Spinraza

Beskrivelse til spinraza -løsning

Nusinersen er et modificeret antisense-oligonukleotid, hvor de 2'-hydroxy-grupper af ribofuranosylringene erstattes med 2'-O-2-methoxyethylgrupper, og phosphatbindingerne erstattes med phosphorothioate-forbindelser. Nusinersen binder til en bestemt sekvens i intron nedstrøms for exon 7 af SMN2 Transkription. Den strukturelle formel er:

Spinraza leveres som en steril konserveringsfri farveløs opløsning til intratekal brug i et enkeltdosis glashætteglas. Hver 1 ml opløsning indeholder 2,4 mg nusinersen (svarende til 2,53 mg nusinersen natriumsalt). Each 1 mL also contains calcium chloride dihydrate (0.21 mg) USP magnesium chloride hexahydrate (0.16 mg) USP potassium chloride (0.22 mg) USP sodium chloride (8.77 mg) USP sodium phosphate dibasic anhydrous (0.10 mg) USP sodium phosphate monobasic Dihydrat (NULL,05 mg) USP og vand til injektion USP. Produktet kan indeholde saltsyre eller natriumhydroxid for at justere pH. PH er ~ 7,2.

Den molekylære formel for spinraza er c ₂₃₄ H ₃₂₃ N ₆₁ O ₁₂₈ P ₁₇ S ₁₇ Na ₁₇ og the molecular weight is 7501.0 daltons.

Bruger til Spinraza -løsning

Spinraza er indikeret til behandling af spinal muskelatrofi (SMA) hos pædiatriske og voksne patienter.

Dosage for Spinraza Solution

Doseringsoplysninger

Spinraza administreres intratecalt af eller under ledelse af sundhedsfagfolk, der opleves til at udføre lændepunkteringer.

Anbefalet dosering

Den anbefalede dosering er 12 mg (5 ml) pr. Administration.

Inititér spinraza -behandling med 4 belastningsdoser. De første tre belastningsdoser skal administreres med 14-dages intervaller. Den 4. belastningsdosis skal administreres 30 dage efter den 3. dosis. En vedligeholdelsesdosis skal administreres en gang hver 4. måned derefter.

Savnet dosis

Savnet belastningsdosis

Hvis en belastningsdosis (en af ​​de 4 belastningsdoser) går glip af at administrere den ubesvarede belastningsdosis så hurtigt som muligt; Juster datoen for de efterfølgende doser for at opretholde det anbefalede interval mellem doser.

Savnet vedligeholdelsesdosis

Bivirkninger af ginkgo biloba -tabletter

Mindre end 8 måneder fra sidste dosis

Administrer den ubesvarede vedligeholdelsesdosis så hurtigt som muligt; Administrer derefter den næste vedligeholdelsesdosis pr. Den oprindeligt planlagte dato, så længe disse to doser administreres mindst 14 dages mellemrum.

Mindst 8 måneder, men mindre end 16 måneder fra sidste dosis

Administrer den ubesvarede vedligeholdelsesdosis så hurtigt som muligt efterfulgt af en yderligere dosis 14 dage senere og administrer derefter den næste vedligeholdelsesdosis 4 måneder derefter.

Mindst 16 måneder, men mindre end 40 måneder fra sidste dosis

Administrer den ubesvarede vedligeholdelsesdosis så hurtigt som muligt efterfulgt af to yderligere doser 14 dages mellemrum og administrer derefter den næste vedligeholdelsesdosis 4 måneder derefter.

Mindst 40 måneder fra sidste dosis

Genstart dosering som beskrevet i den anbefalede dosering.

Vigtige forberedelses- og administrationsinstruktioner

Spinraza er kun til intratekal brug.

Forbered og brug spinraza i henhold til følgende trin ved hjælp af aseptisk teknik. Hvert hætteglas er kun beregnet til enkelt dosis.

