Tabloid

Beskrivelse til tabloid

Tabloidmærke thioguanin blev syntetiseret og udviklet af Hitchings Elion og Associates på Wellcome Research Laboratories. Det er en af ​​en stor række purinanaloger, der forstyrrer nukleinsyrebiosyntesen og er blevet fundet aktiv mod udvalgte humane neoplastiske sygdomme.

Thioguanin kendt kemisk som 2-amino-17-dihydro-6 H -Purine-6-thione er en analog af nukleinsyrebestanddele guanin og er tæt beslægtet strukturelt og funktionelt til Purinethol® (Mercaptopurine). Dens strukturelle formel er:

Tabloidmærke thioguanin fås i tabletter til oral administration. Hver scoret tablet indeholder 40 mg thioguanin og de inaktive ingredienser Gum Acacia lactose magnesium stearat kartoffelstivelse og stearinsyre.

Bruger til tabloid

Akut ikke -lymfocytiske leukæmier

Tabloidmærke thioguanin er indikeret til remissionsinduktion og remissionskonsolideringsbehandling af akut ikke -lymfocytiske leukæmier. Det anbefales dog ikke til brug under vedligeholdelsesbehandling eller lignende langvarige kontinuerlige behandlinger på grund af den høje risiko for levertoksicitet (se Advarsler og Bivirkninger ).

Responsen på dette middel afhænger af patientens alder (yngre patienter, der klarer sig bedre end ældre), og om thioguanin anvendes til tidligere behandlede eller tidligere ubehandlede patienter. Afhængighed af thioguanin alene er sjældent berettiget til induktion af induktion af akut ikke -lymfocytiske leukæmier, fordi kombination Kemoterapi inklusive thioguanin resulterer i hyppigere remissionsinduktion og længere varighed af remission end thioguanin alene.

Andre neoplasmer

Tabloidmærke thioguanin er ikke effektiv i kronisk lymfocytisk leukæmi Hodgkinâ € ™ s lymfom multiple myeloma eller faste tumorer. Selvom thioguanin er en af ​​flere midler med aktivitet i behandlingen af ​​den kroniske fase af kronisk myelogen leukæmi, observeres mere objektive responser med Myleran® (busulfan), og derfor betragtes busulfan normalt som det foretrukne lægemiddel.

Dosering til tabloid

Tabloidmærke thioguanin administreres oralt. Doseringen, der vil blive tolereret og effektiv, varierer afhængigt af scenen og typen af ​​neoplastisk proces, der behandles. Fordi de sædvanlige terapier for voksne og pædiatriske akutte ikke -lymfocytiske leukemier involverer brugen af ​​thioguanin med andre midler i kombinationslæger, der er ansvarlige for administration af disse terapier, bør opleves i brugen af ​​kræftkemoterapi og i den valgte protokol.

Patienter med homozygot mangel på enten TPMT- eller NUDT15 -enzym kræver typisk 10% eller mindre af den standard thioguanindosis. Reducer den indledende dosering hos patienter, der er kendt for at have homozygot TPMT eller NUDT15 -mangel. De fleste af patienterne med heterozygote TPMT- eller NUDT15 -mangel tolererer anbefalede thioguanindoser, men nogle kræver dosisreduktion baseret på toksiciteter. Patienter, der er heterozygote for både TPMT og NUDT15, kan kræve mere væsentlig doseringsreduktion. Reducer doseringen baseret på tolerabilitet.

Seksoghalvfems (59%) af 163 pædiatriske patienter med tidligere ubehandlet akut ikke-lymfocytisk leukæmi opnåede fuldstændig remission med en multiple-lægemiddelprotokol inklusive thioguanin-prednison-cytarabin-cyclophosphamid og vincristin. Remission blev opretholdt med daglige thioguanin 4-dages pulser af cytarabin og cyclophosphamid og en enkelt dosis vincristin hver 28. dag. Den median varighed af remission var 11,5 måneder.

Femogtredive procent af tidligere ubehandlede voksne med akut ikke-lymfocytiske leukæmier opnåede remission efter brug af kombinationen af ​​thioguanin og cytarabin ifølge en protokol udviklet ved Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. En median varighed af remission på 8,8 måneder blev opnået med det multiple-lægemiddelvedligeholdelsesregime, som omfattede thioguanin.

