphris

Lægemidler, der ikke har nogen klinisk vigtige interaktioner med Saphris

Ingen doseringsjustering af saphris er nødvendig, når det administreres samtidig med paroxetin (se tabel 12 i Lægemiddelinteraktioner Til paroxetindoseringsjustering) Imipramin cimetidin Valporate lithium eller en CYP3A4 -inducer (f.eks. Carbamazepin phenytoin rifampin).

Derudover var valproinsyre og lithium-pre-dosis serumkoncentrationer indsamlet fra en supplerende terapiundersøgelse sammenlignelige mellem asenapinbehandlede patienter og placebo-behandlede patienter, der indikerede en mangel på virkning af asenapin på valproiske og lithiumplasma-niveauer.

Stofmisbrug og afhængighed

Kontrolleret stof

Saphris is not a controlled substance.

Misbrug

Saphris has not been systematically studied in animals or humans for its abuse potential or its ability to induce tolerance or physical dependence. Thus it is not possible to predict the extent to which a CNS-active drug will be misused diverted og/or abused once it is marketed. Patients should be evaluated carefully for a history of drug abuse og such patients should be observed carefully for signs that they are misusing or abusing Saphris (e.g. drug-seeking behavior increases in dose).

Advarsler for Saphris

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Saphris

Øget dødelighed hos ældre patienter med demensrelateret psykose

Ældre patienter med demensrelaterede Psykose Behandlet med antipsykotiske lægemidler har en øget risiko for død. Analyser af 17 placebokontrollerede forsøg (modal varighed på 10 uger) stort set hos patienter, der tager atypiske antipsykotiske lægemidler, afslørede en risiko for død hos lægemiddelbehandlede patienter på mellem 1,6 til 1,7 gange risikoen for død hos placebo-behandlede patienter. I løbet af et typisk 10-ugers kontrolleret forsøg var dødshastigheden hos lægemiddelbehandlede patienter ca. 4,5% sammenlignet med en sats på ca. 2,6% i placebogruppen.

Selvom dødsårsagerne var forskellige, syntes de fleste af dødsfaldene at være enten kardiovaskulær (f.eks. Hjertesvigt pludselig død) eller infektiøs (f.eks. Lungebetændelse) i naturen. Saphris er ikke godkendt til behandling af patienter med demensrelateret psykose [se Bokset advarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Cerebrovaskulære bivirkninger inklusive slagtilfælde hos ældre patienter med demensrelateret psykose

I placebo-kontrollerede forsøg hos ældre personer med demenspatienter randomiseret til risperidon aripiprazol og olanzapin havde en højere forekomst af slagtilfælde og kortvarigt iskæmisk angreb inklusive dødeligt slagtilfælde. Saphris er ikke godkendt til behandling af patienter med demensrelateret psykose [se Bokset advarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Neuroleptisk ondartet syndrom

Et potentielt dødeligt symptomkompleks, der undertiden benævnes neuroleptisk malignt syndrom (NMS), er rapporteret i forbindelse med administration af antipsykotiske lægemidler. Kliniske manifestationer af NM'er er hyperpyrexia muskelstivhed delirium og autonom ustabilitet. Yderligere tegn kan omfatte forhøjet kreatinphosphokinase myoglobinuria (rhabdomyolyse) og akut nyresvigt . Hvis NMS mistænkes med det samme, ophører Saphris straks og giver intensiv symptomatisk behandling og overvågning.

Tardiv dyskinesi

Tardiv dyskinesi Et syndrom bestående af potentielt irreversibelt ufrivillige dyskinetiske bevægelser kan udvikle sig hos patienter, der er behandlet med antipsykotiske lægemidler, herunder Saphris. Risikoen ser ud til at være højest blandt de ældre, især ældre kvinder, men det er ikke muligt at forudsige, hvilke patienter der sandsynligvis udvikler syndromet. Hvorvidt antipsykotiske lægemiddelprodukter adskiller sig i deres potentiale til at forårsage tardiv dyskinesi er ukendt.

Risikoen for tardiv dyskinesi og sandsynligheden for, at det vil blive irreversibel stigning med behandlingsvarigheden og den kumulative dosis. Syndromet kan udvikle sig efter en relativt kort behandlingsperiode, selv ved lave doser. Det kan også forekomme efter seponering af behandlingen.

Der er ingen kendt behandling af tardiv dyskinesi, skønt syndromet kan overføres delvist eller fuldstændigt, hvis antipsykotisk behandling afbrydes. Antipsykotisk behandling i sig selv kan undertrykke (eller delvis undertrykke) tegn og symptomer på syndromet muligvis maskere den underliggende proces. Effekten, som symptomatisk undertrykkelse har på det langsigtede forløb af tardiv dyskinesi, er ukendt.

I betragtning af disse overvejelser bør saphris ordineres på en måde, der mest sandsynligt reducerer risikoen for tardiv dyskinesi. Kronisk antipsykotisk behandling bør generelt være forbeholdt patienter: 1), der lider af en kronisk sygdom, der vides at reagere på antipsykotiske lægemidler; og 2) for hvem alternative effektive, men potentielt mindre skadelige behandlinger ikke er tilgængelige eller passende. Hos patienter, der kræver kronisk behandling, skal du bruge den laveste dosis og den korteste behandlingsvarighed, der producerer en tilfredsstillende klinisk respons. Registrerer periodisk behovet for fortsat behandling.

Hvis der opstår tegn og symptomer på TD hos en patient på Saphris -lægemiddelopskilling. Nogle patienter kan dog kræve behandling med Saphris på trods af tilstedeværelsen af ​​syndromet.

Metaboliske ændringer

Atypiske antipsykotiske lægemidler inklusive Saphris har forårsaget metaboliske ændringer, herunder hyperglykæmi Diabetes mellitus dyslipidemia and body weight gain. Although all of the drugs in the class to date have been shown to produce some metabolic changes each drug has its own specific risk profile.

Hyperglykæmi og diabetes mellitus

Hyperglykæmi i nogle tilfælde er ekstrem og forbundet med ketoacidose eller hyperosmolær koma eller død hos patienter behandlet med atypiske antipsykotika. Der har været rapporter om hyperglykæmi hos patienter behandlet med Saphris. Evaluer fastende plasmaglukose før eller kort efter påbegyndelse af antipsykotisk medicin og monitor med jævne mellemrum under langvarig behandling.

Voksne patienter

Samlede data fra de kortvarige placebokontrollerede skizofreni og bipolære maniforsøg er vist i tabel 1.

Tabel 1: Ændringer i faste glukose hos voksne patienter

I et 52-ugers dobbeltblind komparatorstyret forsøg, der primært omfattede patienter med skizofreni, var den gennemsnitlige stigning fra baseline af fastende glukose 2,4 mg/dL. EN

Pædiatriske patienter: Data fra det kortvarige placebokontrollerede forsøg hos pædiatriske patienter med bipolar I-lidelse er vist i tabel 2.

Tabel 2: Ændringer i faste glukose hos pædiatriske personer

Dyslipidæmi

Atypiske antipsykotika forårsager ugunstige ændringer i lipider . Før eller kort efter påbegyndelse af antipsykotisk medicin får en fastende lipidprofil ved baseline og monitor med jævne mellemrum under behandlingen.

Voksne patienter

Samlede data fra de kortvarige placebokontrollerede skizofreni og bipolære maniforsøg er vist i tabel 3.

