Bully

ADVARSEL

Livstruende bivirkninger

Hepatotoksicitet

Generel befolkning

Leverfejl, der resulterer i dødsfald, er forekommet hos patienter, der modtager Valporate og dets derivater. Disse hændelser har normalt fundet sted i løbet af de første seks måneder af behandlingen. Alvorlige eller dødelige hepatotoksicitet kan foregå med ikke-specifikke symptomer, såsom ubehagssvaghed, sløvhed med ansigtsødem og opkast. Hos patienter med epilepsi kan der også forekomme et tab af anfaldskontrol. Patienter skal overvåges nøje for udseendet af disse symptomer. Serumleverprøver skal udføres inden terapi og med hyppige intervaller derefter især i løbet af de første seks måneder [se advarsel og FORHOLDSREGLER ].

Børn under to år har en betydelig øget risiko for at udvikle dødelig hepatotoksicitet, især dem på flere antikonvulsivaer dem med medfødte metaboliske lidelser dem med alvorlige anfaldsforstyrrelser ledsaget af mental retardering og dem med organisk hjernesygdom. Når Stavzor bruges i denne patientgruppe, skal den bruges med ekstrem forsigtighed og som en eneste agent. Fordelene ved terapi skal vejes mod risikoen. Forekomsten af ​​dødelig hepatotoksicitet falder betydeligt i gradvist ældre patientgrupper.

Patienter med mitokondrisk sygdom

There is an increased risk of valproate-induced acute liver failure and resultant deaths in patients with hereditary neurometabolic syndromes caused by DNA mutations of the mitochondrial DNA Polymerase γ (POLG) gene (e.g. Alpers Huttenlocher Syndrome) STAVZOR is contraindicated in patients known to have mitochondrial disorders caused by POLG mutations and children under To år gammel, der er klinisk mistænkt for at have en mitokondrisk lidelse [se Kontraindikationer ]. In patients over two years of age who are clinically suspected of having a hereditary mitochondrial disease STAVZOR should only be used after other anticonvulsants have failed. This older group of patients should be closely monitored during treatment with STAVZOR for the development of acute liver injury with regular clinical assessments og serum liver testing. POLG mutation screening should be performed in accordance with current clinical practice [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Disse hændelser har normalt fundet sted i løbet af de første 6 måneder af behandlingen. Alvorlige eller dødelige hepatotoksicitet kan foregå med ikke -specifikke symptomer, såsom uønsket svaghed sløvhed ansigtsødemanoreksi og opkast. Hos patienter med epilepsi kan der også forekomme et tab af anfaldskontrol. Patienter skal overvåges nøje for udseendet af disse symptomer. Leverfunktionstest skal udføres inden terapi og med hyppige intervaller derefter især i løbet af de første 6 måneder [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Føtal risiko

Valproat kan forårsage større medfødte misdannelser, især neurale rørdefekter (f.eks. Spina bifida). Derudover kan valproat forårsage nedsat IQ -score efter eksponering for utero. Valproat er derfor kontraindiceret hos gravide kvinder behandlet for profylakse af migræne [se Kontraindikationer ]. Valproate should only be used to treat pregnant women with epilepsy or bipolar lidelse if other medications have failed to control their symptoms or are otherwise unacceptable.

Valproat bør ikke administreres til en kvinde med fødedygtige potentiale, medmindre lægemidlet er vigtigt for styringen af ​​hendes medicinske tilstand. Dette er især vigtigt, når valproatbrug overvejes til en tilstand, der normalt ikke er forbundet med permanent skade eller død (f.eks. Migræne). Kvinder skal bruge effektiv prævention, mens de bruger valproat [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

A Medicin vejledning Beskrivelse af risikoen for valproat er tilgængelig for patienter [se Patientinformation ].

Pancreatitis

Tilfælde af livstruende pancreatitis er rapporteret hos både børn og voksne, der får valproat. Nogle af tilfældene er blevet beskrevet som hæmoragiske med en hurtig progression fra indledende symptomer til døden. Der er rapporteret om sager kort efter den første brug såvel som efter flere års brug. Patienter og værger skal advares om, at kvadratiske opkastning af mavesmerter og/eller anoreksi kan være symptomer på pancreatitis, der kræver hurtig medicinsk evaluering. Hvis pancreatitis diagnosticeres, skal valproat normalt afbrydes. Alternativ behandling af den underliggende medicinske tilstand bør initieres som klinisk angivet [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse til Stavzor

Valproinsyre er en carboxylsyre, der er betegnet som 2 -propylpentansyre. Det er også kendt som dipropylacdikesyre. Valproinsyre (PKA 4.8) har en molekylvægt på 144 og forekommer som en farveløs væske med en karakteristisk lugt. Det er lidt opløseligt i vand (NULL,3 mg/ml) og meget opløseligt i organiske opløsningsmidler. Valproinsyre har følgende struktur:

Stavzor (Valproinsyre) forsinkede frigørelseskapsler er til oral administration og tilvejebringes som orange-farvede ovale formede kapsler i 3 doseringsstyrker: 125 mg 250 mg 500 mg valproinsyre.

Inaktive ingredienser

Stavzor (Valproinsyre) Forsinkede frigørelseskapsler indeholder også ammoniumhydroxidgelatin glycerin methacrylsyre -copolymertriethylcitratvand og FD

Hvor meget Aleve kan du tage

Bruger til Stavzor

Mani

Stavzor er indikeret til behandling af de maniske episoder forbundet med bipolar lidelse. En manisk episode er en tydelig periode med unormalt og vedvarende forhøjet ekspansiv eller irritabel stemning. Typiske symptomer på mani inkluderer tryk af tale motorisk hyperaktivitet reduceret behovet for søvnflyvning af ideer storslået dom med dårlig dømmekraft og mulig fjendtlighed.

Effektiviteten af ​​valproat blev etableret i 3-ugers forsøg med patienter, der opfyldte DSM-III-R-kriterier for bipolar lidelse, der blev indlagt på hospitalet for akut mani [se Kliniske studier ].

Sikkerheden og effektiviteten af ​​valproat til langvarig anvendelse i mani, dvs. mere end 3 uger er ikke systematisk evalueret i kontrollerede kliniske forsøg. Derfor bør læger, der vælger at bruge Stavzor i længere perioder, konstant revurdere lægemidlets langsigtede anvendelighed til den enkelte patient.

Epilepsi

Stavzor er indikeret som monoterapi og supplerende terapi i behandlingen af ​​voksne patienter og pædiatriske patienter ned til 10 år med komplekse partielle anfald, der forekommer enten isoleret eller i forbindelse med andre typer anfald. Stavzor er også indikeret til brug som eneste og supplerende terapi i behandlingen af ​​enkle og komplekse fraværsbeslag og supplerende hos patienter med flere anfaldstyper, der inkluderer anfald af fravær.

Enkelt fravær defineres som meget kort skyning af sensoriet eller tab af bevidsthed ledsaget af visse generaliserede epileptiske udledninger uden andre påviselige kliniske tegn. Kompleks fravær er det udtryk, der bruges, når andre tegn også er til stede.

Migræne

Stavzor er indikeret til profylakse af migrænehovedpine. Der er ingen beviser for, at Stavzor er nyttig til akut behandling af migrænehovedpine.

Vigtige begrænsninger

På grund af risikoen for fosteret af nedsatte IQ -neuroudviklingsforstyrrelser neurale rørdefekter og andre større medfødte misdannelser, der kan forekomme meget tidligt i graviditeten, bør valproat ikke bruges til at behandle kvinder med epilepsi eller bipolar lidelse, der er gravide, eller som planlægger at blive gravide, medmindre andre medicin ikke har tilvejebragt tilstrækkelig symptomkontrol eller ellers er uforsvarlig. Valproat bør ikke administreres til en kvinde med fødedygtige potentiale, medmindre andre medicin ikke har leveret tilstrækkelig symptomkontrol eller på anden måde er uacceptabel [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Brug i specifikke populationer og Oplysninger om patientrådgivning ].

For profylaksen af ​​migrænehovedpine er Stavzor kontraindiceret hos kvinder, der er gravide og hos kvinder i det fødedygtige potentiale, der ikke bruger effektiv prævention [se Kontraindikationer ].

Dosering til Stavzor

Mani

Stavzor (Valproinsyre) forsinkede frigørelseskapsler administreres oralt og skal sluges hel. Den anbefalede indledende dosis er 750 mg dagligt i opdelte doser. Dosis skal øges så hurtigt som muligt for at opnå den laveste terapeutiske dosis, der producerer den ønskede kliniske virkning eller det ønskede interval af plasmakoncentrationer. I placebo-kontrollerede kliniske forsøg med akutte mani-patienter blev doseret til en klinisk respons med en trugplasmakoncentration mellem 50 og 125 mcg/ml. Maksimale koncentrationer blev generelt opnået inden for 14 dage. Den maksimale anbefalede dosering er 60 mg/kg/dag.

Der er ingen bevismateriale til rådighed fra kontrollerede forsøg for at vejlede en kliniker i den længerevarende styring af en patient, der forbedres under Stavzor-behandling af en akut manisk episode. Selvom det generelt er aftalt, at farmakologisk behandling ud over en akut respons i mani er ønskelig både til vedligeholdelse af den indledende respons og til forebyggelse af nye maniske episoder er der ingen systematisk opnåede data til understøttelse af fordelene ved Stavzor i så langvarig behandling. Selvom der ikke er nogen effektivitetsdata, der specifikt adresserer længerevarende antimanbehandling med Stavzor sikkerheden for Stavzor i langtidsbrug understøttes af data fra registreringsanmeldelser, der involverer ca. 360 patienter behandlet med valproat i mere end 3 måneder.

Epilepsi

Stavzor (Valproinsyre) forsinkede frigørelseskapsler administreres oralt og skal sluges hel. Da Stavzor -dosering titreres opadskoncentrationer af clonazepam diazepam ethosuximid lamotrigin tolbutamid phenobarbital carbamazepin og/eller phenytoin kan blive påvirket [se Lægemiddelinteraktioner ].

Komplekse delvise anfald

For voksne og børn 10 år eller ældre.

Monoterapi (indledende terapi)

Valproat er ikke systematisk undersøgt som initial terapi. Patienter skal indlede terapi ved 10 til 15 mg/kg/dag. Doseringen skal øges med 5 til 10 mg/kg/uge for at opnå optimal klinisk respons. Normalt opnås optimal klinisk respons ved daglige doser under 60 mg/kg/dag. Hvis der ikke er opnået tilfredsstillende klinisk respons, skal plasmaniveauer måles for at bestemme, om de er i det normalt accepterede terapeutiske interval (50 til 100 mcg/ml). Ingen anbefaling vedrørende sikkerheden ved valproat til brug i doser over 60 mg/kg/dag kan fremsættes.

Sandsynligheden for thrombocytopeni øges signifikant ved total truget valproatplasmakoncentrationer over 110 mcg/ml hos kvinder og 135 mcg/ml hos mænd. Fordelen ved forbedret anfaldskontrol med højere doser bør vejes mod muligheden for en større forekomst af bivirkninger.

Konvertering til monoterapi

Patienter skal indlede terapi ved 10 til 15 mg/kg/dag. Doseringen skal øges med 5 til 10 mg/kg/uge for at opnå optimal klinisk respons. Normalt opnås optimal klinisk respons ved daglige doser under 60 mg/kg/dag. Hvis der ikke er opnået tilfredsstillende klinisk respons, skal plasmaniveauer måles for at bestemme, om de er i det normalt accepterede terapeutiske interval (50 til 100 mcg/ml). Ingen anbefaling vedrørende sikkerheden ved valproat til brug i doser over 60 mg/kg/dag kan fremsættes.

Samtidig antiepilepsi -lægemiddel (AED) dosering kan normalt reduceres med ca. 25% hver 2. uge. Denne reduktion kan startes ved påbegyndelse af Stavzor -terapi eller forsinket med 1 til 2 uger, hvis der er en bekymring for, at anfald sandsynligvis vil forekomme med en reduktion. Hastigheden og varigheden af ​​tilbagetrækning af den samtidige AED kan være meget variabel, og patienter skal overvåges nøje i denne periode for øget anfaldsfrekvens.

Adjunktiv terapi

Stavzor kan tilsættes til patientens regime ved en dosering på 10 til 15 mg/kg/dag. Doseringen kan øges med 5 til 10 mg/kg/uge for at opnå optimal klinisk respons. Normalt opnås optimal klinisk respons ved daglige doser under 60 mg/kg/dag. Hvis der ikke er opnået tilfredsstillende klinisk respons, skal plasmaniveauer måles for at bestemme, om de er i det normalt accepterede terapeutiske interval (50 til 100 mcg/ml). Ingen anbefaling vedrørende sikkerheden ved valproat til brug i doser over 60 mg/kg/dag kan fremsættes. Hvis den samlede daglige dosis overstiger 250 mg, skal den gives i 2 til 3 doser.

I en undersøgelse af supplerende terapi til komplekse delvise anfald, hvor patienter modtog enten carbamazepin eller phenytoin ud over valproat, var der ikke behov Kliniske studier ]. However since valproate may interact with these or other concurrently administered AEDs as well as other drugs periodic plasma concentration determinations of concomitant AEDs are recommended during the early course of therapy [see Lægemiddelinteraktioner ].

Enkel og kompleks fraværsbeslag

Den anbefalede indledende dosis er 15 mg/kg/dag, der øges med 1 ugers intervaller med 5 til 10 mg/kg/dag, indtil anfald er kontrolleret, eller bivirkninger udelukker yderligere øges. Den maksimale anbefalede dosering er 60 mg/kg/dag. Hvis den samlede daglige dosis overstiger 250 mg, skal den gives i 2 til 3 doser.

Der er ikke etableret en god sammenhæng mellem daglige dosis serumkoncentrationer og terapeutisk virkning. Imidlertid anses terapeutiske valproatserumkoncentrationer for de fleste patienter med fraværsbeslag for at variere fra 50 til 100 mcg/ml. Nogle patienter kan kontrolleres med lavere eller højere serumkoncentrationer [se Klinisk farmakologi ].

Da Stavzor -dosering titreres opadgående blodkoncentrationer af phenobarbital og/eller phenytoin kan blive påvirket [se Lægemiddelinteraktioner ].

Antiepilepsi -lægemidler bør ikke pludselig ophører hos patienter, hvor lægemidlet administreres for at forhindre større anfald på grund af den stærke mulighed for at udfælde status epilepticus med tilhørende hypoxi og trussel mod livet.

Hos epileptiske patienter, der tidligere har modtaget valproinsyrebehandling, skal Stavzor initieres i den samme daglige dosis og doseringsplan. Efter at patienten er stabiliseret på Stavzor, ​​kan der vælges en doseringsplan på 2 eller 3 gange om dagen hos udvalgte patienter.

Migræne

Stavzor (Valproinsyre) forsinkede frigørelseskapsler administreres oralt og skal sluges hel. Den anbefalede startdosis er 250 mg to gange dagligt. Nogle patienter kan drage fordel af doser op til 1000 mg/dag. I kliniske forsøg var der ingen bevis for, at højere doser førte til større effektivitet.