Ved de lejligheder, hvor kemoterapi med en enkelt agent kan være passende, er den sædvanlige indledende dosering for pædiatriske patienter og voksne ca. 2 mg/kg kropsvægt pr. Dag. Hvis der efter 4 uger på denne dosering ikke er nogen klinisk forbedring, og ingen leukocyt- eller blodpladepression kan doseringen øges forsigtigt til 3 mg/kg/dag. Den samlede daglige dosis kan gives på én gang.

Doseringen af ​​thioguanin, der er anvendt, afhænger ikke af, om patienten modtager zyloprim (allopurinol); Dette er i modsætning til doseringsreduktionen, som er obligatorisk, når purinetol (mercaptopurin) eller Imuran (azathioprin) får samtidig med allopurinol.

Procedurer til korrekt håndtering og bortskaffelse af anticancer -lægemidler bør overvejes. Flere retningslinjer for dette emne er blevet offentliggjort. ^1-8

Der er ingen generel aftale om, at alle de procedurer, der anbefales i retningslinjerne, er nødvendige eller passende.

Hvor leveret

En biconvex rund hvid til off-white tablet den ene side præget T40 og med en scorebar og den anden side slette: i flasker med 25 tabletter ( NDC 80725-630-25).

Opbevares ved 15 ° til 25 ° C (59 ° til 77 ° F) på et tørt sted.

Referencer

1. Retningslinjer for kræftkemoterapi og anbefalinger til praksis. Pittsburgh PA: Oncology Nursing Society; 1999: 32-41.

2. Anbefalinger til sikker håndtering af parenterale antineoplastiske lægemidler. Washington DC: Afdeling for sikkerhedsklinisk center apotekafdeling og kræftsygeplejersker National Institutes of Health and Human Services 1992 US Dept of Health and Human Services Public Health Service Publikation NIH 92-2621.

3. AMA Council on Scientific Affairs. Retningslinjer for håndtering af parenteral antineoplastik. JAMA. 1985; 253: 1590-1591.

4. National Study Commission on Cytotoxic Exposure. Anbefalinger til håndtering af cytotoksiske midler. 1987. Tilgængelig fra Louis P. Jeffrey formand National Study Commission on Cytotoxic Exposure. Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences 179 Longwood Avenue Boston MA 02115.

5. Clinical Oncological Society of Australia. Retningslinjer og anbefalinger til sikker håndtering af antineoplastiske midler. Med J Australien. 1983; 1: 426-428.

6. Jones RB Frank R Mass T. Sikker håndtering af kemoterapeutiske midler: En rapport fra Mount Sinai Medical Center. CA-A Cancer J For Clin. 1983; 33: 258-263.

7. American Society of Hospital Pharmacists. ASHP Teknisk assistance Bulletin til håndtering af cytotoksiske og farlige stoffer. Am J Hosp Pharm. 1990; 47: 1033-1049.

8. Kontrol af erhvervsmæssig eksponering for farlige stoffer. (OSHA Work-Practice retningslinjer.) Am J Health-Syst Pharm. 1996; 53: 1669-1685.

Distribueret af: Waylis Therapeutics LLC Wixom MI 48393. Revideret: Feb 2023

Bivirkninger til tabloid

For at rapportere mistænkte bivirkninger Kontakt Waylis Therapeutics LLC gratis på 1-888-514-4727 eller FDA på 1-800-FDA-1088 eller www.fda.gov/medwatch.

Den hyppigste bivirkning på thioguanin er myelosuppression. Induktionen af ​​fuldstændig remission af akut myelogen leukæmi kræver normalt kombination kemoterapi i doseringer, der producerer marvhypoplasi. Da konsolidering og vedligeholdelse af remission også udføres af flere lægemiddelregimer, hvis komponentmidler forårsager myelosuppression, observeres pancytopeni hos næsten alle patienter. Doseringer og tidsplaner skal justeres for at forhindre livstruende cytopenier, hver gang disse bivirkninger observeres.

Hyperuricæmi forekommer ofte hos patienter, der får thioguanin som en konsekvens af hurtig cellelysering, der ledsager den antineoplastiske effekt. Bivirkninger kan minimeres ved forøget hydratiseringsurinalkalinisering og den profylaktiske administration af en xanthineoxidaseinhibitor, såsom Zyloprim® (allopurinol). I modsætning til purinetol (mercaptopurin) og Imuran® (azathioprin) kan thioguanin fortsættes i den sædvanlige dosering, når allopurinol anvendes sammen til at hæmme dannelse af urinsyre. Mindre hyppige bivirkninger inkluderer kvalme af kvalme og stomatitis. Intestinal nekrose og perforation er rapporteret hos patienter, der modtog multiple-lægemiddelkemoterapi inklusive thioguanin.