Forberedelse

• Opbevar spinraza i kartonen i køleskab indtil brugstidspunktet.
• Lad spinraza hætteglas varmes til stuetemperatur (25 ° C/77 ° F) inden administration. Brug ikke eksterne varmekilder.
• Undersøg spinraza hætteglas for partikler og misfarvning inden administration. Administrer ikke spinraza, hvis synlige partikler observeres, eller hvis væsken i hætteglasset er misfarvet. Brug af eksterne filtre er ikke påkrævet.
• Træk 12 mg (5 ml) spinraza tilbage fra det enkeltdosis hætteglas i et sprøjte og kasseres ubrugt indhold i hætteglasset.
• Administrer spinraza inden for 4 timer efter fjernelse fra hætteglas.

Administration

• Overvej sedation som indikeret af patientens kliniske tilstand.
• Overvej ultralyd eller andre billeddannelsesteknikker til at guide intratekal administration af spinraza især hos yngre patienter.
• Før indgivelse skal du fjerne 5 ml cerebrospinalvæske.
• Administrer spinraza som en intratekal bolusinjektion over 1 til 3 minutter ved hjælp af en rygmarvsanæstesi -nål [se Doseringsoplysninger ]. Administrer ikke spinraza i områder af huden, hvor der er tegn på infektion eller betændelse [se Bivirkninger ].

Laboratorietest og overvågning for at vurdere sikkerheden

Foretag følgende laboratorieundersøgelser ved baseline og inden hver dosis spinraza og som klinisk nødvendigt [se Advarsler og forholdsregler ]:

• Blodpladetælling
• Prothrombin -tid; Aktiveret delvis thromboplastin -tid
• Kvantitativt sted urinproteinprøvning

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Indsprøjtning : 12 mg/5 ml (NULL,4 mg/ml) Nusinersen som en klar og farveløs opløsning i et enkeltdosis hætteglas.

Spinraza-injektion er en steril klar og farveløs opløsning leveret som en 12 mg/5 ml (NULL,4 mg/ml) opløsning i en enkeltdosis glas hætteglas fri for konserveringsmidler. De NDC er 64406-058-01.

Opbevaring og håndtering

Opbevares i et køleskab mellem 2 ° C til 8 ° C (36 ° F til 46 ° F) i den originale karton for at beskytte mod lys. Frys ikke.

Spinraza skal beskyttes mod lys og opbevares i den originale karton indtil brugstidspunktet. Hvis der ikke er nogen køleskab tilgængelig, kan spinraza opbevares i sin originale karton beskyttet mod lys ved eller under 30 ° C (86 ° F) i op til 14 dage.

Før administration kan uåbnede hætteglas i Spinraza fjernes fra og vendes tilbage til køleskabet om nødvendigt. Hvis det fjernes fra den originale karton, skal den samlede kombinerede tid ud af køling ikke overstige 30 timer ved en temperatur, der ikke overstiger 25 ° C (77 ° F).

Fremstillet til: Biogen Cambridge MA 02142. Revideret: Apr 2024.

Bivirkninger til spinraza -løsning

Følgende alvorlige bivirkninger er beskrevet detaljeret i andre sektioner af mærkningen:

• Thrombocytopenia og koagulation abnormiteter [se Advarsler og forholdsregler ]
• Nyretoksicitet [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med Spinraza, ikke direkte med hastigheder i kliniske forsøg med andre lægemidler og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

I kliniske studier blev 346 patienter (47% mandlige 76% kaukasiske) behandlet med spinraza inklusive 314 eksponeret i mindst 6 måneder 258 udsat i mindst 1 år og 138 udsat i mindst 2 år. Sikkerheden af ​​spinraza blev undersøgt hos presymptomatiske spædbørn med SMA; Pædiatriske patienter (ca. 3 dage til 16 år i den første dosis) med symptomatisk SMA; i et skam-kontrolleret forsøg hos spædbørn med symptomatisk SMA (undersøgelse 1; n = 80 for spinraza n = 41 til kontrol); i et skam-kontrolleret forsøg hos børn med symptomatisk SMA (undersøgelse 2; n = 84 for spinraza n = 42 til kontrol); I en open-label-undersøgelse hos presymptomatiske spædbørn (undersøgelse 3 n = 25) og andre undersøgelser hos symptomatiske spædbørn (n = 54) og senere begyndende patienter (n = 103). I undersøgelse 1 58 blev patienter udsat i mindst 6 måneder, og 28 patienter blev udsat i mindst 12 måneder. I undersøgelse 2 84 blev patienter udsat i mindst 6 måneder, og 82 patienter blev udsat i mindst 12 måneder.

