Tectrian

Beskrivelse til Tecfidera

Tecfidera indeholder dimethylfumarat, som også er kendt under dets kemiske navn dimethyl (E) Butenedioate (C ₆ H ₈ O ₄ ). Det har følgende struktur:

Dimethylfumarat er en hvid til off-white pulver, der er meget opløselig i vand med en molekylær masse på 144,13.

TECFIDERA is provided as hard gelatin delayed-release capsules for oral administration containing 120 mg or 240 mg of dimethyl fumarate consisting of the following inactive ingredients: microcrystalline cellulose silicified microcrystalline cellulose croscarmellose sodium talc silica colloidal silicon dioxide magnesium stearate triethyl citrate methacrylic Syrekopolymer - Type en methacrylsyre -copolymerdispersion Simethicone (30% emulsion) Natriumlaurylsulfat og polysorbat 80. Kapselskallen trykt med sort blæk indeholder følgende inaktive ingredienser: gelatin titaniumdioxid FD

Anvendelser til Tecfidera

Tecfidera er indikeret til behandling af tilbagefaldende former for multipel sklerose (MS) til at omfatte klinisk isoleret syndrom tilbagefaldende-remitterende sygdom og aktiv sekundær progressiv sygdom hos voksne.

Dosering til Tecfidera

Doseringsoplysninger

Startdosis for Tecfidera er 120 mg to gange om dagen mundtligt. Efter 7 dage skal dosis øges til vedligeholdelsesdosis på 240 mg to gange om dagen mundtligt. Midlertidige dosisreduktioner til 120 mg to gange om dagen kan overvejes for personer, der ikke tolererer vedligeholdelsesdosis. Inden for 4 uger bør den anbefalede dosis på 240 mg to gange om dagen genoptages. Afbrydelse af Tecfidera bør overvejes for patienter, der ikke er i stand til at tolerere tilbagevenden til vedligeholdelsesdosis. Forekomsten af ​​skylning kan reduceres ved administration af tecfidera med mad. Alternativt administration af ikke-enterisk coatet aspirin (op til en dosis på 325 mg) 30 minutter før tecfidera-dosering kan reducere forekomsten eller sværhedsgraden af ​​skylning [Se Klinisk farmakologi ].

Tecfidera skal sluges hele og intakt. Tecfidera bør ikke knuses eller tygges, og kapselindholdet bør ikke drysses på mad. Tecfidera kan tages med eller uden mad.

Blodprøver inden påbegyndelse af terapi

Få et komplet blodlegemer (CBC) inklusive lymfocyttælling før påbegyndelse af terapi [se Advarsler og forholdsregler ].

Få serumaminotransferase alkalisk phosphatase og totale bilirubinniveauer før behandling med tecfidera [se Advarsler og forholdsregler ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Tectrian er tilgængelig som hård gelatine forsinket kapsler indeholdende 120 mg eller 240 mg dimethylfumarat. De 120 mg kapsler har en grøn hætte og hvid krop trykt med BG12 120 mg i sort blæk på kroppen. 240 mg kapsler har en grøn hætte og en grøn krop trykt med BG-12 240 mg i sort blæk på kroppen.

Opbevaring og håndtering

Tectrian er tilgængelig som hård gelatine forsinket kapsler i to styrker indeholdende enten 120 mg eller 240 mg dimethylfumarat. De grønne og hvide 120 mg kapsler er trykt med BG-12 120 mg i sort blæk. De grønne 240 mg kapsler er trykt med BG-12 240 mg i sort blæk. Tecfidera er tilgængelig som følger:

30-dages startpakke ( NDC 64406-007-03):

7-dages flaske 120 mg kapsler Mængde 14
23-dages flaske 240 mg kapsler Mængde 46

120 mg kapsler:

7-dages flaske med 14 kapsler ( NDC 64406-005-01)

240 mg kapsler:

30-dages flaske med 60 kapsler ( NDC 64406-006-02)

Opbevares ved 15 ° C til 30 ° C (59 til 86 ° F). Beskyt kapslerne mod lys. Opbevares i original container.

Fremstillet til: Biogen Inc. Cambridge MA 02142. Revideret: mar 2024.

Bivirkninger til Tecfidera

Følgende vigtige bivirkninger er beskrevet andetsteds ved mærkning:

• Anafylaksi og angioødem [se Advarsler og forholdsregler ]
• Progressiv multifokal leukoencephalopati [se Advarsler og forholdsregler ]
• Herpes Zoster og andre alvorlige opportunistiske infektioner [se Advarsler og forholdsregler ]
• Lymfopeni [se Advarsler og forholdsregler ]
• Leverskade [se Advarsler og forholdsregler ]
• Skylning [se Advarsler og forholdsregler ]
• Alvorlige gastrointestinale reaktioner [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Da kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes med vidt forskellige tilstande, der er observeret i kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte sammenlignet med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de satser, der er observeret i klinisk praksis.