Hepatiske effekter

Levertoksicitet forbundet med vaskulær endotelskade er rapporteret, når thioguanin bruges til vedligeholdelse eller lignende langvarig kontinuerlig terapi, som ikke anbefales (se Advarsler og Dosering og administration ). This usually presents as the clinical syndrome of hepatic veno-occlusive disease (hyperbilirubinemia tender hepatomegaly weight gain due to fluid retention og ascites) or signs og symptoms of portal hypertension (splenomegaly thrombocytopenia og esophageal varices). Elevation of liver transaminases alkaline phosphatase og gamma glutamyl transferase og gulsot kan også forekomme. Histopatologiske træk, der er forbundet med denne toksicitet, inkluderer hepatoportal sklerose nodulær regenerativ hyperplasi peliose hepatitis og periportal fibrose.

Levertoksicitet under kortvarig cyklisk terapi præsenterer som Veno-okklusiv sygdom. Omvendelse af tegn og symptomer på denne levertoksicitet er rapporteret om tilbagetrækning af kortvarig eller langvarig kontinuerlig terapi.

Centrilobulær levernekrose er rapporteret i nogle få tilfælde; Rapporterne er imidlertid forvirrede af brugen af ​​høje doser af thioguanin andre kemoterapeutiske midler og orale prævention og kronisk alkoholmisbrug.

Lægemiddelinteraktioner for tabloid

Der er normalt fuldstændig krydsresistens mellem purinetol (mercaptopurin) og tabloidmærke thioguanin.

Da der er in vitro -bevis for, at aminosalicylatderivater (f.eks. Olsalazin mesalazin eller sulphasalazin) hæmmer TPMT -enzymet, skal de administreres med forsigtighed til patienter, der får samtidig thioguaninbehandling (se Advarsler ).

Advarsler for Tabloid

Da medikamenter, der bruges i kræftkemoterapi, potentielt er farlige, anbefales det, at kun læger, der opleves med risikoen for thioguanin og vidende i den naturlige historie med akut ikke -lymfocytiske leukemier, administrerer dette lægemiddel.

Thioguanin anbefales ikke til vedligeholdelsesbehandling eller lignende langvarige kontinuerlige behandlinger på grund af den høje risiko for levertoksicitet forbundet med vaskulær endotelskade (se Dosering og administration og Bivirkninger ). This liver toxicity has been observed in a high proportion of children receiving thioguanine as part of maintenance therapy for acute lymphoblastic leukæmi og in other conditions associated with continuous use of thioguanine. This liver toxicity is particularly prevalent in males. Liver toxicity usually presents as the clinical syndrome of hepatic veno-occlusive disease (hyperbilirubinemia tender hepatomegaly weight gain due to fluid retention og ascites) or with signs of portal hypertension (splenomegaly thrombocytopenia og oesophageal varices). Histopathological features associated with this toxicity include hepatoportal sclerosis nodular regenerative hyperplasia peliosis hepatitis og periportal fibrosis.

Thioguaninbehandling bør afbrydes hos patienter med bevis for levertoksicitet som reversering af tegn og symptomer på levertoksicitet er rapporteret om tilbagetrækning.

Patienter skal overvåges omhyggeligt (se FORHOLDSREGLER Laboratorieundersøgelser ). Early indications of liver toxicity are signs associated with portal hypertension such as thrombocytopenia out of proportion with Neutropeni og splenomegaly. Elevations of liver enzymes have also been reported in association with liver toxicity but do not always occur.

Den mest konsistente dosisrelaterede toksicitet er knoglemarvsundertrykkelse. Dette kan manifesteres af anæmi leukopeni -thrombocytopeni eller enhver kombination af disse. Enhver af disse fund kan også afspejle progression af den underliggende sygdom. Da thioguanin kan have en forsinket effekt, er det vigtigt at trække medicinen midlertidigt tilbage ved det første tegn på et unormalt stort fald i et af de dannede elementer i blodet.