Klinisk forsøg i infantil-begyndt SMA (undersøgelse 1)

In Study 1 baseline disease characteristics were largely similar in the SPINRAZA-treated patients and sham-control patients except that SPINRAZA-treated patients at baseline had a higher percentage compared to sham-control patients of paradoxical breathing (89% vs 66%) pneumonia or respiratory symptoms (35% vs 22%) swallowing or feeding difficulties (51% vs 29%) og krav til åndedrætsstøtte (26%mod 15%).

De mest almindelige bivirkninger, der forekom hos mindst 20% af spinraza-behandlede patienter og forekom mindst 5% oftere end hos kontrolpatienter var lavere luftvejsinfektion og forstoppelse. Alvorlige bivirkninger af atelektase var hyppigere hos spinraza-behandlede patienter (18%) end hos kontrolpatienter (10%). Fordi patienter i undersøgelse 1 var spædbørns bivirkninger, der rapporteres mundtligt kunne ikke vurderes i denne undersøgelse.

Tabel 1. Bivirkninger, der forekom hos mindst 5% af Spinraza-patienterne og forekom mindst 5% hyppigere eller mindst 2 gange så ofte end hos kontrolpatienter med spædbarn-begynd SMA (undersøgelse 1)

I en klinisk undersøgelse af åbent mærket hos spædbørn med symptomatisk SMA blev der rapporteret om alvorlig hyponatræmi hos en patient behandlet med spinraza, der krævede salttilskud i 14 måneder.

Tilfælde af udslæt blev rapporteret hos patienter behandlet med spinraza. En patient 8 måneder efter starten af ​​Spinraza-behandlingen udviklede smertefri røde makulære læsioner på underarmbenet og foden over en 8-ugers periode. Læsionerne ulcereret og skrubbet over inden for 4 uger og løste over flere måneder. En anden patient udviklede røde makulære hudlæsioner på kinden og hånd ti måneder efter starten af ​​Spinraza -behandlingen, der løste over 3 måneder. Begge tilfælde fortsatte med at modtage spinraza og havde spontan opløsning af udslæt. Spinraza kan forårsage en reduktion i vækst målt ved højde, når den administreres til spædbørn som foreslået af observationer fra den kontrollerede undersøgelse. Det er ukendt, om nogen virkning af spinraza på vækst ville være reversibel med ophør af behandlingen.

Klinisk forsøg i senere-begyndt SMA (undersøgelse 2)

I undersøgelse 2 baseline-sygdomsegenskaber var stort set ens hos de spinraza-behandlede patienter og skamkontrolpatienter bortset fra andelen af ​​spinraza-behandlede patienter, der nogensinde havde opnået evnen til at stå uden støtte (13% mod 29%) eller gå med støtte (24% mod 33%).

De mest almindelige bivirkninger, der forekom hos mindst 20% af spinraza-behandlede patienter og forekom mindst 5% oftere end hos kontrolpatienter var pyrexia-hovedpineopkast og rygsmerter.

Tabel 2. Bivirkninger, der forekom hos mindst 5% af Spinraza-patienterne og forekom mindst 5% oftere eller mindst 2 gange så ofte end hos kontrolpatienter med senere-Onset SMA (undersøgelse 2)

CYP450 -inducere

Punktionssyndrom efter lumbar er også observeret efter administration af spinraza.

Immunogenicitet

Som med alle oligonukleotider er der potentiale for immunogenicitet. Påvisningen af ​​antistofdannelse er meget afhængig af følsomheden og specificiteten af ​​assayet. Derudover kan den observerede forekomst af antistof (inklusive neutraliserende antistof) positivitet i et assay påvirkes af adskillige faktorer, herunder assaymetodologi Prøvehåndteringstidspunkt for prøveopsamling Samtidig medicin og underliggende sygdom. Af disse grunde sammenligner sammenligning af forekomsten af ​​antistoffer med Nusinersen i undersøgelserne beskrevet nedenfor med forekomsten af ​​antistoffer i andre undersøgelser eller til andre produkter kan være vildledende.