Tabel 3: Ændringer i lipider hos voksne patienter

I kortvarige schizofreniforsøg var andelen af ​​patienter med samlede kolesterolhøjder ≥240 mg/dL (ved endepunkt) 8,3% for Saphris-behandlede patienter mod 7% for placebo-behandlede patienter. Andelen af ​​patienter med forhøjninger i triglycerider ≥200 mg/dL (ved endepunkt) var 13,2% for Saphris-behandlede patienter mod 10,5% for placebo-behandlede patienter. På kortvarig placebokontrollerede bipolære maniforsøg var andelen af ​​patienter med samlede kolesterolhøjder ≥240 mg/dL (ved endepunkt) 7,8% for Saphris-behandlede patienter mod 7,9% for placebo-behandlede patienter. Andelen af ​​patienter med forhøjninger i triglycerider ≥200 mg/dL (ved endepunkt) var 13,1% for Saphris-behandlede patienter mod 8,6% for placebo-behandlede patienter.

Pædiatriske patienter

Data fra den kortvarige placebokontrollerede bipolære maniforsøg er vist i tabel 4.

Tabel 4: Ændringer i faste lipider hos pædiatriske personer

Vægtøgning

Vægtøgning er blevet observeret hos patienter behandlet med atypiske antipsykotika inklusive Saphris. Overvåg vægten ved baseline og ofte derefter.

Voksne patienter

Samlede data om gennemsnitlige ændringer i kropsvægt og andelen af ​​forsøgspersoner, der opfylder et vægtøgningskriterium på ≥7% af kropsvægten fra den kortvarige placebokontrollerede skizofreni og bipolære maniforsøg, er vist i tabel 5.

Tabel 5: Ændring i kropsvægt hos voksne patienter fra baseline

Voksne patienter

I en 52-ugers dobbeltblind komparatorstyret voksenforsøg, der primært omfattede patienter med skizofreni, var den gennemsnitlige vægtøgning fra baseline 0,9 kg. Andelen af ​​patienter med en ≥7% stigning i kroppen â

Tabel 6: Vægtændringsresultater kategoriseret efter BMI ved baseline: komparatorstyret 52-ugers undersøgelse hos voksne med skizofreni

Pædiatriske patienter

Data om gennemsnitlige ændringer i kropsvægt og andelen af ​​pædiatriske patienter, der opfylder et vægtøgningskriterium på ≥7% af kropsvægten fra den kortvarige placebokontrollerede bipolære maniforsøg, er vist i tabel 7. For at justere for normale vækst Z-score blev afledt (målt i standardafvigelser [SD]), som normaliserer for den naturlige vækst af pædiatriske patienter ved sammenligning til alder og sex-Matched-befolkning.

Afstanden fra en Z-score fra 0 repræsenterer afstanden til en percentil fra medianen målt i standardafvigelser (SD). Efter justering for alder og køn var den gennemsnitlige ændring fra baseline til slutpunkt i vægt Z-score for saphris 2,5 mg 5 mg og 10 mg to gange dagligt var 0,11 0,08 og 0,09 SD mod henholdsvis 0,02 SD for placebo.

Ved behandling af pædiatriske patienter skal vægtøgning overvåges og vurderes mod det forventede for normal vækst.

Tabel 7: Ændring i kropsvægt hos pædiatriske personer fra baseline

Overfølsomhedsreaktioner

Overfølsomhedsreaktioner er blevet observeret hos patienter behandlet med Saphris. I flere tilfælde forekom disse reaktioner efter den første dosis. Disse overfølsomhedsreaktioner omfattede: Anafylakse angioødem Hypotension takykardi hævet tunge dyspnø vejrtrækning og udslæt.

Ortostatisk hypotension synkope og andre hæmodynamiske effekter

Atypiske antipsykotika forårsager ortostatisk hypotension og synkope. Generelt er risikoen størst under den indledende dosis titrering, og når man øger dosis. På kortvarig skizofreni blev voksne forsøg med voksne forsøg rapporteret i 0,2% (1/572) af patienter behandlet med terapeutiske doser (5 mg eller 10 mg to gange dagligt) af Saphris sammenlignet med 0,3% (1/378) af patienter behandlet med placebo. På kortvarig bipolar mani-voksenforsøg blev synkope rapporteret i 0,2% (1/620) af patienter behandlet med terapeutiske doser (5 mg eller 10 mg to gange dagligt) af Saphris sammenlignet med 0% (0/329) af patienter behandlet med placebo. Under voksne præ-markedsføring af kliniske forsøg med Saphris inklusive langvarige forsøg uden sammenligning med placebo-synkope blev rapporteret i 0,6% (11/1953) af patienter behandlet med Saphris. I en 3-ugers bipolar mani-pædiatrisk forsøgssynkop blev rapporteret hos 1% (1/104) af patienter behandlet med Saphris 2,5 mg to gange dagligt 1% (1/99) af patienter behandlet med Saphris 5 mg to gange dagligt og 0% (0/99) for patienter behandlet med Saphris 10 mg to gange sammenlignet med 0% (0/101) for patienter behandlet med placering med placering.

Ortostatiske vitale tegn skal overvåges hos patienter, der er sårbare over for hypotension (ældre patienter med dehydrering Hypovolæmi Samtidig behandling med antihypertensive medicin Patienter med kendt hjerte -kar -sygdom (historie med myokardieinfarkt eller iskæmisk hjertesygdomme hjertesvigt eller ledning af patienter, der er vedtaget af patienter, som de modererer patienter, der får patienter, som de har tildelt patienter, der har tildelt sig med andre med cerebrovaskulære sygdomme. Safris. Safris. Lægemidler, der kan inducere hypotension Bradycardia Respiratory eller depression i centralnervesystemet [se Lægemiddelinteraktioner ]. Monitoring of orthostatic vital signs should be considered in all such patients og a dose reduction should be considered if hypotension occurs.

Falder

Saphris may cause somnolence Postural hypotension Motorisk og sensorisk ustabilitet, der kan føre til fald og følgelig brud eller andre skader. For patienter med sygdomsbetingelser eller medicin, der kan forværre disse effekter, kompleterer faldsrisikovurderinger, når man initierer antipsykotisk behandling og gentagne gange for patienter på langvarig antipsykotisk terapi.

Leukopenia neutropeni og agranulocytose

I klinisk forsøg og eftermarkedsføring oplever leukopeni og Neutropeni have been reported temporally related to antipsychotic agents including SAPHRIS. Agranulocytosis (including fatal cases) has been reported with other agents in the class.

Mulige risikofaktorer for leukopeni/neutropeni inkluderer allerede eksisterende lavt hvide blodlegemer (WBC) eller Absolut neutrofil tælling (ANC) og historie med lægemiddelinduceret leukopeni/neutropeni. Hos patienter med en allerede eksisterende lav WBC eller ANC eller en historie med lægemiddelinduceret leukopeni eller neutropeni udfører en Komplet blodantal (CBC) I løbet af de første måneder af terapi. Hos sådanne patienter overvejer seponering af Saphris ved det første tegn på et klinisk signifikant fald i WBC i mangel af andre årsagsfaktorer.

Overvåg patienter med klinisk signifikant neutropeni til feber eller andre symptomer eller tegn på infektion og behandler hurtigt, om sådanne symptomer eller tegn forekommer. Afbryd Saphris hos patienter med svær neutropeni (absolut neutrofilantal <1000/mm³) og follow their WBC until recovery.