Der er individer med en arvelig mangel på enzymet thiopurin methyltransferase (TPMT), som kan være usædvanligt følsomme over for de myelosuppressive virkninger af thioguanin og tilbøjelig til at udvikle hurtig knoglemarvsundertrykkelse efter påbegyndelse af behandlingen. Der kan kræves væsentlige doseringsreduktioner for at undgå udvikling af livstruende knoglemarvsundertrykkelse hos disse patienter.

Rekressører skal være opmærksomme på, at nogle laboratorier tilbyder test for TPMT -mangel. Da knoglemarvsundertrykkelse kan være forbundet med andre faktorer end TPMT -mangel TPMT -test muligvis ikke identificerer alle patienter, der er i fare for alvorlig toksicitet. Derfor er tæt overvågning af kliniske og hæmatologiske parametre vigtig. Knoglemarvsundertrykkelse kunne forværres ved samtidig administration med lægemidler, der hæmmer TPMT, såsom olsalazin mesalazin eller sulphasalazin.

Risedronate natrium 150 mg bivirkninger

Det anbefales, at evaluering af hæmoglobin Koncentration eller hæmatokrit total antal hvide blodlegemer og differentielt antal og kvantitativt blodpladetælling opnås ofte, mens patienten er på thioguaninbehandling. I tilfælde, hvor årsagen til udsving i de dannede elementer i det perifere blod er uklar knoglemarvsundersøgelse, kan det være nyttigt til evaluering af marvstatus. Beslutningen om at øge faldet fortsætter eller afbryde en given dosering af thioguanin skal ikke kun baseres på de absolutte hæmatologiske værdier, men også på den hurtighed, hvorpå der sker ændringer. I mange tilfælde skal især i induktionsfasen af ​​akut leukæmi komplet blodtællinger udføres hyppigere for at evaluere effekten af ​​terapien. Doseringen af ​​thioguanin kan muligvis reduceres, når dette middel kombineres med andre lægemidler, hvis primære toksicitet er myelosuppression.

Myelosuppression er ofte uundgåelig i induktionsfasen af ​​voksne akutte ikke -lymfocytiske leukæmier, hvis remissionsinduktion skal være vellykket. Hvorvidt dette kræver ændring eller ophør af dosering afhænger både af responsen fra den underliggende sygdom og en omhyggelig overvejelse af understøttende faciliteter (granulocyt- og blodpladetransfusioner), som muligvis er tilgængelige. Livstruende infektioner og blødning er blevet observeret som konsekvenser af thioguanin-induceret granulocytopeni og thrombocytopeni.

Effekten af ​​thioguanin på immunkompetensen af ​​patienter er ukendt.

Graviditet

Lægemidler såsom thioguanin er potentielle mutagener og teratogener. Thioguanin kan forårsage fosterskader, når den administreres til en gravid kvinde. Thioguanin har vist sig at være teratogen hos rotter, når den gives i doser 5 gange den menneskelige dosis. Når den blev givet til rotten den 4. og 5. dag med drægtighed, indeholdt 13% af de overlevende placentas ikke fostre, og 19% af afkom var misdannede eller stuntet. De bemærkede misdannelser omfattede generaliserede ødem -kraniale defekter og generel skelethypoplasi hydrocephalus ventral brok situs inversus og ufuldstændig udvikling af lemmerne. Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede studier hos gravide kvinder. Hvis dette lægemiddel bruges under graviditet, eller hvis patienten bliver gravid, mens lægemidlet tager lægemidlet, skal patienten vurderes af den potentielle fare for fosteret. Kvinder af fødedygtige potentiale bør rådes til at undgå at blive gravid.

Forholdsregler for Tabloid

Generel

Selvom den primære toksicitet af thioguanin er myelosuppression, er andre toksiciteter lejlighedsvis blevet observeret, især når thioguanin anvendes i kombination med andre kræftkemoterapeutiske midler.

Et par tilfælde af gulsot er rapporteret hos patienter med leukæmi, der modtager thioguanin. Blandt disse var 2 voksne mandlige patienter og 4 pædiatriske patienter med akut myelogen leukæmi og en voksen mand med akut lymfocytisk leukæmi, der udviklede lever-veno-okklusiv sygdom, mens de modtog kemoterapi for deres leukæmi. Seks patienter havde modtaget cytarabin før behandling med thioguanin, og nogle modtog anden kemoterapi ud over thioguanin, da de blev symptomatiske. Mens lever-veno-okklusiv sygdom ikke er rapporteret hos patienter, der er behandlet med thioguanin alene, anbefales det, at thioguanin tilbageholdes, hvis der er tegn på giftig hepatitis eller galdestasis, og at passende kliniske og laboratorieundersøgelser skal påbegyndes for at fastlægge etiologien for den hepatiske dysfunktion. Forringelse i leverfunktionsundersøgelser under thioguaninbehandling bør tilskynde til seponering af behandlingen og en søgning efter en forklaring af hepatotoksiciteten.