Den immunogene respons på Nusinersen blev evalueret hos 294 patienter med post-baseline plasmaprøver for anti-narkotikamodi (ADA'er). Sytten patienter (6%) udviklede behandlingsfremkaldende ADA'er, hvoraf 5 var forbigående 12, blev betragtet som vedvarende. Vedvarende blev defineret som at have en positiv test efterfulgt af en anden mere end 100 dage efter den første positive test. Derudover defineres vedvarende også som at have en eller flere positive prøver og ingen prøve mere end 100 dage efter den første positive prøve. Forbigående blev defineret som at have et eller flere positive resultater og ikke bekræftet at være vedvarende. Der er utilstrækkelige data til at evaluere en effekt af ADA'er på kliniske responsbemærkninger eller den farmakokinetiske profil af Nusinersen.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af spinraza efter godkendelse af spinraza. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Der er rapporteret om alvorlige infektioner forbundet med lændepunktion, såsom meningitis. Hydrocephalus aseptisk meningitis -overfølsomhedsreaktioner (f.eks. Angioedema urticaria udslæt) og arachnoiditis er også rapporteret.

Lægemiddelinteraktioner til spinraza -løsning

Ingen oplysninger leveret

Warnings for Spinraza Solution

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Spinraza -løsning

Thrombocytopeni og koagulation abnormiteter

Koagulationsafvik og thrombocytopeni inklusive akut alvorlig thrombocytopeni er blevet observeret efter indgivelse af nogle antisense -oligonukleotider.

I de skam-kontrollerede undersøgelser for patienter med infantil-begyndt og senere-begyndt SMA 24 af 146 (16%) spinraza-behandlede patienter med høj normal eller ukendt blodpladeoptælling ved baseline udviklede et blodpladerniveau under den nedre normal grænse sammenlignet med 10 ud af 72 (14%) skamkontrollerede patienter.

I den skam-kontrollerede undersøgelse hos patienter med senere-begyndt SMA (undersøgelse 2) udviklede to spinraza-behandlede patienter blodpladetællinger mindre end 50000 celler pr. Mikroliter med et laveste niveau på 10000 celler pr. Mikroliter registreret på undersøgelsesdagen 28.

På grund af risikoen for thrombocytopeni og koagulationsafvik fra Spinraza -patienter kan have en øget risiko for blødningskomplikationer.

Udfør en blodpladetælling og koagulationslaboratorietest ved baseline og før hver administration af Spinraza og som klinisk nødvendigt.

Nyretoksicitet

Nyretoksicitet inklusive potentielt dødelig glomerulonephritis er blevet observeret efter indgivelse af nogle antisense -oligonukleotider.

Spinraza er til stede i og udskilles af nyren [se Klinisk farmakologi ]. In the sham-controlled studies for patients with infantile-onset og later-onset SMA 71 of 123 (58%) of SPINRAZA-treated patients had elevated urine protein compared to 22 of 65 (34%) sham-controlled patients. Conduct quantitative spot urine protein testing (preferably using a first morning urine specimen) at baseline og prior to each dose of SPINRAZA. For urinary protein concentration greater than 0.2 g/L consider repeat testing og further evaluation.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

Administration of nusinersen (0 5 15 or 50 mg/kg) to male og female mice by subcutaneous injection once every two weeks for 2 years resulted in an increase in the incidence of vascular tumors (combined hemangioma og hemangiosarcoma) at the highest dose tested.

Mutagenese

Nusinersen demonstrerede intet bevis for genotoksicitet i In vitro (Ames og kromosomal afvigelse i CHO -celler) og forgæves (Mus mikronukleus) Assays.

Værdiforringelse af fertiliteten

Når Nusinersen (0 3 10 eller 25 mg/kg) blev administreret ved subkutan injektion til mus hver anden dag før og under parring og fortsat hos kvinder i hele organogenese blev der ikke observeret bivirkninger på mandlig eller kvindelig fertilitet.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Der er ingen tilstrækkelige data om udviklingsrisikoen forbundet med brugen af ​​spinraza hos gravide kvinder. Da Nusinersen blev administreret ved subkutan injektion til mus under hele graviditet og amning af amning (langvarig neurobehavioral svækkelse) blev observeret i alle testede doser (se Data ). I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 til 4% og 15 til 20%. Baggrundsrisikoen for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt.