Generel doseringsråd

Dosering hos ældre patienter

På grund af et fald i ubundet clearance af valproat og muligvis en større følsomhed over for somnolens hos ældre bør startdosis reduceres hos disse patienter. Dosering skal øges langsommere og med regelmæssig overvågning for væske- og ernæringsindtagelsesdehydrering somnolens og andre bivirkninger. Dosisreduktion eller seponering af valproat bør overvejes hos patienter med nedsat føde eller væskeindtag og hos patienter med overdreven somnolens. Den ultimative terapeutiske dosis skal opnås på grundlag af både tolerabilitet og klinisk respons [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Dosisrelaterede bivirkninger

Hyppigheden af ​​bivirkninger (især forhøjede leverenzymer og thrombocytopeni) kan være dosisrelaterede. Sandsynligheden for thrombocytopeni ser ud til at stige markant ved total valproatkoncentrationer på ≥ 110 mcg/ml (hunner) eller ≥ 135 mcg/ml (hanner) [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. The benefit of improved therapeutic effect with higher doses should be weighed against the possibility of a greater incidence of adverse reactions.

G.I. Irritation

Patienter, der oplever G.I. Irritation kan drage fordel af administration af stoffet med mad eller ved langsomt at opbygge dosis fra et indledende lavt niveau.

Dosering hos patienter, der tager rufinamid

Patienter, der er stabiliseret på rufinamid, før de får ordineret valproat, skal begynde valproatbehandling i en lav dosis og titrere til en klinisk effektiv dosis [se Lægemiddelinteraktioner ].

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

• 125 mg orange-farvet ovalformede kapsler med NVN i sort print
• 250 mg orange-farvet ovalformede kapsler med NVN1 i sort print
• 500 mg orange-farvet ovalformede kapsler med NVN2 i sort print

Opbevaring og håndtering

Stavzor (Valproinsyre) Forsinkede frigørelseskapsler leveres som:

125 mg Orange-farvede ovale formede kapsler med NVN i sort print: flasker på 100 ( NDC 68968-3125-1)
250 mg Orange-farvede ovale formede kapsler med NVN1 i sort print: flasker på 100 ( NDC 68968-3250-1)
500 mg Orange-farvede ovale formede kapsler med NVN2 i sort print: flasker på 100 ( NDC 68968-3500-1)

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) [Se USP -kontrolleret stuetemperatur .]

Fremstillet til: Bionpharma Inc. 600 Alexander Road Princeton NJ 08540. Fremstillet af: Banner Pharmacaps Inc. High Point NC 27265. Revideret: Nov 2021

Bivirkninger for Bully

Følgende alvorlige bivirkninger er beskrevet nedenfor og andre steder i mærkningen:

• Leverfejl [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Fødselsdefekter [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Nedsat IQ efter i utero -eksponering [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Pancreatitis [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER
• Hyperammonemisk encephalopati [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Selvmordsadfærd og ideation [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Blødning og andre hæmatopoietiske lidelser [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hypotermi [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (kjole)/multiorgan overfølsomhedsreaktioner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Somnolens hos ældre [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Da kliniske undersøgelser udføres under vidt forskellige tilstande, kan bivirkningsrater observeret i de kliniske undersøgelser af et lægemiddel ikke sammenlignes direkte med hastigheder i de kliniske undersøgelser af et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Mani

Forekomsten af ​​bivirkninger er blevet konstateret baseret på kombinerede data fra 2 placebokontrollerede kliniske forsøg med valproat i behandlingen af ​​maniske episoder forbundet med bipolar lidelse. Bivirkningen var normalt milde eller moderat i intensitet, men var undertiden alvorlige nok til at afbryde behandlingen. I kliniske forsøg var antallet af for tidlig afslutning på grund af intolerance ikke statistisk forskellig mellem placebo -valproat og lithiumcarbonat. I alt 4% 8% og 11% af patienterne afbrød terapi på grund af intolerance i henholdsvis placebo valproat- og lithiumcarbonatgrupper.

Tabel 2 opsummerer de bivirkninger, der er rapporteret for patienter i disse forsøg, hvor forekomsten i den valproatbehandlede gruppe var større end 5% og større end placebo-forekomsten, eller hvor forekomsten i den valproatbehandlede gruppe var statistisk signifikant større end placebogruppen. Opkast var den eneste begivenhed, der blev rapporteret af signifikant (p <0,05) flere patienter, der fik valproat sammenlignet med placebo.

Tabel 2: Bivirkninger rapporteret af> 5% af Valproate-behandlede patienter under placebokontrollerede forsøg med akut mani ^a

Følgende yderligere bivirkninger blev rapporteret af mere end 1%, men ikke mere end 5% af de 89 Valproate-behandlede patienter i kontrollerede kliniske forsøg:

Krop som helhed: Brystsmerter kulderystelser kulderystelser og feber feberhals smertehalsstivhed.

Kardiovaskulært system: Hypertension Hypotension af hjertebane postural hypotension tachycardia vasodilatation.

Fordøjelsessystem: Anorexia fækal inkontinens flatulens gastroenteritis glossitis periodontal abscess.

Hemisk og lymfatisk system: Ecchymosis.

Metaboliske og ernæringsmæssige lidelser: Ødemer perifert ødem.

Muskuloskeletalsystem: Arthralgia Arthrosis benkramper rykker.

Nervesystem: Unormale drømme Abnormal gang Agitation Ataxia katatonisk reaktion forvirring depression Diplopia dysarthria hallucinationer Hypertonia hypokinesia søvnløshed paræstesi reflekser øgede tardiv dyskinesi tænkning abnormiteter vertigo.

Åndedrætssystem: Dyspnø rhinitis.

Hud og vedhæng: Alopecia discoid lupus erythematosus tør hud furunculosis makulopapulær udslæt seborrhea.

Særlige sanser: Amblyopia konjunktivitis døvhed tørre øjne øresmerter øje smerter tinnitus.

Urogenitalt system: Dysmenorrhea dysuria urininkontinens.

Epilepsi

Baseret på et placebokontrolleret forsøg med supplerende terapi til behandling af komplekse partielle anfald blev valproat generelt godt tolereret med de fleste bivirkninger, der blev bedømt som mild til moderat i sværhedsgrad. Intolerance var den primære årsag til seponering hos de Valproate-behandlede patienter (6%) sammenlignet med 1% af placebo-behandlede patienter.

Tabel 3 viser behandling af behandlingsfremstilling, som blev rapporteret af ≥ 5% af valproatbehandlede patienter, og som forekomsten var større end i placebogruppen i det placebokontrollerede forsøg med supplerende terapi til behandling af komplekse partielle anfald. Da patienter også blev behandlet med andre antiepilepsi -lægemidler, er det ikke muligt i de fleste tilfælde at bestemme, om følgende bivirkninger kan tilskrives valproat alene eller kombinationen af ​​valproat og andre antiepilepsi -lægemidler.

Tabel 3: Bivirkninger rapporteret af ≥ 5% af patienterne behandlet med valproat under placebokontrolleret forsøg med supplerende terapi for komplekse delvise anfald

Tabel 4 viser behandling af behandlingsfremstilling, som blev rapporteret af ≥ 5% af patienterne i den høje dosis-valproatgruppe, og som forekomsten var større end i gruppen med lav dosis i et kontrolleret forsøg med valproat-monoterapi-behandling af komplekse partielle anfald. Da patienter blev titreret fra et andet antiepilepsi -lægemiddel under den første del af forsøget, er det ikke muligt i mange tilfælde at bestemme, om følgende bivirkninger kan tilskrives valproat alene eller kombinationen af ​​valproat og andre antiepilepsiske lægemidler.

Tabel 4: Bivirkninger rapporteret af ≥5% af patienterne i gruppen med høj dosis i det kontrollerede forsøg med valproat-monoterapi for komplekse delvise anfald ^a

Følgende yderligere bivirkninger blev rapporteret af mere end 1%, men mindre end 5% af de 358 patienter, der blev behandlet med valproat i de kontrollerede forsøg med komplekse delvise anfald:

Krop som helhed: Rygsmerter brystsmerter ubehag.

Kardiovaskulært system: Tachycardia hypertension Palpitation.

Fordøjelsessystem: Forøget appetit flatulens hæmatemese -udbrud pancreatitis periodontal abscess.

Hemisk og lymfatisk system: Petechia.

Metaboliske og ernæringsmæssige lidelser: SGOT øget SGPT steg.

Muskuloskeletalsystem: Myalgia rykker Arthralgia ben kramper myasthenia.

Nervesystem: Angstforvirring unormal gangparæstesi hypertonia usikorering unormale drømme Personlighedsforstyrrelse .

Åndedrætssystem: Bihulebetændelse hoste øget lungebetændelse epistaxis.

Hud og vedhæng: Udslæt pruritus dry skin.

Særlige sanser: Smag perversion unormal vision døvhed otitis medier.

Urogenitalt system: Urininkontinensvaginitis dysmenorrhea Amenorrhea urinfrekvens.

Migræne

Baseret på 2 placebokontrollerede kliniske forsøg og deres langtidsudvidelsesvalproat blev generelt godt tolereret med de fleste bivirkninger, der blev bedømt som mild til moderat i sværhedsgrad. Af de 202 patienter, der blev udsat for valproat i de placebo-kontrollerede forsøg, blev 17% ophørt for intolerance. Dette sammenlignes med en sats på 5% for de 81 placebo -patienter. Inklusive den langtidsudvidelsesundersøgelse De bivirkninger, der blev rapporteret som den primære årsag til seponering med ≥1%af 248 valproatbehandlede patienter, var alopecia (6%) kvalme og/eller opkast (5%) vægtøgning (2%) rysten (2%) somnolens (1%) forhøjet SGOT og/eller SGPT (1%) og depression (1%).

Tabel 5 inkluderer de bivirkninger, der er rapporteret for patienter i de placebo-kontrollerede forsøg, hvor forekomsten i den valproatbehandlede gruppe var større end 5% og var større end for placebo-patienter.

Tabel 5: Bivirkninger rapporteret af> 5% af Valproate-behandlede patienter under migræne placebokontrollerede forsøg med en større forekomst end patienter, der finder placebo

Følgende yderligere bivirkninger blev rapporteret af mere end 1%, men ikke mere end 5% af de 202 Valproate-behandlede patienter i de kontrollerede kliniske forsøg:

Krop som helhed: Chestsmerter kulderystelser står over for ødemfeber og ubehag.

Kardiovaskulært system: Vasodilatation.

Fordøjelsessystem: Anorexia forstoppelse dry mouth flatulence gastrointestinal disorder (unspecified) og stomatitis.

Hemisk og lymfatisk system: Ecchymosis.

Metaboliske og ernæringsmæssige lidelser: Perifer ødem SGOT -stigning og SGPT øges.

Muskuloskeletalsystem: Benkramper og myalgi.

Nervesystem: Unormale drømme amnesi forvirring depression følelsesmæssig labilitet søvnløshed nervøsitet paræstesi taleforstyrrelse tænker abnormiteter og svimmelhed.

Åndedrætssystem: Hoste øgede dyspnø -rhinitis og bihulebetændelse.

Hud og vedhæng: Kløe og udslæt.

Særlige sanser: Konjunktivitis øreforstyrrelse smager perversion og tinnitus.

Urogenitalt system: Cystitis Metrorrhagia og vaginal blødning.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Stavzor (valproinsyre) eller divalproex -natrium. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Dermatologisk: Hårstruktur ændrer hårfarve ændrer fotosensitivitet erythema multiforme giftig epidermal nekrolyse negle og neglebed lidelser og stevens-johnson syndrom.

Psykiatrisk: Følelsesmæssig forstyrrelse Psykose Aggression Psykomotorisk hyperaktivitet Fjendtlig forstyrrelse af opmærksomhedslæring og adfærdsforringelse.

Neurologisk: Paradoksal krampeanfald Parkinsonisme

Der har været adskillige rapporter om akut eller subakut kognitiv tilbagegang og adfærdsændringer (apati eller irritabilitet) med cerebral pseudoatrophy på billeddannelse forbundet med valproatbehandling; Både de kognitive/adfærdsmæssige ændringer og cerebral pseudoatrophy vendte delvist eller fuldt ud efter værdien af ​​valproat.

Der har været rapporter om akut eller subakut encephalopati i fravær af forhøjede ammoniakniveauer forhøjede valproatniveauer eller neuroimaging -ændringer. Encephalopathy vendte delvist eller fuldt ud efter værdien af ​​valproat.

Muskuloskeletal: Frakturer nedsatte knoglemineraltæthed osteopeni osteoporose og svaghed.

Hæmatologisk: Relativ lymfocytose Makrocytose Hypofibrinogenæmi Leukopeni eosinophilia Anæmi inklusive makrocytisk med eller uden folatmangel knoglemarvsundertrykkelse Pancytopenia aplastisk anæmi agranulocytose og akut intermitterende porphyria.

Endokrin: Uregelmæssige menstruation Sekundære amenorrhea Hyperandrogenisme Hirsutisme Forhøjet testosteron niveau brystforstørrelse galactorrhea polycystisk ovariesygdom parotid kirtel hævelse nedsatte carnitinkoncentrationer hyponatræmi hyperglycinemia og upassende ADH -sekretion.

Der har været sjældne rapporter om Fanconis syndrom, der hovedsageligt forekommer hos børn.

Metabolisme og ernæring: Vægtøgning.

Reproduktiv: Aspermia azoospermia faldt sædantal nedsat spermatozoa motilitet mandlig infertilitet og unormal spermatozoa -morfologi.

Genitourinary: Enuresis tubulointerstitial nefritis og urinvejsinfektion.

Særlige sanser : Høretab.

Andre: Allergisk reaktion Anaphylaxis Udviklingsforsinkelse Benesmerter Bradykardi og kutan vaskulitis.

Lægemiddelinteraktioner for Bully

Effekter af co-administrerede lægemidler på valproatafstand

Lægemidler, der påvirker ekspressionsniveauet for leverenzymer, især dem, der hæver niveauer af glucuronosyltransferaser (såsom ritonavir) kan øge clearance af valproat. F.eks. Kan phenytoin -carbamazepin og phenobarbital (eller primidon) fordoble afstand af valproat. Således vil patienter på monoterapi generelt have længere halveringstid og højere koncentrationer end patienter, der får polyterapi med antiepilepsi-lægemidler.

I modsætning hertil, der er hæmmere af cytochrome P450 isozymer, f.eks. Antidepressiva kan forventes at have ringe virkning på valproatafstand, fordi cytochrome P450 mikrosomal medieret oxidation er en relativt mindre sekundær metabolisk vej sammenlignet med glucuronidering og beta-oxidation.

På grund af disse ændringer i valproat -clearance -overvågning af valproat og samtidige lægemiddelkoncentrationer skal der øges, når enzyminducerende lægemidler indføres eller trækkes tilbage.

Følgende liste giver information om potentialet for en indflydelse af flere almindeligt foreskrevne medicin på valproat farmakokinetik. Listen er ikke udtømmende, og den kunne heller ikke være, da der kontinuerligt rapporteres om nye interaktioner.