QT forlængelse

Virkningerne af Saphris på QT/QTC -intervallet blev evalueret i en dedikeret voksen QT -undersøgelse. Denne undersøgelse involverede saphris -doser på 5 mg 10 mg 15 mg og 20 mg to gange dagligt og placebo og blev udført hos 151 klinisk stabile patienter med skizofreni med elektrokardiografiske vurderinger i hele doseringsintervallet ved baseline og stabil tilstand. Ved disse doser var Saphris forbundet med stigninger i QTC -interval i området fra 2 til 5 frasec sammenlignet med placebo. Ingen patienter, der blev behandlet med Saphris, oplevede QTC øges ≥60 msek fra baseline -målinger, og heller ikke nogen patient oplevede en QTC på ≥500 msek.

Målinger af elektrokardiogram (EKG) blev foretaget på forskellige tidspunkter under Saphris Clinical -forsøgsprogrammet (5 mg eller 10 mg to gange daglige doser). Post-baseline QT-forlængelser over 500 msek blev rapporteret med sammenlignelige hastigheder for Saphris og placebo i disse kortvarige forsøg. Der var ingen rapporter om torsade de pointes eller andre bivirkninger forbundet med forsinket ventrikulær repolarisering.

Anvendelsen af ​​Saphris bør undgås i kombination med andre lægemidler, der er kendt for at forlænge QTC, herunder klasse 1A -antiarytmik (f.eks. Quinidinprocainamid) eller klasse 3 -antiarrytmik (f.eks. Amiodaron sotalol) antipsykotiske medikamenter (E.G. Ziprasidon Chlorpromazine Thioridazine) og antipiotik (E.G. Gatifloxacin moxifloxacin). Saphris bør også undgås hos patienter med en historie med hjertearytmier og under andre omstændigheder, der kan øge risikoen for forekomsten af ​​torsade de pointes og/eller pludselig død i forbindelse med brugen af ​​medikamenter, der forlænger QTC -intervallet inklusive bradykardi; hypokalæmi eller hypomagnesæmi; og tilstedeværelse af medfødt forlængelse af QT -intervallet.

Hyperprolactinæmi

Som andre stoffer, der modvirker dopamin D2 -receptorer Saphris kan hæve prolactinniveauer, og højden kan vedvare under kronisk administration. Hyperprolactinæmi kan undertrykke hypothalamisk GnRH, hvilket resulterer i reduceret hypofyse gonadotropinsekretion. Dette kan igen hæmme reproduktionsfunktionen ved at forringe gonadal steroidogenese hos både kvindelige og mandlige patienter. Galactorrhea Amenorrhea Gynecomastia og impotens er rapporteret hos patienter, der modtager prolactin-øgede forbindelser. Langvarig hyperprolactinæmi, når den er forbundet med hypogonadisme, kan føre til nedsat knogletæthed hos både kvindelige og mandlige forsøgspersoner. I SAPHRIS-voksne forudmarkedsføring af kliniske forsøg var forekomsten af ​​bivirkninger relateret til unormale prolactinniveauer 0,4% mod 0% for placebo. I en 3-ugers bipolar mani-pædiatrisk forsøg var forekomsten af ​​bivirkninger relateret til unormale prolactinniveauer 0% i Saphris 2,5 mg to gange daglig behandlingsgruppe 2% i Saphris 5 mg to gange daglig behandlingsgruppe og 1% i Saphris 10 mg to gange daglig behandlingsgruppe versus til 1% for patienter behandlet med placebo [See Bivirkninger ].

Eksperimenter for vævskultur indikerer, at cirka en tredjedel af kræft i humane bryster er prolactinafhængige i vitro en faktor af potentiel betydning, hvis recept på disse lægemidler overvejes hos en patient med tidligere afsat brystkræft. Offentliggjorte epidemiologiske undersøgelser har vist inkonsekvente resultater, når man undersøger den potentielle sammenhæng mellem hyperprolactinæmi og brystkræft.

Anfald

Anfald were reported in 0% og 0.3% (0/572 1/379) of adult patients treated with doses of 5 mg og 10 mg to gange dagligt of Saphris respectively compared to 0% (0/503 0/203) of patients treated with placebo in pre-marketing short-term schizophrenia og bipolar mania trials respectively. During adult pre-marketing clinical trials with Saphris including long-term trials without comparison to placebo seizures were reported in 0.3% (5/1953) of patients treated with Saphris. There were no reports of seizures in pediatric patients treated with Saphris in a 3-week-term bipolar mania trial.

Som med andre antipsykotiske lægemidler skal saphris bruges med forsigtighed hos patienter med en historie med anfald eller med tilstande, der potentielt sænker anfaldstærsklen. Forhold, der sænker anfaldstærsklen, kan være mere udbredt hos patienter 65 år eller ældre.

Potentiale for kognitiv og motorisk svækkelse

Somnolence was reported in patients treated with Saphris. It was usually transient with the highest incidence reported during the first week of treatment. In short-term fixed-dose placebo-controlled schizophrenia adult trials somnolence was reported in 15% (41/274) of patients on Saphris 5 mg to gange dagligt og in 13% (26/208) of patients on Saphris 10 mg to gange dagligt compared to 7% (26/378) of placebo patients. In short-term placebo-controlled bipolar mania adult trials of therapeutic doses (5-10 mg to gange dagligt) somnolence was reported in 23% (145/620) of patients on Saphris compared to 5% (18/329) of placebo patients. In the 3-week fixed-dose study somnolence occurred at a lower rate in the 5mg twice daily dose 20% (24/122) versus the 10mg twice daily dose 26% (31/119) compared to 4% (5/126) in placebo patients. During adult pre-marketing clinical trials with Saphris including long-term trials without comparison to placebo somnolence was reported in 18% (358/1953) of patients treated with Saphris. Somnolence led to discontinuation in 0.6% (12/1953) of patients in short-term placebo-controlled trials.

I en 3-ugers placebokontrolleret bipolar I pædiatrisk forsøg forekommer forekomsten af ​​somnolens (inklusive sedation og hypersomnia) for placebo Saphris 2,5 mg to gange dagligt 5 mg to gange dagligt og 10 mg to gange dagligt var henholdsvis 12% (12/101) 46% (48/104) 53% (52/99) og 49% (49/99) henholdsvis. Somnolens førte til ophør i 0% 3% 1% og 2% af patienterne behandlet med placebo og Saphris 2,5 mg to gange dagligt 5 mg to gange dagligt og 10 mg to gange dagligt dagligt.

Patienter skal advares om drift af farlige maskiner, herunder motorkøretøjer, indtil de er rimeligt sikre på, at Saphris -terapi ikke påvirker dem negativt.

Regulering af kropstemperatur

Atypiske antipsykotika kan forstyrre kroppens evne til at reducere kerne kropstemperatur. I de pre-markedsføring af kortvarige placebokontrollerede forsøg for både skizofreni og akut bipolar I-lidelse var forekomsten af ​​bivirkninger, der tyder på kropstemperaturstigninger, lav (≤1%) og sammenlignelig med placebo (0%). Under kliniske forsøg på markedsføring med Saphris inklusive langvarige forsøg uden sammenligning med placebo var forekomsten af ​​bivirkninger, der tyder på, at kropstemperaturstigninger (pyrexia og følelse varm) var ≤1%.

Strenuous træningseksponering for ekstrem varme dehydrering og antikolinergiske medicin kan bidrage til en højde i kerne kropstemperatur; Brug Saphris med forsigtighed hos patienten, der kan opleve disse tilstande.

Dysfagi

Esophageal dysmotilitet og aspiration har været forbundet med antipsykotisk stofbrug. Dysfagi er rapporteret med Saphris. Saphris og andre antipsykotiske lægemidler bør bruges forsigtigt hos patienter, der er i fare for aspiration.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Brug til brug ).