Data

Dyredata

Når Nusinersen (0 3 10 eller 25 mg/kg) blev administreret subkutant til han- og hunmus hver anden dag før og under parring og fortsat i kvinder i hele organogenese blev der ikke observeret bivirkninger på embryofetaludvikling. Subkutan administration af Nusinersen (0 6 12,6 eller 25 mg/kg) til gravide kaniner hver anden dag gennem organogenese frembragte ingen bevis for embryofetal udviklingstoksicitet.

Når Nusinersen (NULL,4 5,8 eller 17,2 mg/kg) blev administreret til gravide kvindelige mus ved subkutan injektion hver anden dag gennem organogenese og fortsatte en gang hver sjette dag i hele laktationsperioden blev negativ neurobehavioreffekter (ændringer i lokomotorisk aktivitetslæring og hukommelsesunderskud) blev observeret, når offspring blev testet efter fravøring eller til voksne. Der blev ikke fastlagt et no-virkningsniveau for neurobehavioral svækkelse.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​Nusinersen i human mælk Virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne af lægemidlet på mælkeproduktionen. Nusinersen blev påvist i mælken hos ammende mus, når de blev administreret ved subkutan injektion. De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for Spinraza og eventuelle bivirkninger på det ammede spædbarn fra Spinraza eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​spinraza hos pædiatriske patienter fra nyfødte til 17 år er blevet fastlagt [se Kliniske studier ].

Juvenile dyre toksicitetsdata

I intratekale toksicitetsundersøgelser i unge aber administration af Nusinersen (0 0,3 1 eller 3 mg/dosis i 14 uger og 0 0,3 1 eller 4 mg/dosis i 53 uger) resulterede i hjernehistopatologi (neuronal vakuolering og nekrose/cellulær debris i hippocampus) ved midten I hver undersøgelse. Derudover blev der observeret mulige neurobehaviorale underskud på en lærings- og hukommelsestest i den høje dosis i 53-ugers abeundersøgelse. Dosis uden virkning for neurohistopatologi i aber (NULL,3 mg/dosis) svarer tilnærmelsesvis den humane dosis, når den beregnes på årsbasis og korrigeres for artsforskellen i CSF-volumen.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af Spinraza inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre emner.

hvordan man rejser anonymt

Overdose Information for Spinraza Solution

Ingen oplysninger leveret

Kontraindikationer for spinraza -løsning

Ingen.

Klinisk farmakologi for Spinraza Solution

Handlingsmekanisme

Spinraza er et antisense -oligonukleotid (ASO) designet til behandling af SMA forårsaget af mutationer i kromosom 5Q, der fører til SMN -proteinmangel. Brug af In vitro Assays og undersøgelser i transgene dyremodeller af SMA Spinraza blev vist at øge exon 7-inkludering i SMN2 messenger ribonukleinsyre (mRNA) -transkripter og produktion af SMN-protein i fuld længde.

Farmakodynamik

Obduktionsprøver fra patienter (n = 3) havde højere niveauer af SMN2 Messenger ribonukleinsyre (mRNA) indeholdende exon 7 i thorax rygmarv sammenlignet med ubehandlede SMA -spædbørn.

Hjertelektrofysiologi

På tværs af de skam-kontrollerede undersøgelser hos 247 patienter med spinal muskelatrofi, der modtog enten spinraza eller sham-kontrol QTCF-værdier> 500 ms og ændring fra basisværdier> 60 ms blev observeret hos 4 (NULL,4%) patienter, der modtog spinraza. Sammenlignet med skamkontrol var der ingen stigning i forekomsten af ​​hjertemæssige bivirkninger forbundet med forsinket ventrikulær repolarisering hos patienter behandlet med spinraza.

Farmakokinetik

Absorption

Intratekal injektion af spinraza i cerebrospinalvæsken (CSF) gør det muligt at fordelt Nusinersen fra CSF til målet i centralnervesystemet (CNS). Efter intratekal administrationstrug -plasmakoncentrationer af Nusinersen var relativt lave sammenlignet med truget CSF -koncentration. Median plasma Tmax -værdier varierede fra 1,7 til 6,0 timer. Gennemsnitlig plasma Cmax og AUC-værdier steg omtrent dosisproportionelt op til en dosis på 12 mg.

