Stendra

Beskrivelse for stendra

Stendra (avanafil) er en selektiv hæmmer af CGMP-specifik PDE5.

Avanafil betegnes kemisk som (S) -4-[(3-chlor-4-methoxybenzyl) amino] -2- [2- (hydroxymethyl) -1-pyrrolidinyl]- N (2-pyrimidinylmethyl) -5-pyrimidinecarboxamid og har følgende strukturelle formel:

Avanafil forekommer som hvidt krystallinsk pulvermolekylær formel C ₂₃ H ₂₆ Cln ₇ O ₃ og molekylvægt på 483,95 og er lidt opløselig i ethanol praktisk talt uopløselig i vandopløselig i 0,1 mol/l saltsyre. Stendra til oral administration leveres som ovale lysegule tabletter indeholdende 50 mg 100 mg eller 200 mg avanafil nedfældet med doseringsstyrker. Foruden den aktive ingrediens avanafil indeholder hver tablet følgende inaktive ingredienser: mannitol fumarinsyre hydroxypropylcellulose lav substitueret hydroxypropylcellulose calciumcarbonatmagnesiumstarat og ferrisk oxid gul.

Anvendelser til stendra

Stendra er en phosphodiesterase 5 (PDE5) -inhibitor indikeret til behandling af erektil dysfunktion hos voksne mænd.

Dosering til stendra

Erektil dysfunktion

Den anbefalede startdosis er 100 mg. Stendra skal tages oralt efter behov så tidligt som cirka 15 minutter før seksuel aktivitet.

Baseret på individuel effektivitet og tolerabilitet kan dosis øges til 200 mg taget så tidligt som ca. 15 minutter før seksuel aktivitet eller faldt til 50 mg taget ca. 30 minutter før seksuel aktivitet. Den laveste dosis, der giver fordel, skal bruges.

Den maksimale anbefalede doseringsfrekvens er en gang om dagen. Seksuel stimulering er påkrævet for et svar på behandlingen.

Brug med mad

Stendra kan tages med eller uden mad.

Samtidig medicin

Nitrater

Samtidig brug af nitrater i enhver form er kontraindiceret [se Kontraindikationer ].

Alpha-blokkere

Hvis Stendra administreres med en alfablokkerpatienter, skal patienter være stabile på alfablocker-terapi, inden behandling af behandling med stendra og stendra skal indledes i dosis på 50 mg [se Advarsler og forholdsregler Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

CYP3A4 -hæmmere

• For patienter, der tager samtidig stærke CYP3A4 -hæmmere (inklusive ketoconazol ritonavir atazanavir clarithromycin indinavir itraconazol nefazodon nelfinavir saquinavir og telithromycin) bruger ikke stendra [se Advarsler og forholdsregler og Lægemiddelinteraktioner ].
• For patienter, der tager samtidige moderate CYP3A4 -hæmmere (inklusive erythromycin amprenavir -aprepitant diltiazem fluconazol fosamprenavir og verapamil) Den maksimale anbefalede dosis af stendra er 50 mg ikke at overstige en gang hver 24 timer [se Advarsler og forholdsregler og Lægemiddelinteraktioner ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Stendra (avanafil) leveres som ovale lysegule tabletter indeholdende 50 mg 100 mg eller 200 mg avanafil nedfældet med doseringsstyrke.

Opbevaring og håndtering

Stendra (avanafil) leveres som ovale lysegule tabletter indeholdende 50 mg 100 mg eller 200 mg avanafil nedfældet med doseringsstyrker.

Anbefalet opbevaring: Opbevaring ved 20-25 ° C (68-77 ° F); Udflugter tilladt 15-30 ° C (59-86 ° F) [Se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

Beskyt mod lys.

Fremstillet til: Metuchen Pharmaceuticals LLC Freehold NJ 07728. Af: Sanofi Winthrope Industrie Ambares France. Revideret: Okt 2022

Bivirkninger for Stendra

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Stendra was administered to 2215 men during clinical trials. In trials of Stendra for use as needed a total of 493 patients were exposed for greater than or equal to 6 months og 153 patients were treated for greater than or equal to 12 months.

I tre randomiserede dobbeltblinde placebokontrollerede forsøg, der varede op til 3 måneder i varighed, var middelalderen for patienterne 56,4 år (spænder fra 23 til 88 år). 83,9% af patienterne var hvide 13,8% var sorte 1,4% asiatiske og <1% Hispanic. 41,1% were current or previous smokers. 30.6% had diabetes mellitus.

Afbrydelsesgraden på grund af bivirkninger for patienter behandlet med stendra 50 mg 100 mg eller 200 mg var henholdsvis 1,4% 2,0% og 2,0% sammenlignet med 1,7% for placebo-behandlede patienter.

Tabel 1 viser de bivirkninger, der er rapporteret, da Stendra blev taget som anbefalet (efter behov) fra disse 3 kliniske forsøg.

Tabel 1: Bivirkninger rapporteret af større end eller lig med 2% af patienterne behandlet med stendra fra 3 placebokontrollerede kliniske forsøg, der varer 3 måneder til stendra-brug efter behov

Bivirkninger rapporteret af større end eller lig med 1%, men mindre end 2% af patienterne i enhver stendra -dosisgruppe og større end placebo inkluderede: øvre luftvejsinfektion (URI) bronchitis influenza sinusitis sinus overbelastning hypertension dyspepsia kvalme konstipation og udslæt.

I en open-label langvarig udvidelsesundersøgelse af to af disse randomiserede dobbeltblinde placebokontrollerede forsøg var den samlede behandlingsvarighed op til 52 uger. Blandt de 712 patienter, der deltog i denne open-label-udvidelsesundersøgelse, var den gennemsnitlige alder for befolkningen 56,4 år (spænder fra 23 til 88 år). Afbrydningsgraden på grund af bivirkninger for patienter behandlet med stendra (50 mg 100 mg eller 200 mg) var 2,8%.

I dette udvidelsesforsøg blev alle støtteberettigede patienter oprindeligt tildelt stendra 100 mg. På ethvert tidspunkt under forsøget kunne patienter anmode om, at deres dosis stendra steg til 200 mg eller faldt til 50 mg baseret på deres individuelle respons på behandling. I alt 536 (ca. 75%) patienter øgede deres dosis til 200 mg og 5 (mindre end 1%) patienter reducerede deres dosis til 50 mg.

Tabel 2 viser de bivirkninger, der er rapporteret, da STENDRA blev taget som anbefalet (efter behov) i denne åbne udvidelsesforsøg.

Tabel 2: Bivirkninger rapporteret af større end eller lig med 2% af patienterne behandlet med stendra i en åbenlivforsøgsforsøg

prednisolon Ac 1% øjendråbe

Bivirkninger rapporteret af større end eller lig med 1%, men mindre end 2% af patienterne i den åbne labelforlængelsesundersøgelse omfattede: øvre luftvejsinfektion (URI) influenza sinusitis bronchitis svimmelhed rygsmerter arthralgi hypertension og diarré.

Følgende begivenheder forekom hos mindre end 1% af patienterne i de tre placebokontrollerede 3-måneders kliniske forsøg og/eller den åbne langtidsudvidelsesundersøgelse, der varede 12 måneder. Et årsagsforhold til stendra er usikkert. Ekskluderet fra denne liste er de begivenheder, der var mindre dem uden plausible relation til stofbrug og rapporter for upræcise til at være meningsfulde.

Krop som helhed - ødemer perifer træthed

Kardiovaskulær - angina ustabil angina dyb venetrombose hjertebanken

Fordøjelses- - gastritis gastroøsofageal reflukssygdom hypoglykæmi blodglukose øget alaninaminotransferase øget oropharyngeal smerte mave ubehag opkast

Muskuloskeletal - Muskelspasmer muskuloskeletal smerte myalgi smerte i ekstremitet

Nervøs - Depression søvnløshed somnolens Vertigo

Åndedræt - hoste dyspnø anstrengende epistaxis vejrtrækning

Hud og vedhæng - kløe

Urogenital - Balanitis erektion øget hæmaturi nefrolithiasis pollakiuria urinvejsinfektion

I en yderligere randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse, der varer op til 3 måneder i 298 mænd, der havde gennemgået bilateral nervesparende radikal prostatektomi for prostatacancer middelalderen for patienterne var 58,4 år (område 40-70). Tabel 3 viser de bivirkninger, der er rapporteret i denne yderligere undersøgelse.

Tabel 3: Bivirkninger rapporteret af større end eller lig med 2% af patienterne behandlet med stendra i et placebokontrolleret klinisk forsøg, der varer 3 måneder hos patienter, der gennemgik bilateral nervesparende radikal prostatektomi (undersøgelse 3)

En randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret 2 måneders undersøgelse blev udført i 435 forsøgspersoner med en gennemsnitlig alder på 58,2 år (rækkevidde 24 til 86 år) for at bestemme tidspunktet for begyndelsen af ​​virkningen af ​​stendra defineret som tidspunktet til den første forekomst af en erektion, der er tilstrækkelig til seksuel omgang. Tabel 4 viser de bivirkninger, der forekommer i ≥ 2% af personer behandlet med stendra.

Tabel 4: Bivirkninger rapporteret af ≥ 2% af patienterne behandlet med Stendra i et placebokontrolleret klinisk forsøg, der varer 2 måneder for at bestemme tid til effekt af effekten (undersøgelse 4)

På tværs af alle forsøg med ethvert stendra -dosis 1 rapporterede emne en ændring i farvesyn.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af stendra efter godkendelse af stendra. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler. Disse begivenheder er valgt til optagelse enten på grund af deres alvorlighedsrapporteringsfrekvens Mangel på klar alternativ årsagssammenhæng eller en kombination af disse faktorer.

Bivirkninger ved at tage gurkemeje curcumin

Kardiovaskulær og cerebrovaskulær

Alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære begivenheder inklusive myokardieinfarkt pludselig hjertedød Cerebrovaskulær ulykke og subarachnoid blødning er rapporteret efter markedsføring i tidsmæssig tilknytning til brugen af ​​stendra. Alle disse patienter havde eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer. Forekomsten af ​​seksuel aktivitet blev ikke angivet i størstedelen af ​​rapporter, selvom begivenheder blev rapporteret at forekomme både med og uden seksuel aktivitet. Det er ikke muligt at afgøre, om disse begivenheder er relateret direkte til stendra til seksuel aktivitet til patientens underliggende hjerte -kar -sygdomme til en kombination af disse faktorer eller til andre faktorer [se Advarsler og forholdsregler og Oplysninger om patientrådgivning ].

Nervøs: Forbigående global amnesi

Særlige sanser:

Oftalmolongisk: Glasagtigt løsrivning af synshandicap

Ikke-arteritisk anterior iskæmisk optisk neuropati (NAION) En årsag til nedsat syn, herunder permanent synstab er rapporteret sjældent efter markedsføring i tidsmæssig tilknytning til anvendelse af phosphodiesterase type 5 (PDE5) hæmmere, såsom stendra. De fleste, men ikke alle disse patienter havde underliggende anatomiske eller vaskulære risikofaktorer til udvikling af NAION, herunder, men ikke nødvendigvis begrænset til: Lav Cup til Disc -forhold (overfyldt disk) Alder over 50 diabetes hypertension koronar arteriesygdom hyperlipidæmi og rygning [se Advarsler og forholdsregler ].