I placebo-kontrollerede og ukontrollerede kliniske studier har i alt 2513 patienter modtaget Tecfidera og blevet fulgt i perioder op til 13 år med en samlet eksponering på 11318 personår. Cirka 1169 patienter har modtaget mere end 5 års behandling med Tecfidera, og 426 patienter har modtaget mindst 10 års behandling med Tecfidera.

Bivirkninger i placebo-kontrollerede forsøg

I de to velkontrollerede undersøgelser modtog der effektivitet 1529 patienter Tecfidera med en samlet eksponering på 2244 personår [se Kliniske studier ].

De bivirkninger, der er præsenteret i nedenstående tabel, er baseret på sikkerhedsoplysninger fra 769 patienter behandlet med Tecfidera 240 mg to gange om dagen og 771 placebo-behandlede patienter.

De mest almindelige bivirkninger (forekomst ≥10% og ≥2% mere end placebo) for tecfidera skyllede mavesmerter diarré og kvalme.

Tabel 1: Bivirkninger i undersøgelse 1 og 2 rapporteret for Tecfidera 240 mg bud på ≥ 2% højere forekomst end placebo

Gastrointestinal

Tectrian caused GI events (e.g. kvalme opkast diarre mavesmerter og dyspepsia). The incidence of GI events was higher early in the course of treatment (primarily in month 1) og usually decreased over time in patients treated with Tectrian compared with placebo. Four percent (4%) of patients treated with Tectrian og less than 1% of placebo patients discontinued due to gastrointestinal events. The incidence of serious GI events was 1% in clinical trial patients treated with Tectrian; these events none of which were fatal included opkast (0.3%) og mavesmerter (0.3%).

Levertransaminaser

En øget forekomst af forhøjelser af levertransaminaser hos patienter, der blev behandlet med Tecfidera, blev primært set i løbet af de første seks måneder af behandlingen, og de fleste patienter med forhøjninger havde niveauer <3 times the upper limit of normal (ULN) during controlled trials. Elevations of alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase to ≥ 3 times the ULN occurred in a small number of patients treated with both TECFIDERA and placebo and were balanced between groups. There were no elevations in transaminases ≥ 3 times the ULN with concomitant elevations in total bilirubin> 2 gange uln. Kontinuationer på grund af forhøjede levertransaminaser var <1% og were similar in patients treated with Tectrian or placebo.

Eosinophilia

En kortvarig stigning i gennemsnitlige eosinophil -tællinger blev set i de første 2 måneder af terapien.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Tecfidera efter godkendelse af Tecfidera. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Gastrointestinal Disorders: Akut pancreatitis; Gastrointestinal perforations ulcerationsobstruktion og blødning [se Advarsler og forholdsregler ]

Hepatobiliære lidelser: Leverfunktions abnormaliteter (forhøjninger i transaminaser ≥ 3 gange ULN med samtidige højder i total bilirubin> 2 gange uln) [se Advarsler og forholdsregler ]

Infektioner og angreb: Herpes Zoster -infektion og andre alvorlige opportunistiske infektioner [se Advarsler og forholdsregler ]

Respiratorisk thorax- og mediastinal lidelser: Rhinorrhea

Hud og subkutan: Alopecia

Lægemiddelinteraktioner for Tecfidera

Ingen oplysninger leveret

Advarsler for Tecfidera

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Tecfidera

Anafylaksi og angioødem

Tectrian can cause anaphylaxis og angioedema after the first dose or at any time during treatment. Signs og symptoms have included Besvær urticaria og swelling of the hals og tongue. Patients should be instructed to discontinue Tectrian og seek immediate medical care should they experience signs og symptoms of anaphylaxis or angioedema.

Progressiv multifokal leukoencephalopati

Progressiv multifokal leukoencephalopati (PML) har forekommet hos patienter med MS behandlet med Tecfidera. PML er en opportunistisk virusinfektion i hjernen forårsaget af JC -virussen (JCV), der typisk kun forekommer hos patienter, der er immunkompromitteret, og som normalt fører til død eller alvorlig handicap. Et dødeligt tilfælde af PML forekom hos en patient, der modtog Tecfidera i 4 år, mens han var tilmeldt et klinisk forsøg. Under det kliniske forsøg oplevede patienten langvarig lymfopeni (lymfocyttællinger overvejende <0.5x10 ⁹ /L i 3,5 år), mens du tager Tecfidera [se Lymfopeni ]. The patient had no other identified systemic medical conditions resulting in compromised immune system function og had not previously been treated with natalizumab which has a known association with PML. The patient was also not taking any immunosuppressive or immunomodulatory medications concomitantly.