Fordeling

Obduktionsdata fra patienter (n = 3) viste, at spinraza administreret intratecalt blev fordelt inden for CNS og perifere væv, såsom knoglemuskellever og nyre.

Eliminering

Metabolisme

Nusinersen metaboliseres via exonuclease (3'- og 5 ')- medieret hydrolyse og er ikke et substrat for eller inhibitor eller inducer af CYP450-enzymer.

Udskillelse

Den gennemsnitlige terminal eliminering af halveringstiden estimeres til at være 135 til 177 dage i CSF og 63 til 87 dage i plasma. Den primære elimineringsvej er sandsynligvis ved urinudskillelse for Nusinersen og dens kædelortenede metabolitter. Ved 24 timer blev kun 0,5% af den administrerede dosis udvundet i urinen.

Kliniske studier

Effektiviteten af ​​spinraza blev demonstreret hos to dobbeltblinde skamprocedure-kontrollerede kliniske forsøg i symptomatiske infantil-begyndte og senere-begyndte SMA-patienter (undersøgelse 1 og undersøgelse 2) og blev understøttet af åbne kliniske forsøg udført hos presymptomatiske og symptomatiske SMA-patienter. De overordnede fund fra disse forsøg understøtter effektiviteten af ​​spinraza på tværs af området af SMA -patienter og ser ud til at understøtte den tidlige initiering af behandling med Spinraza.

Infantile-Onset SMA

Undersøgelse 1 (NCT02193074) var et multicenter randomiseret dobbeltblindt skamprocedure-kontrolleret undersøgelse hos 121 symptomatiske spædbørn ≤ 7 måneders alder på tidspunktet for den første dosis, der blev diagnosticeret med SMA (symptomindtræden før 6 måneders alder). Patienter blev randomiseret 2: 1 for at modtage enten 12 mg spinraza eller skaminjektion som en række belastningsdoser, der blev administreret intratecalt efterfulgt af vedligeholdelsesdoser, der administreres hver 4. måned. Patienter i denne undersøgelse blev betragtet som mest sandsynligt at udvikle type 1 SMA.

En planlagt interimseffektivitetsanalyse blev udført baseret på patienter, der døde, trak sig tilbage eller afsluttede mindst 183 dages behandling. Af de 82 patienter inkluderet i den foreløbige analyse (52 patienter i den spinraza-behandlede gruppe og 30 i skamkontrolgruppen) 44% var mandlige 87% var kaukasiske 2% var sorte og 4% var asiatiske. Alder ved første behandling varierede fra 30 til 262 dage (median 181). Behandlingslængden varierede fra 6 til 442 dage (median 261 dage). Baseline -demografi blev afbalanceret mellem spinraza og kontrolgrupper med undtagelse af alder ved første behandling (medianalder 175 mod 206 dage). Spinraza- og kontrolgrupperne blev afbalanceret med hensyn til svangerskabsalders fødselsvægtsygdom og SMN2 -kopienummer. Median sygdomsvarighed var 14 uger. Der var en vis ubalance i alder ved symptomdebut med 88% af forsøgspersoner i spinraza -gruppen og 77% i kontrolgruppen, der oplevede symptomer inden for de første 12 uger af livet.