Lægemidler, som der er observeret en potentielt vigtig interaktion

Aspirin

En undersøgelse, der involverede co-administration af aspirin ved antipyretiske doser (11 til 16 mg/kg) med valproat til pædiatriske patienter (n = 6), afslørede et fald i proteinbinding og en inhibering af metabolisme af valproat. Valproatfri fraktion blev forøget 4 gange i nærvær af aspirin sammenlignet med valproat alene. P-oxidationsvejen bestående af 2-E-Valproinsyre 3-OHvalproinsyre og 3-keto valproinsyre blev reduceret fra 25% af de samlede metabolitter, der blev udskilt på valproat alene til 8,3% i nærvær af aspirin. Der skal observeres forsigtighed, hvis valproat og aspirin skal administreres.

Carbapenem antibiotika

Der er rapporteret om en klinisk signifikant reduktion i serumvalproinsyrekoncentration hos patienter, der modtager carbapenem -antibiotika (for eksempel ertapenem imipenem meropenem; dette er ikke en komplet liste) og kan resultere i tab af anfaldskontrol. Mekanismen for denne interaktion er ikke godt forstået. Serum valproinsyrekoncentrationer skal overvåges ofte efter påbegyndelse af carbapenem -terapi. Alternativ antibakteriel eller antikonvulsiv terapi bør overvejes, hvis serumvalproinsyrekoncentrationer falder markant, eller beslaglæggelsen af ​​anfald forværres [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Østrogenholdige hormonelle prævention

Østrogenholdige hormonelle prævention kan øge clearance af valproat, hvilket kan resultere i nedsat koncentration af valproat og potentielt øget anfaldsfrekvens. Rekressører skal overvåge serumvalproatkoncentrationer og klinisk respons, når de tilsætter eller ophører østrogen, der indeholder produkter.

Felbamate

En undersøgelse, der involverede co-administration af 1200 mg/dag med felbamat med valproat til patienter med epilepsi (n = 10), afslørede en stigning i gennemsnitlig valproat-topkoncentration med 35% (fra 86 til 115 mcg/ml) sammenlignet med valproat alene. Forøgelse af felbamatdosis til 2400 mg/dag øgede den gennemsnitlige valproat -spidskoncentration til 133 mcg/ml (yderligere 16% stigning). Et fald i valproatdosering kan være nødvendigt, når felbamatbehandling initieres.

Rifampin

En undersøgelse, der involverede administration af en enkelt dosis valproat (7 mg/kg) 36 timer efter 5 nætter med daglig dosering med rifampin (600 mg), afslørede en 40% stigning i den orale clearance af valproat. Valproatdoseringsjustering kan være nødvendig, når den co-administreret med rifampin.

Alkohol

En in vitro -undersøgelse, der evaluerede opløsning af valproinsyre, viste tidligere opløsning i nærvær af ethanol end i fravær af ethanol. Dette er ikke undersøgt hos mennesker. Der er dog et potentiale for en tidligere Tmax og derfor en højere Cmax, når valproinsyre gives med alkohol. Der anbefales forsigtighed, hvis valproinsyre tages med alkohol.

Lægemidler, som enten ingen interaktion eller en sandsynlig klinisk uvæsentlig interaktion er blevet observeret

Antacida

En undersøgelse, der involverede co -administration af valproat 500 mg med almindeligt administrerede antacida (Maalox Trisogel og TitralAc -160 mEq -doser) afslørede ikke nogen virkning på omfanget af absorption af valproat.

Chlorpromazin

En undersøgelse, der involverede administration af 100 til 300 mg/dag chlorpromazin til schizofrene patienter, der allerede modtog valproat (200 mg BID), afslørede en 15% stigning i trugplasmaniveauer af valproat.

Haloperidol

En undersøgelse, der involverede administration af 6 til 10 mg/dag haloperidol til schizofrene patienter, der allerede modtog valproat (200 mg BID), afslørede ingen signifikante ændringer i valproattrugplasmaniveauer.

Cimetidin og ranitidin

Cimetidin og ranitidin påvirker ikke clearance af valproat.

Effekter af valproat på andre lægemidler

Valproate has been found to be a weak inhibitor of some P450 isozymes epoxide hydrase og glucuronosyltransferases.

Følgende liste giver information om potentialet for en indflydelse af valproat co-administration på farmakokinetikken eller farmakodynamikken i flere almindeligt ordinerede medicin. Listen er ikke udtømmende, da der kontinuerligt rapporteres om nye interaktioner.

Lægemidler, som der er observeret en potentielt vigtig valproat -interaktion

Amitriptyline/nortriptyline

Administration af en enkelt oral 50 mg dosis af amitriptylin til 15 normale frivillige (10 mænd og 5 hunner), der modtog valproat (500 mg BID), resulterede i et 21% fald i plasmaklarering af amitriptylin og et 34% fald i nettoafklaringen af ​​nortriptylin. Sjældne postmarkedsrapporter om samtidig brug af valproat og amitriptylin, hvilket resulterer i, at der er modtaget et øget amitriptyliniveau. Samtidig brug af valproat og amitriptylin har sjældent været forbundet med toksicitet. Overvågning af amitriptyliniveauer skal overvejes for patienter, der tager valproat samtidig med amitriptylin. Der bør tages hensyn til at sænke dosis af amitriptylin/nortriptylin i nærvær af valproat.

Carbamazepin/carbamazepin-1011-epoxid

Serumniveauer af carbamazepin (CBZ) faldt 17%, mens niveauet for carbamazepin-1011-epoxid (CBZ-E) steg med 45% efter co-administration af valproat og CBZ til epileptiske patienter.

Clonazepam

Den samtidige anvendelse af valproinsyre og clonazepam kan inducere fraværsstatus hos patienter med en historie med anfald af fraværstype.

Diazepam

Valproate displaces Diazepam from its plasma albumin binding sites og inhibits its metabolism. Co-administration of valproate (1500 mg daily) increased the free fraction of Diazepam (10 mg) by 90% in healthy volunteers (n=6). Plasma clearance og volume of distribution for free Diazepam were reduced by 25% og 20% respectively in the presence of valproate. The elimination half-life of Diazepam remained unchanged upon addition of valproate.

Ethosuximid

Valproate inhibits the metabolism of ethosuximide. Administration of a single ethosuximide dose of 500 mg with valproate (800 to 1600 mg/day) to healthy volunteers (n=6) was accompanied by a 25% increase in elimination half-life of ethosuximide og a 15% decrease in its total clearance as compared to ethosuximide alone. Patients receiving valproate og ethosuximide especially along with other anticonvulsants should be monitored for alterations in serum concentrations of both drugs.

Lamotrigin

I en stabil tilstand-undersøgelse, der involverede 10 raske frivillige, steg eliminationshalveringstiden for lamotrigin fra 26 til 70 timer med valproat co-administration (en stigning på 165%). Dosis af lamotrigin skal reduceres, når den co-administreres med valproat. Alvorlige hudreaktioner (såsom Stevens-Johnson-syndrom og toksisk epidermal nekrolyse) er rapporteret med samtidig lamotrigin og valproatadministration. Se Lamotrigin -pakkeindsats for detaljer om lamotrigin -dosering med samtidig valproatadministration.

Phenobarbital

Valproate was found to inhibit the metabolism of phenobarbital. Co-administration of valproate (250 mg BID for 14 days) with phenobarbital to normal subjects (n=6) resulted in a 50% increase in half-life og a 30% decrease in plasma clearance of phenobarbital (60 mg single-dose). The fraction of phenobarbital dose excreted unchanged increased by 50% in presence of valproate.

Der er bevis for svær CNS -depression med eller uden signifikante forhøjelser af barbiturat eller valproatserumkoncentrationer. Alle patienter, der får samtidig barbituratbehandling, skal overvåges nøje for neurologisk toksicitet. Serumbarbituratkoncentrationer skal opnås, hvis det er muligt, og barbituratdoseringen faldt, hvis det er relevant.

Primidon, der er metaboliseret til et barbiturat, kan være involveret i en lignende interaktion med valproat.

Phable

Valproate displaces phenytoin from its plasma albumin binding sites og inhibits its hepatic metabolism. Co-administration of valproate (400 mg TID) with phenytoin (250 mg) in normal volunteers (n=7) was associated with a 60% increase in the free fraction of phenytoin. Total plasma clearance og apparent volume of distribution of phenytoin increased 30% in the presence of valproate. Both the clearance og apparent volume of distribution of free phenytoin were reduced by 25%.

Hos patienter med epilepsi har der været rapporter om gennembrudsbeslag, der forekommer med kombinationen af ​​valproat og phenytoin. Doseringen af ​​fenytoin skal justeres som krævet i den kliniske situation.

Propofol

Den samtidige anvendelse af valproat og propofol kan føre til øgede blodniveauer af propofol. Reducer dosis af propofol, når den co-administrerer med valproat. Overvåg patienter nøje for tegn på øget sedation eller hjerte -kar -depression.

Rufinamid

Baseret på en farmakokinetisk analyse af population blev rufinamidafstand reduceret med valproat. Rufinamidkoncentrationer blev forøget med <16% to 70% dependent on concentration of valproate (with the larger increases being seen in pediatric patients at high doses or concentrations of valproate). Patienter, der er stabiliseret på rufinamid, før de får ordineret valproat, skal begynde valproatbehandling i en lav dosis og titrere til en klinisk effektiv dosis [se Dosering og administration ]. Similarly patients on valproate should begin at a rufinamide dose lower than 10 mg/kg per day (pediatric patients) or 400 mg per day (adults).

Tolbutamid

Fra in vitro -eksperimenter blev den ubundne fraktion af tolbutamid forøget fra 20% til 50%, når de blev tilsat til plasmaprøver taget fra patienter behandlet med valproat. Den kliniske relevans af denne forskydning er ukendt.

Warfarin

I en in vitro -undersøgelse øgede valproat den ubundne fraktion af warfarin med op til 32,6%. Den terapeutiske relevans af dette er ukendt; Koagulationstest skal dog overvåges, hvis valproinsyrebehandling indføres hos patienter, der tager antikoagulantia.

Zidovudine

Hos 6 patienter, der var seropositive for HIV, blev clearance af zidovudin (100 mg Q8H) reduceret med 38% efter administration af valproat (250 eller 500 mg Q8H); Halvdelen af ​​zidovudin blev ikke påvirket.

Lægemidler, som enten ingen interaktion eller en sandsynlig klinisk uvæsentlig interaktion er blevet observeret

Acetaminophen

Valproate had no effect on any of the pharmacokinetic parameters of acetaminophen when it was concurrently administered to 3 epileptic patients.

Clozapin

Hos psykotiske patienter (n = 11) blev der ikke observeret nogen interaktion, da valproat blev co-administreret med clozapin.

Lithium

Samarbejdet af valproat (500 mg BID) og lithiumcarbonat (300 mg TID) til normale mandlige frivillige (n = 16) havde ingen indflydelse på den stabile state kinetik af lithium.

Lorazepam

Samtidig administration af valproat (500 mg BID) og Lorazepam (1 mg BID) hos normale mandlige frivillige (n = 9) blev ledsaget af et 17% fald i plasmaklarering af Lorazepam.

Olanzapine

Ingen dosisjustering for olanzapin er nødvendig, når olanzapin administreres samtidig med valproat. Co-administration af valproat (500 mg BID) og olanzapin (5 mg) til raske voksne (n = 10) forårsagede 15% reduktion i Cmax og 35% reduktion i AUC af olanzapin.

Orale præventionssteroider

Administration af en enkeltdosis af ethinyloestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) til 6 kvinder på valproat (200 mg BID) terapi i 2 måneder afslørede ikke nogen farmakokinetisk interaktion.

Topiramat

Samtidig administration af valproinsyre og topiramat har været forbundet med hyperammonæmi med og uden encephalopati [se Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Concomitant administration of topiramate with Valproinsyre has also been associated with hypothermia in patients who have tolerated either drug alone. It may be prudent to examine blood ammonia levels in patients in whom the onset of hypothermia has been reported [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Advarsler for Stavzor

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Stavzor

Hepatotoksicitet

Generel information om hepatotoksicitet

Leverfejl, der resulterer i dødsfald, er forekommet hos patienter, der får valproat. Disse hændelser har normalt fundet sted i løbet af de første seks måneder af behandlingen. Alvorlige eller dødelige hepatotoksicitet kan foregå med ikke-specifikke symptomer, såsom ubehagssvaghed, sløvhed med ansigtsødem og opkast. Hos patienter med epilepsi kan der også forekomme et tab af anfaldskontrol. Patienter skal overvåges nøje for udseendet af disse symptomer. Serumleverfunktionstest skal udføres inden terapi og derefter med hyppige intervaller derefter især i løbet af de første seks måneder af valproatbehandling. Imidlertid bør sundhedsudbydere ikke helt stole på serumbiokemi, da disse test muligvis ikke er unormale i alle tilfælde, men bør også overveje resultaterne af omhyggelig midlertidig medicinsk historie og fysisk undersøgelse.

Der skal observeres forsigtighed, når man administrerer valproatprodukter til patienter med en tidligere historie med leversygdom. Patienter på flere antikonvulsiva børn Stat med medfødte metaboliske lidelser Personer med alvorlige anfaldsforstyrrelser ledsaget af mental retardering og patienter med organisk hjernesygdom kan være i særlig risiko. Se nedenfor patienter med kendt eller mistænkt mitokondrisk sygdom.

Erfaringen har indikeret, at børn under to år har en betydelig øget risiko for at udvikle dødelig hepatotoksicitet, især dem med de førnævnte forhold. Når Stavzor bruges i denne patientgruppe, skal den bruges med ekstrem forsigtighed og som en eneste agent. Fordelene ved terapi skal vejes mod risikoen. I gradvist ældre patientgrupper har erfaring med epilepsi indikeret, at forekomsten af ​​dødelig hepatotoksicitet falder betydeligt.

Patienter med kendt eller mistænkt mitokondrisk sygdom

Valproate-induced acute liver failure og liver-related deaths have been reported in patients with hereditary neurometabolic syndromes caused by mutations in the gene for mitochondrial DNA polymerase γ (POLG) (e.g. Alpers-Huttenlocher Syndrome) at a higher rate than those without these syndromes. Most of the reported cases of liver failure in patients with these syndromes have been identified in children og adolescents.

Stavzor er kontraindiceret hos patienter, der vides at have mitokondriske lidelser forårsaget af POLG -mutationer og børn under to år, som er klinisk mistænkt for at have en mitokondrisk lidelse [se Kontraindikationer ]. Valproate-induced acute liver failure og liver-related deaths have been reported in patients with hereditary neurometabolic syndromes caused by mutations in the gene for mitochondrial DNA polymerase γ (POLG) (e.g. Alpers-Huttenlocher Syndrome) at a higher rate than those without these syndromes. Most of the reported cases of liver failure in patients with these syndromes have been identified in children og adolescents.

POLG-related disorders should be suspected in patients with a family history or suggestive symptoms of a POLG-related disorder including but not limited to unexplained encephalopathy refractory epilepsy (focal myoclonic) status epilepticus at presentation developmental delays psychomotor regression axonal sensorimotor neuropathy myopathy cerebellar ataxia ophthalmoplegia or complicated Migræne med occipital aura. POLG -mutationstest skal udføres i overensstemmelse med den aktuelle kliniske praksis for diagnostisk evaluering af sådanne lidelser. A467T- og W748S-mutationer er til stede hos ca. 2/3 af patienter med autosomale recessive POLG-relaterede lidelser.