Otologisk : Tilfælde af pludseligt fald eller tab af hørelse er rapporteret efter markedsføring i tidsmæssig tilknytning til brugen af ​​PDE5 -hæmmere såsom Stendra. I nogle af de tilfælde blev medicinske tilstande og andre faktorer rapporteret, der også kan have spillet en rolle i de otologiske bivirkninger. I mange tilfælde var medicinske opfølgningsoplysninger begrænset. Det er ikke muligt at afgøre, om disse rapporterede begivenheder er relateret direkte til brugen af ​​PDE5 -hæmmere, såsom stendra til patientens underliggende risikofaktorer for høretab, en kombination af disse faktorer eller til andre faktorer [se Advarsler og forholdsregler og Oplysninger om patientrådgivning ].

Lægemiddelinteraktioner for Stendra

Potentiale for farmakodynamiske interaktioner med stendra

Nitrater

Administration af stendra til patienter, der bruger enhver form for organisk nitrat, er kontraindiceret. I et klinisk farmakologiske forsøg blev stendra vist at forstærke den hypotensive virkning af nitrater. Hos en patient, der har taget stendra, hvor nitratadministration anses for medicinsk nødvendigt i en livstruende situation, skal mindst 12 timer gå efter den sidste dosis af stendra, før nitratadministration overvejes. Under sådanne omstændigheder bør nitrater kun administreres under tæt medicinsk tilsyn med passende hæmodynamisk overvågning [se Kontraindikationer Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Alpha-blokkere

Der anbefales forsigtighed, når PDE5-hæmmere administreres med alfablokkere. PDE5-hæmmere inklusive stendra og alfa-adrenergiske blokeringsmidler er begge vasodilatorer med blodtryksænkende effekter. Når vasodilatorer anvendes i kombination kan der forventes en additiv effekt på blodtrykket. Hos nogle patienter kan samtidig brug af disse to lægemiddelklasser sænke blodtrykket markant føre til symptomatisk hypotension (f.eks. Svimmelhed i svimmelhed) [Se Advarsler og forholdsregler Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Antihypertensiver

PDE5 -hæmmere inklusive stendra er milde systemiske vasodilatorer. Et klinisk farmakologiske forsøg blev udført for at vurdere virkningen af ​​stendra på potentieringen af ​​blodtryksænkende virkninger af udvalgte antihypertensive medicin (amlodipin og enalapril). Yderligere reduktioner i blodtrykket på 3 til 5 mmHg forekom efter co-administration af en enkelt 200 mg dosis stendra med disse midler sammenlignet med placebo [se Advarsler og forholdsregler og Klinisk farmakologi ].

Alkohol

Både alkohol- og PDE5 -hæmmere inklusive stendra fungerer som vasodilatorer. Når vasodilatorer tages i kombination af blodtryksænkende virkninger af hver enkelt forbindelse kan øges. Betydigt forbrug af alkohol (f.eks. Større end 3 enheder) i kombination med stendra kan øge potentialet for ortostatiske tegn og symptomer, herunder stigning i hjerterytmen fald i stående blodtryk svimmelhed og hovedpine [se Klinisk farmakologi ].

Potentiale for andre stoffer til at påvirke stendra

Stendra is a substrate of og predominantly metabolized by CYP3A4. Studies have shown that drugs that inhibit CYP3A4 can increase avanafil exposure.

Stærke CYP3A4 -hæmmere

Ketoconazol (400 mg dagligt) En selektiv og stærk hæmmer af CYP3A4 øgede stendra 50 mg enkeltdosis systemisk eksponering (AUC) og maksimal koncentration (Cmax) svarende til henholdsvis 13 gange og 3 gange og forlængede avanafils halvering til ca. 9 timer. Andre potente hæmmere af CYP3A4 (f.eks. Itraconazol Clarithromycin -nefazadon ritonavir saquinavir nelfinavir indinavir atanazavir og telithromycin) forventes at have lignende effekter. Brug ikke stendra hos patienter, der tager stærke CYP3A4 -hæmmere [se Advarsler og forholdsregler og Dosering og administration ].

HIV -proteaseinhibitor

Ritonavir (600 mg to gange dagligt) En stærk CYP3A4-hæmmer, som også hæmmer CYP2C9 øgede stendra 50 mg enkeltdosis Cmax og AUC lig med ca. 2 gange og 13 gange og forlængede halveringslivet af avanafil til ca. 9 timer i sunde frivillige. Brug ikke stendra hos patienter, der tager ritonavir.

Moderat CYP 3A4 -hæmmere

Erythromycin (500 mg to gange dagligt) øgede stendra 200 mg enkeltdosis Cmax og AUC lig med henholdsvis ca. 2 gange og 3 gange og forlængede halveringstiden for avanafil til ca. 8 timer i raske frivillige. Moderat CYP3A4 -hæmmere (f.eks. Erythromycin amprenavir aprepitant diltiazem fluconazol fosamprenavir og verapamil) forventes at have lignende effekter. Derfor er den maksimale anbefalede dosis af stendra 50 mg, der ikke overstiger en gang hver 24. time for patienter, der tager samtidig moderat CYP3A4 -hæmmere [se Advarsler og forholdsregler og Lægemiddelinteraktioner ].

Selvom specifikke interaktioner ikke er undersøgt, vil andre CYP3A4 -hæmmere inklusive grapefrugtjuice sandsynligvis øge avanafil -eksponeringen.

Svage CYP3A4 -hæmmere

Der blev ikke udført in vivo-lægemiddelinteraktionsundersøgelser med svage CYP3A4-hæmmere.

CYP3A4 -substrat

Ved administreret med stendra 200 mg amlodipin (5 mg dagligt) øgede Cmax og AUC for avanafil med henholdsvis ca. 22% og 70%. Halveringstenden af ​​stendra blev forlænget til ca. 10 timer. C og AUC for amlodipin faldt med henholdsvis ca. 9% og 4% [se Dosering og administration ].

Cytochrome P450 -inducere

Den potentielle virkning af CYP -inducere på farmakokinetikken af ​​avanafil blev ikke evalueret. Den samtidige anvendelse af stendra og CYP -inducere anbefales ikke.

Advarsler for stendra

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for stendra

Evaluering af erektil dysfunktion (ED) bør omfatte en passende medicinsk vurdering for at identificere potentielle underliggende årsager såvel som behandlingsmuligheder.

Før det ordinerer stendra er det vigtigt at bemærke følgende:

Kardiovaskulære risici

Der er et potentiale for hjerterisiko under seksuel aktivitet hos patienter med allerede eksisterende hjerte-kar-sygdom. Derfor bør behandlinger af ED inklusive stendra ikke bruges til mænd, for hvilke seksuel aktivitet ikke kan tilrådes på grund af deres underliggende kardiovaskulære status.

Patienter med venstre ventrikulær udstrømningsobstruktion (f.eks. Aortastenose idiopatisk hypertrofisk subaortisk stenose) og patienter med alvorligt nedsat autonom kontrol af blodtrykket kan være særligt følsomme over for vasodilatorernes handlinger inklusive stendra.

Følgende grupper af patienter blev ikke inkluderet i klinisk sikkerhed og effektivitetsforsøg for stendra, og derfor er der ikke anbefalet yderligere information, som mendra ikke anbefales til følgende grupper:

• Patienter, der har lidt et myokardieinfarkt slaglivstruende arytmi eller koronar revaskularisering inden for de sidste 6 måneder;
• Patienter med hvile hypotension (blodtryk mindre end 90/50 mmHg) eller hypertension (blodtryk større end 170/100 mmHg);
• Patienter med ustabil angina angina med seksuel omgang eller New York Heart Association klasse 2 eller større kongestiv hjertesvigt.

Som med andre PDE5-hæmmere har stendra systemiske vasodilatoriske egenskaber og kan øge den blodtryksænkende virkning af andre anti-hypertensive medikamenter. Stendra 200 mg resulterede i kortvarige fald i at sidde blodtryk hos raske frivillige på 8,0 mmHg systolisk og 3,3 mmHg diastolisk [se Klinisk farmakologi ] med det maksimale fald observeret 1 time efter dosering. Selvom dette normalt forventes at have en lille konsekvens hos de fleste patienter, inden de ordinerer stendra -læger nøje bør overveje, om patienter med underliggende hjerte -kar -sygdom kunne påvirkes negativt af sådanne vasodilatoriske virkninger, især i kombination med seksuel aktivitet.

Samtidig brug af CYP3A4 -hæmmere

Stendra metabolism is principally mediated by the CYP450 isoform 3A4 (CYP3A4). Inhibitors of CYP3A4 may reduce Stendra clearance og increase plasma concentrations of avanafil.

For patienter, der tager samtidig stærke CYP3A4 -hæmmere (inklusive ketoconazol ritonavir atazanavir clarithromycin indinavir itraconazol nefazodon nelfinavir saquinavir og telithromycin) bruger ikke stendra [se Lægemiddelinteraktioner ].

For patienter, der tager samtidige moderate CYP3A4 -hæmmere (inklusive erythromycin amprenavir -aprepitant diltiazem fluconazol fosamprenavir og verapamil) Den maksimale anbefalede dosis af stendra er 50 mg ikke at overstige en gang hver 24 timer [se Lægemiddelinteraktioner ].

Langvarig erektion

Langvarig erektion større end 4 timer og priapisme (smertefulde erektioner større end 6 timer i varighed) er rapporteret med andre PDE5 -hæmmere. I tilfælde af erektion, der fortsætter længere end 4 timer, skal patienten søge øjeblikkelig medicinsk assistance. Hvis det ikke behandles med det samme, kan penisvævsskader og permanent tab af styrke resultere.

Stendra should be used with caution in patients with anatomical deformation of the penis (such as angulation cavernosal fibrosis or Peyronie’s disease) or in patients who have conditions which may predispose them to priapism (such as sickle cell anemia multiple myeloma or leukemia).

Effekter på øjet

Læger bør råde patienter til at stoppe brugen af ​​alle PDE5 -hæmmere, herunder stendra og søge lægehjælp i tilfælde af et pludseligt synstab i den ene eller begge øjne. En sådan begivenhed kan være et tegn på ikke-arteritisk anterior iskæmisk optisk neuropati (NAION) en sjælden tilstand og en årsag til nedsat vision, herunder permanent synstab, der sjældent er rapporteret efter markedsføring i tidsmæssig tilknytning til brugen af ​​alle PDE5-hæmmere. Baseret på offentliggjort litteratur er den årlige forekomst af Naion 2,5-11,8 tilfælde pr. 100000 hos mænd i alderen ≥ 50.

An observational case-crossover study evaluated the risk of NAION when PDE5 inhibitor use as a class occurred immediately before NAION onset (within 5 half-lives) compared to PDE5 inhibitor use in a prior time period. The results suggest an approximate 2-fold increase in the risk of NAION with a risk estimate of 2.15 (95% CI 1.06 4.34). A similar study reported a consistent result with a risk estimate of 2.27 (95% CI 0.99 5.20). Other risk factors for NAION such as the presence of crowded optic disc may have contributed to the occurrence of NAION in these studies.

Hverken de sjældne postmarkedsrapporter eller tilknytning af PDE5 -hæmmerbrug og NAION i observationsundersøgelserne underbygger en årsagssammenhæng mellem PDE5 -hæmmerbrug og Naion [Se Bivirkninger ].

Læger bør overveje, om deres patienter med underliggende NAION -risikofaktorer kan blive påvirket negativt af brug af PDE5 -hæmmere. Personer, der allerede har oplevet Naion, har en øget risiko for Naion -gentagelse. Derfor bør PDE5 -hæmmere inklusive stendra anvendes med forsigtighed hos disse patienter, og kun når de forventede fordele opvejer risikoen. Personer med overfyldt optisk disk betragtes også som større risiko for Naion sammenlignet med den generelle befolkning; Imidlertid er beviser utilstrækkelige til at understøtte screening af potentielle brugere af PDE5 -hæmmere, herunder stendra til denne ualmindelige tilstand.