Det primære slutpunkt, der blev vurderet på tidspunktet for foreløbig analyse, var andelen af ​​respondenterne: patienter med en forbedring af motoriske milepæle i henhold til afsnit 2 i Hammersmith Infant Neurologic Exam (Hine). Dette slutpunkt evaluerer syv forskellige områder af motorisk milepæludvikling med en maksimal score mellem 2-4 point for hver afhængigt af milepælen og en samlet maksimal score på 26. En behandlingsresponder blev defineret som enhver patient med mindst en 2-punkts stigning (eller maksimal score på 4) i evnen til at sparke (i overensstemmelse med forbedring af mindst 2 milepæle) eller mindst en 1-punkt (I overensstemmelse med forbedring med mindst 1 milepæl). At blive klassificeret som en responderpatienter, der var nødvendige for at udvise forbedring i flere kategorier af motoriske milepæle end forværring. Af de 82 patienter, der var berettigede til den foreløbige analyse, opnåede en statistisk signifikant større procentdel af patienterne definitionen af ​​en motorisk milepæl responder i spinraza-gruppen (40%) sammenlignet med skamkontrolgruppen (0%). Resultaterne fra den endelige analyse var i overensstemmelse med dem fra den foreløbige analyse (tabel 3). Enogtredive procent af patienterne i Spinraza-gruppen opnåede definitionen af ​​en motorisk milepæl responder sammenlignet med 0% af patienterne i skamkontrolgruppen. Figur 1 er en beskrivende visning af fordelingen af ​​nettoændringen fra baseline i den samlede motoriske milepæl score for afsnit 2 i Hine for patienter i det endelige effektivitetssæt, der ikke døde eller trak sig tilbage fra undersøgelsen.

Det primære endepunkt, der blev vurderet ved den endelige analyse, var tid til død eller permanent ventilation (≥ 16 timers ventilation/dag kontinuerligt i> 21 dage i fravær af en akut reversibel begivenhed eller tracheostomi). Statistisk signifikante effekter på begivenhedsfri overlevelse og samlet overlevelse blev observeret hos patienter i spinraza-gruppen sammenlignet med dem i skamkontrolgruppen (tabel 4). En reduktion på 47% i risikoen for død eller permanent ventilation blev observeret i spinraza -gruppen (p = 0,005) (figur 2). Median tid til død eller permanent ventilation blev ikke nået i Spinraza-gruppen og var 22,6 uger i skamkontrolgruppen. En statistisk signifikant 63% reduktion i risikoen for død blev også observeret (P = 0,004).

Ved den endelige analyse vurderede undersøgelsen også behandlingseffekter på børnehospitalet i Philadelphia spædbarnstest af neuromuskulære lidelser (CHOP-intend), som er en evaluering af motoriske færdigheder hos patienter med infantil-begyndt SMA. COP-intendresultaterne vises i tabel 3.

Tabel 3. Motor milepælsrespons og Chop-Intend-resultater af den endelige analyse af patienter med infantil-Onset SMA (undersøgelse 1)

Tabel 4. Overlevelsesresultater af patienter med infantil-Onset SMA (undersøgelse 1)

Figur 1. Procent af patienterne, der døde, og nettoændringen fra baseline i den samlede motoriske milepæl score (Hine) blandt patienterne i live i det endelige effektivitetssæt af undersøgelse 1*

Figur 2. Begivenhedsfri overlevelse i hensigten til at behandle sæt

Senere-Onset SMA

Undersøgelse 2 (NCT02292537) var et multicenter randomiseret dobbeltblindt skamprocedure-kontrolleret undersøgelse hos 126 symptomatiske børn med senere-begyndt SMA (symptomindtræden efter 6 måneders alder). Patienter blev randomiseret 2: 1 til enten spinraza 12 mg eller skaminjektion som en række belastningsdoser, der blev administreret intratecalt efterfulgt af vedligeholdelsesdoser, der administreres hver 6. måned.

Medianalderen ved screening var 3 år (område 2-9 år), og medianalderen for begyndelse af kliniske tegn og symptomer på SMA var 11 måneder (område 6-20 måneder). Af de 126 patienter, der var inkluderet i undersøgelsen 47%, var mandlige 75% var kaukasiske 2% var sorte og 18% var asiatiske. Behandlingslængden varierede fra 324 til 482 dage (median 450 dage). Hos baseline havde patienter en gennemsnitlig Hammersmith -funktionel motorskala - udvidet (HFMSE) score på 21,6 havde alle opnået uafhængigt sidde og ingen patienter havde opnået uafhængig gåtur. Patienter i denne undersøgelse blev betragtet som mest sandsynligt at udvikle type 2 eller 3 SMA.