Hos patienter over to år, der er klinisk mistænkt for at have en arvelig mitokondrisk sygdom, bør Stavzor kun bruges, efter at andre antikonvulsiva er mislykkedes. Denne ældre gruppe af patienter skal overvåges nøje under behandling med Stavzor for udvikling af akut leverskade med regelmæssige kliniske vurderinger og serumleverprøveovervågning.

Lægemidlet skal ophøres med det samme i nærvær af betydelig leveret eller synlig leverdysfunktion. I nogle tilfælde er leverdysfunktionen kommet frem på trods af ophør med lægemiddel [se Bokset advarsel og Kontraindikationer ].

Strukturelle fødselsdefekter

Valproate can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Graviditet registry data show that maternal valproate use can cause neural tube defects og other structural abnormalities (e.g. craniofacial defects cardiovascular malformations hypospadias limb malformations). The rate of congenital malformations among babies born to mothers using valproate is about four times higher than the rate among babies born to epileptic mothers using other anti-anfald monotherapies. Evidence suggests that folic acid supplementation prior to conception og during the first trimester of pregnancy decreases the risk for congenital neural tube defects in the general population [see Brug i specifikke populationer ].

Nedsat IQ efter i utero -eksponering

Valproate can cause decreased IQ scores following in utero exposure. Published epidemiological studies have indicated that children exposed to valproate in utero have lower cognitive test scores than children exposed in utero to either another antiepileptic drug or to no antiepileptic drugs. The largest of these studies ¹ er en potentiel kohortundersøgelse udført i USA og Storbritannien, der fandt, at børn med fødsel eksponering for valproat (n = 62) havde lavere IQ-scoringer i 60-årsalderen (97 [95% C.I. 94-101]) end børn med prenatal eksponering for de andre antiepileptiske lægemiddelmonoterapi-behandlinger evalueret: Lamotrirkine (108 [95% C.i. 105â € 11) Carbamazepin (105 [95% C.I. 102â € 108]) og phenytoin (108 [95% C.I. 104â € 112]). Det vides ikke, når kognitive effekter under graviditet hos valproateksponerede børn forekommer. Fordi kvinderne i denne undersøgelse blev udsat for antiepileptiske lægemidler under hele graviditeten, uanset om risikoen for nedsat IQ var relateret til en bestemt tidsperiode i graviditeten, kunne ikke vurderes.

Selvom alle de tilgængelige undersøgelser har metodologiske begrænsninger, understøtter bevisets vægt den konklusion, at eksponering for valproat i utero forårsager nedsat IQ hos børn.

I dyreforsøg havde afkom med prenatal eksponering for valproat misdannelser svarende til dem, der blev set hos mennesker og demonstreret neurobehaviorale underskud [se Brug i specifikke populationer ].

Valproate use is contraindicated during pregnancy in women being treated for prophylaxis of migraine hovedpines. Women with epilepsy or bipolar lidelse der er gravide, eller som planlægger at blive gravide, bør ikke behandles med valproat, medmindre andre behandlinger ikke har leveret tilstrækkelig symptomkontrol eller på anden måde er uacceptabel. Hos sådanne kvinder kan fordelene ved behandling med valproat under graviditet stadig opveje risikoen.

Brug i kvinder med fødedygtige potentiale

På grund af risikoen for fosteret af nedsatte IQ -neuroudviklingsforstyrrelser og større medfødte misdannelser (inklusive neurale rørdefekter), som kan forekomme meget tidligt i graviditetsvalproatet, bør ikke administreres til en kvinde med fødedygtige potentiale, medmindre andre medicin ikke har leveret tilstrækkelig symptomkontrol eller ellers er uacceptable. Dette er især vigtigt, når valproatbrug overvejes til en tilstand, der normalt ikke er forbundet med permanent skade eller død, såsom profylakse af migrænehovedpine [se Kontraindikationer ]. Women should use effective contraception while using valproate.

Kvinder af fødedygtige potentiale bør rådes regelmæssigt om de relative risici og fordele ved valproatbrug under graviditet. Dette er især vigtigt for kvinder, der planlægger en graviditet og for piger ved begyndelsen af ​​puberteten; Alternative terapeutiske muligheder skal overvejes for disse patienter [se Bokset advarsel og Brug i specifikke populationer ].

For at forhindre større anfald bør valproat ikke afbrydes pludseligt, da dette kan udfælde status epilepticus med resulterende moder- og føtal hypoxi og trussel mod livet.

Bevis tyder på, at folinsyretilskud før undfangelse og i første trimester af graviditeten mindsker risikoen for medfødte neurale rørdefekter i den generelle befolkning. Det vides ikke, om risikoen for neurale rørdefekter eller nedsat IQ i afkom af kvinder, der modtager valproat, reduceres ved folinsyretilskud. Diætfolinsyretilskud både før undfangelsen og under graviditet bør rutinemæssigt anbefales til patienter, der får valproat.

Pancreatitis

Tilfælde af livstruende pancreatitis er rapporteret hos både børn og voksne, der får valproat. Nogle af tilfældene er blevet beskrevet som hæmoragiske med hurtig progression fra indledende symptomer til døden. Nogle tilfælde er sket kort efter den første brug såvel som efter flere års brug. Hastigheden baseret på de rapporterede tilfælde overstiger den forventede i den generelle befolkning, og der har været tilfælde, hvor pancreatitis gentages efter genoplivning med valproat. I kliniske forsøg var der 2 tilfælde af pancreatitis uden alternativ etiologi hos 2416 patienter, der repræsenterede 1044 patientårserfaring. Patienter og værger skal advares om, at kvadratiske opkastning af mavesmerter og/eller anoreksi kan være symptomer på pancreatitis, der kræver hurtig medicinsk evaluering. Hvis pancreatitis diagnosticeres, skal Stavzor normalt afbrydes. Alternativ behandling af den underliggende medicinske tilstand skal indledes som klinisk angivet [se Bokset advarsel ].

Urea -cyklusforstyrrelser

Stavzor er kontraindiceret hos patienter med kendte urinstofcyklusforstyrrelser (UCD).

Hyperammonemisk encephalopati er undertiden dødelig rapporteret efter initiering af valproatbehandling hos patienter med UCD en gruppe af usædvanlige genetiske abnormiteter, især ornithintranscarbamylase -mangel. Før påbegyndelsen af ​​Stavzor-terapievaluering for UCD skal man overvejes hos følgende patienter: 1) dem med en historie med uforklarlig encephalopati eller koma encephalopati forbundet med en proteinbelastning graviditetsrelateret eller postpartum encephalopati uforklarlig mental retardering eller historie med forhøjet plasma ammonia eller glutamin; 2) dem med cyklisk opkast og sløvhed episodisk ekstrem irritabilitet ataksi lavt blod urinstof nitrogen (BUN) eller proteinundgåelse; 3) dem med en familiehistorie med UCD eller en familiehistorie med uforklarlige spædbarnsdødsfald (især mænd); 4) dem med andre tegn eller symptomer på UCD. Patienter, der udvikler symptomer på uforklarlig hyperammonemisk encephalopati, mens de modtager valproatbehandling, skal modtage hurtig behandling (inklusive seponering af valproatbehandling) og evalueres for underliggende UCD [se Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Selvmordsadfærd og ideation

Antiepileptiske lægemidler (AED'er) inklusive Stavzor øger risikoen for selvmordstanker eller adfærd hos patienter, der tager disse lægemidler til enhver indikation. Patienter, der er behandlet med enhver AED for enhver indikation, skal overvåges for fremkomsten eller forværring af depression selvmordstanker eller adfærd og/eller eventuelle usædvanlige ændringer i humør eller adfærd.

Samlede analyser af 199 placebokontrollerede kliniske forsøg (mono-og supplerende terapi) på 11 forskellige AED'er viste, at patienter, der blev randomiseret til en af ​​AED'erne, havde cirka dobbelt så stor risiko (justeret relativ risiko 1,8 95% CI: 1,2 2,7) af selvmordstænkning eller adfærd sammenlignet med patienter, der var randomiseret til placebo. I disse forsøg, der havde en median behandlingsvarighed på 12 uger på den estimerede forekomst af selvmordsadfærd eller ideation blandt 27863 AED-behandlede patienter, var 0,43% sammenlignet med 0,24% blandt 16029 placebo-behandlede patienter, der repræsenterede en stigning på ca. et tilfælde af selvmordstænkning eller adfærd for hver 530 patienter behandlet. Der var fire selvmord hos lægemiddelbehandlede patienter i forsøgene og ingen i placebo-behandlede patienter, men antallet er for lille til at tillade enhver konklusion om lægemiddeleffekt på selvmord.

Den øgede risiko for selvmordstanker eller adfærd med AED'er blev observeret allerede en uge efter start af lægemiddelbehandling med AED'er og vedvarede i den vurderede behandlings varighed. Fordi de fleste forsøg, der var inkluderet i analysen, ikke strækkede sig ud over 24 uger, kunne risikoen for selvmordstanker eller adfærd ud over 24 uger ikke vurderes.

Risikoen for selvmordstanker eller adfærd var generelt konsistent blandt lægemidler i de analyserede data. Fundet af øget risiko med AED'er med forskellige handlingsmekanismer og på tværs af en række indikationer antyder, at risikoen gælder for alle AED'er, der bruges til enhver indikation. Risikoen varierede ikke væsentligt efter alder (5-100 år) i de analyserede kliniske forsøg. Tabel 1 viser absolut og relativ risiko ved indikation for alle evaluerede AED'er.

Tabel 1: Risiko ved indikation for antiepileptiske lægemidler i den samlede analyse

Den relative risiko for selvmordstanker eller adfærd var højere i kliniske forsøg på epilepsi end i kliniske forsøg for psykiatriske eller andre tilstande, men de absolutte risikoforskelle var ens for epilepsi og psykiatriske indikationer.

Enhver, der overvejer at ordinere Stavzor eller enhver anden AED, skal afbalancere risikoen for selvmordstanker eller adfærd med risikoen for ubehandlet sygdom. Epilepsi og mange andre sygdomme, som AED'er er ordineret, er i sig selv forbundet med sygelighed og dødelighed og en øget risiko for selvmordstanker og adfærd. Hvis selvmordstanker og adfærd dukker op under behandlingen, skal receptpligtige overveje, om fremkomsten af ​​disse symptomer hos en given patient kan være relateret til den sygdom, der behandles.

Blødning og andre hæmatopoietiske lidelser

Valproate is associated with dose-related thrombocytopenia. In a clinical trial of valproate as monotherapy in patients with epilepsy 34/126 patients (27%) receiving approximately 50 mg/kg/day on average had at least one value of platelets ≤ 75 x 10 ⁹ /L. Cirka halvdelen af ​​disse patienter havde behandling afbrudt med tilbagevenden af ​​blodpladetællinger til det normale. Hos de resterende patienter normaliseres blodpladetællinger med fortsat behandling. I denne undersøgelse syntes sandsynligheden for thrombocytopeni at stige markant ved total valproatkoncentrationer på ≥ 110 mcg/ml (hunner) eller ≥ 135 mcg/ml (hanner). Den terapeutiske fordel, der kan ledsage de højere doser, bør derfor vejes mod muligheden for en større forekomst af bivirkninger. Valproatbrug er også blevet forbundet med fald i andre cellelinjer og myelodysplasi.

På grund af rapporter om cytopeniasinhibering af den sekundære fase af blodpladeaggregering og unormale koagulationsparametre (f.eks. Lav fibrinogen koagulationsfaktormangel anbefales, før de indledte terapi og med periodiske intervaller. Det anbefales, at patienter, der modtager Stavzor, ​​overvåges for blodtællinger og koagulationsparametre inden planlagt operation og under graviditet [se Brug i specifikke populationer ]. Evidence of hemorrhage bruising or a disorder of hemostasis/coagulation is an indication for reduction of the dosage or withdrawal of therapy.

Hyperammonæmi

Hyperammonæmi has been reported in association with valproate therapy og may be present despite normal liver function tests. In patients who develop unexplained lethargy og opkast or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered og an ammonia level should be measured. Hyperammonæmi should also be considered in patients who present with hypothermia [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hvis ammoniak er øget valproatterapi, skal afbrydes. Passende interventioner til behandling af hyperammonæmi bør initieres, og sådanne patienter bør gennemgå undersøgelse for underliggende urinstofcyklusforstyrrelser [se Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Asymptomatiske forhøjninger af ammoniak er mere almindelige, og når de er til stede, kræver tæt overvågning af plasma -ammoniakniveauer. Hvis forhøjningen vedvarer seponering af valproatterapi, skal overvejes.

Hyperammonæmi And Encephalopathy Associated With Concomitant Topiramat Use

Samtidig administration af topiramat og valproinsyre er blevet forbundet med hyperammonæmi med eller uden encephalopati hos patienter, der har tolereret enten medikament alene. Kliniske symptomer på hyperammonemisk encephalopati inkluderer ofte akutte ændringer i bevidsthedsniveauet og/eller kognitiv funktion med sløvhed eller opkast. Hypotermi kan også være en manifestation af hyperammonæmi [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

I de fleste tilfælde er symptomer og tegn aftaget med seponering af begge lægemidler. Denne bivirkning skyldes ikke en farmakokinetisk interaktion. Patienter med medfødte fejl i metabolismen eller reduceret lever -mitokondrial aktivitet kan have en øget risiko for hyperammonæmi med eller uden encephalopati. Selvom det ikke blev undersøgt en interaktion mellem topiramat og valproinsyre, kan det forværre eksisterende defekter eller umaskningsmangler hos modtagelige personer. Hos patienter, der udvikler uforklarlig sløvhed opkast eller ændringer i mental status, skal hyperammonemisk encephalopati overvejes, og et ammoniakniveau skal måles [se Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hypotermi

Hypotermi defined as an unintentional drop in body core temperature to <35° C (95° F) has been reported in association with valproate therapy both in conjunction with og in the absence of hyperammonemia. This adverse reaction can also occur in patients using concomitant topiramate with valproate after starting topiramate treatment or after increasing the daily dose of topiramate [see Lægemiddelinteraktioner ]. Consideration should be given to stopping valproate in patients who develop hypothermia which may be manifested by a variety of clinical abnormalities including lethargy forvirring coma og significant alterations in other major organ systems such as the cardiovascular og respiratory systems. Clinical management og assessment should include examination of blood ammonia levels.

Lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (kjole)/multiorgan overfølsomhedsreaktioner

Lægemiddelreaktion med eosinophilia og systemiske symptomer (kjole), også kendt som multiorgan -overfølsomhed, er rapporteret hos patienter, der tager valproat. Kjole kan være dødelig eller livstruende. Kjole er typisk, selvom de ikke udelukkende præsenterer med feberudslæt lymfadenopati og/eller ansigtets hævelse i forbindelse med andet organdsysteminddragelse, såsom hepatitis nefritis hæmatologiske abnormaliteter myocarditis eller myositis, der undertiden ligner en akut viral infektion. Eosinophilia er ofte til stede. Fordi denne lidelse er variabel i dens udtryk, kan andre organsystemer, der ikke er nævnt her, være involveret. Det er vigtigt at bemærke, at tidlige manifestationer af overfølsomhed såsom feber eller lymfadenopati kan være til stede, selvom udslæt ikke er tydeligt. Hvis sådanne tegn eller symptomer er til stede, skal patienten straks evalueres. Valproat skal afbrydes og ikke genoptages, hvis en alternativ etiologi for tegn eller symptomer ikke kan fastlægges.