Dosering og administration

Rådgiver patienter om ordentlig sublingual administration af saphris og rådgiver dem til at læse den FDA-godkendte patientmærkning (brugsinstruktioner). Når du indleder behandling med Saphris, skal du give doserings eskaleringsinstruktioner [se Dosering og administration ].

Overfølsomhedsreaktioner

Rådgiver patienter om tegn og symptomer på en alvorlig allergisk reaktion (f.eks. Vanskelighed med at trække vejret kløe hævelse af ansigtets tunge eller hals, der føles fyret osv.) Og for at søge øjeblikkelig nødhjælp, hvis de udvikler nogen af ​​disse tegn og symptomer [se Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Bivirkninger ].

Reaktioner på applikationsstedet

Informer patienter om, at applikationsstedets reaktioner primært i det sublinguale område inklusive orale mavesårsblærer, der skræller/sloughing og betændelse, er rapporteret. Instruere patienter om at overvåge for disse reaktioner [se Bivirkninger ]. Inform patients that numbness or tingling of the mouth or throat may occur directly after administration of Saphris og usually resolves within 1 hour [see Bivirkninger ].

Neuroleptisk ondartet syndrom

Rådgiverpatienter om et potentielt dødeligt symptomkompleks, der undertiden benævnes neuroleptisk ondartet syndrom (NMS), der er rapporteret i forbindelse med administration af antipsykotiske lægemidler. Patienter skal kontakte deres sundhedsudbyder eller rapportere til skadestuen, hvis de oplever følgende tegn og symptomer på NMS, herunder hyperpyrexia -muskelstivhed ændret mental status og bevis for autonom ustabilitet (uregelmæssig puls eller blodtryk takykardi diaphorese og hjertedysrytmi) [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Tardiv dyskinesi

Rådgiver patienter om tegn og symptomer på tardiv dyskinesi og for at kontakte deres sundhedsudbyder, hvis disse unormale bevægelser forekommer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

bivirkninger af hepatitis et skud

Metaboliske ændringer (Hyperglykæmi og diabetes mellitus Dyslipidæmi And Vægtøgning)

Uddann patienter om risikoen for metaboliske ændringer, hvordan man genkender symptomer på hyperglykæmi ( højt blodsukker ) og diabetes mellitus og behovet for specifik overvågning inklusive blodsukkerlipider og vægt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Ortostatisk hypotension

Uddann patienter om risikoen for ortostatisk hypotension (symptomer inkluderer at føle sig svimmel eller fyret ved at stå) især tidligt i behandlingen og også til tider med geninitiering af behandling eller stigninger i dosis [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Leukopeni/neutropeni

Rådgiv patienter med en allerede eksisterende lav WBC eller en historie med lægemiddelinduceret leukopeni/neutropeni, de skulle få deres CBC overvåget, mens de tager saphris [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hyperprolactinæmi

Rådgiver patienter om tegn og symptomer på hyperprolactinæmi og for at kontakte deres sundhedsudbyder, hvis disse abnormiteter forekommer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Interferens med kognitiv og motorisk ydeevne

FORSIGTIGT PATIAGER OM PERFORMÅL AKTIVITETER, DER KRAVER MENTAL AERITYSKE SUM SPIKLER FART MASKINER ELLER BETJENING AF MOTORKØRETØJ, TIL DE ER RYSE SAGIGE, at Saphris -terapi ikke påvirker dem negativt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Varmeeksponering og dehydrering

Rådgiverpatienter vedrørende passende pleje i at undgå overophedning og dehydrering [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Samtidig medicin

Rådgive patienter om at informere deres sundhedsudbyder, hvis de tager eller planlægger at tage nogen recept eller over-the-counter medicin, da der er et potentiale for interaktioner [se Lægemiddelinteraktioner ].

Graviditet

Rådgiv patienter om, at Saphris kan forårsage føtal skade såvel som ekstrapyramidale og/eller abstinenssymptomer i et nyfødt. Rådgive patienter om at underrette deres sundhedsudbyder med en kendt eller mistænkt graviditet [se Brug i specifikke populationer ].

Graviditet Registry

Rådgiv patienter om, at der er et graviditetseksponeringsregister, der overvåger graviditetsresultater hos kvinder udsat for Saphris under graviditet [se Brug i specifikke populationer ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

I en livstidscarcinogenicitetsundersøgelse i CD-1-mus blev asenapin administreret subkutant i doser op til dem, der resulterede i plasmaniveauer (AUC), der blev estimeret til at være 5 gange dem i mennesker, der modtog MRHD på 10 mg to gange dagligt. Forekomsten af ​​ondartede lymfomer blev forøget hos hunmus med en dosis uden virkning, hvilket resulterede i plasmaniveauer, der estimeres til at være 1,5 gange dem i mennesker, der modtog MRHD. Den anvendte musestamme har en høj og variabel forekomst af ondartede lymfomer, og betydningen af ​​disse resultater for mennesker er ukendt. Der var ingen stigninger i andre tumortyper hos hunmus. Hos hanmus var der ingen stigninger i nogen tumortype.

I en livstidscarcinogenicitetsundersøgelse i Sprague-Dawley-rotter forårsagede asenapin ikke nogen stigninger i tumorer, når de blev administreret subkutant i doser op til dem, der resulterede i plasmaniveauer (AUC), der estimeres til at være 5 gange dem i mennesker, der modtog MRHD.

Mutagenese

Der blev ikke fundet bevis for genotoksisk potentiale af asenapin i in vitro -bakteriel omvendt mutationsassay in vitro -fremadgenmutationsassayet i muselymfomceller in vitro -kromosomalafvigelser i humane lymfocytter in vitro -søsterchromatens udvekslingsassay i rabbit -lymfocytes eller inevivo -micronuclleus -assaus i rat.

Værdiforringelse af fertiliteten

Asenapin forringede ikke fertiliteten hos rotter, når de blev testet i doser op til 11 mg/kg to gange dagligt givet oralt. Denne dosis er 10 gange den maksimale anbefalede humane dosis på 10 mg to gange dagligt givet sublinguelt på mg/m² basis.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Exposure Registry

Der er et graviditetseksponeringsregister, der overvåger graviditetsresultater hos kvinder, der udsættes for Saphris under graviditet. For mere information, kontakt National Graviditetsregistret for atypiske antipsykotika på 1-866-961-2388 eller besøg https://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/.

Risikooversigt

Nyfødte udsat for antipsykotiske lægemidler i tredje trimester af graviditeten er i fare for ekstrapyramidale og/eller abstinenssymptomer. Undersøgelser er ikke blevet udført med Saphris hos gravide kvinder. Der er ingen tilgængelige menneskelige data, der informerer den medikamentassocierede risiko. Baggrundsrisikoen for store fødselsdefekter og spontanabort for de angivne populationer er ukendt. Imidlertid er baggrundsrisikoen i den amerikanske generelle befolkning af større fødselsdefekter 2-4%, og af spontanabort er 15-20% af klinisk anerkendte graviditeter. Der blev ikke observeret nogen teratogenicitet i dyreproduktionsundersøgelser med intravenøs indgivelse af asenapin til rotter og kaniner under organogenese i doser 0,7 og 0,4 gange den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på 10 mg sublinguelt to gange dagligt. I en før-og post-natal undersøgelse af rotter intravenøs administration af asenapin i doser op til 0,7 gange producerede MRHD stigninger i tab efter implantation og tidlige hvalpedød og falder i efterfølgende hvalpens overlevelse og vægtøgning [se Data ]. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Kliniske overvejelser

Føtal/neonatal bivirkninger

Ekstrapyramidale og/eller abstinenssymptomer, herunder agitation Hypertonia Hypotoni, rystelse somnolens respiratorisk nød og fodringsforstyrrelse er rapporteret hos nyfødte, der blev udsat for antipsykotiske lægemidler i tredje trimester af graviditeten. Disse symptomer har varieret i sværhedsgrad. Nogle nyfødte kom sig inden for få timer eller dage uden specifik behandling; Andre krævede langvarig indlæggelse. Overvåg nyfødte for ekstrapyramidale og/eller abstinenssymptomer og håndtere symptomer korrekt.