Administration af levende vacciner til immunkompromitterede patienter bør undgås.

Laboratorieundersøgelser

PROSCRICREERS skal være opmærksomme på, at nogle laboratorier tilbyder test for TPMT -mangel (se Advarsler ).

Det tilrådes at overvåge leverfunktionstest (serumtransaminaser alkaliske phosphatase bilirubin) med ugentlige intervaller, når den første begyndelse af terapi og med månedlige intervaller derefter. Det kan være tilrådeligt at udføre leverfunktionstest oftere hos patienter med kendt allerede eksisterende leversygdom eller hos patienter, der får thioguanin og andre hepatotoksiske lægemidler. Patienter skal instrueres i at afbryde thioguanin med det samme, hvis der opdages klinisk gulsot (se Advarsler ).

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

I betragtning af dens virkning på cellulært DNA -thioguanin er potentielt mutagen og kræftfremkaldende og hensyntagen til den teoretiske risiko for kræftfremkaldelse, når thioguanin administreres (se Advarsler ).

Graviditet

Teratogene effekter

Se Advarsler afsnit.

Amning

Det vides ikke, om dette stof udskilles i human mælk. På grund af potentialet for tumorigenicitet, der er vist for thioguanin, bør der træffes en beslutning om at afbryde sygeplejerske eller afbryde stoffet under hensyntagen til moren for moren.

Pædiatrisk brug

Se Dosering og administration afsnit.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af thioguanin inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre forsøgspersoner. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i responser mellem de ældre og yngre patienter. Generelt skal valg af dosis for en ældre patient være forsigtig, der normalt starter ved den lave ende af doseringsområdet, der afspejler den større hyppighed af nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi.

Overdoseringsoplysninger til tabloid

Tegn og symptomer på overdosering kan være øjeblikkelig, såsom kvalme af kvalme opkastning af ubehag og diaphorese; eller forsinket som myelosuppression og azotæmi. Det vides ikke, om thioguanin er dialyzbart. Hæmodialyse menes at være af marginal anvendelse på grund af den hurtige intracellulære inkorporering af thioguanin i aktive metabolitter med lang persistens. Den mundtlige LD ₅₀ thioguanin blev bestemt til at være 823 mg/kg ± 50,73 mg/kg og 740 mg/kg ± 45,24 mg/kg for henholdsvis han- og hunrotter. Symptomer på overdosering kan forekomme efter en enkelt dosis på så lidt som 2,0 til 3,0 mg/kg thioguanin. Så meget som 35 mg/kg er blevet givet i en enkelt oral dosis med reversibel myelosuppression observeret. Der er ingen kendt farmakologisk antagonist af thioguanin. Lægemidlet skal afholdes øjeblikkeligt, hvis utilsigtet toksicitet opstår under behandlingen. Alvorlig hæmatologisk toksicitet kan kræve understøttende terapi med blodpladeoverførsler til blødning og granulocyttransfusioner og antibiotika, hvis sepsis er dokumenteret. Hvis en patient ses umiddelbart efter en utilsigtet overdosering af lægemidlet, kan det være nyttigt at inducere emesis.

Kontraindikationer for tabloid

Thioguanin bør ikke bruges til patienter, hvis sygdom har vist forudgående resistens over for dette lægemiddel. Hos dyr og mennesker er der normalt fuldstændig crosresistens mellem purinetol (mercaptopurin) og tabloidmærke thioguanin.

Klinisk farmakologi for Tabloid

Kliniske undersøgelser har vist, at absorptionen af ​​en oral dosis thioguanin hos mennesker er ufuldstændig og variabel i gennemsnit ca. 30% af den administrerede dosis (interval: 14% til 46%). Efter mundtlig administration af ³⁵ S-6-thioguanin total plasma-radioaktivitet nåede et maksimum på 8 timer og faldt langsomt derefter. Forældremedicin repræsenterede kun en meget lille brøkdel af den samlede plasma -radioaktivitet til enhver tid som næsten ikke påvises i hele målingsperioden.