Interaktion med carbapenem antibiotika

Carbapenem -antibiotika (for eksempel ertapenem imipenem meropenem; dette er ikke en komplet liste) kan reducere serum valproinsyrekoncentrationer til subterapeutiske niveauer, hvilket resulterer i tab af anfaldskontrol. Serum valproinsyrekoncentrationer skal overvåges ofte efter påbegyndelse af carbapenem -terapi. Alternativ antibakteriel eller antikonvulsiv terapi bør overvejes, hvis serumvalproinsyrekoncentrationer falder markant, eller beslaglæggelsen af ​​anfald forværres [se Lægemiddelinteraktioner ].

Somnolence In The Ældre

I et dobbeltblindt multicenterforsøg med valproat hos ældre patienter med demens (middelalder = 83 år) blev doserne forøget med 125 mg/dag til en måldosis på 20 mg/kg/dag. En signifikant højere andel af valproatpatienter havde somnolens sammenlignet med placebo, og skønt ikke statistisk signifikant var der en højere andel af patienter med dehydrering. Kontinuationer for somnolens var også signifikant højere end med placebo. Hos nogle patienter med somnolens (ca. halvdelen) var der tilknyttet reduceret ernæringsindtag og vægttab. Der var en tendens for, at de patienter, der oplevede disse begivenheder, havde en lavere baseline -albumkoncentration lavere valproatafstand og en højere bolle. Hos ældre patienter bør doseringen øges langsommere og med regelmæssig overvågning for væske- og ernæringsindtagelsesdehydrering somnolens og andre bivirkninger. Doseringsreduktioner eller seponering af valproat bør overvejes hos patienter med nedsat mad eller væskeindtagelse og hos patienter med overdreven somnolens [se Dosering og administration ].

Overvågning: Koncentration af medikamentplasmakoncentration

Da valproinsyre kan interagere med samtidig administrerede lægemidler, der er i stand til enzyminduktion Periodiske plasmakoncentrationsbestemmelser af valproat og samtidige lægemidler, anbefales under den tidlige terapi [se Lægemiddelinteraktioner ].

Effekt på keton- og skjoldbruskkirtelfunktionstest

Valproate is partially eliminated in the urine as a keto-metabolite which may lead to a false interpretation of the urine ketone test.

Der har været rapporter om ændrede skjoldbruskkirtelfunktionstest forbundet med valproat. Den kliniske betydning af disse er ukendt.

Effekt på HIV- og CMV -vira replikation

Der er in vitro -undersøgelser, der antyder, at valproat stimulerer replikationen af ​​HIV- og CMV -viraerne under visse eksperimentelle forhold. Den kliniske konsekvens, hvis nogen, er ikke kendt. Derudover er relevansen af ​​disse in vitro -fund usikker for patienter, der får maksimalt undertrykkende antiretroviral terapi. Ikke desto mindre skal disse data huskes, når de fortolker resultaterne fra regelmæssig overvågning af den virale belastning hos HIV-inficerede patienter, der får valproat, eller når de følger CMV-inficerede patienter klinisk.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Medicin vejledning ).

Hepatotoksicitet

Advarer patienter og værger om, at kvalme opkast mavesmerter anorexia diarré astheni og/eller gulsot kan være symptomer på hepatotoksicitet og kræver derfor yderligere medicinsk evaluering hurtigt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Pancreatitis

Advarselpatienter og værger om, at kvalme i mavesmerter kvalme og/eller anoreksi kan være symptomer på pancreatitis og derfor kræver yderligere medicinsk evaluering hurtigt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Fødselsdefekter og nedsat IQ

Informer gravide kvinder og kvinder om det fødedygtige potentiale (inklusive piger, der begynder på puberteten) om, at brugen af ​​valproat under graviditet øger risikoen for fødselsdefekter, der reduceres IQ og neuroudviklingsforstyrrelser hos børn, der blev udsat i utero. Rådgiv kvinder til at bruge effektiv prævention, mens de bruger Valproate. Når det er relevant rådgivning om disse patienter om alternative terapeutiske muligheder. Dette er især vigtigt, når valproatbrug overvejes til en tilstand, der normalt ikke er forbundet med permanent skade eller død (f.eks. Profylakse af migrænehovedpine) [se Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Graviditetsregister

Rådgive kvinder om fødedygtige potentiale til at diskutere graviditetsplanlægning med deres læge og straks kontakte deres læge, hvis de tror, ​​de er gravide.

Opmuntr kvinder, der tager Stavzor til at tilmelde sig det nordamerikanske antiepileptiske stof (NAAED) graviditetsregister, hvis de bliver gravide. Dette register indsamler oplysninger om sikkerheden af ​​antiepileptiske lægemidler under graviditet. At tilmelde patienter kan ringe til det gratis nummer 1-888-233-2334 eller besøge webstedet https://www.aedpregnancyregistry.org/ [se Brug i specifikke populationer ].

Selvmordstænkning og adfærd

Rådgiver patienter deres plejere og familier om, at AED'er inklusive Stavzor kan øge risikoen for selvmordstanker og adfærd og bør rådes om behovet for at være opmærksom på fremkomsten eller forværring af symptomer på depression eventuelle usædvanlige ændringer i humør eller adfærd eller fremkomsten af ​​selvmordstankers adfærd eller tanker om selvharm. Instruer patienter plejere og familier til at rapportere adfærd af bekymring for straks for sundhedsudbydere [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hyperammonæmi

Informer patienter om tegn og symptomer forbundet med hyperammonemisk encephalopati og få besked om at informere forskriveren, om nogen af ​​disse symptomer forekommer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

CNS depression

Da valproatprodukter muligvis producerer CNS -depression, især når de kombineres med en anden CNS -depressiv (f.eks. Alkohol) råder patienter om ikke at deltage i farlige aktiviteter, såsom at køre en bil eller drive farlige maskiner, indtil det vides, at de ikke bliver døsige fra stoffet.

Multiorgan -overfølsomhedsreaktioner

Instruer patienter om, at en feber, der er forbundet med andet organdsysteminddragelse (udslæt lymfadenopati osv.) Kan være lægemiddelrelateret og skal rapporteres til lægen straks [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

Valproate was administered orally to rats og mice at doses of 80 og 170 mg/kg/day (less than the maximum recommended human dose on a mg/m² basis) for 2 years. The primary findings were an increase in the incidence of subcutaneous fibrosarcomas in high-dose male rats receiving valproate og a dose-related trend for benign pulmonary adenomas in male mice receiving valproate. The significance of these findings for humans is unknown.

Mutagenese

Valproate was not mutagenic in an in vitro bacterial assay (Ames test) did not produce dominerende Letale virkninger hos mus og øgede ikke kromosomafvigelsesfrekvens i en in vivo -cytogenetisk undersøgelse hos rotter. Forøgede frekvenser af søster Chromatid Exchange (SCE) er rapporteret i en undersøgelse af epileptiske børn, der tog valproat, men denne forening blev ikke observeret i en anden undersøgelse udført hos voksne. Der er nogle beviser for, at øgede SCE -frekvenser kan være forbundet med epilepsi. Den biologiske betydning af en stigning i SCE -frekvensen er ikke kendt.

Værdiforringelse af fertiliteten

Kroniske toksicitetsundersøgelser af valproat hos unge og voksne rotter og hunde demonstrerede reduceret spermatogenese og testikelatrofi ved orale doser på 400 mg/kg/dag eller større i rotter (ca. større på mg/m² basis). Fertilitetsundersøgelser hos rotter har ikke vist nogen virkning på fertilitet ved orale doser af valproat op til 350 mg/kg/dag (ca. lig med MRHD på mg/m² -basis) i 60 dage. Virkningen af ​​valproat på testikeludvikling og på sædproduktion og fertilitet hos mennesker er ukendt.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Exposure Registry

Der er et graviditetseksponeringsregister, der overvåger graviditetsresultater hos kvinder, der udsættes for antiepileptiske lægemidler (AED'er) inklusive Stavzor under graviditet. Opmuntr kvinder, der tager Stavzor under graviditet til at tilmelde sig det nordamerikanske antiepileptiske lægemiddel (NAAED) graviditetsregister ved at ringe til gratis 1-888-233-2334 eller besøge webstedet https://www.aedpregnancyregistry.org/. Dette skal gøres af patienten selv.

Risikooversigt

Til brug i profylakse af migrænehovedpine er Valproat kontraindiceret hos kvinder, der er gravide og hos kvinder i det fødedygtige potentiale, der ikke bruger effektiv prævention [se Kontraindikationer ].

Til brug i epilepsi eller bipolar lidelse bør valproat ikke bruges til behandling Bokset advarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Women with epilepsy who become pregnant while taking valproate should not discontinue valproate abruptly as this can precipitate status epilepticus with resulting maternal og fetal hypoxia og threat to life.

Brug af moderlig valproat under graviditet til enhver indikation øger risikoen for medfødte misdannelser, især neurale rørdefekter, herunder spina bifida, men også misdannelser, der involverer andre kropssystemer (f.eks. Kraniofaciale defekter, herunder orale kløfter kardiovaskulære misdannelser Hypospadier limb -misdannelser). Denne risiko er dosisafhængig; Imidlertid kan der ikke fastlægges en tærskeldosis, under hvilken der ikke findes nogen risiko. Ved utero -eksponering for valproat kan også resultere i hørselsnedsættelse eller høretab. Valproatpolytherapi med andre AED'er har været forbundet med en øget hyppighed af medfødte misdannelser sammenlignet med AED -monoterapi. Risikoen for større strukturelle abnormiteter er størst i første trimester; Imidlertid kan andre alvorlige udviklingseffekter forekomme med valproatbrug under hele graviditeten. Hastigheden af ​​medfødte misdannelser blandt babyer født af epileptiske mødre, der brugte valproat under graviditet ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Data (menneske) ].

Epidemiologiske undersøgelser har indikeret, at børn, der udsættes for valproat i utero, har lavere IQ -scoringer og en højere risiko for neuroudviklingsforstyrrelser sammenlignet med børn udsat for enten en anden AED i utero eller til ingen AED'er i utero [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Data (menneske) ].

En observationsundersøgelse har antydet, at eksponering for valproatprodukter under graviditet øger risikoen for autismespektrumforstyrrelser [se Data (menneske) ].

Hvad er et normalt coumadin -niveau

I dyreforsøg resulterede Valproate -administration under graviditet i føtal strukturelle misdannelser svarende til dem, der blev set hos mennesker og neurobehaviorale underskud i afkomet ved klinisk relevante doser [se Data (dyr) ].

Der har været rapporter om Hypoglykæmi hos nyfødte og dødelige tilfælde af leverfejl hos spædbørn efter moderlig brug af valproat under graviditet.

Gravide kvinder, der tager valproat, kan udvikle leverfejl eller koagulations abnormiteter inklusive thrombocytopeni hypofibrinogenæmi og/eller falde i andre koagulationsfaktorer, der kan resultere i hæmoragiske komplikationer i nyfødte, inklusive død [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Tilgængelig prenatal diagnostisk test for at detektere neurale rør og andre defekter bør tilbydes gravide kvinder ved hjælp af valproat.

Bevis tyder på, at folinsyretilskud før undfangelse og i første trimester af graviditeten mindsker risikoen for medfødte neurale rørdefekter i den generelle befolkning. Det vides ikke, om risikoen for neurale rørdefekter eller nedsat IQ i afkom af kvinder, der modtager valproat, reduceres ved folinsyretilskud. Diætfolinsyretilskud både inden undfangelsen og under graviditet bør rutinemæssigt anbefales til patienter, der bruger valproat [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 til 4% og 15 til 20%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryo/føtal risiko

For at forhindre større anfald bør kvinder med epilepsi ikke afbryde valproat pludselig, da dette kan udfælde status epilepticus med resulterende moder- og føtal hypoxi og trussel mod livet. Selv mindre anfald kan udgøre en vis fare for det udviklende embryo eller foster [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. However discontinuation of the drug may be considered prior to og during pregnancy in individual cases if the anfald disorder severity og frequency do not pose a serious threat to the patient.

Moders bivirkninger

Gravide kvinder, der tager valproat ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. If valproate is used in pregnancy the clotting parameters should be monitored carefully in the mother. If abnormal in the mother then these parameters should also be monitored in the neonate.

Patienter, der tager valproat, kan udvikle leverfejl [se Bokset advarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Fatal cases of hepatic failure in infants exposed to valproate in utero have also been reported following maternal use of valproate during pregnancy.

Hypoglykæmi er rapporteret hos nyfødte, hvis mødre har taget valproat under graviditet.

Data

Human

Neurale rørdefekter og andre strukturelle abnormiteter

Der er et omfattende bevismateriale, der viser, at eksponering for valproat i utero øger risikoen for neurale rørdefekter og andre strukturelle abnormiteter. Baseret på offentliggjorte data fra CDC's nationale fødselsdefekter forebyggelsesnetværk er risikoen for spina bifida i den generelle befolkning ca. 0,06 til 0,07% (6 til 7 i 10000 fødsler) sammenlignet med risikoen efter i utero -valproateksponering estimeret til ca. 1 til 2% (100 til 200 i 10000 fødsler).

NAAED-graviditetsregistret har rapporteret om en større misdannelsesgrad på 9-11% i afkom af kvinder, der udsættes for et gennemsnit på 1000 mg/dag valproat monoterapi under graviditet. Disse data viser en op til en fem gange øget risiko for enhver større misdannelse efter valproateksponering i utero sammenlignet med risikoen efter eksponering i utero for andre AED'er taget som monoterapi. De vigtigste medfødte misdannelser omfattede tilfælde af neurale rørdefekter Kardiovaskulære misdannelser Kraniofaciale defekter (f.eks. Orale kløfter kraniosynostose) Hypospadier Limb -misdannelser (f.eks. Klubfodet polydactyly) og andre misdannelser af varierende sværhedsgrad, der involverer andre kropssystemer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Effekt på IQ og neuroudviklingseffekter

Offentliggjorte epidemiologiske undersøgelser har indikeret, at børn, der udsættes for valproat i utero, har lavere IQ -score end børn udsat for enten en anden AED i utero eller for ingen AED'er i utero. Den største af disse undersøgelser ¹ er en prospektiv kohortundersøgelse udført i USA og Storbritannien, der fandt, at børn med fødsel eksponering for valproat (n = 62) havde lavere IQ-scoringer i en alder af 6 (97 [95% C.I. 94-101]) end børn med prenatal eksponering for de andre anti-epileptiske lægemiddelmonoterapi-behandlinger evalueret: Lamotrigin (108 [95% C.I. 105â € 110]) carbamazepin (105 [95% C.I. 102â € 108]) og phenytoin (108 [95% C.I. 104â € 112]). Det vides ikke, når kognitive effekter under graviditet hos valproateksponerede børn forekommer. Fordi kvinderne i denne undersøgelse blev udsat for AED'er under hele graviditeten, uanset om risikoen for nedsat IQ var relateret til en bestemt tidsperiode under graviditeten, kunne ikke vurderes [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Selvom de tilgængelige undersøgelser har metodologiske begrænsninger, understøtter bevisets vægt en årsagssammenhæng mellem valproateksponering i utero og efterfølgende bivirkninger på neuroudvikling, herunder stigninger i autismespektrumforstyrrelser og opmærksomhedsunderskud/hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD). En observationsundersøgelse har antydet, at eksponering for valproatprodukter under graviditet øger risikoen for autismespektrumforstyrrelser. I denne undersøgelse havde børn født af mødre, der havde brugt valproatprodukter under graviditet, 2,9 gange risikoen (95% konfidensinterval [CI]: 1,7-4,9) til udvikling af autismespektrumforstyrrelser sammenlignet med børn, der er født for mødre, der ikke blev udsat for valproatprodukter under graviditet. De absolutte risici for autismespektrumforstyrrelser var 4,4% (95% CI: 2,6% -7,5%) hos valproateksponerede børn og 1,5% (95% CI: 1,5% -1,6%) hos børn, der ikke blev udsat for valproatprodukter. En anden observationsundersøgelse fandt, at børn, der blev udsat for valproat i utero, havde en øget risiko for ADHD (justeret HR 1,48; 95% CI 1,09-2,00) sammenlignet med de ueksponerede børn. Fordi disse undersøgelser var iagttagende i naturens konklusioner vedrørende en årsagssammenhæng mellem i utero -valproateksponering og en øget risiko for autismespektrumforstyrrelse og ADHD kan ikke betragtes som definitiv.