Data

Dyredata

I dyreforsøg øgede asenapin tab efter implantation og nedsatte hvalpevægt og overlevelse i doser, der ligner eller mindre end anbefalede kliniske doser. I disse undersøgelser var der ingen stigning i forekomsten af ​​strukturelle abnormiteter forårsaget af asenapin.

Asenapin var ikke teratogen i reproduktionsundersøgelser hos rotter og kaniner ved intravenøse doser op til 1,5 mg/kg hos rotter og 0,44 mg/kg hos kaniner, der blev administreret under organogenese. Disse doser er henholdsvis 0,7 og 0,4 gange den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på 10 mg to gange dagligt givet sublinguelt på mg/m² basis. Plasmaniveauer af asenapin blev målt i kaninundersøgelsen, og området under kurven (AUC) ved den højeste testede dosis var 2 gange, at hos mennesker, der modtog MRHD.

In a study in which rats were treated from day 6 of gestation through day 21 postpartum with intravenous doses of asenapine of 0.3 0.9 and 1.5 mg/kg/day (0.15 0.4 and 0.7 times the MRHD of 10 mg twice daily given sublingually on a mg/m² basis) increases in post-implantation loss and early pup deaths were seen at all doses and decreases in subsequent pup survival og vægtøgning blev set i de to højere doser. En tværfosterundersøgelse indikerede, at faldet i PUP-overlevelse stort set skyldtes fødsel med fødsel. Stigninger i tab efter implantation og fald i hvalpevægt og overlevelse blev også set, når gravide rotter blev doseret oralt med asenapin.

Amning

Risikooversigt

Amning studies have not been conducted to assess the presence of asenapine in human milk the effects of asenapine on the breastfed infant or the effects of asenapine on milk production. Asenapine is excreted in rat milk. The development og health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Saphris og any potential adverse effects on the breastfed infant from Saphris or from the underlying maternal condition.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet af Saphris hos pædiatriske patienter under 10 år er ikke blevet evalueret.

Bipolar I -lidelse

Sikkerheden og effektiviteten af ​​saphris som monoterapi i behandlingen af ​​bipolar I-lidelse blev etableret i en 3-ugers placebokontrolleret dobbeltblind undersøgelse af 403 pædiatriske patienter 10 til 17 år gammel, hvoraf 302 patienter modtog Saphris i faste doser, der spænder fra 2,5 mg til 10 mg to gange dagligt [se Dosering og administration Bivirkninger Klinisk farmakologi og Kliniske studier ]. In a Phase 1 study pediatric patients aged 10 to 17 years appeared to be more sensitive to dystonia with initial dosing with asenapine when the recommended dose escalation schedule was not followed. Similar safety findings were reported from a 50-week open-label uncontrolled safety trial in pediatric patients with bipolar I disorder treated with Saphris monotherapy. The safety og efficacy of Saphris as adjunctive therapy in the treatment of bipolar I disorder have not been established in the pediatric population. In general the pharmacokinetics of asenapine in pediatric patients (10 to 17 years) og adults are similar [see Klinisk farmakologi ].

Skizofreni

Effektiviteten af ​​Saphris blev ikke demonstreret i en 8-ugers placebokontrolleret dobbeltblind forsøg hos 306 unge patienter i alderen 12 til 17 år med skizofreni i doser på 2,5 og 5 mg to gange dagligt. De mest almindelige bivirkninger (andel af patienter, der er lig med eller større end 5% og mindst to gange placebo) rapporteret var somnolens Akathisia svimmelhed og oral hypoestesi eller paræstesi. Andelen af ​​patienter med en lige eller større end 7% stigning i kropsvægt ved slutpunktet sammenlignet med baseline for placebo Saphris 2,5 mg to gange dagligt og Saphris 5 mg to gange dagligt var henholdsvis 3% 10% og 10%.

De klinisk relevante bivirkninger, der blev identificeret i det pædiatriske skizofreniforsøg, svarede generelt til dem, der blev observeret i den pædiatriske bipolære I og voksne bipolære I og schizofreni -forsøg. Der blev ikke rapporteret om nye større sikkerhedsresultater fra en 26-ugers open-label ukontrolleret sikkerhedsforsøg hos pædiatriske patienter med skizofreni behandlet med Saphris monoterapi.

Juvenile dyredata

Subkutan administration af asenapin til unge rotter i 56 dage fra dag 14 i alderen til dag 69 i alderen ved 0,4 1,2 og 3,2 mg/kg/dag (NULL,2 0,6 og 1,5 gange den maksimale anbefalede humane dosis af 10 mg to gange dagligt i betragtning af at starter med en mg/m² basis). Kropsvægtforøgelse forblev reduceret hos mænd til slutningen af ​​behandlingen, men genopretning blev observeret, når behandlingen sluttede. Neurobehavioral vurdering indikerede øget motorisk aktivitet hos dyr på alle dosisniveauer efter afslutningen af ​​behandlingen med beviset for bedring hos mænd. Der var ingen bedring efter afslutningen af ​​behandlingen i kvindeligt aktivitetsmønster så sent som i dag 30 efter afslutningen af ​​behandlingen (sidste gentest). Derfor kunne et NO -observeret negativt virkningsniveau (NOAEL) for det unge dyretoksicitet af asenapin ikke bestemmes. Der var ingen behandlingsrelaterede effekter på den startende respons-læring/hukommelsesorganvægt mikroskopiske evalueringer af hjernen og reproduktiv ydeevne (undtagen minimalt reduceret befrugtningshastighed og fertilitetsindeks hos mænd og kvinder administreret 1,2 og 3,2 mg/kg/dag).

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af Saphris i behandlingen af ​​skizofreni og bipolar mani inkluderede ikke tilstrækkeligt antal patienter på 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer anderledes end yngre patienter eller ej. Af de ca. 2250 patienter i præ-markedsføring af kliniske undersøgelser af Saphris var 1,1% (25) 65 år eller derover. Flere faktorer, der kan øge den farmakodynamiske respons på Saphris, der forårsager dårligere tolerance eller ortostase, kan være til stede hos ældre patienter, og disse patienter skal overvåges omhyggeligt. Baseret på en farmakokinetisk undersøgelse hos ældre patienters doseringsjusteringer anbefales ikke baseret på alder alene [se Klinisk farmakologi ].

Ældre patienter med demensrelaterede Psykose treated with Saphris are at an increased risk of death compared to placebo. Saphris is not approved for the treatment of patients with dementia-related Psykose [see Bokset advarsel ].

Nedskærmning af nyren

Ingen doseringsjustering for Saphris er påkrævet på grundlag af en patients nyrefunktion (mild til alvorlig nedsat nyrefunktion glomerulær filtreringsgrad mellem 15 og 90 ml/minut). Eksponeringen af ​​asenapin var ens blandt personer med forskellige grader af nedsat nyrefunktion og personer med normal nyrefunktion [se Klinisk farmakologi ]. The effect of renal function on the excretion of other metabolites og the effect of dialysis on the pharmacokinetics of asenapine has not been studied.