Pludselig høretab

Brug af PDE5 -hæmmere er blevet forbundet med pludseligt fald eller tab af hørelse, som kan ledsages af tinnitus eller svimmelhed. Det er ikke muligt at bestemme, om disse begivenheder er relateret direkte til brugen af ​​PDE5 -hæmmere eller til andre faktorer [se Bivirkninger ]. Patients experiencing these symptoms should be advised to stop taking Stendra og seek prompt medical attention.

Alpha-blokkere And Other Antihypertensiver

Læger skal diskutere med patienterne potentialet for stendra til at øge den blodtrykssænkende virkning af alfablokkere og andre antihypertensive medicin [se Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Der anbefales forsigtighed, når PDE5-hæmmere administreres med alfablokkere. Phosphodiesterase type 5-hæmmere inklusive stendra og alfa-adrenerge blokeringsmidler er begge vasodilatorer med blodtryksænkende effekter. Når vasodilatorer anvendes i kombination kan der forventes en additiv effekt på blodtrykket. Hos nogle patienter kan samtidig brug af disse to lægemiddelklasser sænke blodtrykket markant føre til symptomatisk hypotension (f.eks. Svimmelhed i svimmelhed).

Der skal tages hensyn til følgende:

• Patienterne skal være stabile på alfa-blokkerterapi, inden de initierer behandling med en PDE5-hæmmer. Patienter, der demonstrerer hæmodynamisk ustabilitet på alfa-blokkerterapi alene, har en øget risiko for symptomatisk hypotension med samtidig brug af PDE5-hæmmere.
• Hos de patienter, der er stabile på alfablokkerterapi PDE5-hæmmere, skal initieres i den laveste dosis (stendra 50 mg).
• Hos de patienter, der allerede tager en optimeret dosis af en PDE5-inhibitoralfa-blokkerterapi, skal der initieres i den laveste dosis. Trinvis stigning i dosis alfablokker kan være forbundet med yderligere sænkning af blodtrykket, når man tager en PDE5-hæmmer.

Sikkerhed ved kombineret anvendelse af PDE5-hæmmere og alfablokkere kan blive påvirket af andre variabler, herunder intravaskulærtodigning og andre anti-hypertensive lægemidler [se Dosering og administration og Lægemiddelinteraktioner ].

Alkohol

Patienter skal gøres opmærksomme på, at både alkohol- og PDE5 -hæmmere inklusive stendra fungerer som vasodilatorer. Når vasodilatorer tages i kombination af blodtryksænkende virkninger af hver enkelt forbindelse kan øges. Derfor bør læger informere patienterne om, at betydeligt forbrug af alkohol (f.eks. Større end 3 enheder) i kombination med stendra kan øge potentialet for ortostatiske tegn og symptomer, herunder stigning i hjerterytmen fald i stående blodtryk svimmelhed og hovedpine [se Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Kombination med andre PDE5 -hæmmere eller erektil dysfunktionsterapier

Sikkerheden og effektiviteten af ​​kombinationer af stendra med andre behandlinger til ED er ikke undersøgt. Derfor anbefales brugen af ​​sådanne kombinationer ikke.

Effekter på blødning

Sikkerheden ved stendra er ukendt hos patienter med blødningsforstyrrelser og patienter med aktiv mavesår. In vitro Undersøgelser med humane blodplader indikerer, at stendra forstærker den anti-aggregatoriske virkning af natriumnitroprusside (et nitrogenoxid [NO] donor).

Rådgivning af patienter om seksuelt overførte sygdomme

Brugen af ​​stendra giver ingen beskyttelse mod seksuelt overførte sygdomme. Rådgivning af patienter om de beskyttende foranstaltninger, der er nødvendige for at beskytte sig mod seksuelt overførte sygdomme, herunder human immundefektvirus (HIV), skal overvejes.

Oplysninger om patientrådgivning

Se FDA-godkendt patientmærkning ( Patientinformation )

Nitrater

Læger skal diskutere med patienter, som kontraindikation af stendra med regelmæssig og/eller intermitterende brug af organiske nitrater. Patienter skal rådes om, at samtidig brug af stendra med nitrater kan få blodtrykket pludselig til at falde til et usikkert niveau, hvilket resulterer i svimmelhed synkope eller endda hjerteanfald eller slagtilfælde.

Læger skal diskutere med patienter den passende handling i tilfælde af, at de oplever anginal brystsmerter, der kræver nitroglycerin efter indtagelse af stendra. Hos en sådan patient, der har taget stendra, hvor nitratadministration anses for medicinsk nødvendigt i en livstruende situation, skal mindst 12 timer gå efter den sidste dosis af stendra, før nitratadministration overvejes. Under sådanne omstændigheder bør nitrater stadig kun administreres under tæt medicinsk tilsyn med passende hæmodynamisk overvågning. Patienter, der oplever anginal brystsmerter efter at have taget stendra, skal søge øjeblikkelig lægehjælp [se Kontraindikationer og Advarsler og forholdsregler ].

Kardiovaskulære overvejelser

Læger bør diskutere med patienter den potentielle hjerterisiko for seksuel aktivitet hos patienter med eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer. Patienter, der oplever symptomer ved påbegyndelse af seksuel aktivitet, bør rådes til at afstå fra yderligere seksuel aktivitet og bør søge øjeblikkelig lægehjælp [se Advarsler og forholdsregler ].

Samtidig brug med lægemidler, der sænker blodtrykket

Læger skal rådgive patienter om potentialet for stendra til at øge den blodtrykssænkende virkning af alfablokkere og andre antihypertensive medicin [se Advarsler og forholdsregler Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Potentiale for Lægemiddelinteraktioner

Patienter skal rådes til at kontakte den ordinerende læge, hvis nye medicin, der kan interagere med Stendra, ordineres af en anden sundhedsudbyder.

Priapisme

There have been rare reports of prolonged erections greater than 4 hours and priapism (painful erections greater than 6 hours in duration) for this class of compounds. Priapism if not treated promptly can result in irreversible damage to the erectile tissue. Physicians should advise patients who have an erection lasting greater than 4 hours whether painful or not to seek emergency medical attention.

Vision

Læger bør råde patienter til at stoppe brugen af ​​alle PDE5 -hæmmere, herunder stendra og søge lægehjælp i tilfælde af et pludseligt synstab i den ene eller begge øjne. En sådan begivenhed kan være et tegn på ikke-arteritisk anterior iskæmisk optisk neuropati (NAION) En årsag til nedsat syn, herunder permanent synstab, der sjældent er rapporteret i tidsmæssig tilknytning til anvendelse af PDE5-hæmmere. Læger skal diskutere med patienter den øgede risiko for Naion hos personer, der allerede har oplevet Naion i det ene øje. Læger bør også drøfte med patienter den øgede risiko for NAION blandt den generelle befolkning hos patienter med en overfyldt optisk disk, selvom beviser er utilstrækkelige til at understøtte screening af potentielle brugere af PDE5 -hæmmer, herunder Stendra til disse ualmindelige forhold [se Advarsler og forholdsregler og Oplevelse af postmarketing ].

Pludselig høretab

Læger bør råde patienter til at stoppe med at tage PDE5 -hæmmere, herunder stendra og søge hurtig lægehjælp i tilfælde af pludseligt fald eller tab af hørelse. Anvendelse af PDE5 -hæmmere er blevet forbundet med pludseligt fald eller tab af hørelse, som kan ledsages af tinnitus og svimmelhed. Det er ikke muligt at bestemme, om disse begivenheder er relateret direkte til brugen af ​​PDE5 -hæmmere eller til andre faktorer [se Bivirkninger ].

Alkohol

Patienter skal gøres opmærksomme på, at både alkohol- og PDE5 -hæmmere inklusive stendra fungerer som milde vasodilatorer. Når milde vasodilatorer tages i kombination af blodtryksænkende virkninger af hver enkelt forbindelse kan øges. Derfor bør læger informere patienterne om, at et betydeligt forbrug af alkohol (f.eks. Større end 3 enheder) i kombination med stendra kan øge potentialet for ortostatiske tegn og symptomer, herunder stigning i hjerterytmen fald i stående blodtryk svimmelhed og hovedpine [se Advarsler og forholdsregler og Klinisk farmakologi ].

Seksuelt overført sygdom

Brugen af ​​stendra giver ingen beskyttelse mod seksuelt overførte sygdomme. Rådgivning af patienter om de beskyttende foranstaltninger, der er nødvendige for at beskytte sig mod seksuelt overførte sygdomme, herunder human immundefektvirus (HIV), skal overvejes.

Anbefalet administration

Læger skal diskutere med patienter den passende anvendelse af stendra og dens forventede fordele. Det skal forklares, at seksuel stimulering er påkrævet for at en erektion kan forekomme efter at have taget stendra. Patienter skal rådes om dosering af stendra. Informer patienter om, at den anbefalede startdosis af stendra er 100 mg taget så tidligt som ca. 15 minutter før påbegyndelse af seksuel aktivitet. Baseret på effektivitet og tolerabilitet kan dosis øges til 200 mg taget så tidligt som ca. 15 minutter før seksuel aktivitet eller faldt til 50 mg taget ca. 30 minutter før seksuel aktivitet. Den laveste dosis, der giver fordel, skal bruges. Patienter skal rådes til at kontakte deres sundhedsudbyder for dosismodifikation.

Guanylat Cyclase (GC) stimulatorer

Læger skal diskutere med patienter, som kontraindikation af stendra med brug af guanylatcyklasestimulatorer, såsom riociguat [se Kontraindikationer ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese og forringelse af fertiliteten

Carcinogenese

Avanafil was not carcinogenic to CD-1 mice when administered daily at doses of 100 200 or 600 mg/kg/day orally by gavage for at least 98 weeks (approximately 11 times the MRHD on an AUC basis) or to Sprague Dawley rats when administered daily at doses of 100 300 or 1000 mg/kg/day orally by gavage for at least 100 weeks (approximately 8 times for hanner og 34 gange for kvinder over MRHD på AUC -basis).

Mutagenese

Avanafil var ikke genotoksisk i en række tests. Avanafil var ikke mutagen i ames -assays. Avanafil var ikke klastogen i kromosomafvigelsesassays ved hjælp af kinesisk hamster æggestokk og lungeceller eller forgæves I musen Micronucleus -assay. Avanafil påvirkede ikke DNA -reparation, når den blev testet i rotten, der ikke var planlagt DNA -synteseassay.

Værdiforringelse af fertiliteten

I en rottefrugtbarhed og tidlig embryonal udviklingsundersøgelse administrerede 100 300 eller 1000 mg/kg/dag i 28 dage før parring og fortsatte, indtil dødshjælp for mænd og 14 dage før parring til drægtighedsdag 7 for kvinder et fald i fertiliteten NO eller reduceret sædmotilitet ændrede estrøse cykler og en øget procentdel af abnormalmisk Cirka 11 gange den menneskelige eksponering i en dosis på 200 mg. De ændrede sædvirkninger var reversible i slutningen af ​​en 9-ugers lægemiddelfri periode. Systemisk eksponering ved NOAEL (300 mg/kg/dag) var sammenlignelig med den humane AUC ved MRHD på 200 mg.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Stendra is not indicated for use in females.

Der er ingen data med brugen af ​​stendra hos gravide til at informere nogen medikamentassocierede risici for ugunstige udviklingsresultater. I dyreproduktionsundersøgelser udført i gravide rotter og kaniner blev der ikke observeret ugunstige udviklingsresultater med oral administration af avanafil under organogenese ved eksponeringer for total avanafil på henholdsvis ca. 8 og 6 gange den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på 200 mg baseret på AUC (se Data ).