PML er også sket i indstillingen efter markedsføring i nærvær af lymfopeni ( <0.9x10 ⁹ /L). Mens lymfopeniens rolle i disse tilfælde er usikker, er PML -tilfælde forekommet overvejende hos patienter med lymfocyttællinger <0.8x10 ⁹ /L vedvarer i mere end 6 måneder.

Ved det første tegn eller symptom, der antyder PML tilbageholdelse af Tecfidera og udfør en passende diagnostisk evaluering. Typiske symptomer forbundet med PML er forskellige fremskridt over dage til uger og inkluderer progressiv svaghed på den ene side af kroppen eller klodsethed af lemmerforstyrrelse af synet og ændringer i tænkningshukommelse og orientering, der fører til forvirring og personlighedsændringer.

MR -fund kan være synlige før kliniske tegn eller symptomer. Tilfælde af PML -diagnosticeret baseret på MR -fund og påvisning af JCV -DNA i cerebrospinalvæsken i fravær af kliniske tegn eller symptomer, der er specifikke for PML, er rapporteret hos patienter behandlet med andre MS -medicin forbundet med PML. Mange af disse patienter blev efterfølgende symptomatiske med PML. Derfor kan overvågning med MR for tegn, der kan være i overensstemmelse med PML, være nyttige, og eventuelle mistænkelige fund bør føre til yderligere undersøgelse for at muliggøre en tidlig diagnose af PML, hvis den er til stede. Nedre PML-relateret dødelighed og sygelighed er rapporteret efter seponering af en anden MS-medicin forbundet med PML hos patienter med PML, som oprindeligt var asymptomatiske sammenlignet med patienter med PML, der havde karakteristiske kliniske tegn og symptomer ved diagnose. Det vides ikke, om disse forskelle skyldes tidlig påvisning og seponering af MS -behandling eller på grund af forskelle i sygdom hos disse patienter.

Herpes Zoster og andre alvorlige opportunistiske infektioner

Alvorlige tilfælde af herpes zoster er forekommet med tecfidera inklusive formidlet herpes zoster herpes zoster oftalmicus herpes zoster meningoencephalitis og herpes zoster meningomyelitis. Disse begivenheder kan forekomme når som helst under behandlingen. Overvåg patienter på Tecfidera for tegn og symptomer på herpes zoster. Hvis herpes zoster forekommer passende behandling for herpes zoster skal administreres.

Andre alvorlige opportunistiske infektioner er forekommet med Tecfidera, herunder tilfælde af alvorlig viral (herpes simplex virus vest nile virus cytomegalovirus) svampe (candida og aspergillus) og bakteriel (Nocardia listeria monocytogenes mycobacterium tuberculosis) infektioner. Disse infektioner er rapporteret hos patienter med reducerede absolutte lymfocyttællinger (ALC) såvel som hos patienter med normal ALC. Disse infektioner har påvirket hjernerne rygmarvs -mave -mave -tarmkanalen lunger hudøj og øre. Patienter med symptomer og tegn, der er i overensstemmelse med nogen af ​​disse infektioner, skal gennemgå hurtig diagnostisk evaluering og modtage passende behandling.

Overvej tilbageholdelse af Tecfidera -behandling hos patienter med herpes zoster eller andre alvorlige infektioner, indtil infektionen har løst [se Bivirkninger ].

Lymfopeni

Tectrian may decrease lymphocyte counts. In the MS placebo-controlled trials mean lymphocyte counts decreased by approximately 30% during the first year of treatment with Tectrian og then remained stable. Four weeks after stopping Tectrian mean lymphocyte counts increased but did not return to baseline. Six percent (6%) of Tectrian patients og <1% of placebo patients experienced lymphocyte counts <0.5 x 10 ⁹ /L (nedre grænse på normal 0,91 x 10 ⁹ /L). Forekomsten af ​​infektioner (60% mod 58%) og alvorlige infektioner (2% mod 2%) var ens hos patienter behandlet med henholdsvis Tecfidera eller placebo. Der var ingen øget forekomst af alvorlige infektioner observeret hos patienter med lymfocyttællinger <0.8 x 10 ⁹ /L eller ≤0,5 x 10 ⁹ /L i kontrollerede forsøg, selvom en patient i en udvidelsesundersøgelse udviklede PML i indstillingen af ​​langvarig lymfopeni (lymfocyttællinger overvejende <0.5 x 10 ⁹ /L i 3,5 år) [se Progressiv multifokal leukoencephalopati ].