Det primære endepunkt, der blev vurderet, var ændringen fra baseline -score ved måned 15 på HFMSE. HFMSE evaluerer motorisk funktion hos patienter med SMA, der har begrænset ambulation bestående af 33 scorede aktiviteter, der giver objektiv information om motorisk evne og klinisk progression, såsom evnen til at sidde uden hjælpestand eller gå. Hver vare scores fra 0-2 med en maksimal total score på 66. Højere score indikerer bedre motorisk funktion. Den primære analyse blev udført i den hensigt at behandle (ITT) befolkning, som omfattede alle forsøgspersoner, der blev randomiseret og modtog mindst 1 dosis spinraza eller mindst en skamprocedure. Ved den endelige analyse blev der observeret en statistisk signifikant forbedring af HFMSE-scoringer fra baseline til måned 15 i den spinraza-behandlede gruppe sammenlignet med den skam-kontrol-gruppe (tabel 5).

Tabel 5. HFMSE resulterer hos patienter med senere-begyndt SMA (undersøgelse 2)

Figur 3. Gennemsnitlig ændring fra baseline i HFMSE -score over tid i det formål at behandle sæt ^{1 2} (Undersøgelse 2)

Presymptomatic SMA

Resultaterne af det skam-kontrollerede forsøg med infantil-begynd (undersøgelse 1) (NCT02193074) og senere-begyndt (undersøgelse 2) (NCT02292537) SMA-patienter blev understøttet af en åben-label-ukontrolleret undersøgelse udført i 25 presymptomatiske SMA-patienter, der havde en genetisk diagnose af 5Q og 2 eller 3 kopier af SMN2 (undersøgelse 3) (NCT02386553). I undersøgelse 3 15 patienter (60%), der havde 2 SMN2 -kopier og 10 patienter (40%), der havde 3 SMN2 -kopier; 48% var mandlige 56% var kaukasiske 12% var asiatiske 4% var amerikanske indiske eller Alaska indfødte og 28% var af en anden race eller havde intet race rapporteret. Patienter varierede i alderen fra 3 dage til 42 dage (median 22 dage) på tidspunktet for den første dosis. Patienter modtog 12 mg spinraza som en række indlæsningsdoser, der blev administreret intratecalt efterfulgt af vedligeholdelsesdoser, der blev administreret hver 4. måned. Patienter blev vurderet med Verdenssundhedsorganisationen (WHO) motoriske milepæle et sæt på 6 milepæle i motorisk udvikling, som forventes at blive opnået i 24 måneders alder hos raske børn. En midlertidig analyse blev udført, efter at alle patienter havde modtaget spinraza i mindst 14 måneder (median 25 måneders område 14 til 34 måneder). Patienter varierede i alderen fra 14 til 34 måneder (medianalder på 26 måneder) på tidspunktet for analysen. På tidspunktet for den foreløbige analyse (Data Cutoff maj 2018) overlevede alle patienter, der modtog spinraza inden indtræden af ​​SMA -symptomer, uden at kræve permanent ventilation og ud over, hvad der ville forventes, baseret på deres SMN2 -kopienummer. Alle 25 patienter (100%) havde opnået WHO -motoren milepæl ved at sidde uden støtte, og 22 patienter (88%) havde opnået milepælen ved at gå med hjælp. Af de 22 patienter, der var ældre end den alder, der forventes at have opnået evnen til at gå uafhængigt (som defineret af den 95. percentil af WHOs forventede aldersalder) 17 (77%) opnåede milepælen ved at gå alene (dvs. gå uafhængigt).

Patientinformation til Spinraza -løsning

Thrombocytopeni og koagulation abnormiteter

Informer patienter og plejere om, at Spinraza kunne øge risikoen for blødning. Informer patienter og plejere om vigtigheden af ​​at opnå blodlaboratorietest ved baseline og før hver dosis for at overvåge for tegn på øget potentiale for blødning. Instruer patienter og plejere om at søge lægehjælp, hvis der opstår uventet blødning [se Advarsler og forholdsregler ].

Nyretoksicitet

Informer patienter og plejere om, at Spinraza kan forårsage nyretoksicitet. Informer patienter og plejere om vigtigheden af ​​at opnå urinprøvning ved baseline og før hver dosis for at overvåge for tegn på potentiel nyretoksicitet [se Advarsler og forholdsregler ].