Data

Dyredata

Hos gravide rotter administreret oralt ved 100 300 eller 1000 mg/kg/dag fra drægtighedsdage 6 til 17 blev der ikke observeret noget bevis for teratogenicitetsembryotoksicitet eller fetotoksicitet ved op til 300 mg/kg/dag. Denne dosis svarer til eksponeringer på cirka 8 gange eksponeringen ved den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på 200 mg baseret på AUC'er for total avanafil. Ved den maternale toksiske dosis (1000 mg/kg/dag) faldt nedsat føtal kropsvægt uden tegn på teratogenicitet. Hos gravide kaniner administreret oralt ved 30 60 120 eller 240 mg/kg/dag fra drægtighedsdage 6 til 18 blev der ikke observeret nogen teratogenicitet ved eksponeringer op til ca. 6 gange den menneskelige eksponering ved MRHD baseret på AUC'er for total avanafil.

I en undersøgelse før og efter fødslen af ​​fødsel hos rotter givet oralt ved 100 300 eller 600 mg/kg/dag på drægtighedsdage 6 gennem amning Dag 20 afkom vækst og modning blev reduceret, når moderrotter blev givet avanafil doser større end eller lig med 300 mg/kg/dag, hvilket resulterede i eksponeringer større end eller svarede til 17 gange den menneskelige eksponering for samlede avanafil ved MRHD. Der var ingen indflydelse på reproduktiv ydeevne af moderrotterne eller afkom eller på afkomets opførsel ved op til den højeste testede dosis. NO-observeret bivirkningsniveau (NOAEL) for udviklingstoksicitet (100 mg/kg/dag) blev observeret ved eksponeringer for total avanafil ca. 2 gange større end den systemiske eksponering hos mennesker ved MRHD.

Amning

Risikooversigt

Stendra is not indicated for use in females.

Der er ingen oplysninger om tilstedeværelsen af ​​avanafil og/eller dets metabolitter i menneskelig eller dyremælk virkningerne på det ammede barn eller virkningerne på mælkeproduktionen.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Infertilitet

Der har ikke været nogen undersøgelser, der vurderede virkningen af ​​stendra på fertilitet hos mænd [se Klinisk farmakologi ]

Baseret på undersøgelser i dyr nedsatte fertilitets abnormal sædmotilitet og morfologi og ændrede estrouscyklusser blev observeret hos rotter. De unormale sædfund var reversible i slutningen af ​​en 9-ugers lægemiddelfri periode [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Pædiatrisk brug

Stendra is not indicated for use in pediatric patients. Safety og efficacy in patients below the age of 18 years has not been established.

Geriatrisk brug

Af det samlede antal forsøgspersoner i kliniske undersøgelser af avanafil var ca. 23% 65 og derover. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i effektivitet og sikkerhed mellem forsøgspersoner over 65 år sammenlignet med yngre forsøgspersoner; Derfor er ingen dosisjustering berettiget baseret på alder alene. Imidlertid bør en større følsomhed over for medicin hos nogle ældre personer overvejes [s ee Klinisk farmakologi ].

Nedskærmning af nyren

I et klinisk farmakologiske forsøg ved anvendelse af enkelt 200 mg doser af stendra avanafil eksponering (AUC eller Cmax) var i normale forsøgspersoner sammenlignelig med patientens mild (kreatinin clearance større end eller lig med 60 til mindre end 90 ml/min) eller moderat (kreatinin clearance større end eller lig med 30 til mindre end 60 ml/min) nyremiddel. Ingen dosisjustering er nødvendig for patienter med mild til moderat nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance større end eller lig med 30 til mindre end 90 ml/min). Farmakokinetikken af ​​avanafil hos patienter med svær nyresygdom eller ved nyredialyse er ikke undersøgt; ikke UseStendra hos sådanne patienter [se Klinisk farmakologi ].

Leverskrivning i leveren

I et klinisk farmakologisk forsøg var avanafil AUC og Cmax hos patienter med mild leverfunktion (børnepugh klasse A) sammenlignelig med det hos raske individer, når en dosis på 200 mg blev administreret. Avanafil Cmax var ca. 51% lavere, og AUC var 11% højere hos patienter med moderat leverfunktion (børnepugh klasse B) sammenlignet med personer med normal leverfunktion. Ingen dosisjustering er nødvendig for patienter med mild til moderat leverfunktion (børnepugh klasse A eller B). Farmakokinetikken af ​​avanafil hos patienter med svær leversygdom er ikke undersøgt; Brug ikke stendra hos sådanne patienter [se Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til stendra

Enkelt doser op til 800 mg er blevet givet til raske forsøgspersoner, og flere doser op til 300 mg er blevet givet til patienterne. I tilfælde af overdoseringsstandardstøttende foranstaltninger skal vedtages efter behov. Nyredialyse forventes ikke at fremskynde clearance, fordi avanafil er meget bundet til plasmaproteiner og ikke er signifikant elimineret i urinen.

Kontraindikationer for stendra

Nitrater

Administration af stendra med enhver form for organiske nitrater enten regelmæssigt og/eller intermitterende er kontraindiceret. I overensstemmelse med dets kendte effekter på nitrogenoxid/cyklisk guanosinmonophosphat (CGMP) -stien har det vist sig, at de hypotensive virkninger af nitrater.

Hos en patient, der har taget stendra, hvor nitratadministration anses for medicinsk nødvendigt i en livstruende situation, skal mindst 12 timer gå efter den sidste dosis af stendra, før nitratadministration overvejes. Under sådanne omstændigheder bør nitrater kun administreres under tæt medicinsk tilsyn med passende hæmodynamisk overvågning [se Kontraindikationer Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Overfølsomhedsreaktioner

Stendra is contraindicated in patients with a known hypersensitivity to any component of the tablet. Hypersensitivity reactions have been reported including pruritis og eyelid swelling.

Samtidig guanylatcyklase (GC) stimulatorer

Brug ikke stendra hos patienter, der bruger en GC -stimulator, såsom riociguat eller vericiguat. PDE5 -hæmmere inklusive stendra kan styrke de hypotensive virkninger af GC -stimulatorer.

Klinisk farmakologi for Stendra

Handlingsmekanisme

Den fysiologiske mekanisme til opførelse af penis involverer frigivelse af nitrogenoxid (NO) i corpus cavernosum under seksuel stimulering. Nej aktiverer derefter enzymet guanylatcyklase, hvilket resulterer i øgede niveauer af CGMP, der producerer glat muskelafslapning i corpus cavernosum og tillader tilstrømning af blod. Avanafil har ingen direkte afslappende virkning på isoleret humant corpus cavernosum, men forbedrer virkningen af ​​NO ved at hæmme PDE5, som er ansvarlig for nedbrydning af CGMP i corpus cavernosum. Fordi seksuel stimulering er påkrævet for at starte den lokale frigivelse af nitrogenoxid, har inhiberingen af ​​PDE5 ingen virkning i fravær af seksuel stimulering.

Undersøgelser in vitro har vist, at avanafil er selektiv for PDE5. Dets virkning er mere potent på PDE5 end på andre kendte phosphodiesteraser (større end 100 gange for PDE6; større end 1000 gange for PDE4 PDE8 og PDE10; større end 5000 gange for PDE2 og PDE7; større end 10000 gange for PDE1 PDE3 PDE9 og PDE11). Avanafil er større end 100 gange mere potent for PDE5 end PDE6, som findes i nethinden og er ansvarlig for fototransduktion. Foruden humant corpus cavernosum er glat muskel PDE5 også fundet i andre væv, herunder blodplader vaskulær og visceral glat muskel og skeletmuskelhjernehjertelever nyre lunge pancreas prostatablære testis og sædvesikel. Inhiberingen af ​​PDE5 i disse væv af avanafil kan være grundlaget for den forbedrede blodplade-anti-aggregatoriske aktivitet uden observeret in vitro og perifer vasodilatation in vivo.

Farmakodynamik

Effekter af stendra på erektil respons

I en enkeltblind placebokontrolleret enkeltdosisforsøg med 82 patienter med enten organisk og/eller psykogen ED-visuel seksuel stimulering resulterede i forbedrede erektioner efter stendra-administration sammenlignet med placebo som vurderet ved en objektiv måling af hårdhed og varighed af erektioner (Rigiscan®). Effektivitet blev vurderet af Rigiscan med diskrete tidsintervaller, der spænder fra 20 - 40 minutter efter dosering til 100 â € 120 minutter efter dosering.

Effekter af stendra på blodtrykket

Enkelt orale doser af stendra (200 mg) administreret til raske mandlige frivillige resulterede i gennemsnitlige ændringer fra baseline i systolisk/diastolisk blodtryk på -5,3/-3,7 mmHg ved 1 time efter dosering sammenlignet med gennemsnitlige ændringer fra baseline i placebogruppen på 2,7/-0,4 mmHg. Reduktionerne i systolisk/diastolisk blodtryk ved 1 time efter dosering af stendra 200 mg sammenlignet med placebo var 8,0/3,3 mmHg.

Figur 1: Medianændring fra baseline ved siddende systolisk blodtryk Sundt frivillige Dag 4

Effekter på hjerteelektrofysiologi

Effekten af ​​enkelt 100 eller 800 mg doser af stendra på QT-intervallet blev evalueret i en randomiseret dobbeltblind placebo og aktiv (moxifloxacin)-kontrolleret crossover-undersøgelse hos 52 raske mandlige forsøgspersoner i alderen 18 til 45 år. Der var ingen signifikante effekter af 100 mg dosis. Den gennemsnitlige QTC (Fridericia QT-korrektion) for avanafil 800 mg i forhold til placebo var 9,4 millisekunder (tosidet 90% Cl = 7,2 11,6). En 800 mg dosis af stendra (4 gange den højeste anbefalede dosis) blev valgt, fordi denne dosis giver eksponeringer større end dem, der blev observeret ved co-administration af avanafil med stærke CYP3A4-hæmmere. En dobbeltblind randomiseret placebo- og aktivkontrolleret (moxifloxacin) grundig QT/QTC-forsøg med stendra (100 og 800 mg) hos raske mandlige forsøgspersoner demonstrerede, at stendra ikke forårsagede nogen signifikante ændringer i QTC-interval eller ventrikulær repolarisering.

Effekter af stendra på blodtrykket When Administered With Nitrater

I et klinisk farmakologisk forsøg viste en enkelt dosis af stendra 200 mg at styrke den hypotensive virkning af nitrater. Brugen af ​​stendra hos patienter, der tager nogen form for nitrater, er kontraindiceret [se Kontraindikationer ].

Der blev foretaget en forsøg for at vurdere graden af ​​interaktion mellem nitroglycerin og stendra, hvis der skulle kræves nitroglycerin i en nødsituation, efter at stendra blev taget. Dette var et enkeltcenter dobbeltblind randomiseret 3-vejs crossover-forsøg med sunde mænd fra 30 til 60 år. Personer blev delt mellem 5 forsøgsgrupper, hvor forsøgsgruppen blev bestemt af tidsintervallet mellem behandling med forsøgsmedicin og glyceryltrinitratadministration. Personer blev tildelt forsøgsgrupper sekventielt, og hæmodynamiske resultater fra den forrige gruppe blev gennemgået for alvorlige bivirkninger (SAE'er), før den næste gruppe modtog behandling. Hvert individ blev doseret med alle 3 undersøgelsesmedicin (stendra 200 mg sildenafil citrat 100 mg og placebo) i tilfældig rækkefølge. Personer blev administreret en enkelt dosis på 0,4 mg sublingual nitroglycerin (NTG) på præ-specificerede tidspunkter efter deres dosis af forsøgsmedicin (NULL,5 1 4 8 eller 12 timer). Generelt 14 (15%) forsøgspersoner behandlet med placebo og 28 (28%) forsøgspersoner behandlet med avanafil havde klinisk signifikante fald i stående SBP defineret som større end eller lig med 30 mmHg fald i SBP efter glyceryltrinitratadministration. Gennemsnitlige maksimale fald er vist i tabel 5.