Den orale administration af radiomærket thioguanin afslørede kun spormængder af moderlægemiddel i urinen. Imidlertid syntes en methyleret metabolit 2-amino-6-methylthiopurin (MTG) meget tidlig steg til maksimalt 6 til 8 timer efter lægemiddeladministration og blev stadig udskilt efter 12 til 22 timer.

Radiomærket sulfat syntes noget senere end MTG, men var den vigtigste metabolit efter 8 timer. Thiourinsyre og nogle uidentificerede produkter blev fundet i urinen i små mængder. Intravenøs administration af ³⁵ S-6-thioguanin afslørede en median plasma halvt udtagelse af tid på 80 minutter (interval: 25 til 240 minutter), da forbindelsen blev angivet i enkeltdoser på 65 til 300 mg/m². Selvom de indledende plasmaniveauer af thioguanin korrelerede med dosisniveauet, var der ingen sammenhæng mellem plasma-halvvisningstiden og dosis.

Thioguanin er inkorporeret i DNA'et og RNA for humane knoglemarvsceller. Undersøgelser med intravenøs ³⁵ S-6-thioguanin har vist, at mængden af ​​thioguanin inkorporeret i nukleinsyrer er mere end 100 gange højere efter 5 daglige doser end efter en enkelt dosis. Med 5-dosisplanen fra halvdelen til stort set hele guaninen i det resterende DNA blev erstattet af thioguanin. Vævsfordelingsundersøgelser af ³⁵ S-6- thioguanin hos mus viste kun spor af radioaktivitet i hjernen efter oral administration.â

Overvågning af plasmaniveauer af thioguanin under terapi er af tvivlsom værdi. Der er tekniske vanskeligheder med at bestemme plasmakoncentrationer, der sjældent er større end 1 til 2 mcg/ml efter en terapeutisk oral dosis. Mere markant thioguanin kommer hurtigt ind i de anabolske og kataboliske veje for puriner, og de aktive intracellulære metabolitter har markant længere halveringstid end moderlægemiddel. De biokemiske virkninger af en enkelt dosis thioguanin er tydelige længe efter at moderlægemidlet er forsvundet fra plasma. På grund af denne hurtige metabolisme af thioguanin til aktive intracellulære derivater ville hæmodialyse ikke forventes at markant reducere lægemidlets toksicitet.

Thioguanin konkurrerer med hypoxanthin og guanin om enzymet hypoxanthineguaninphosphoribosyltransferase (HGPRTase) og omdannes i sig selv til 6-thioguanylsyre (TGMP). Dette nukleotid når høje intracellulære koncentrationer ved terapeutiske doser. TGMP forstyrrer flere punkter med syntesen af ​​guanin -nukleotider. Det hæmmer de novo purinbiosyntese ved pseudo-feedback-hæmning af glutamin -5-phosphoribosylpyrophosphat amidotransferaseâ € det første enzym, der er unikt for de novo-vejen til purin ribonukleotidsyntese. TGMP inhiberer også omdannelsen af ​​inosinsyre (IMP) til xanthylsyre (XMP) ved konkurrence om enzymet IMP -dehydrogenase. På et tidspunkt føltes TGMP at være en signifikant inhibitor af ATP: GMP -phosphotransferase (guanylatkinase), men nylige resultater har vist, at dette ikke er tilfældet.

Thioguanylsyre omdannes yderligere til di- og tri-phosphates thioguanosin-diphosphat (TGDP) og thioguanosin-triphosphat (TGTP) (såvel som deres 2'-deoxyribosylanaloger) med de samme enzymer, som metaboliserer guaninnukleotider. Thioguanin -nukleotider er inkorporeret i både RNA og DNA ved

Thioguanin har således flere metaboliske virkninger, og i øjeblikket er det ikke muligt at udpege et vigtigt virkningssted. Dens tumorinhiberende egenskaber kan skyldes en eller flere af dens virkninger på (a) feedbackinhibering af de novo purinsyntese; (b) inhibering af purin -nukleotidinterkonversioner; eller (c) inkorporering i DNA og RNA. Nettskonsekvensen af ​​dens handlinger er en sekventiel blokade af syntesen og anvendelsen af ​​purine nukleotider.