Andre

Der er offentliggjorte sagsrapporter om dødelig leverfejl hos afkom af kvinder, der brugte valproat under graviditet.

Dyr

I udviklingsmæssige toksicitetsundersøgelser, der blev udført i mus rotter kaniner og aber øgede hastigheden af ​​føtal strukturelle abnormiteter intrauterin væksthæmning og embryo-føtal død forekom efter administration af valproat til gravide dyr under organogenese ved klinisk relevante doser (beregnet på et kropsoverfladeområde [mg/m²] basis). Valproat inducerede misdannelser af flere organsystemer, herunder skelethardiac og urogenitale defekter. Hos mus ud over andre misdannelser er der rapporteret om føtal neurale rørdefekter efter valproatadministration i kritiske perioder med organogenese og den teratogene respons korreleret med maksimale lægemiddelniveauer. Adfærdsmæssige abnormiteter (inklusive kognitive lokomotoriske og sociale interaktionsunderskud) og hjernehistopatologiske ændringer er også rapporteret hos mus og rotteafkom udsat prenatalt for klinisk relevante doser af valproat.

Amning

Risikooversigt

Valproate is excreted in human milk. Data in the published literature describe the presence of valproate in human milk (range: 0.4 mcg/mL to 3.9 mcg/mL) corresponding to 1% to 10% of maternal serum levels. Valproate serum concentrations collected from breastfed infants aged 3 days postnatal to 12 weeks following delivery ranged from 0.7 mcg/mL to 4 mcg/mL which were 1% to 6% of maternal serum valproate levels. A published study in children up to six years of age did not report adverse developmental or cognitive effects following exposure to valproate via breast milk [see Data (menneske) ].

Der er ingen data til at vurdere virkningerne af Stavzor på mælkeproduktion eller udskillelse.

Kliniske overvejelser

De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for Stavzor og eventuelle bivirkninger på det ammede spædbarn fra Stavzor eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Overvåg det ammede spædbarn for tegn på leverskade inklusive gulsot og usædvanligt blå mærker eller blødning. Der har været rapporter om leverfejl og koagulations abnormiteter hos afkom af kvinder, der brugte valproat under graviditet [se Brug i specifikke populationer ].

Data

Human

I en offentliggjort undersøgelse blev der opnået modermælk og moderlig blodprøver fra 11 epilepsipatienter, der tog valproat i doser, der spænder fra 300 mg/dag til 2400 mg/dag på postnatal dage 3 til 6. I 4 patienter, der tog valproat kun modermælk, indeholdt en gennemsnitlig valproatkoncentration på 1,8 mcg/ml (rækkevidde: 1,1 mcg/ml til 2.2 mcg/mh 4,8% af moderens plasmakoncentration (interval: 2,7% til 7,4%). På tværs af alle patienter (hvoraf 7 tog andre AED'er samtidig) blev lignende resultater opnået for modermælkskoncentration (NULL,8 mcg/ml interval: 0,4 mcg/ml til 3,9 mcg/ml) og moderlig plasmaforhold (NULL,1% interval: 1,3% til 9,6%).

En offentliggjort undersøgelse af 6 ammende mor-spædbarnspar målte serumvalproatniveauer under moderens behandling af bipolar lidelse (750 mg/dag eller 1000 mg/dag). Ingen af ​​mødrene modtog valproat under graviditet, og spædbørn blev alderen fra 4 uger til 19 uger på evalueringstidspunktet. Spædbarnsserumniveauer varierede fra 0,7 mcg/ml til 1,5 mcg/ml. Med moderlig serum -valproatniveauer nær eller inden for det terapeutiske interval eksponering var spædbarnseksponering 0,9% til 2,3% af modersniveauerne. Tilsvarende i 2 offentliggjorte sagsrapporter med mødre doser på 500 mg/dag eller 750 mg/dag under amning af spædbørn i alderen 3 måneder og 1 måned spædbarnseksponering var henholdsvis 1,5% og 6% af moren.

En prospektiv observationsmulticenterundersøgelse evaluerede de langsigtede neuroudviklingseffekter af AED-anvendelse på børn. Gravide kvinder, der modtog monoterapi til epilepsi, blev tilmeldt vurderinger af deres børn i alderen 3 år og 6 år. Mødre fortsatte AED -terapi i amningsperioden. Justerede IQ'er målt efter 3 år for ammede og ikke-breastfed børn var henholdsvis 93 (n = 11) og 90 (n = 24). Efter 6 år var scoringerne for ammede og ikke-breastfed børn henholdsvis 106 (n = 11) og 94 (n = 25) (p = 0,04).

For andre kognitive domæner, der blev evalueret efter 6 år, blev der ikke observeret nogen negative kognitive virkninger af fortsat eksponering for en AED (inklusive valproat) via modermælk.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Svangerskabsforebyggelse

Kvinder af fødedygtige potentiale bør bruge effektiv prævention, mens de tager valproat [se Bokset advarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner og Brug i specifikke populationer ]. This is especially important when valproate use is considered for a condition not usually associated with permanent injury or death such as prophylaxis of migraine hovedpines [see Kontraindikationer ].

Infertilitet

Der har været rapporter om male infertility coincident with valproate therapy [see Bivirkninger ].

I dyreforsøg resulterede oral administration af valproat ved klinisk relevante doser i bivirkninger for reproduktive virkninger hos mænd [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Pædiatrisk brug

Erfaringen har indikeret, at pædiatriske patienter under 2 år har en betydelig øget risiko for at udvikle dødelig hepatotoksicitet, især dem med de førnævnte forhold [se Bokset advarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. When Valproinsyre is used in this patient group it should be used with extreme caution og as a sole agent. The benefits of therapy should be weighed against the risks. Above the age of 2 years experience in epilepsy has indicated that the incidence of fatal hepatotoxicity decreases considerably in progressively older patient groups.

Yngre børn, især dem, der modtager enzyminducerende medikamenter, kræver større vedligeholdelsesdoser for at nå målrettede totale og ubundne valproinsyrekoncentrationer.

Variationen i fri fraktion begrænser den kliniske anvendelighed ved overvågning af total serum valproinsyrekoncentrationer. Fortolkning af valproinsyrekoncentrationer hos børn bør omfatte overvejelse af faktorer, der påvirker levermetabolismen og proteinbinding.

Valproate has not been established to be safe og effective for the treatment of partial anfalds in children under the age of 10 years.

Pædiatriske kliniske forsøg

Valproate was studied in seven pediatric clinical trials.

Et dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg evaluerede effektiviteten af ​​valproat til behandling af mani hos 150 patienter i alderen 10 til 17 år, hvoraf 76 var på valproat. Effektivitet blev ikke fastlagt.

Et dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg vurderede effektiviteten af ​​valproat til behandling af migræne hos 304 patienter i alderen 12 til 17 år 231, hvoraf 231 var på valproat. Effektivitet blev ikke fastlagt. Baseret på resultaterne af denne undersøgelse forventes det ikke, at valproat ville være effektivt hos patienter med migræne under 12 år.

De resterende fem forsøg var langsigtede sikkerhedsundersøgelser. To seks-måneders pædiatriske undersøgelser blev udført for at evaluere den langsigtede sikkerhed for valproat til indikation af mani (292 patienter i alderen 10 til 17 år). To tolv-måneders pædiatriske undersøgelser blev udført for at evaluere Valproatens langsigtede sikkerhed for indikationen af ​​migræne (353 patienter i alderen 12 til 17 år). En tolv-måneders undersøgelse blev udført for at evaluere sikkerheden ved valproat i indikationen af ​​delvis anfald (169 patienter i alderen 3 til 10 år).

Valproatens sikkerhed og tolerabilitet hos pædiatriske patienter viste sig at være sammenlignelige med dem hos voksne [se Bivirkninger ].

Juvenil dyre toksikologi

I undersøgelser af valproat hos umodne dyr inkluderede toksiske virkninger, der ikke blev observeret hos voksne dyr, nethindens dysplasi hos rotter, der blev behandlet i den neonatale periode (fra postnatal dag 4) og nefrotoksicitet hos rotter, der blev behandlet i de neonatale og unge (fra postnatal dag 14) perioder. Dosis uden virkning for disse fund var mindre end den maksimale anbefalede humane dosis på mg/m²-basis.

Geriatrisk brug

Ingen patienter over 65 år blev indskrevet i dobbeltblinde prospektive kliniske forsøg med mani forbundet med bipolær sygdom. I en sagsgennemgangsundersøgelse af 583 patienter var 72 patienter (12%) større end 65 år. En højere procentdel af patienterne over 65 år rapporterede, at infektionssmerter og rysten blev utilsigtet skadesinfektion og rysten.

Afbrydelse af valproat var lejlighedsvis forbundet med de sidstnævnte 2 begivenheder. Det er ikke klart, om disse begivenheder indikerer yderligere risiko, eller om de er resultatet af eksisterende medicinsk sygdom og samtidig brug af medicin blandt disse patienter.

En undersøgelse af ældre patienter med demens afslørede stofrelateret somnolens og seponering for somnolens [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. The starting dose should be reduced in these patients og dosage reductions or discontinuation should be considered in patients with excessive somnolence [see Dosering og administration ].

Der er ikke tilstrækkelig information til rådighed til at skelne sikkerheden og effektiviteten af ​​valproinsyre for profylaksen af ​​migræner hos patienter over 65 år. Kapaciteten hos ældre patienter (alder: 68 til 89 år) til at eliminere valproat har vist sig at være reduceret sammenlignet med yngre voksne (aldersområde: 22 til 26) [se Klinisk farmakologi ].

Referencer

1. Meador KJ Baker Ga Browning N et al. Føtal antiepileptisk lægemiddeleksponering og kognitive resultater i en alder af 6 år (NEAD -undersøgelse): En potentiel observationsundersøgelse. Lancet Neurology 2013; 12 (3): 244-252.

Overdoseringsoplysninger til Stavzor

Overdosering med valproat kan resultere i somnolens hjerte blokerer dyb koma og hypernatræmi. Der er rapporteret om dødsfald; Patienter er imidlertid kommet sig efter valproatniveauer så højt som 2120 mcg/ml. I overdosisituationer er fraktionen af ​​lægemiddel, der ikke er bundet til protein, høj, og hæmodialyse eller tandem hæmodialyse plus hæmoperfusion kan resultere i betydelig fjernelse af lægemidlet. Fordelen ved gastrisk skylning eller emesis vil variere med tiden siden indtagelse. Generelle understøttende foranstaltninger bør anvendes med særlig opmærksomhed på vedligeholdelse af tilstrækkelig urinudgang.

Naloxon er rapporteret at vende de CNS -depressive virkninger af overdosering af valproat. Fordi naloxon teoretisk også kunne vende de antiepileptiske virkninger af valproat, skal den bruges med forsigtighed hos patienter med epilepsi.

Kontraindikationer for Stavzor

• Stavzor bør ikke administreres til patienter med leversygdom eller signifikant leverdysfunktion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Stavzor er kontraindiceret hos patienter, der vides at have mitokondriske lidelser forårsaget af mutationer i mitochondrial DNA -polymerase γ (POLG; f.eks.
• Alpers-Huttenlocher syndrom) og børn under to år, der er mistænkt for at have en Polg-relateret lidelse [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Stavzor er kontraindiceret hos patienter med kendt overfølsomhed over for stoffet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Stavzor er kontraindiceret hos patienter med kendte urinstofcyklusforstyrrelser [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Til brug i profylakse af migrænehovedpine: Stavzor er kontraindiceret hos kvinder, der er gravide og hos kvinder med fødedygtige potentiale, der ikke bruger effektiv prævention [Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Klinisk farmakologi for Bully

Handlingsmekanisme

Valproinsyre dissocieres til valproationen i mave -tarmkanalen. De mekanismer, hvormed valproat udøver dens terapeutiske virkninger, er ikke etableret. Det er blevet antydet, at dens aktivitet i epilepsi er relateret til øgede hjernekoncentrationer af gamma-aminobutyric acid (GABA).

Farmakodynamik

Forholdet mellem plasmakoncentration og klinisk respons er ikke veldokumenteret. En medvirkende faktor er den ikke -lineære koncentrationsafhængige proteinbinding af valproat, der påvirker lægemidlets clearance. Således overvågning af total serum valproat kan ikke tilvejebringe et pålideligt indeks for den bioaktive valproatarter.

For eksempel fordi plasmaproteinbinding af valproat er koncentrationsafhængig, stiger den frie fraktion fra ca. 10% ved 40 mcg/ml til 18,5% ved 130 mcg/ml. Højere end forventede frie fraktioner forekommer hos ældre hos hyperlipidemiske patienter og hos patienter med lever- og nyresygdomme.

Epilepsi

Det terapeutiske interval i epilepsi betragtes ofte som 50 til 100 mcg/ml total valproat, skønt nogle patienter kan kontrolleres med lavere eller højere plasmakoncentrationer.

Mani

I placebo-kontrollerede kliniske forsøg med akutte mani-patienter blev doseret til klinisk respons med trugplasmakoncentrationer mellem 50 og 125 mcg/ml [se Dosering og administration ].

Farmakokinetik

Absorption/biotilgængelighed

En enkeltdosis randomiseret crossover-undersøgelse sammenlignede Stavzor 500 mg styrke-kapsler til 500 mg depakote-tabletter forsinket frigivelse. Disse undersøgelser demonstrerede, at de 2 produkter havde lignende plasmakoncentrationstidsprofiler under fastede betingelser med hensyn til valproinsyre, skønt median Tmax forekom tidligere med Stavzor (NULL,0 timer mod 3,5 timer). Samtidig administration med mad øgede Tmax af Stavzor (NULL,0 timer uden mad og cirka 4,8 timer med mad) og resulterede i et 23% fald i Cmax af valproinsyre, skønt der ikke var nogen ændring i systemisk eksponering (AUC).