Tabel 5: Gennemsnitlig maksimal falder fra baseline ved siddende og stående systolisk blodtryk/diastolisk blodtryk (MMHG) efter placebo eller 200 mg stendra med 0,4 mg sublingual nitroglycerin

Som andre PDE5 -hæmmere er stendra -administration med nitrater kontraindiceret. Hos en patient, der har taget stendra, hvor nitratadministration anses for medicinsk nødvendigt i en livstruende situation, skal mindst 12 timer gå efter den sidste dosis af stendra, før nitratadministration overvejes. Under sådanne omstændigheder bør nitrater stadig kun administreres under tæt medicinsk tilsyn med passende hæmodynamisk overvågning [se Kontraindikationer ].

Effekter af stendra på blodtrykket When Administered With Alpha-blokkere

En enkeltcenter randomiseret dobbeltblindet placebokontrolleret to-periode crossover-forsøg blev udført for at undersøge den potentielle interaktion mellem stendra med Alphablocker-agenter i raske mandlige forsøgspersoner, der bestod af to kohorter:

Kohort A (n = 24): Emner modtog orale doser af doxazosin en gang dagligt om morgenen ved 1 mg i 1 dag (dag 1) 2 mg i 2 dage (dage 2 € 3) 4 mg i 4 dage (dag 4 - 7) og 8 mg i 11 dage (dage 8 â € 18). På dag 15 og 18 modtog forsøgspersonerne også en enkelt oral dosis på enten 200 mg stendra eller placebo i henhold til behandlingsrandomiseringskoden. Stendra- eller placebo-doserne blev administreret 1,3 timer efter doxazosin-administrationen på dag 15 og 18. Samtidig administration blev designet, så doxazosin (Tmax ~ 2 timer) og Stendra (Tmax ~ 0,7 timer) ville nå deres højeste plasmakoncentrationer på samme tid.

Kohort B (n = 24): Personer modtog 0,4 mg daglige orale doser tamsulosin om morgenen i 11 på hinanden følgende dage (dage 1 - 11). På dag 8 og 11 modtog forsøgspersonerne også en enkelt oral dosis på enten 200 mg stendra eller placebo i henhold til behandlingsrandomiseringskoden. Stendra- eller placebo-doserne blev administreret 3,3 timer efter Tamsulosin-administrationen på dag 8 og 11. Samtidig administration blev designet, så tamsulosin (Tmax ~ 4 timer) og stendra (Tmax ~ 0,7 timer) ville nå deres topplasmakoncentrationer på samme tid.

curacao anmeldelser

Sikkerheds- og siddende BP- og pulsfrekvensmålinger blev registreret før og efter stendra eller placebo -dosering.

I alt syv forsøgspersoner i kohort A (doxazosin) oplevede potentielt klinisk vigtige absolutte værdier eller ændringer fra baseline i stående SBP eller DBP. Tre forsøgspersoner oplevede stående SBP -værdier mindre end 85 mmHg. Et individ oplevede et fald fra baseline i stående SBP større end 30 mmHg efter stendra. To forsøgspersoner oplevede stående DBP -værdier mindre end 45 mmHg efter stendra. Fire forsøgspersoner oplevede fald fra baseline i stående DBP større end 20 mmHg efter stendra. Et emne oplevede sådanne fald efter placebo. Der var ingen alvorlige bivirkninger relateret til hypotension rapporteret under forsøget. Der var ingen tilfælde af synkope.

I alt fem forsøgspersoner i kohort B (Tamsulosin) oplevede potentielt klinisk vigtige absolutte værdier eller ændringer fra baseline i stående SBP eller DBP. To forsøgspersoner oplevede stående SBP -værdier mindre end 85 mmHg efter stendra. Et individ oplevede et fald fra baseline i stående SBP større end 30 mmHg efter stendra. To forsøgspersoner oplevede stående DBP -værdier mindre end 45 mmHg efter stendra. Fire forsøgspersoner oplevede fald fra baseline i stående DBP større end 20 mmHg efter stendra; Et emne oplevede sådanne fald efter placebo. Der var ingen alvorlige bivirkninger relateret til hypotension rapporteret under forsøget. Der var ingen tilfælde af synkope.

Tabel 6 viser placebo-subtracted gennemsnitlige maksimale fald fra baseline (95% CI) i systolisk blodtryksresultater for de 24 forsøgspersoner, der modtog stendra 200 mg og matchende placebo.

Tabel 6: Placebo-subtracted gennemsnit (95% CI) maksimalt falder fra baseline ved stående og systolisk blodtryk (MMHG) med 200 mg stendra

Lille rund lilla pille m 30

Blodtrykseffekter (stående SBP) hos normotensive mænd på stabil dosis doxazosin (8 mg) efter administration af stendra 200 mg eller placebo er vist i figur 2. Blodtrykseffekter (stående SBP) i normotensive mænd på stabil dosis tamsulosin (NULL,4 mg) efter administration af stendra 200 mg eller placebo er vist i figur 3.

Figur 2: Gennemsnit (SD) Ændring fra baseline i stående systolisk blodtryk over tid efter administration af en enkelt dosis 200 mg dosis stendra med doxazosin

Figur 3: Gennemsnit (SD) Ændring fra baseline i stående systolisk blodtryk over tid efter administration af en enkelt dosis 200 mg dosis stendra med tamsulosin

Effekter af stendra på blodtrykket When Administered With Enalapril

Der blev udført en undersøgelse for at vurdere interaktionen mellem enalapril (20 mg dagligt) og stendra 200 mg. Enkelt doser på 200 mg stendra, der blev administreret med enalapril, forårsagede et gennemsnitligt maksimalt fald i systolisk/diastolisk blodtryk på ryggen på 1,8/3,5 mmHg (sammenlignet med placebo) ledsaget af en gennemsnitlig maksimal stigning i pulshastighed på 1,0 bpm.

Effekter af stendra på blodtrykket When Administered With Amlodipine

Der blev udført en undersøgelse for at vurdere interaktionen mellem amlodipin (5 mg dagligt) og stendra 200 mg. Enkelt doser på 200 mg stendra co-administreret med amlodipin forårsagede et gennemsnitligt maksimalt fald i systolisk blodtryk på 1,2 mmHg (sammenlignet med placebo) ledsaget af en gennemsnitlig maksimal stigning i pulshastighed på 1,0 bpm; Det gennemsnitlige maksimale fald i diastolisk blodtryk var mindre end det, der blev observeret i placebogruppen. Der var ingen virkning af stendra på amlodipinplasmakoncentrationer. Samtidig amlodipin var forbundet med henholdsvis 22% og 70% stigninger i avanafil Cmax og AUC.

Effekter af stendra på blodtrykket When Administered With Alkohol

Alkohol og PDE5 inhibitors including Stendra are mild systemic vasodilators. The interaction of Stendra with alcohol was evaluated in a clinical pharmacology trial. Alkohol was administered at a dose of 0.5 g/kg which is equivalent to approximately 3 ounces of 80-proof vodka in a 70-kg male og Stendra was administered at a dose of 200 mg. All patients consumed the entire alcohol dose within 15 minutes of starting. Blood alcohol levels of 0.057% were confirmed. There were no reports of orthostatic hypotension or svimmelhed. Additional maximum supine systolic/diastolic blood pressure decreases of 3.5/4.5 mmHg og additional maximum pulse rate increase of 9.3 bpm were observed when avanafil was taken with alcohol compared to alcohol alone. Avanafil did not affect alcohol plasma concentrations.

Effekter af stendra på spermatogenese

Effekten af ​​stendra på spermatogenese blev vurderet i 181 raske mandlige frivillige, der modtog stendra 100 mg eller placebo dagligt i 26 uger. Resultaterne af denne randomiserede dobbeltblinde placebokontrollerede undersøgelse hos 137 forsøgspersoner, der afsluttede undersøgelsen gennem uge 26 og gav 2 sædprøver ved baseline og ved uge 26 viste ingen bivirkninger af stendra på sædkoncentration Total sædtæller sædmotilitetssæd-normal morfologi og sædvolumen.

Effekter af stendra på vision

Enkelt orale doser af type 5-phosphodiesteraseinhibitorer har vist forbigående dosisrelateret svækkelse af farvediskriminering (blå/grøn) ved anvendelse af Farnsworth-Munsell 100-Hue-testen med spidsvirkninger nær tidspunktet for spids plasmaniveauer. Denne konstatering er i overensstemmelse med inhiberingen af ​​PDE6, der er involveret i fototransduktion i nethinden.

Farmakokinetik

Gennemsnitlige stendra -plasmakoncentrationer målt efter indgivelse af en enkelt oral dosis på 50 eller 200 mg til raske mandlige frivillige er afbildet i figur 4. Farmakokinetikken i stendra er dosis proportional fra 12,5 til 600 mg.

Figur 4: Plasma avanafil -koncentrationer (gennemsnit ± SD) efter en enkelt 50 mg eller 200 mg stendra dosis

Absorption og distribution

Stendra is rapidly absorbed after oral administration with a median Tmax of 30 to 45 minutes in the fasted state. When Stendra (200 mg) is taken with a high fat meal the rate of absorption is reduced with a mean delay in Tmax of 1.12 to 1.25 hours og a mean reduction in Cmax of 39% (200 mg). There was an approximate 3.8% decrease in AUC. The small changes in avanafil Cmax og AUC are considered of minimal clinical significance; therefore Stendra may be administered with or without food. The mean accumulation ratio is approximately 1.2. Avanafil is approximately 99% bound to plasma proteins. Protein binding is independent of total drug concentrations age renal og hepatic function.

Baseret på målinger af avanafil i sæd af raske frivillige 45-90 minutter efter dosering mindre end 0,0002% af den administrerede dosis optrådte i sæd af patienter.

Metabolisme og udskillelse

Avanafil ryddes overvejende af levermetabolismen hovedsageligt af CYP3A4 -enzymet og i mindre grad af CYP2C -isoform. Plasmakoncentrationerne af de vigtigste cirkulerende metabolitter M4 og M16 er henholdsvis ca. 23% og 29% af modersammensætningen. M4 -metabolitten har en in vitro -inhiberende styrke til PDE5 18% af avanafil og M4 tegner sig for ca. 4% af den farmakologiske aktivitet af avanafil. M16 -metabolitten var inaktiv mod PDE5.

Avanafil blev i vid udstrækning metaboliseret hos mennesker. Efter oral administration udskilles avanafil som metabolitter overvejende i fæces (ca. 62% af den administrerede orale dosis) og i mindre grad i urinen (ca. 21% af den administrerede orale dosis). Stendra har en terminal eliminering halveringstid på cirka 5 timer.

Geriatrisk

Farmakokinetikken i en enkelt 200 mg stendra administreret til fjorten sunde ældre mandlige frivillige (65-80 år) og atten sunde yngre mandlige frivillige (18-43 år) blev sammenlignet. AUC0-INF â Brug i specifikke populationer ].

Nedskærmning af nyren

Farmakokinetikken for en enkelt 200 mg stendra administreret til ni patienter med mild (kreatinin clearance større end eller lig med 60 og mindre end 90 ml/min) og til ti patienter med moderat (kreatinin clearance større end eller lig med 30 til mindre end 60 ml/min) nyrestilling blev evalueret. AUC0-INF faldt med 2,9%, og Cmax steg med 2,8% hos patienter med mild nedsat nyrefunktion sammenlignet med raske frivillige med normal nyrefunktion. AUC0-INF steg med 9,1%, og Cmax faldt med 2,8% hos patienter med moderat nyrefunktion sammenlignet med raske frivillige med normal nyrefunktion. Der er ingen tilgængelige data for personer med alvorlig nyreinsufficiens eller nyresygdom i slutstadiet ved hæmodialyse [se Brug i specifikke populationer ].