Leverskrivning i leveren

Saphris is contraindicated in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) because asenapine exposure is 7-fold higher in subjects with severe hepatic impairment than the exposure observed in subjects with normal hepatic function.

Ingen doseringsjustering for Saphris er påkrævet hos patienter med mild til moderat leverfunktion (børn-Pugh A og B), fordi eksponering for asenapin svarer til det hos personer med normal leverfunktion [se Kontraindikationer og Klinisk farmakologi ].

Andre specifikke populationer

Ingen doseringsjustering for Saphris er påkrævet på grundlag af en patients kønsløb (kaukasisk og japansk) eller rygestatus [se Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Saphris

Menneskelig oplevelse

I voksne præ-markedsføring af kliniske studier, der involverede mere end 3350 patienter og/eller raske forsøgspersoner, blev utilsigtet eller forsætlig akut overdosering af Saphris identificeret hos 3 patienter. Blandt disse få rapporterede tilfælde af overdosis var den højeste estimerede indtagelse af saphris 400 mg. Rapporterede bivirkninger i den højeste dosering inkluderede agitation og forvirring.

Håndtering af overdosering

Der er ingen specifik modgift mod Saphris. Muligheden for flere lægemiddelinddragelse bør overvejes. Et elektrokardiogram bør opnås, og håndtering af overdosering bør koncentrere sig om understøttende terapi, der opretholder en passende luftvejsoxygenation og ventilation og håndtering af symptomer. Konsulter med et certificeret giftkontrolcenter for ajourført vejledning og rådgivning om håndtering af overdosering (1-800-222-1222.)

Hypotension og kredsløbskollaps skal behandles med passende mål, såsom intravenøs væske og/eller sympatomimetiske midler (epinephrin og dopamin bør ikke anvendes, da beta-stimulering kan forværre hypotension i indstillingen af ​​Saphris-induceret alfa-blokade). I tilfælde af alvorlige ekstrapyramidale symptomer bør antikolinergisk medicin administreres. Luk medicinsk tilsyn og overvågning skal fortsætte, indtil patienten kommer sig.

Kontraindikationer for Saphris

Saphris is contraindicated in patients with:

• Alvorlig nedskrivning i leveren (børnepugh c) [se Specifikke populationer Klinisk farmakologi ].
• En historie med overfølsomhedsreaktioner på asenapin. Reaktioner har inkluderet anafylakse angioødem hypotension takykardi hævet tunge dyspnø vejrtrækning og udslæt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Bivirkninger ].

Klinisk farmakologi for Saphris

Handlingsmekanisme

Mekanismen til virkning af asenapin ved skizofreni og bipolar I -lidelse er ukendt. Det er blevet antydet, at effektiviteten af ​​asenapin i skizofreni kunne formidles gennem en kombination af antagonistaktivitet ved D2- og 5-HT2A-receptorer.

Farmakodynamik

Asenapin udviser høj affinitet for serotonin 5-HT1A 5-HT1B 5-HT2A 5-HT2B 5-HT2C 5-HT5A 5-HT6 og 5-HT7-receptorer (Ki-værdier på henholdsvis 2,5 2,7 0,07 0,18 0,03 1,6 0,25 og 0,11 NM) DOPAMINE D2A D2B D3 D3 D4 og D1 MUTTORS (KI VÆRDIER AF 1 AF 1 AF 1 1 1 1,4 1,4 1,4 1,4 1,4 4,44 Henholdsvis 0,42 1,1 og 1,4 nm) α1A α2A α2b og α2C -adrenergiske receptorer (KI -værdier på henholdsvis 1,2 1,2 0,33 og 1,2 nm) og histamin H1 -receptorer (KI -værdi 1,0 nm) og moderat affinitet for H2 -receptorer (KI -værdi på 6,2 nm). I in vitro -assays fungerer asenapin som en antagonist over disse receptorer. Asenapin har ingen mærkbar affinitet for muscariniske kolinergiske receptorer (f.eks. Ki -værdi på 8128 nm for M1).

Farmakokinetik

Efter en enkelt 5 mg dosis af saphris var den gennemsnitlige Cmax ca. 4 ng/ml og blev observeret ved en gennemsnitlig Tmax på 1 time. Eliminering af asenapin er primært gennem direkte glucuronidering ved UGT1A4 og oxidativ metabolisme ved cytochrome P450 -isoenzymer (overvejende CYP1A2). Efter en indledende hurtigere distributionsfase er den gennemsnitlige terminale halveringstid ca. 24 timer. Med flere dosis to-daglige dosering er stabil tilstand opnået inden for 3 dage. Den samlede steady-state asenapin farmakokinetik ligner en enkelt dosis farmakokinetik.

Absorption

Efter sublingual administration absorberes asenapin hurtigt med maksimale plasmakoncentrationer, der forekommer inden for 0,5 til 1,5 timer. Den absolutte biotilgængelighed af sublingual asenapin ved 5 mg er 35%. Forøgelse af dosis fra 5 mg til 10 mg to gange dagligt (en dobbelt stigning) resulterer i mindre end lineær (NULL,7 gange) stigninger i både eksponeringens omfang og maksimal koncentration. Den absolutte biotilgængelighed af asenapin, når slugt er lav ( <2% with an oral tablet formulation).

Indtagelse af vand flere (2 eller 5) minutter efter asenapinadministration resulterede i nedsat eksponering for asenapin. Derfor bør spisning og drikke undgås i 10 minutter efter administration [se Dosering og administration ].

Fordeling

Asenapin er hurtigt fordelt og har et stort volumen af ​​distribution (ca. 20 - 25 L/kg), hvilket indikerer omfattende ekstravaskulær fordeling. Asenapin er meget bundet (95%) til plasmaproteiner inklusive albumin og α1-syre glycoprotein.

Metabolisme og eliminering

Direkte glucuronidering ved UGT1A4 og oxidativ metabolisme ved cytochrome P450 isoenzymer (overvejende CYP1A2) er de primære metaboliske veje for asenapin.

Asenapin er et lægemiddel med høj clearance med en clearance efter intravenøs administration af 52 l/h. I denne omstændighed påvirkes leverafstand primært af ændringer i leverblodstrømning snarere end af ændringer i den iboende clearance, dvs. den metaboliserende enzymatiske aktivitet. Efter en indledende hurtigere fordelingsfase er den terminale halveringstid for asenapin cirka 24 timer. Koncentrationer af steady-state af asenapin nås inden for 3 dage efter dosering af to gange dagligt.

Efter administration af en enkelt dosis på [14C] -mærket asenapin blev ca. 90% af dosis udvundet; Cirka 50% blev udvundet i urin og 40% udvundet i fæces. Cirka 50% af de cirkulerende arter i plasma er blevet identificeret. Den dominerende art var asenapin N -glucuronid; Andre inkluderede N-desmethylasenapin N-desmethylasenapin N-carbamoylglucuronid og uændret asenapin i mindre mængder. Saphris -aktivitet skyldes primært moderlægningen.

In vitro -undersøgelser indikerer, at asenapin er et substrat for UGT1A4 CYP1A2 og i mindre grad CYP3A4 og CYP2D6. Asenapin er en svag hæmmer af CYP2D6. Asenapin forårsager ikke induktion af CYP1A2- eller CYP3A4 -aktiviteter i dyrkede humane hepatocytter. Samtidig administration af asenapin med kendte inhibitorer inducerende stoffer eller substrater af disse metaboliske veje er blevet undersøgt i et antal medikamentersinteraktionsundersøgelser [se Lægemiddelinteraktioner ].