I kontrollerede og ukontrollerede kliniske forsøg oplevede 2% af patienterne langvarig alvorlig lymfopeni (defineret som lymfocyttællinger <0.5 x 10 ⁹ /L i mindst seks måneder); I denne gruppe af patienter var størstedelen af ​​lymfocyttællinger tilbage <0.5 x 10 ⁹ /L med fortsat terapi. Hos disse patienter med langvarig alvorlig lymfopeni var mediantiden for lymfocyttællinger at vende tilbage til det normale, efter at det var 96,0 uger.

I disse kontrollerede og ukontrollerede kliniske undersøgelser blandt patienter, der ikke oplevede langvarig alvorlig lymfopeni under behandlingen, var mediantiden for lymfocyttællinger at vende tilbage til det normale efter at have ophørt Tecfidera var som følger:

• 4,3 uger hos patienter med mild lymfopeni (lymfocyttælling ≥0,8x10 ⁹ /L) Ved ophør
• 10,0 uger hos patienter med moderat lymfopeni (lymfocyttælling 0,5 til <0.8x10 ⁹ /L) Ved ophør og
• 16,7 uger hos patienter med svær lymfopeni (lymfocyttælling <0.5x10 ⁹ /L) Ved ophør.

Tectrian has not been studied in patients with pre-existing low lymphocyte counts.

Få en CBC inklusive lymfocyttælling, før behandlingen påbegyndes med Tecfidera 6 måneder efter start af behandlingen og derefter hver 6. til 12. måned derefter og som klinisk indikeret. Overvej afbrydelse af tecfidera hos patienter med lymfocyttællinger mindre end 0,5 x 10 ⁹ /L vedvarer i mere end seks måneder. I betragtning af potentialet for forsinket genvinding af lymfocyttællinger fortsætter med at opnå lymfocyttællinger, indtil deres bedring, hvis Tecfidera afbrydes eller afbrydes på grund af lymfopeni. Overvej tilbageholdelse af behandling fra patienter med alvorlige infektioner indtil opløsningen. Beslutninger om, hvorvidt man skal genstarte Tecfidera, skal individualiseres på baggrund af kliniske omstændigheder.

Leverskade

Klinisk signifikante tilfælde af leverskade er rapporteret hos patienter behandlet med Tecfidera i indstillingen efter markedsføring. Begyndelsen har varieret fra et par dage til flere måneder efter påbegyndelse af behandling med Tecfidera. Tegn og symptomer på leverskade inklusive forhøjelse af serumaminotransferaser til mere end 5 gange den øvre grænse for normal og forhøjelse af total bilirubin til mere end 2 gange den øvre normale grænse er blevet observeret. Disse abnormiteter blev opløst ved ophør med behandlingen af ​​behandlingen. Nogle sager krævede hospitalisering. Ingen af ​​de rapporterede tilfælde resulterede i leverfejl levertransplantation eller død. Kombinationen af ​​nyt serumaminotransferaseforhøjelser med øgede niveauer af bilirubin forårsaget af lægemiddelinduceret hepatocellulær skade er imidlertid en vigtig forudsigelse af alvorlig leverskade, der kan føre til akut leverfejl levertransplantation eller død hos nogle patienter.

Forhøjelser af levertransaminaser (mest større end 3 gange den øvre normale grænse) blev observeret under kontrollerede forsøg [se Bivirkninger ].

Opnå serumaminotransferase alkalisk phosphatase (ALP) og totale bilirubinniveauer før behandling med tecfidera og under behandling som klinisk indikeret. Afbryd tecfidera, hvis der er mistanke om klinisk signifikant leverskade induceret af tecfidera.

Skylning

Tectrian may cause Skylning (e.g. warmth redness kløe og/or burning sensation). In clinical trials 40% of Tectrian treated patients experienced Skylning. Skylning symptoms generally began soon after initiating Tectrian og usually improved or resolved over time. In the majority of patients who experienced Skylning it was mild or moderate in severity. Three percent (3%) of patients discontinued Tectrian for Skylning og <1% had serious Skylning symptoms that were not life-threatening but led to hospitalization. Administration of Tectrian with food may reduce the incidence of Skylning. Alternatively administration of non-enteric coated aspirin (up to a dose of 325 mg) 30 minutes prior to Tectrian dosing may reduce the incidence or severity of Skylning [see Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Alvorlige gastrointestinale reaktioner

Alvorlige gastrointestinale reaktioner, herunder perforerings ulcerationsblødning og hindring nogle med dødelige resultater, er rapporteret i postmarketingindstillingen ved anvendelse af fumarinsyreestere, herunder Tecfidera med eller uden samtidig brug af aspirin. Størstedelen af ​​disse begivenheder har fundet sted inden for 6 måneder efter fumarinsyreesterbehandlingsinitiering. I kontrollerede kliniske forsøg var forekomsten af ​​alvorlige gastrointestinale bivirkninger 1% hos patienter behandlet med Tecfidera; Disse begivenheder, hvoraf ingen var dødelige inkluderet opkast (NULL,3%) og mavesmerter (NULL,3%) [se Bivirkninger ].