Selvom hastigheden af ​​valproationabsorption kan variere med brugsbetingelserne (f.eks. Fasting eller postprandial), bør disse forskelle være af mindre klinisk betydning under de stabile tilstande, der opnås ved kronisk anvendelse i behandlingen af ​​epilepsi. Det er dog muligt, at forskelle mellem de forskellige valproatprodukter i Tmax og Cmax kan være vigtige ved påbegyndelse af behandlingen. For eksempel i enkeltdosisundersøgelser havde virkningen af ​​fodring indflydelse på hastigheden for absorption af kapslen (stigning i Tmax fra 2,3 til 6,1 timer).

Mens absorptionsraten fra G.I. Traktat og udsving i valproatplasmakoncentrationer varierer med doseringsregime Effektiviteten af ​​valproat som antikonvulsant ved kronisk anvendelse er usandsynligt, at det påvirkes. Erfaring med at anvende doseringsregimer fra en gang om dagen til 4 gange om dagen såvel som undersøgelser i primatepilepsi-modeller, der involverer konstant hastighedsinfusion, indikerer, at den samlede daglige systemiske biotilgængelighed (omfang af absorption) er den primære determinant for anfaldskontrol, og at forskelle i forholdet mellem plasma-toppe til trugkoncentrationer er ukorrekte end en praktisk klinisk standpoint. Hvorvidt absorptionshastighed påvirker effektiviteten af ​​valproat som et antimanisk eller antimigraine -middel er ukendt. Samtidig administration af orale valproatprodukter med mad bør ikke forårsage kliniske problemer i håndteringen af ​​patienter med epilepsi [se Dosering og administration ].

En in vitro -undersøgelse, der evaluerede opløsning af valproinsyre, viste tidligere opløsning i nærvær af ethanol end i fravær af ethanol. Dette er ikke undersøgt hos mennesker. Der er dog et potentiale for en tidligere Tmax og derfor en højere Cmax, når valproinsyre gives med alkohol.

Eventuelle ændringer i doseringsadministration eller tilsætning eller ophør af samtidige lægemidler bør normalt ledsages af tæt overvågning af klinisk status og valproatplasmakoncentrationer.

Fordeling

Proteinbinding

Plasmaproteinbindingen af ​​valproat er koncentrationsafhængig, og den frie fraktion stiger fra ca. 10% ved 40 mcg/ml til 18,5% ved 130 mcg/ml. Proteinbinding af valproat reduceres hos ældre hos patienter med kroniske lever sygdomme hos patienter med nedsat nyrefunktion og i nærvær af andre lægemidler (f.eks. Aspirin). Omvendt kan valproat fortrænge visse proteinbundne lægemidler (f.eks. Phenytoin carbamazepin warfarin og tolbutamid) [se Lægemiddelinteraktioner For mere detaljerede oplysninger om de farmakokinetiske interaktioner mellem valproat med andre lægemidler].

CNS -distribution

Valproate concentrations in cerebrospinal fluid (CSF) approximate unbound concentrations in plasma (about 10% of total concentration).

Metabolisme

Valproate is metabolized almost entirely by the liver. In adult patients on monotherapy 30 to 50% of an administered dose appears in urine as a glucuronide conjugate. Mitochondrial β-oxidation is the other major metabolic pathway typically accounting for over 40% of the dose. Usually less than 15 to 20% of the dose is eliminated by other oxidative mechanisms. Less than 3% of an administered dose is excreted unchanged in urine.

Forholdet mellem dosis og total valproatkoncentration er ikke -lineær; Koncentration øges ikke proportionalt med dosis, men øges snarere i mindre grad på grund af mættelig plasmaproteinbinding. Kinetikken af ​​ubundet lægemiddel er lineær.

Eliminering

Gennemsnitlig plasmaklarering og distributionsvolumen for total valproat er henholdsvis 0,56 L/HR/1,73 m² og 11 L/1,73 m². Gennemsnitlig plasmaklarering og distributionsvolumen for fri valproat er 4,6 l/t/1,73 m² og 92 l/1,73 m². Gennemsnitlig terminal halveringstid for valproat-monoterapi varierede fra 9 til 16 timer efter orale doseringsregimer på 250 til 1000 mg.

De citerede estimater gælder primært for patienter, der ikke tager lægemidler, der påvirker levermetaboliserende enzymsystemer. For eksempel vil patienter, der tager enzym-inducerende antiepileptiske lægemidler (carbamazepin-phenytoin og phenobarbital), rydde valproat hurtigere. På grund af disse ændringer i valproat -clearance -overvågning af antiepileptiske koncentrationer skal der intensiveres, når der indføres samtidig antiepileptika.

Særlige befolkninger

Effekt af alder

• Nyfødte
  Børn inden for de første 2 måneder af livet har en markant nedsat evne til at eliminere valproat sammenlignet med ældre børn og voksne. Dette er et resultat af reduceret clearance (måske på grund af forsinkelse i udviklingen af ​​glucuronosyltransferase og andre enzymsystemer involveret i valproateliminering) såvel som øget distributionsvolumen (delvis på grund af nedsat plasmaproteinbinding). For eksempel i en undersøgelse varierede halveringstiden hos børn under 10 dage fra 10 til 67 timer sammenlignet med en rækkevidde fra 7 til 13 timer hos børn over 2 måneder.
• Børn
  Pædiatriske patienter (dvs. mellem 3 måneder og 10 år) har 50% højere godkendelser udtrykt på vægt (dvs. ml/min/kg) end voksne. I en alder af 10 år har børn farmakokinetiske parametre, der tilnærmer sig voksne.
• Ældre
  Ældre patienters kapacitet (aldersinterval: 68 til 89 år) til at eliminere valproat har vist sig at være reduceret sammenlignet med yngre voksne (aldersinterval: 22 til 26 år). Intrinsic clearance reduceres med 39%; Den frie fraktion øges med 44%. Følgelig skal den indledende dosering reduceres hos ældre [se Dosering og administration ].

Effekt af køn

Der er ingen forskelle i kropsoverfladearealet justeret ubundet clearance mellem mænd og kvinder (NULL,8 ± 0,17 og 4,7 ± 0,07 L/time pr. 1,73 m²).

Effekt af race

Virkningerne af race på kinetikken af ​​valproat er ikke undersøgt.

Effekt af sygdom

• Leversygdom
  Leversygdomme skader kapaciteten til at eliminere valproat. I en undersøgelse blev clearance af fri valproat reduceret med 50% hos 7 patienter med cirrhose og med 16% hos 4 patienter med akut hepatitis sammenlignet med 6 raske forsøgspersoner. I denne undersøgelse blev halveringstiden for valproat forøget fra 12 til 18 timer. Leversygdom er også forbundet med nedsatte albuminkoncentrationer og større ubundne fraktioner (2-til 2,6 gange stigning) af valproat. Følgelig kan overvågning af samlede koncentrationer være vildledende, da frie koncentrationer kan være væsentligt forhøjet hos patienter med leversygdom, mens de samlede koncentrationer kan synes at være normale [se Bokset advarsel Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Nyresygdom
  Der er rapporteret om en lille reduktion (27%) i den ubundne clearance af valproat hos patienter med nyresvigt (kreatinin -clearance <10 mL/minute); however hemodialysis typically reduces valproate concentrations by about 20%. Therefore no dosage adjustment appears to be necessary in patients with renal failure. Protein binding in these patients is substantially reduced; thus monitoring total concentrations may be misleading.

Plasmaniveauer og klinisk effekt

Forholdet mellem plasmakoncentration og klinisk respons er ikke veldokumenteret. En medvirkende faktor er den ikke -lineære koncentrationsafhængige proteinbinding af valproat, der påvirker lægemidlets clearance. Således overvågning af total serum valproat kan ikke tilvejebringe et pålideligt indeks for den bioaktive valproatarter.

For eksempel fordi plasmaproteinbinding af valproat er koncentrationsafhængig, stiger den frie fraktion fra ca. 10% ved 40 mcg/ml til 18,5% ved 130 mcg/ml. Højere end forventede frie fraktioner forekommer hos ældre hos hyperlipidemiske patienter og hos patienter med lever- og nyresygdomme.

Epilepsi

Det terapeutiske interval i epilepsi betragtes ofte som 50 til 100 mcg/ml total valproat, skønt nogle patienter kan kontrolleres med lavere eller højere plasmakoncentrationer.

Mani

I placebo-kontrollerede kliniske forsøg med akutte mani-patienter blev doseret til klinisk respons med trugplasmakoncentrationer mellem 50 og 125 mcg/ml [se Dosering og administration ].

Kliniske studier

Mani

Effektiviteten af ​​valproat til behandling af akut mani blev demonstreret i to 3-ugers placebo-kontrollerede parallelle gruppestudier.

Undersøgelse 1

Den første undersøgelse tilmeldte voksne patienter, der opfyldte DSM-III-R-kriterier for bipolar lidelse, og som blev indlagt på hospitalet for akut mani. Derudover havde de en historie med ikke at reagere på eller ikke tolerere tidligere lithiumcarbonatbehandling. Valproat blev initieret i en dosis på 250 mg TID og justeret for at opnå serum valproatkoncentrationer i en rækkevidde på 50 til 100 mcg/ml om dag 7. Gennemsnitlige valproatdoser for komplette i denne undersøgelse var 1118 1525 og 2402 mg/dag på dag 7 14 og 21. Patienter blev vurderet i den unge mani-ratingskala (YMRS; score varierer fra 0-60) en augmented kort psykiatrisk vurderingsskala (BPRS-A) og den globale vurderingsskala (GAS). Baseline-scoringer og ændring fra baseline i ugen 3 Endpoint (LastObservation-Carried-Forward [locf]) analyse var som følger:

Tabel 6: Undersøgelse 1

Valproate was statistically significantly superior to placebo on all three measures of outcome.

Undersøgelse 2

Den anden undersøgelse tilmeldte voksne patienter, der opfyldte forskningsdiagnostiske kriterier for manisk lidelse, og som blev indlagt på hospitalet for akut mani. Valproat blev initieret i en dosis på 250 mg TID og justeret inden for et dosisområde fra 750 til 2500 mg/dag for at opnå serum valproatkoncentrationer i et område fra 40 til 150 mcg/ml. Gennemsnitlige valproatdoser for komplette i denne undersøgelse var 1116 1683 og 2006 mg/dag på dag 7 14 og 21. Undersøgelse 2 omfattede også en lithiumgruppe, for hvilke lithiumdoser for komplette var henholdsvis 1312 1869 og 1984 mg/dag på dag 7 14 og 21. Patienter blev vurderet i den maniske vurderingsskala (MRS; score varierer fra 11 til 63), og de primære resultatmål var den samlede MRS -score og score for 2 underskalaer af MRS, dvs. Manic Syndrome Scale (MSS) og opførsel og ideationsskala (BIS). Baseline -scoringer og ændring fra baseline i ugen 3 Endpoint (LOCF) -analyse var som følger:

Tabel 7: Undersøgelse 2

Valproate was statistically significantly superior to placebo on all three measures of outcome. An exploratory analysis for age og gender effects on outcome did not suggest any differential responsiveness on the basis of age or gender.

En sammenligning af procentdelen af ​​patienter, der viser ≥ 30% reduktion i symptomresultatet fra baseline i hver behandlingsgruppe adskilt ved undersøgelse, er vist i figur 1.

Figur 1: Procentdel af patienter, der opnår ≥30% reduktion i symptomresultatet fra baseline

Epilepsi

Effektiviteten af ​​valproat til reduktion af forekomsten af ​​komplekse partielle anfald (CPS), der forekommer isoleret eller i forbindelse med andre anfaldstyper, blev etableret i 2 kontrollerede forsøg.

I en multiklinisk placebokontrolleret undersøgelse, der anvender et tilføjelsesdesign (supplerende terapi) 144 patienter, der fortsatte med at lide 8 eller flere CP'er pr. 8 uger i en 8-ugers periode med monoterapi med doser af enten carbamazepin eller fenytoin tilstrækkelige til at sikre plasma-koncentrationer inden for den terapeutiske række Placebo. Randomiserede patienter skulle følges i alt 16 uger. Følgende tabel præsenterer resultaterne.

Tabel 8: Adjunktive terapiundersøgelse Median forekomst af CPS pr. 8 uger

Figur 2 viser andelen af ​​patienter (x -akse), hvis procentvise reduktion fra baseline i komplekse delvise anfaldshastigheder var mindst lige så stor som den indikerede på Y -aksen i den adjunktive terapiundersøgelse. En positiv procentvis reduktion indikerer en forbedring (dvs. et fald i anfaldsfrekvens), mens en negativ procentdel reduktion indikerer forværring. I en visning af denne type forskydes kurven for en effektiv behandling til venstre for kurven for placebo. Dette tal viser, at andelen af ​​patienter, der opnåede et bestemt forbedringsniveau, var konsekvent højere for valproat end for placebo. For eksempel havde 45% af patienterne behandlet med valproat en ≥ 50% reduktion i kompleks delvis anfaldsgrad sammenlignet med 23% af patienterne behandlet med placebo.

Figur 2

Den anden undersøgelse vurderede kapaciteten af ​​valproat til at reducere forekomsten af ​​CP'er, når den blev administreret som den eneste AED. Undersøgelsen sammenlignede forekomsten af ​​CPS blandt patienter, der blev randomiseret til enten en høj-eller-lavdosis behandlingsarm. Patienter kvalificerede sig kun til indrejse i den randomiserede sammenligningsfase af denne undersøgelse, hvis 1) de fortsatte med at opleve 2 eller flere CP'er pr. 4 uger i en 8 til 12-ugers lang periode med monoterapi med tilstrækkelige doser af en AED (dvs. fenytoin-carbamazepin-phenobarbital eller primidon) og 2) gjorde de en vellykket overgang over et 2-ugers interval til valprapat. Patienter, der kom ind i den randomiserede fase, blev derefter bragt til deres tildelte måldosis tilspidsede gradvist deres samtidige AED og fulgte for et interval så længe som 22 uger. Mindre end 50% af patienterne randomiserede dog dog undersøgelsen. Hos patienter, der blev konverteret til valproat-monoterapi, var de gennemsnitlige samlede valproatkoncentrationer under monoterapi 71 og 123 mcg/ml i henholdsvis lavdosis og højdosisgrupper.

Følgende tabel præsenterer resultaterne for alle randomiserede patienter, der havde mindst en efter-randomiseringsvurdering.

Tabel 9: Monoterapiundersøgelse Median forekomst af CPS pr. 8 uger

Figur 3 viser andelen af ​​patienter (X -akse), hvis procentvise reduktion fra baseline i komplekse partielle anfaldshastigheder var mindst lige så stor som den, der blev indikeret på Y -aksen i monoterapi -undersøgelsen. En positiv procentvis reduktion indikerer en forbedring (dvs. et fald i anfaldsfrekvens), mens en negativ procentdel reduktion indikerer forværring. I en visning af denne type forskydes kurven for en mere effektiv behandling til venstre for kurven for en mindre effektiv behandling. Dette tal viser, at andelen af ​​patienter, der opnåede et bestemt reduktionsniveau, var konsekvent højere for høj dosis valproat end for lavdosis valproat. For eksempel når man skifter fra carbamazepin-fenytoin-fenobarbital eller primidon monoterapi til højdosis valproat-monoterapi 63% af patienterne oplevede ingen ændring eller en reduktion i kompleks delvis anfaldshastighed sammenlignet med 54% af patienterne, der fik lavdosis valproat.