Mad

En crossover -undersøgelse hos 26 raske voksne mandlige forsøgspersoner blev udført for at evaluere effekten af ​​mad på farmakokinetikken i en enkelt 5 mg dosis asenapin. Forbrug af mad umiddelbart før sublingual administration faldt eksponering for asenapin med 20%; Forbrug af mad 4 timer efter sublingual administration faldt eksponering for asenapin med ca. 10%. Disse effekter skyldes sandsynligvis øget leverblodstrøm.

I kliniske forsøg blev det at etablere effektiviteten og sikkerheden af ​​Saphris -patienter instrueret om at undgå at spise i 10 minutter efter sublingual dosering. Der var ingen andre begrænsninger med hensyn til tidspunktet for måltider i disse forsøg [se Dosering og administration ].

Vand

I kliniske forsøg blev etablering af effektiviteten og sikkerheden af ​​Saphris -patienter instrueret om at undgå at drikke i 10 minutter efter sublingual dosering. Effekten af ​​vandadministration efter 10 mg sublingual saphris dosering blev undersøgt på forskellige tidspunkter på 2 5 10 og 30 minutter i 15 raske voksne mandlige forsøgspersoner. Eksponeringen af ​​asenapin efter administration af vand 10 minutter efter sublingual dosering svarede til det, da vand blev administreret 30 minutter efter dosering. Nedsat eksponering for asenapin blev observeret efter vandadministration efter 2 minutter (19% fald) og 5 minutter (10% fald) [se Dosering og administration ].

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Effekter af andre lægemidler på eksponering af asenapin er sammenfattet i figur 1. Derudover indikerede en farmakokinetisk analyse af population, at den samtidige administration af lithium ikke havde nogen indflydelse på farmakokinetikken i asenapin.

Figur 1: Effekt af andre lægemidler på asenapin farmakokinetik

Virkningerne af asenapin på farmakokinetikken af ​​andre co-administrerede lægemidler er sammenfattet i figur 2.

cetirizine 10 mg tablet bivirkninger

Samtidig administration af paroxetin med Saphris forårsagede en dobbelt stigning i de maksimale plasmakoncentrationer og systemisk eksponering af paroxetin. Asenapin forbedrer de inhiberende virkninger af paroxetin på sin egen stofskifte af CYP2D6.

Figur 2: Effekt af asenapin på anden lægemiddelfarmakokinetik

Undersøgelser i særlige populationer

Eksponeringer af asenapin i specielle populationer er sammenfattet i figur 3. Derudover blev der observeret baseret på population af farmakokinetisk analyse ingen effekter af kønsløb BMI og rygestatus på asenapineksponering blev observeret. Eksponering hos ældre patienter er 30-40% højere sammenlignet med voksne.

Figur 3: Effekt af iboende faktorer på asenapin farmakokinetik

Kliniske studier

Effektivitet af Saphris blev etableret i følgende forsøg:

• To faste dosis kortvarige forsøg og en fleksibel dosis vedligeholdelsesforsøg hos voksne patienter med skizofreni som monoterapi [se Kliniske studier ]
• En fast dosis og to fleksible dosis kortvarige forsøg med monoterapi hos voksne med maniske eller blandede episoder forbundet med bipolar I-lidelse [se Kliniske studier ]
• En vedligeholdelsesundersøgelse af fleksibel dosis af monoterapi hos voksne med bipolar I-lidelse [se Kliniske studier ]
• En fast-dosis kortvarig forsøg med monoterapi hos børn (10 til 17 år) med maniske eller blandede episoder forbundet med bipolar I-lidelse [se Kliniske studier ]
• En kortvarig forsøg på fleksibel dosis hos voksne patienter med manisk eller blandet episode forbundet med bipolar I-lidelse som supplerende behandling af lithium eller valproat [se Kliniske studier ]

Skizofreni

Effektiviteten af ​​Saphris i behandlingen af ​​skizofreni hos voksne blev evalueret i tre faste dosis kortvarige (6 uger) randomiserede dobbeltblinde placebokontrollerede og aktive kontrollerede (haloperidol risperidon og olanzapin) forsøg med voksne patienter, der opfyldte DSM-IV-kriterier for schizophrenia og havde en akut afbrydelse af deres schize-sygdomme. I to af de tre forsøg demonstrerede Saphris overlegen effektivitet til placebo. I en tredje retssag kunne Saphris ikke skelnes fra placebo; Imidlertid var en aktiv kontrol i denne forsøg bedre end placebo.

I de to positive forsøg for Saphris var den primære effektivitetsvurderingsskala den positive og negative syndromskala (PANSS). PANSS er en 30 -genstandsskala, der måler positive symptomer på skizofreni (7 genstande) negative symptomer på skizofreni (7 genstande) og generel psykopatologi (16 poster), der hver er vurderet på en skala fra 1 (fraværende) til 7 (ekstrem); De samlede PANSS -scoringer spænder fra 30 til 210. Det primære slutpunkt var ændret fra baseline til slutpunkt på PANSS samlede score. Resultaterne af Saphris -forsøgene i skizofreni følger:

I forsøg 1 en 6-ugers forsøg (n = 174), der sammenlignede saphris (5 mg to gange dagligt) med placebo saphris 5 mg to gange dagligt, var statistisk overlegen end placebo på PANSS-samlede score (forsøg 1 i tabel 13).

I forsøg 2 en 6-ugers forsøg (n = 448), der sammenligner to faste doser af saphris (5 mg og 10 mg to gange dagligt) til placebo saphris 5 mg to gange dagligt, var statistisk overlegen end placebo på PANSS-samlede score. Saphris 10 mg to gange dagligt viste ingen ekstra fordel sammenlignet med 5 mg to gange dagligt og var ikke signifikant forskellig fra placebo (forsøg 2 i tabel 13).

En undersøgelse af befolkningsundergrupper afslørede ikke nogen klar bevis for differentiel reaktionsevne på grundlag af alderssex eller race.

Tabel 13: Kortvarige skizofreniforsøg, der fastlægger effektivitet hos voksne

Vedligeholdelse af effektivitet er påvist i en placebokontrolleret dobbeltblind multicenterfleksibel dosis (5 mg eller 10 mg to gange dagligt baseret på tolerabilitet) klinisk forsøg med et randomiseret tilbagetrækningsdesign. Alle patienter blev oprindeligt administreret 5 mg to gange dagligt i 1 uge og titrerede derefter op til 10 mg to gange dagligt. I alt 700 patienter gik ind i åben mærket behandling med Saphris i en periode på 26 uger. Af disse i alt 386 patienter, der opfyldte forud specificerede kriterier for fortsat stabilitet (gennemsnitlig stabiliseringslængde, blev 22 uger) blev randomiseret til en dobbeltblind placebokontrolleret randomiseret tilbagetrækningsfase. SAPHRIS was statistically superior to placebo in time to relapse or impending relapse defined as increase in PANSS ≥20% from baseline and a Clinical Global Impression Severity of Illness (CGI-S) score ≥4 (at least 2 days within 1 week) or PANSS score ≥5 on hostility or uncooperativeness items and CGI-S score ≥4 (≥2 days within a week) or PANSS score ≥5 on any two of Følgende emner: Usædvanligt tanke indholdskonceptuel uorganisering eller hallucinatoriske adfærdsartikler og CGI-S score ≥4 (≥2 dage inden for 1 uge) eller efterforskningsafgørelse om forværring af symptomer eller øget risiko for vold mod mig selv (inklusive selvmord) eller andre personer. Kaplan-meier-kurverne i tiden til tilbagefald eller forestående tilbagefald under den dobbeltblinde placebokontrollerede randomiserede tilbagetrækningsfase af denne prøve for saphris og placebo er vist i figur 4.