Katabolismen af ​​thioguanin og dens metabolitter er kompleks og viser signifikante forskelle mellem mennesker og musen. Hos både mennesker og mus efter oral administration af ³⁵ S-6-thioguanin urin indeholder næsten ingen påviselig intakt thioguanin. Mens deamination og efterfølgende oxidation til thiourinsyre kun forekommer i en lille grad hos mennesker, er det den vigtigste vej hos mus. Produktet af deaminering af guanase 6-thioxanthin er inaktiv med ubetydelig antitumoraktivitet. Denne vej til thioguanininaktivering er ikke afhængig af virkningen af ​​xanthinoxidase, og en hæmmer af det enzym (såsom allopurinol) blokerer ikke afgiftning af thioguanin, selvom den inaktive 6-thioxanthin normalt oxideres af xanthineoxidase til thiouric-syre, før den er elimineret. Hos mennesker er methylering af thioguanin meget mere omfattende end i musen. Produktet af methylering 2- amino-6-methylthiopurin er også væsentligt mindre aktivt og mindre giftigt end thioguanin, og dens dannelse påvirkes ligeledes af tilstedeværelsen af ​​allopurinol. Mærkelige mængder af uorganisk sulfat findes også i både murin og human urin, der antages, at der opstår yderligere metabolisme af de methylerede derivater.

I nogle dyre tumorer er modstand mod effekten af ​​thioguanin korrelerer med tabet af HGPRTase -aktivitet og den resulterende manglende evne til at omdanne thioguanin til thioguanylsyre. Imidlertid kan andre resistensmekanismer, såsom øget katabolisme af TGMP ved en ikke -specifik phosphatase, være operativ. Selvom det ikke er ufravigeligt, er det sædvanligt at finde krydsresistens mellem thioguanin og dens nære analoge purinetol (Mercaptopurine).

Metabolisme og genetisk polymorfisme

Flere offentliggjorte undersøgelser indikerer, at patienter med reduceret TPMT- eller NUDT15-aktivitet, der modtager sædvanlige doser af mercaptopurin, akkumulerer overdreven cellulære koncentrationer af aktive 6-TGN'er og er i højere risiko for svær myelosuppression. I en undersøgelse af 1028 børn med al den omtrentlige tolererede mercaptopurin-doseringsområde for patienter med TPMT og/eller NUDT15-mangel på Mercaptopurine-vedligeholdelsesbehandling (som en procentdel af den planlagte dosering) var som følger: heterozygous for enten TPMT eller NUDT15 50-90%; Heterozygote for både TPMT og NUDT15 30-50%; Homozygote for enten TPMT eller NUDT15 5-10%.

Cirka 0,3% (1: 300) af patienter med europæisk eller afrikansk aner har to tab af funktionsalleler af TPMT-genet og har ringe eller ingen TPMT-aktivitet (homozygote mangelfuld eller dårlig metabolisatorer) og ca. 10% af patienterne har en tab-off-off-tpmt allele, der fører til mellemliggende TPMT-aktivitet (heterozzousousousousousousousousousous eller mellemliggende eller mellemliggende Metabolizers). TPMT*2 TPMT*3A og TPMT*3C -alleler tegner sig for ca. 95% af individer med reducerede niveauer af TPMT -aktivitet. NUDT15 -mangel påvises i <1% of patients of European or African ancestry. Among patients of East Asian ancestry (i.e. Chinese Japanese Vietnamese) 2% have two loss-of-function alleles of the NUDT15 gene og approximately 21% have one loss-of-function allele. The p.R139C variant of NUDT15 (present on the *2 og *3 alleles) is the most commonly observed but other less common loss-of-function NUDT15 alleles have been observed.

Overvej alle kliniske oplysninger, når man fortolker resultater fra fænotypisk test, der blev anvendt til at bestemme niveauet af thiopurine nukleotider eller TPMT -aktivitet i erythrocytter, da nogle coadministrerede lægemidler kan påvirke måling af TPMT -aktivitet i blod og blod fra nylige transfusioner vil forkerde en patientens faktiske TPMT -aktivitet.

Patientinformation til tabloid

Patienter skal informeres om, at de vigtigste toksiciteter af thioguanin er relateret til myelosuppression hepatotoksicitet og gastrointestinal toksicitet. Patienter bør aldrig have lov til at tage lægemidlet uden medicinsk tilsyn og bør rådes til at konsultere deres læge, hvis de oplever feber ondt i halsen gulsot kvalme opkast signs of local infection bleeding from any site or symptoms suggestive of anemia. Women of childbearing potential should be advised to avoid becoming pregnant.