Leverskrivning i leveren

Farmakokinetikken for en enkelt 200 mg stendra administreret til otte patienter med mild leverfunktion (børn-pugh A) og otte patienter med moderat leverfunktion (børnepugh B) blev evalueret. AUC0-INF steg med 3,8%, og Cmax faldt med 2,7% hos patienter med mild leverfunktion sammenlignet med raske frivillige med normal leverfunktion. AUC0-INF steg med 11,2%, og Cmax faldt med 51% hos patienter med moderat leverfunktion sammenlignet med raske frivillige med normal leverfunktion. Der er ingen tilgængelige data for personer med alvorlig nedskrivning i leveren (børnepugh klasse C) [se Brug i specifikke populationer ].

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Kliniske studier

Effekt af CYP3A4 -hæmmere på avanafil

Stærke og moderate CYP3A4 -hæmmere øger plasmakoncentrationer af stendra. Effekten af ​​stærke CYP3A4-hæmmere ketoconazol og ritonavir og moderat CYP3A4-hæmmer erythromycin på avanafil farmakokinetik blev undersøgt i en åben randomiseret en-sekvensovergangs tre-vejs parallel undersøgelse.

Stærke CYP3A4 -hæmmere

Femten sunde mandlige frivillige modtog 400 mg ketoconazol (2 tabletter indeholdende 200 mg ketoconazol) en gang dagligt i 5 dage (dage 2-6) og en enkelt 50 mg avanafil på dag 1 og 6. 24 timers farmakokinetik af avanafil på dage 1 og 6 blev sammenlignet. CO-administration med den stærke CYP3A4-inhibitor-ketoconazol resulterede i en omtrentlig 13 gange stigning i AUC0-INF og 3,1 gange stigning i Cmax. Fjorten sunde mandlige frivillige modtog 300 mg ritonavir (3 tabletter indeholdende 100 mg ritonavir) to gange dagligt i 1 dag (dag 2) 400 mg to gange dagligt i 1 dag (dag 3) 600 mg to gange dagligt i 5 dage (dage 4-8) og en enkelt 50 mg avanafil på dag 1 og 8. Tyve-fire timers farmakokinetik af avanafil på dage 1 og 8 blev sammenlignet. CO-administration med den stærke CYP3A4-hæmmer ritonavir resulterede i en omtrentlig 13 gange stigning i AUC0-INF og 2,4 gange stigning i Cmax af avanafil.

Moderat CYP3A4 -hæmmere

Femten sunde mandlige frivillige modtog 500 mg erythromycin (2 tabletter indeholdende 250 mg erythromycin) hver 12. time i 5 dage (dage 2-6) og en enkelt 200 mg avanafil (2 tabletter indeholdende 100 mg avanafil) på dage 1 og 6. Twenty-fire timers farmakokinetik af avanafil på dage 1 og 6 blev sammenlignet. Co-administration med den moderate CYP3A4-hæmmer erythromycin resulterede i en omtrentlig 3,6 gange stigning i AUC0-INF og 2,0 gange stigning i Cmax af avanafil.

Effekt af avanafil på andre lægemidler

Warfarin

Effekten af ​​avanafil på warfarin farmakokinetik og farmakodynamik blev evalueret i en dobbeltblind randomiseret placebokontrolleret tovejs crossover-undersøgelse. Fireogtyve sunde mandlige frivillige blev randomiseret til at modtage enten 200 mg avanafil eller matchende placebo i 9 dage. På dag 3 af hver periode modtog frivillige en enkelt 25 mg warfarin. Farmakokinetik af R- og S-Warfarin PT og INR før warfarin-dosering og op til 168 timer efter Warfarin-administration blev sammenlignet. Blodpladeaggregering før warfarin -dosering og op til 24 timer efter Warfarin -administration blev sammenlignet. PT INR og blodpladeaggregation ændrede sig ikke med avanafil -administration: 23,1 sek 2,2 og 75,5%. CO-administration med avanafil resulterede i en omtrentlig 1,6% stigning i AUC0-INF og 5,2% fald i Cmax af S-warfarin.

Omeprazol rosiglitazon og desipramin

Effekten af ​​avanafil på farmakokinetikken af ​​omeprazol (et CYP2C19-substrat) rosiglitazon (et CYP2C8-substrat) og desipramin (et CYP2D6-substrat) blev evalueret i en åben mærket tre kohortovergangsundersøgelse. Nitten sunde mandlige frivillige modtog en enkelt 40 mg omeprazol forsinket kapsel på forsinkelsen en gang dagligt i 8 dage (dage 1-8), og en enkelt 200 mg avanafil på dag 8. Tolv timers farmakokinetik af omeprazol på dag 7 og 8 blev sammenlignet. CO-administration med avanafil resulterede i en omtrentlig 5,9% stigning i AUC0-INF og 8,6% stigning i Cmax af omeprazol. Tyve sunde mandlige frivillige modtog en enkelt 8 mg rosiglitazon -tablet derefter en enkelt 200 mg avanafil. Fireogtyve timers farmakokinetik af rosiglitazon med og uden avanafil blev sammenlignet. CO-administration med avanafil resulterede i en omtrentlig 2,0% stigning i AUC0-INF og 14% fald i Cmax af rosiglitazon. Tyve sunde mandlige frivillige modtog en enkelt 50 mg desipramin -tablet og derefter en enkelt 200 mg avanafil -tablet 2 timer efter Desipramine. Seksoghalvfjerds timers farmakokinetik af desipramin med og uden avanafil blev sammenlignet. CO-administration med avanafil resulterede i en omtrentlig 5,7% stigning i AUC0-INF og 5,2% stigning i Cmax af desipramin.

In vitro studies

Avanafil havde ingen indflydelse på CYP1A½ 2A6 2B6 og 2E1 (IC50 større end 100 mikromolær) og svage inhiberende virkninger på andre isoformer (CYP2C8 2C9 2C19 2D6 3A4). Større cirkulerende metabolitter af avanafil (M4 og M16) havde ingen indflydelse på CYPS 1A 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 2E1 og 3A4. Avanafil og dets metabolitter (M4 og M16) forårsager sandsynligvis ikke klinisk signifikant inhibering af CYPS 1A 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 2E1 eller 3A4.

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Gentagen oral administration af avanafil i flere arter resulterede i tegn på centralledieret toksicitet, herunder ataksi-rysten krampeanfaldshypoaktivitet recumbumency og/eller udmattelse i doser, hvilket resulterede i eksponeringer ca. 5-8 gange MRHD baseret på Cmax og 8-30 gange MRHD baseret på AUC.

Kliniske studier

Stendra was evaluated in four rogomized double-blind placebo-controlled parallel trials of 2 to 3 months in duration. Stendra was taken as needed at doses of 50 mg 100 mg og 200 mg (Study 1) og 100 mg og 200 mg (Study 2 Study 3 og Study 4). Patients were instructed to take 1 dose of study drug approximately 30 minutes (Study 1 og Study 2) or approximately 15 minutes (Study 4) prior to initiation of sexual activity. Food og alcohol intake was not restricted.

Derudover blev en undergruppe af patienter fra 2 af disse forsøg tilmeldt et åbent forlængelsesforsøg. I den åbne udvidelsesforsøg blev alle støtteberettigede patienter oprindeligt tildelt avanafil 100 mg. På ethvert tidspunkt under forsøget kunne patienter anmode om at få deres dosis avanafil steget til 200 mg eller faldt til 50 mg baseret på deres individuelle respons på behandling.

De 3 primære resultatmål i undersøgelser 1 2 og 3 var erektilfunktionsdomænet for det internationale indeks for erektil funktion (IIEF) og spørgsmål 2 og 3 fra seksuel mødeprofil (SEP). IIEF er et 4-ugers tilbagekaldelsesspørgeskema, der blev administreret ved baseline og med 4-ugers intervaller under behandlingen. IIEF-erektilfunktionsdomænet har en 30-punkts total score, hvor de højere score afspejler bedre erektil funktion. SEP omfattede dagbogbaserede mål for erektil funktion. Patienter registrerede oplysninger om hvert seksuelt forsøg foretaget under hele forsøget.

Spørgsmål 2 af SEP spørger var du i stand til at indsætte din penis i dine partnere vagina? Spørgsmål 3 af SEP spørger, at din erektion varer længe nok til, at du har vellykket samleje?

I undersøgelse 4 var den primære effektivitetsvariabel den andel af seksuelle forsøg pr. Subjekt, der havde en erektogen virkning inden for ca. 15 minutter efter dosering, hvor en erektogen virkning blev defineret som en erektion, der var tilstrækkelig til vaginal penetration, og som muliggjorde tilfredsstillende afslutning af seksuel omgang.

Resultaterne er vist fra den trefase 3 randomiserede dobbeltblinde placebokontrollerede parallelle studier en i den generelle ED-population (undersøgelse 1) en anden i den diabetiske population med ED (undersøgelse 2) og en anden i den radikale prostatektomipopulation (undersøgelse 3).

Resulterer i den generelle ED -befolkning (undersøgelse 1)

Stendra was evaluated in 646 men with ED of various etiologies (organic psychogenic mixed) in a rogomized double-blinded parallel placebo controlled fixed dose trial of 3 months duration. The mean age was 55.7 years (range 23 to 88 years). The population was 85,6% White 13,2% Black 0,9% Asian og 0.3% of other races. The mean duration of ED was approximately 6.5 years. Stendra at doses of 50 mg 100 mg og 200 mg demonstrated statistically significant improvement in all 3 primary efficacy variables relative to placebo (see Table 7).

Tabel 7: Gennemsnitlig ændring fra baseline for primære effektivitetsvariabler i generel ED -befolkning (undersøgelse 1)

Stendra was evaluated in ED patients (n=390) with type 1 or type 2 diabetes mellitus in a rogomized double-blind parallel placebo-controlled fixed dose trial of 3 months in duration. The mean age was 58 years (range 30 to 78 years). The population was 80.5% White 17.2% Black 1.5% Asian og 0.8% of other races. The mean duration of ED was approximately 6 years. In this trial Stendra at doses of 100 mg og 200 mg demonstrated statistically significant improvement in all 3 primary efficacy variables as measured by the erectile function domain of the IIEF questionnaire; SEP2 og SEP3 (see Table 8).

Tabel 8: Gennemsnitlig ændring fra baseline for primære effektivitetsvariabler i ED -population med diabetes mellitus (undersøgelse 2)

Resultater i ED -befolkningen efter radikal prostatektomi (undersøgelse 3)

Effektiviteten af ​​stendra blev evalueret i undersøgelse 3 (NCT00895011) en randomiseret dobbeltblind parallel placebokontrolleret fast dosisforsøg på 3 måneder i varighed. Til undersøgelse af inklusion skulle patienter have ED efter bilateral nervesparende radikal prostatektomi. Patienter modtog stendra 100 mg eller 200 mg en gang dagligt. I alt 286 patienter blev inkluderet i effektivitetspopulationen: middelalder 58,4 år (område 40 til 70 år) 81,5% hvid 18,1% sort og 0,3% af andre løb. Behandling med stendra ved doser på 100 mg og 200 mg demonstrerede statistisk signifikant forbedring i alle 3 primære effektivitetsvariabler i forhold til placebo (se tabel 9).