Figur 4: Kaplan-Meier estimering af procent tilbagefald/forestående tilbagefald for saphris og placebo

Bipolar I -lidelse

Monoterapi

Voksne

Effektiviteten af ​​Saphris i behandlingen af ​​akut mani blev etableret i to lignende designede 3-ugers randomiserede dobbeltblinde placebokontrollerede og aktive-kontrollerede (olanzapin) forsøg med voksne patienter, der opfyldte DSM-IV-kriterier for bipolar I-lidelse med en akut manisk eller blandet episode med eller uden psykotiske træk.

Det primære vurderingsinstrument, der blev anvendt til vurdering af maniske symptomer i disse forsøg, var den unge Mania Rating Scale (YMRS) en 11-punkts kliniker-klassificeret skala, der traditionelt blev brugt til at vurdere graden af ​​manisk symptomatologi i et område fra 0 (ingen maniske funktioner) til 60 (maksimal score). Patienter blev også vurderet på den kliniske globale indtryk Bipolar (CGI-BP) skala. I begge forsøg blev alle patienter, der blev randomiseret til Saphris, oprindeligt administreret 10 mg to gange dagligt, og dosis kunne justeres inden for dosisområdet 5 til 10 mg to gange dagligt fra dag 2 og fremefter baseret på effektivitet og tolerabilitet. Halvfems procent af patienterne forblev på 10 mg to gange dagligt dosis. Saphris var statistisk overlegen end placebo på YMRS-samlede score og CGI-BP-sværhedsgraden af ​​sygdoms score (MANIA) i begge undersøgelser (forsøg 1 og 2 i tabel 14).

I en anden 3-ugers randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret forsøg (n = 359), der sammenlignede to faste doser af Saphris (5 mg og 10 mg to gange dagligt) for placebo, var begge doser statistisk overlegne end placebo på YMRs samlede score og CGI-BP alvorlighed af sygdommen overordnet score. (Forsøg 3 i tabel 14).

En undersøgelse af undergrupper afslørede ikke nogen klar bevis for differentiel reaktionsevne på grundlag af alderssex eller race.

Vedligeholdelse af effektivitet er påvist i en placebokontrolleret dobbeltblind multicenterfleksibel dosis (5 mg eller 10 mg to gange dagligt baseret på tolerabilitet) klinisk forsøg med et randomiseret tilbagetrækningsdesign. Alle patienter blev oprindeligt administreret 5 eller 10 mg to gange dagligt, og muligheden for at titrere ned til 5 mg to gange dagligt blev tilvejebragt baseret på tolerabilitet. I alt 549 patienter gik ind i åben mærket behandling med Saphris i en periode på 12 til 16 uger. Af disse blev i alt 252 patienter, der opfyldte forud specificerede kriterier for fortsat stabilitet, randomiseret til og behandlet i en dobbeltblind placebokontrolleret randomiseret tilbagetrækningsfase. Saphris var statistisk overlegen end placebo i tide til tilbagefald defineret som 1) YMRS eller MADRS -score ≥ 16; 2) krav eller initiering af enhver ikke-studie medicin til behandling af blandede maniske eller depressive symptomer, herunder et antipsykotisk antidepressivt middel eller humørstabiliserende middel; 3) krav eller indledning af psykiatrisk indlæggelse; 4) Undersøgelsesdom for at afbryde undersøgelsen på grund af en humørbegivenhed. Kaplan-Meier-kurverne i tiden til tilbagefald under de dobbeltblinde placebokontrollerede randomiserede tilbagetrækningsfase af denne prøve for Saphris og placebo er vist i figur 5.

Figur 5: Kaplan-Meier estimering af procent tilbagefald for saphris og placebo

Pædiatriske patienter

Effektiviteten af ​​Saphris i behandlingen af ​​akut mani blev etableret i en enkelt 3-ugers placebokontrolleret dobbeltblind undersøgelse af 403 pædiatriske patienter 10 til 17 år, hvoraf 302 patienter modtog Saphris i faste doser på 2,5 mg 5 mg og 10 mg to gange dagligt. Alle patienter blev startet på 2,5 mg to gange dagligt. For dem, der blev tildelt 5 mg to gange dagligt, blev dosis øget til 5 mg to gange dagligt efter 3 dage. For dem, der blev tildelt 10 mg to gange dagligt, blev dosis forøget fra 2,5 til 5 mg to gange dagligt efter 3 dage og derefter til 10 mg to gange dagligt efter 3 yderligere dage.

Saphris was statistically superior to placebo in improving YMRS total score og the CGI-BP Severity of Illness overall score as measured by the change from baseline to week 3 (Forsøg 3 Pediatric in Table 14). An examination of subgroups did not reveal any clear evidence of differential responsiveness on the basis of age sex og race.

Adjunktiv terapi

Effektiviteten af ​​Saphris som en supplerende terapi i akut mani blev etableret i et 12-ugers placebokontrolleret forsøg med en 3-ugers primær effektivitetsendepunkt, der involverede 326 voksne patienter med en manisk eller blandet episode af bipolar I-lidelse med eller uden psykotiske egenskaber, der delvist reagerede på lithium eller valproate monterapi efter mindst 2 uger af behandlingen. Alle patienter, der blev randomiseret til Saphris, blev oprindeligt administreret 5 mg to gange dagligt, og dosis kunne justeres inden for dosisområdet fra 5 til 10 mg to gange dagligt fra dag 2 og fremover baseret på effektivitet og tolerabilitet. Saphris var statistisk overlegen end placebo i reduktionen af ​​maniske symptomer (målt ved YMRS samlede score) som en supplerende terapi til lithium eller valproat monoterapi i uge 3 (forsøg 5 supplerende i tabel 14).

Tabel 14: Akut bipolar I -forsøg, der opretter effektivitet hos voksne og pædiatriske patienter 10 til 17 år

Patientinformation til Saphris

Saphris®
(Asenapine) â

Læs disse instruktioner til brug, inden du begynder at bruge Saphris, og hver gang du får en påfyldning. Der kan være nye oplysninger. Denne indlægsseddel indtager ikke stedet for at tale med din læge om din medicinske tilstand eller din behandling.

VIGTIG:

• Brug kun sublingual (under din tunge)
• Fjern ikke tablet, før du er klar til at administrere.
• Brug tørre hænder, når du håndterer tablet.

Dine saphris -tabletter

Kørselsvejledning til at tage dine Saphris -tabletter:

Trin 1. Tryk og hold tommelfingerknappen fast, træk derefter tabletpakken ud (se figur A). Skub ikke tablet gennem tabletpakken. Skær ikke eller riv tabletpakken.

Figur a

Trin 2. Skræl den farvede fane tilbage (se figur B).

Figur b

Trin 3. Fjern tabletten forsigtigt (se figur C). Opdel ikke klip eller knus tabletten.

Figur c

Trin 4. Placer hele tabletten under tungen, og lad den opløses helt (se figur D).

Figur d

Tyg ikke eller sluk tabletten.

Spis ikke eller drik i 10 minutter (Se figur E).

Figur e

Trin 5. Skub tabletpakken tilbage i sagen, indtil den klikker (se figur F).

Figur f

Opbevaring af saphris -tabletter:

Opbevar saphris -tabletter ved stuetemperatur mellem 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).

Disse brugsinstruktioner er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.