Figur 3

Migræne

Resultaterne af 2 multicenter randomiserede dobbeltblinde placebokontrollerede kliniske forsøg etablerede effektiviteten af ​​valproat i den profylaktiske behandling af migrænehovedpine.

Begge undersøgelser anvendte i det væsentlige identiske design og rekrutterede patienter med en historie med migræne med eller uden aura (på mindst 6 måneder i varighed), der oplevede mindst 2 migrænehovedpine om måneden i løbet af de 3 måneder før tilmeldingen. Patienter med klyngehovedpine blev udelukket. Kvinder af fødedygtige potentiale blev udelukket udelukkende fra den ene undersøgelse, men var tilladt i den anden, hvis de blev betragtet som at praktisere en effektiv præventionsmetode.

I hver undersøgelse efter en 4-ugers enkeltblind placebo-baseline-periode blev patienterne randomiseret under dobbeltblinde betingelser for at valproat eller placebo i en 12-ugers behandlingsfase bestående af en 4-ugers dosis titreringsperiode efterfulgt af en 8-ugers vedligeholdelsesperiode. Behandlingsresultatet blev vurderet på grundlag af 4-ugers migrænehovedpine i behandlingsfasen.

I den første undersøgelse blev i alt 107 patienter (24 m 83 F) i alderen fra 26 til 73 randomiseret 2: 1 valproat til placebo. Halvfems patienter afsluttede den 8-ugers vedligeholdelsesperiode. Lægemiddeldosis titrering ved anvendelse af 250 mg tabletter blev individualiseret efter efterforskerens skøn. Justeringer blev styret af faktiske/skamtrug totale serum valproatniveauer for at opretholde undersøgelsen blind. Hos patienter på valproatdoser varierede fra 500 til 2500 mg om dagen. Doser over 500 mg blev givet i 3 opdelte doser (TID). Den gennemsnitlige dosis i behandlingsfasen var 1087 mg/dag, hvilket resulterede i et gennemsnitligt truget samlet valproatniveau på 72,5 mcg/ml med en rækkevidde fra 31 til 133 mcg/ml.

Den gennemsnitlige 4-ugers migrænehovedpine i behandlingsfasen var 5,7 i placebogruppen sammenlignet med 3,5 i Valproate-gruppen (se figur 4). Disse satser var markant forskellige.

I den anden undersøgelse blev i alt 176 patienter (19 mænd og 157 hunner) i alderen fra 17 til 76 år randomiseret lige til en af ​​tre valproatdosisgrupper (500 1000 eller 1500 mg/dag) eller placebo. Behandlingerne blev givet i 2 opdelte doser (BID). Hundrede syvogtredive patienter afsluttede den 8-ugers vedligeholdelsesperiode. Effektiviteten skulle bestemmes af en sammenligning af 4-ugers migrænehovedpine i den samlede 1000/1500 mg/daggruppe og placebogruppe.

Den indledende dosis var 250 mg dagligt. Regimet blev fremført med 250 mg hver 4. dag (8 dage for 500 mg/daggruppe), indtil den randomiserede dosis blev opnået. Det gennemsnitlige samlede valproatniveauer i behandlingsfasen var 39,6 62,5 og 72,5 mcg/ml i henholdsvis Valproate 500 1000 og 1500 mg/daggrupper.

De gennemsnitlige 4-ugers migrænehovedpine i behandlingsfasen justeret for forskelle i baselinehastigheder var 4,5 i placebogruppen sammenlignet med henholdsvis 3,3 3,0 og 3,3 i Valproate 500 1000 og 1500 mg/daggrupper baseret på forsæt-til-behandlingsresultater (se figur 4). Migrænehovedpinehastigheder i den kombinerede valproat 1000/1500 mg gruppe var signifikant lavere end i placebogruppen.

Figur 4: Gennemsnit 4-ugers migrænehastigheder

Patientinformation til Stavzor

Stavor®
(Stav-Zor)
(Valproinsyre) Forsinkede frigørelseskapsler

Læs denne medicin guide, før du begynder at tage Stavzor, ​​og hver gang du får en påfyldning. Der kan være nye oplysninger. Disse oplysninger indtager ikke stedet for at tale med din sundhedsudbyder om din medicinske tilstand eller behandling.

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Stavzor?

Stop ikke med at tage Stavzor uden først at tale med din sundhedsudbyder.

At stoppe Stavzor pludselig kan forårsage alvorlige problemer.

Stavzor kan forårsage alvorlige bivirkninger, herunder:

1. alvorlig leverskade, der kan forårsage død, især hos børn yngre end 2 år gamle. Risikoen for at få denne alvorlige leverskade er mere tilbøjelig til at ske inden for de første 6 måneder efter behandlingen.

Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du får nogen af ​​følgende symptomer:

• kvalme or opkast that does not go away
• Tab af appetit
• Smerter på højre side af din mave (mave)
• Mørk urin
• Hævelse af dit ansigt
• gulning af din hud eller de hvide i dine øjne

I nogle tilfælde kan leverskader fortsætte på trods af at have stoppet stoffet.

2. Stavzor kan skade din ufødte baby.

• Hvis du tager Stavzor under graviditet for enhver medicinsk tilstand, er din baby i fare for alvorlige fødselsdefekter. De mest almindelige fødselsdefekter med Stavzor påvirker hjernen og rygmarven og kaldes spina bifida eller neurale rørdefekter. Disse defekter forekommer i 1 til 2 ud af hver 100 babyer født af mødre, der bruger denne medicin under graviditet. Disse defekter kan begynde i den første måned, allerede før du ved, at du er gravid. Andre fødselsdefekter, der påvirker strukturer i hjertehovedarmene og åbningen, hvor urinen kommer ud (urinrøret) på bunden af ​​penis, kan også ske. Nedsat hørings- eller høretab kan også ske.
• Fødselsdefekter kan forekomme selv hos børn, der er født af kvinder, der ikke tager nogen medicin og ikke har andre risikofaktorer.
• At tage folinsyretilskud, før de bliver gravid, og under den tidlige graviditet kan sænke chancen for at få en baby med en neuralrørdefekt.
• Hvis du tager Stavzor under graviditet for enhver medicinsk tilstand, er dit barn i fare for at have lavere IQ og kan være i fare for at udvikle autisme eller opmærksomhedsunderskud/hyperaktivitetsforstyrrelse.
• Der kan være andre medicin til behandling af din tilstand, der har en lavere chance for at forårsage fødselsdefekter, der reduceres IQ eller andre lidelser hos dit barn.
• Kvinder, der er gravide, må ikke tage Stavzor for at forhindre migrænehovedpine.
• Alle kvinder i den fødedygtige alder (inklusive piger fra starten af ​​puberteten) bør tale med deres sundhedsudbyder om at bruge andre mulige behandlinger i stedet for Stavzor. Hvis beslutningen træffes om at bruge Stavzor, ​​skal du bruge effektiv prævention (prævention).
• Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du bliver gravid, mens du tager Stavzor. Du og din sundhedsudbyder skal beslutte, om du fortsætter med at tage Stavzor, ​​mens du er gravid.
• Graviditetsregister: Hvis du bliver gravid, mens du tager Stavzor, ​​skal du tale med din sundhedsudbyder om at registrere sig hos det nordamerikanske antiepileptiske lægemiddel graviditetsregister. Du kan tilmelde dig dette register ved at ringe til gratis 1-888-233-2334 eller ved at besøge webstedet https://www.aedpregnancyregistry.org/. Formålet med dette register er at indsamle information om sikkerheden ved antiepileptiske lægemidler under graviditet.

3. betændelse i din bugspytkirtel, der kan forårsage død.

Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har nogen af ​​disse symptomer:

• Alvorlige mavesmerter, som du også kan føle i ryggen
• kvalme or opkast that does not go away

4. som andre antiepileptiske stoffer kan Stavzor forårsage selvmordstanker eller handlinger hos et meget lille antal mennesker omkring 1 ud af 500.

Ring til en sundhedsudbyder med det samme, hvis du har nogen af ​​disse symptomer, især hvis de er nye værre eller bekymrer dig:

• Tanker om selvmord eller døende
• Forsøg på at begå selvmord
• Ny eller værre depression
• ny eller værre angst
• føler sig ophidset eller rastløs
• Panikanfald
• problemer med at sove (insomnia)
• Ny eller værre irritabilitet
• handler aggressivt at være vred eller voldelig
• Handler på farlige impulser
• En ekstrem stigning i aktivitet og tale (Mania)
• Andre usædvanlige ændringer i adfærd eller humør

Hvordan kan jeg se efter tidlige symptomer på selvmordstanker og handlinger?

• Vær opmærksom på ændringer, især pludselige ændringer i humøradfærdstanker eller følelser.
• Opbevar alle opfølgende besøg hos din sundhedsudbyder som planlagt.

Ring til din sundhedsudbyder mellem besøg efter behov, især hvis du er bekymret for symptomer.

Stop ikke Stavzor uden først at tale med en sundhedsudbyder. At stoppe Stavzor pludselig kan forårsage alvorlige problemer. Stopping a anfald medicine suddenly in a patient who has epilepsy can cause anfalds that will not stop (status epilepticus).

Selvmordstanker eller handlinger kan være forårsaget af andre ting end medicin. Hvis du har selvmordstanker eller handlinger, kan din sundhedsudbyder tjekke for andre årsager.

Hvad er Stavzor?

Stavzor er en receptpligtig medicin, der bruges:

• At behandle maniske episoder forbundet med bipolar lidelse
• alene eller med andre medicin til behandling:
  • Komplekse delvise anfald hos voksne og børn 10 år og ældre
  • Enkel og kompleks fraværsbeslag med eller uden andre anfaldstyper
• For at forhindre migrænehovedpine

Hvem skal ikke tage Stavzor?

bivirkninger af ezetimibe 10 mg

Tag ikke Stavzor, ​​hvis du:

• har leverproblemer
• Har eller tro, at du har et genetisk leverproblem forårsaget af en mitokondrisk lidelse (f.eks. Alpers-Huttenlocher-syndrom)
• er allergiske over for valproinsyre divalproex natriumnatriumvalproat eller nogen af ​​ingredienserne i Stavzor. Se slutningen af ​​denne indlægsseddel for en komplet liste over ingredienser i Stavzor.
• har et genetisk problem kaldet urinstofcyklusforstyrrelse
• tager Stavzor for at forhindre migrænehovedpine og er enten gravid eller kan blive gravid, fordi du ikke bruger effektiv prævention (prævention)

Hvad skal jeg fortælle min sundhedsudbyder, før jeg tager Stavzor?

Før du tager Stavzor, ​​fortæl din sundhedsudbyder, hvis du:

• Drik alkohol
• er gravide eller ammende. Stavzor kan passere til modermælk. Tal med din sundhedsudbyder om den bedste måde at fodre din baby på, hvis du tager Stavzor.
• har eller har haft depression humørproblemer eller selvmordstanker eller opførsel
• har andre medicinske tilstande

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og receptpligtige lægemidler Vitaminer Herbaltilskud og medicin, som du tager i en kort periode. At tage Stavzor med visse andre lægemidler kan forårsage bivirkninger eller påvirke, hvor godt de fungerer. Start ikke eller stop andre medicin uden at tale med din sundhedsudbyder.

Kend de medicin, du tager. Opbevar en liste over dem, og vis den til din sundhedsudbyder og farmaceut, hver gang du får en ny medicin.

Hvordan skal jeg tage Stavzor?

• Tag Stavzor nøjagtigt som din sundhedsudbyder fortæller dig. Din sundhedsudbyder fortæller dig, hvor meget Stavzor skal tage, og hvornår du skal tage det.
• Din sundhedsudbyder kan ændre din dosis.
• Skift ikke din dosis Stavzor uden at tale med din sundhedsudbyder.
• Stop ikke med at tage Stavzor uden først at tale med din sundhedsudbyder. At stoppe Stavzor pludselig kan forårsage alvorlige problemer.
• Sluge Stavzor hel. Knus ikke tygg eller knæk Stavzor. Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du ikke kan sluge Stavzor hele. Du har muligvis brug for en anden medicin.
• Hvis du tager for meget Stavzor, ​​skal du ringe til din sundhedsudbyder eller det lokale giftkontrolcenter med det samme.

Hvad skal jeg undgå, mens jeg tager Stavzor?

• Stavzor kan gøre dig søvnig eller svimmel. Drik ikke alkohol eller tag andre stoffer, der gør dig søvnig eller svimmel, mens du tager Stavzor, ​​indtil du taler med din læge. At tage Stavzor med alkohol eller stoffer, der forårsager søvnighed eller svimmelhed, kan gøre din søvnighed eller svimmelhed værre.
• Kør ikke til at betjene tunge maskiner eller udføre andre farlige aktiviteter, før du ved, hvordan Stavzor påvirker dig. Stavzor kan bremse din tænkning og motoriske færdigheder.

Hvad er de mulige bivirkninger af Stavzor?

Se hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Stavzor?.

Stavzor kan forårsage andre alvorlige bivirkninger, herunder:

• Blødningsproblemer: Røde eller lilla pletter på din hud blå mærker smerter og hævelse i dine led på grund af blødning eller blødning fra din mund eller næse.
• Høje ammoniakniveauer i dit blod: Følelse af trætte opkast ændringer i mental status.
• Lav kropstemperatur (hypotermi): Slip i din kropstemperatur til mindre end 95 ° F føler træt forvirring koma.
• Allergiske (overfølsomhed) reaktioner: feber Skinudslæt elveblest sores in your mouth blistering og peeling of your skin swelling of your lymph nodes Hævelse af dit ansigt eyes lips tongue or throat trouble swallowing or breathing.
• Døsighed eller søvnighed hos ældre. Denne ekstreme døsighed kan få dig til at spise eller drikke mindre end du normalt ville. Fortæl din læge, hvis du ikke er i stand til at spise eller drikke, som du normalt gør. Din læge kan starte dig i en lavere dosis af Stavzor.

Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har nogen af ​​de symptomer, der er anført ovenfor.

De almindelige bivirkninger af Stavzor inkluderer:

• kvalme
• hovedpine
• søvnighed
• opkast
• svaghed
• rysten
• svimmelhed
• mavesmerter
• sløret vision
• Dobbelt vision
• diarre
• øget appetit
• vægtøgning
• hårtab
• Tab af appetit
• Problemer med gå eller koordinering

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Stavzor. For mere information, spørg din sundhedsudbyder eller apotek. Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har nogen bivirkning, der generer dig, eller som ikke forsvinder.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare Stavzor?

• Butik Stavzor mellem 59 ° F til 86 ° F (15 ° C til 30 ° C)

Hold Stavzor og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om Stavzor

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en medicinguide. Brug ikke Stavzor til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Stavzor til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem.

Denne medicinguide opsummerer den vigtigste information om Stavzor. Hvis du gerne vil have flere oplysninger, skal du tale med din sundhedsudbyder. Du kan bede din farmaceut eller sundhedsudbyder om information om Stavzor, ​​der er skrevet til sundhedsfagfolk .

For mere information ring 1-888-235-Bion eller 1-888-235-2466

Hvad er ingredienserne i Stavzor?

Aktiv ingrediens: Valproinsyre

Inaktiv ingrediens: Ammoniumhydroxid gelatin glycerin methacrylsyre copolymer triethylcitratvand og FD

Denne medicinguide er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.