Tabel 9: Gennemsnitlig ændring fra baseline for primære effektivitetsvariabler i ED -population efter radikal prostatektomi (undersøgelse 3)

Tid til effekt på effekt (undersøgelse 4)

Stendra was evaluated in 440 subjects with ED including diabetics (16.4%) og subjects with severe ED (NULL,4%) in a rogomized double-blind parallel placebocontrolled study of 2 months duration. The mean age was 58.2 years (range 24 to 86 years). The population was 75.7% White 21,4% Black 1.6% Asian og 1,4% of other races. Subjects were encouraged to attempt intercourse approximately 15 minutes after dosing og used a stopwatch for measurement of time to onset of effect defined as the time to the first occurrence of an erection sufficient for sexual intercourse.

Stendra 100 mg og 200 mg demonstrated statistically significant improvements relative to placebo in the primary efficacy variable percentage of all attempts resulting in an erection sufficient for penetration at approximately 15 minutes after dosing followed by successful intercourse (SEP3) (see Table 10).

Tabel 10: Procentdel af alle forsøg, der resulterer i en erektion, der er tilstrækkelig til penetration ved cirka 15 minutter efter dosering efterfulgt af vellykket samleje (SEP3) i løbet af 8-ugers behandlingsperiode i den tid, der er begyndt på effekten (undersøgelse 4)

Advarsler for stendra

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for stendra

Evaluering af erektil dysfunktion (ED) bør omfatte en passende medicinsk vurdering for at identificere potentielle underliggende årsager såvel som behandlingsmuligheder.

Før det ordinerer stendra er det vigtigt at bemærke følgende:

Kardiovaskulære risici

Der er et potentiale for hjerterisiko under seksuel aktivitet hos patienter med allerede eksisterende hjerte-kar-sygdom. Derfor bør behandlinger af ED inklusive stendra ikke bruges til mænd, for hvilke seksuel aktivitet ikke kan tilrådes på grund af deres underliggende kardiovaskulære status.

Patienter med venstre ventrikulær udstrømningsobstruktion (f.eks. Aortastenose idiopatisk hypertrofisk subaortisk stenose) og patienter med alvorligt nedsat autonom kontrol af blodtrykket kan være særligt følsomme over for vasodilatorernes handlinger inklusive stendra.

Følgende grupper af patienter blev ikke inkluderet i klinisk sikkerhed og effektivitetsforsøg for stendra, og derfor er der ikke anbefalet yderligere information, som mendra ikke anbefales til følgende grupper:

• Patienter, der har lidt et myokardieinfarkt slaglivstruende arytmi eller koronar revaskularisering inden for de sidste 6 måneder;
• Patienter med hvile hypotension (blodtryk mindre end 90/50 mmHg) eller hypertension (blodtryk større end 170/100 mmHg);
• Patienter med ustabil angina angina med seksuel omgang eller New York Heart Association klasse 2 eller større Kongestiv hjertesvigt .

Som med andre PDE5-hæmmere har stendra systemiske vasodilatoriske egenskaber og kan øge den blodtryksænkende virkning af andre anti-hypertensive medikamenter. Stendra 200 mg resulterede i kortvarige fald i at sidde blodtryk hos raske frivillige på 8,0 mmHg systolisk og 3,3 mmHg diastolisk [se Klinisk farmakologi ] med det maksimale fald observeret 1 time efter dosering. Selvom dette normalt forventes at have en lille konsekvens hos de fleste patienter, inden de ordinerer stendra -læger nøje bør overveje, om patienter med underliggende hjerte -kar -sygdom kunne påvirkes negativt af sådanne vasodilatoriske virkninger, især i kombination med seksuel aktivitet.

Samtidig brug af CYP3A4 -hæmmere

Stendra metabolism is principally mediated by the CYP450 isoform 3A4 (CYP3A4).  Inhibitors of CYP3A4 may reduce Stendra clearance og increase plasma concentrations of avanafil.

For patienter, der tager samtidig stærke CYP3A4 -hæmmere (inklusive ketoconazol ritonavir atazanavir clarithromycin indinavir itraconazol nefazodon nelfinavir saquinavir og telithromycin) bruger ikke stendra [se Lægemiddelinteraktioner ].

For patienter, der tager samtidige moderate CYP3A4 -hæmmere (inklusive erythromycin amprenavir -aprepitant diltiazem fluconazol fosamprenavir og verapamil) Den maksimale anbefalede dosis af stendra er 50 mg ikke at overstige en gang hver 24 timer [se Lægemiddelinteraktioner ].

Langvarig erektion

Langvarig erektion større end 4 timer og priapisme (smertefulde erektioner større end 6 timer i varighed) er rapporteret med andre PDE5 -hæmmere. I tilfælde af erektion, der fortsætter længere end 4 timer, skal patienten søge øjeblikkelig medicinsk assistance. Hvis det ikke behandles med det samme, kan penisvævsskader og permanent tab af styrke resultere.

Stendra should be used with caution in patients with anatomical deformation of the penis (such as angulation cavernosal fibrosis or Peyronie’s disease) or in patients who have conditions which may predispose them to priapism (such as sickle cell anemia multiple myeloma or leukemia).

Effekter på øjet

Læger bør råde patienter til at stoppe brugen af ​​alle PDE5 -hæmmere, herunder stendra og søge lægehjælp i tilfælde af et pludseligt synstab i den ene eller begge øjne. En sådan begivenhed kan være et tegn på ikke-arteritisk anterior iskæmisk optisk neuropati (NAION) en sjælden tilstand og en årsag til nedsat vision, herunder permanent synstab, der sjældent er rapporteret efter markedsføring i tidsmæssig tilknytning til brugen af ​​alle PDE5-hæmmere. Baseret på offentliggjort litteratur er den årlige forekomst af Naion 2,5-11,8 tilfælde pr. 100000 hos mænd i alderen ≥ 50.

An observational case-crossover study evaluated the risk of NAION when PDE5 inhibitor use as a class occurred immediately before NAION onset (within 5 half-lives) compared to PDE5 inhibitor use in a prior time period. The results suggest an approximate 2-fold increase in the risk of NAION with a risk estimate of 2.15 (95% CI 1.06 4.34). A similar study reported a consistent result with a risk estimate of 2.27 (95% CI 0.99 5.20). Other risk factors for NAION such as the presence of crowded optic disc may have contributed to the occurrence of NAION in these studies.

Hverken de sjældne postmarkedsrapporter eller tilknytning af PDE5 -hæmmerbrug og NAION i observationsundersøgelserne underbygger en årsagssammenhæng mellem PDE5 -hæmmerbrug og Naion [Se Bivirkninger ].

Læger bør overveje, om deres patienter med underliggende NAION -risikofaktorer kan blive påvirket negativt af brug af PDE5 -hæmmere. Personer, der allerede har oplevet Naion, har en øget risiko for Naion -gentagelse. Derfor bør PDE5 -hæmmere inklusive stendra anvendes med forsigtighed hos disse patienter, og kun når de forventede fordele opvejer risikoen. Personer med overfyldt optisk disk betragtes også som større risiko for Naion sammenlignet med den generelle befolkning; Imidlertid er beviser utilstrækkelige til at understøtte screening af potentielle brugere af PDE5 -hæmmere, herunder stendra til denne ualmindelige tilstand.

Patienter med kendte arvelige degenerative nethindeforstyrrelser, herunder retinitis pigmentosa, blev ikke inkluderet i de kliniske forsøg for stendra, og derfor er der ikke anbefalet yderligere information, at Stendra ikke anbefales til brug hos disse patienter.

Pludselig høretab

Brug af PDE5 -hæmmere er blevet forbundet med pludseligt fald eller tab af hørelse, som kan ledsages af tinnitus eller svimmelhed. Det er ikke muligt at bestemme, om disse begivenheder er relateret direkte til brugen af ​​PDE5 -hæmmere eller til andre faktorer [se Bivirkninger ]. Patients experiencing these symptoms should be advised to stop taking Stendra og seek prompt medical attention.

Alpha-blokkere And Other Antihypertensiver

Læger skal diskutere med patienterne potentialet for stendra til at øge den blodtrykssænkende virkning af alfablokkere og andre antihypertensive medicin [se Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Der anbefales forsigtighed, når PDE5-hæmmere administreres med alfablokkere. Phosphodiesterase type 5-hæmmere inklusive stendra og alfa-adrenerge blokeringsmidler er begge vasodilatorer med blodtryksænkende effekter. Når vasodilatorer anvendes i kombination kan der forventes en additiv effekt på blodtrykket. Hos nogle patienter kan samtidig bruge disse to lægemiddelklasser sænke blodtrykket markant, hvilket fører til symptomatisk hypotension (f.eks. Svimmelhed. besvimende ).

Der skal tages hensyn til følgende:

• Patienterne skal være stabile på alfa-blokkerterapi, inden de initierer behandling med en PDE5-hæmmer. Patienter, der demonstrerer hæmodynamisk ustabilitet på alfa-blokkerterapi alene, har en øget risiko for symptomatisk hypotension med samtidig brug af PDE5-hæmmere.
• Hos de patienter, der er stabile på alfablokkerterapi PDE5-hæmmere, skal initieres i den laveste dosis (stendra 50 mg).
• Hos de patienter, der allerede tager en optimeret dosis af en PDE5-inhibitoralfa-blokkerterapi, skal der initieres i den laveste dosis. Trinvis stigning i dosis alfablokker kan være forbundet med yderligere sænkning af blodtrykket, når man tager en PDE5-hæmmer.

Sikkerhed ved kombineret anvendelse af PDE5-hæmmere og alfablokkere kan blive påvirket af andre variabler, herunder intravaskulærtodigning og andre anti-hypertensive lægemidler [se Dosering og administration og Lægemiddelinteraktioner ].

Alkohol

Patienter skal gøres opmærksomme på, at både alkohol- og PDE5 -hæmmere inklusive stendra fungerer som vasodilatorer. Når vasodilatorer tages i kombination af blodpressureringseffekter af hver enkelt forbindelse kan øges. Derfor bør læger informere patienterne om, at betydeligt forbrug af alkohol (f.eks. Større end 3 enheder) i kombination med stendra kan øge potentialet for ortostatiske tegn og symptomer, herunder stigning i hjerterytmen fald i stående blodtryk svimmelhed og hovedpine [se Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Kombination med andre PDE5 -hæmmere eller erektil dysfunktionsterapier

Sikkerheden og effektiviteten af ​​kombinationer af stendra med andre behandlinger til ED er ikke undersøgt. Derfor anbefales brugen af ​​sådanne kombinationer ikke.

Effekter på blødning

Sikkerheden ved stendra er ukendt hos patienter med blødningsforstyrrelser og patienter med aktiv mavesår. In vitro Undersøgelser med humane blodplader indikerer, at stendra forstærker den anti-aggregatoriske virkning af natriumnitroprusside (et nitrogenoxid [NO] donor).

Rådgivning af patienter om seksuelt overførte sygdomme

Brugen af ​​stendra giver ingen beskyttelse mod seksuelt overførte sygdomme. Rådgivning af patienter om de beskyttende foranstaltninger, der er nødvendige for at beskytte sig mod seksuelt overførte sygdomme, herunder human immundefektvirus (HIV), skal overvejes.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation ).

Nitrater

Læger skal diskutere med patienter, som kontraindikation af stendra med regelmæssig og/eller intermitterende brug af organiske nitrater. Patienter skal rådes om, at samtidig brug af stendra med nitrater kan forårsage, at blodtrykket pludselig falder til et usikkert niveau, hvilket resulterer i svimmelhed synkope eller endda hjerteanfald eller slagtilfælde.

Læger skal diskutere med patienter den passende handling i tilfælde af, at de oplever anginal brystsmerter, der kræver nitroglycerin efter indtagelse af stendra. Hos en sådan patient, der har taget stendra, hvor nitratadministration anses for medicinsk nødvendigt i en livstruende situation, skal mindst 12 timer gå efter den sidste dosis af stendra, før nitratadministration overvejes. Under sådanne omstændigheder bør nitrater stadig kun administreres under tæt medicinsk tilsyn med passende hæmodynamisk overvågning. Patienter, der oplever anginal brystsmerter efter at have taget stendra, skal søge øjeblikkelig lægehjælp [se Kontraindikationer og Advarsler og forholdsregler ].

Kardiovaskulære overvejelser

Læger bør diskutere med patienter den potentielle hjerterisiko for seksuel aktivitet hos patienter med eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer. Patienter, der oplever symptomer ved påbegyndelse af seksuel aktivitet, bør rådes til at afstå fra yderligere seksuel aktivitet og bør søge øjeblikkelig lægehjælp [se Advarsler og forholdsregler ].

Samtidig brug med lægemidler, der sænker blodtrykket

Læger skal rådgive patienter om potentialet for stendra til at øge den blodtrykssænkende virkning af alfablokkere og andre antihypertensive medicin [se Advarsler og forholdsregler Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Potentiale for lægemiddelinteraktioner

Patienter skal rådes til at kontakte den ordinerende læge, hvis nye medicin, der kan interagere med Stendra, ordineres af en anden sundhedsudbyder.

Priapisme

There have been rare reports of prolonged erections greater than 4 hours and priapism (painful erections greater than 6 hours in duration) for this class of compounds. Priapism if not treated promptly can result in irreversible damage to the erectile tissue. Physicians should advise patients who have an erection lasting greater than 4 hours whether painful or not to seek emergency medical attention.

Vision

Læger bør råde patienter til at stoppe brugen af ​​alle PDE5 -hæmmere, herunder stendra og søge lægehjælp i tilfælde af et pludseligt synstab i den ene eller begge øjne. En sådan begivenhed kan være et tegn på ikke-arteritisk anterior iskæmisk optisk neuropati (NAION) En årsag til nedsat syn, herunder permanent synstab, der sjældent er rapporteret i tidsmæssig tilknytning til anvendelse af PDE5-hæmmere. Læger skal diskutere med patienter den øgede risiko for Naion hos personer, der allerede har oplevet Naion i det ene øje. Læger bør også drøfte med patienter den øgede risiko for NAION blandt den generelle befolkning hos patienter med en overfyldt optisk disk, selvom beviser er utilstrækkelige til at understøtte screening af potentielle brugere af PDE5 -hæmmer, herunder Stendra til disse ualmindelige forhold [se Advarsler og forholdsregler og Bivirkninger ].

Forårsager amlodipinbesylat hårtab

Pludselig høretab

Læger bør råde patienter til at stoppe med at tage PDE5 -hæmmere, herunder stendra og søge hurtig lægehjælp i tilfælde af pludseligt fald eller tab af hørelse. Anvendelse af PDE5 -hæmmere er blevet forbundet med pludseligt fald eller tab af hørelse, som kan ledsages af tinnitus og svimmelhed. Det er ikke muligt at bestemme, om disse begivenheder er relateret direkte til brugen af ​​PDE5 -hæmmere eller til andre faktorer [se Bivirkninger ].

Alkohol

Patienter skal gøres opmærksomme på, at både alkohol- og PDE5 -hæmmere inklusive stendra fungerer som milde vasodilatorer. Når milde vasodilatorer tages i kombination af blodtryksænkende virkninger af hver enkelt forbindelse kan øges. Derfor bør læger informere patienterne om, at et betydeligt forbrug af alkohol (f.eks. Større end 3 enheder) i kombination med stendra kan øge potentialet for ortostatiske tegn og symptomer, herunder stigning i hjerterytmen fald i stående blodtryk svimmelhed og hovedpine [se Advarsler og forholdsregler og Klinisk farmakologi ].

Seksuelt overført sygdom

Brugen af ​​stendra giver ingen beskyttelse mod seksuelt overførte sygdomme. Rådgivning af patienter om de beskyttende foranstaltninger, der er nødvendige for at beskytte sig mod seksuelt overførte sygdomme, herunder human immundefektvirus (HIV), skal overvejes.

Anbefalet administration

Læger skal diskutere med patienter den passende anvendelse af stendra og dens forventede fordele. Det skal forklares, at seksuel stimulering er påkrævet for at en erektion kan forekomme efter at have taget stendra. Patienter skal rådes om dosering af stendra. Informer patienter om, at den anbefalede startdosis af stendra er 100 mg taget så tidligt som ca. 15 minutter før påbegyndelse af seksuel aktivitet. Baseret på effektivitet og tolerabilitet kan dosis øges til 200 mg taget så tidligt som ca. 15 minutter før seksuel aktivitet eller faldt til 50 mg taget ca. 30 minutter før seksuel aktivitet. Den laveste dosis, der giver fordel, skal bruges. Patienter skal rådes til at kontakte deres sundhedsudbyder for dosismodifikation.

Guanylat Cyclase (GC) stimulatorer

Læger skal diskutere med patienter, som kontraindikationen af ​​stendra med brug af guanylatcyklasestimulatorer, såsom riociguat eller vericiguat [se Kontraindikationer ].

Ikke -klinisk toksikologi

Carcinogenese Mutagenese og Værdiforringelse af fertiliteten

Carcinogenese

Avanafil was not carcinogenic to CD-1 mice when administered daily at doses of 100 200 or 600 mg/kg/day orally by gavage for at least 98 weeks (approximately 11 times the MRHD on an AUC basis) or to Sprague Dawley rats when administered daily at doses of 100 300 or 1000 mg/kg/day orally by gavage for at least 100 weeks (approximately 8 times for hanner og 34 gange for kvinder over MRHD på AUC -basis).

Mutagenese

Avanafil var ikke genotoksisk i en række tests. Avanafil var ikke mutagen i ames -assays. Avanafil var ikke klastogen i kromosomafvigelsesassays ved hjælp af kinesisk hamster æggestokk og lungeceller eller forgæves I musen Micronucleus -assay. Avanafil påvirkede ikke DNA -reparation, når den blev testet i rotten, der ikke var planlagt DNA -synteseassay.

Værdiforringelse af fertiliteten

I en rottefrugtbarhed og tidlig embryonal udviklingsundersøgelse administrerede 100 300 eller 1000 mg/kg/dag i 28 dage før parring og fortsatte, indtil dødshjælp for mænd og 14 dage før parring til drægtighedsdag 7 for kvinder et fald i fertiliteten NO eller reduceret sædmotilitet ændrede estrøse cykler og en øget procentdel af abnormalmisk Cirka 11 gange den menneskelige eksponering i en dosis på 200 mg. De ændrede sædvirkninger var reversible i slutningen af ​​en 9-ugers lægemiddelfri periode. Systemisk eksponering ved NOAEL (300 mg/kg/dag) var sammenlignelig med den humane AUC ved MRHD på 200 mg.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Stendra is not indicated for use in females.

Der er ingen data med brugen af ​​stendra hos gravide til at informere nogen narkotikasilfælde for ugunstige udviklingsresultater. I dyreproduktionsundersøgelser udført i gravide rotter og kaniner blev der ikke observeret ugunstige udviklingsresultater med oral administration af avanafil under organogenese ved eksponeringer for total avanafil på henholdsvis ca. 8 og 6 gange den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på 200 mg baseret på AUC (se Data ).

Data

Dyredata

Hos gravide rotter administreret oralt ved 100 300 eller 1000 mg/kg/dag fra drægtighedsdage 6 til 17 blev der ikke observeret noget bevis for teratogenicitetsembryotoksicitet eller fetotoksicitet ved op til 300 mg/kg/dag. Denne dosis svarer til eksponeringer på cirka 8 gange eksponeringen ved den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på 200 mg baseret på AUC'er for total avanafil. Ved den maternale toksiske dosis (1000 mg/kg/dag) faldt nedsat føtal kropsvægt uden tegn på teratogenicitet. Hos gravide kaniner administreret oralt ved 30 60 120 eller 240 mg/kg/dag fra drægtighedsdage 6 til 18 blev der ikke observeret nogen teratogenicitet ved eksponeringer op til ca. 6 gange den menneskelige eksponering ved MRHD baseret på AUC'er for total avanafil.

I en undersøgelse før og efter fødslen af ​​fødsel hos rotter givet oralt ved 100 300 eller 600 mg/kg/dag på drægtighedsdage 6 gennem amning Dag 20 afkom vækst og modning blev reduceret, når moderrotter blev givet avanafil doser større end eller lig med 300 mg/kg/dag, hvilket resulterede i eksponeringer større end eller svarede til 17 gange den menneskelige eksponering for samlede avanafil ved MRHD. Der var ingen indflydelse på reproduktiv ydeevne af moderrotterne eller afkom eller på afkomets opførsel ved op til den højeste testede dosis. NO-observeret bivirkningsniveau (NOAEL) for udviklingstoksicitet (100 mg/kg/dag) blev observeret ved eksponeringer for total avanafil ca. 2 gange større end den systemiske eksponering hos mennesker ved MRHD.

Amning

Risikooversigt

Stendra is not indicated for use in females.

Der er ingen oplysninger om tilstedeværelsen af ​​avanafil og/eller dets metabolitter i menneskelig eller dyremælk virkningerne på det ammede barn eller virkningerne på mælkeproduktionen.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Infertilitet

Der har ikke været nogen undersøgelser, der vurderede virkningen af ​​stendra på fertilitet hos mænd [se Klinisk farmakologi ]

Baseret på undersøgelser i dyr nedsatte fertilitets abnormal sædmotilitet og morfologi og ændrede estrouscyklusser blev observeret hos rotter. De unormale sædfund var reversible i slutningen af ​​en 9-ugers lægemiddelfri periode [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Pædiatrisk brug

Stendra is not indicated for use in pediatric patients. Safety og efficacy in patients below the age of 18 years has not been established.

Geriatrisk brug

Af det samlede antal forsøgspersoner i kliniske undersøgelser af avanafil var ca. 23% 65 og derover. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i effektivitet og sikkerhed mellem forsøgspersoner over 65 år sammenlignet med yngre forsøgspersoner; Derfor er ingen dosisjustering berettiget baseret på alder alene. Imidlertid bør en større følsomhed over for medicin hos nogle ældre personer overvejes [se Klinisk farmakologi ].

Nedskærmning af nyren

I et klinisk farmakologiske forsøg ved anvendelse af enkelt 200 mg doser af stendra avanafil eksponering (AUC eller Cmax) var i normale forsøgspersoner sammenlignelig med patienter med mild (kreatinin clearance større end eller lig med 60 til mindre end 90 ml/min) eller moderat (kreatinin clearance større end eller lig med 30 til mindre end 60 ml/min) nyr for nedsættelse. Ingen dosisjustering er nødvendig for patienter med mild til moderat nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance større end eller lig med 30 til mindre end 90 ml/min). Farmakokinetikken af ​​avanafil hos patienter med svær nyresygdom eller ved nyredialyse er ikke undersøgt; Brug ikke stendra hos sådanne patienter [se Klinisk farmakologi ].

Leverskrivning i leveren

I et klinisk farmakologisk forsøg var avanafil AUC og Cmax hos patienter med mild leverfunktion (børnepugh klasse A) sammenlignelig med det hos raske individer, når en dosis på 200 mg blev administreret. Avanafil Cmax var ca. 51% lavere, og AUC var 11% højere hos patienter med moderat leverfunktion (børnepugh klasse B) sammenlignet med personer med normal leverfunktion. Ingen dosisjustering er nødvendig for patienter med mild til moderat leverfunktion (børnepugh klasse A eller B). Farmakokinetikken af ​​avanafil hos patienter med svær leversygdom er ikke undersøgt; Brug ikke stendra hos sådanne patienter [se Klinisk farmakologi ].