Overvåg patienter evaluerer og afbryder Tecfidera for nye eller forværrede alvorlige gastrointestinale tegn og symptomer.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation ).

tørrer prednison din hud

Dosering

Informer patienter om, at de får to styrker af Tecfidera, når de starter behandling: 120 mg kapsler til 7-dages starterdosis og 240 mg kapsler til vedligeholdelsesdosis begge skal tages to gange dagligt. Informer patienter om at sluge Tecfidera -kapsler hele og intakte. Informer patienter om ikke at knuse tygge eller drysse kapselindhold på mad. Informer patienter om, at tecfidera kan tages med eller uden mad [se Dosering og administration ].

Anafylaksi og angioødem

Rådgive patienter om at afbryde tecfidera og søge lægebehandling, hvis de udvikler tegn og symptomer på anafylaksi eller angioødem [se Advarsler og forholdsregler ].

Progressiv multifokal leukoencephalopati

Informer patienter om, at progressiv multifokal leukoencephalopati (PML) har forekommet hos patienter, der modtog Tecfidera. Informer patienten om, at PML er kendetegnet ved en progression af underskud og normalt fører til død eller alvorlig handicap i løbet af uger eller måneder. Instruer patienten om vigtigheden af ​​at kontakte deres læge, hvis de udvikler symptomer, der antyder PML. Informer patienten om, at typiske symptomer, der er forbundet med PML Advarsler og forholdsregler ].

Herpes Zoster og andre alvorlige opportunistiske infektioner

Informer patienter om, at herpes zoster og andre alvorlige opportunistiske infektioner har fundet sted hos patienter, der modtog Tecfidera. Instruer patienten om vigtigheden af ​​at kontakte deres læge, hvis de udvikler tegn eller symptomer forbundet med herpes zoster eller andre alvorlige opportunistiske infektioner [se Advarsler og forholdsregler ].

Lymfocyttællinger

Informer patienter om, at Tecfidera kan reducere lymfocyttællinger. En blodprøve skal opnås, før de starter terapi. Blodprøver anbefales også efter 6 måneders behandling hver 6. til 12. måned derefter og som klinisk angivet [se Advarsler og forholdsregler og Bivirkninger ].

Leverskade

Informer patienter om, at Tecfidera kan forårsage leverskade. Instruer patienter behandlet med Tecfidera for straks at rapportere eventuelle symptomer, der kan indikere leverskade inklusive træthedsanoreksi til højre øvre abdominal ubehag mørk urin eller gulsot. En blodprøve skal opnås, før patienter starter terapi og under behandling som klinisk angivet [se Advarsler og forholdsregler ].

Skylning

Informer patienter om, at skylning er en af ​​de mest almindelige reaktioner, især ved påbegyndelse af terapi og kan falde over tid. Rådgive patienter om at kontakte deres sundhedsudbyder, hvis de oplever vedvarende og/eller svær skylning. Rådgive patienter, der oplever skylning, at det at tage tecfidera med mad eller tage en ikke-enterisk coatet aspirin, inden du tager Tecfidera, kan hjælpe [se Bivirkninger ].

Gastrointestinal (GI) Events

Informer patienter om, at GI -begivenheder (mavesmerter diarré og kvalme) er nogle af de mest almindelige bivirkninger, især ved påbegyndelse af terapi og kan falde over tid. Nogle patienter kan opleve mere alvorlige GI -begivenheder. Rådgive patienter om straks at kontakte deres sundhedsudbyder og afbryde tecfidera, hvis de oplever mave -tarmblødning (f.eks. Rektal blødning af blodige diarréhematemese) eller andre alvorlige mave -tarmbemærkninger (f.eks. Alvorlig mavesmerter alvorlig opkast og/eller diarrhea) [se Advarsler og forholdsregler ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

Karcinogenicitetsundersøgelser af dimethylfumarat (DMF) blev udført hos mus og rotter. Hos mus blev oral administration af DMF (25 75 200 og 400 mg/kg/dag) i op til to år resulteret i en stigning i nonglandulær mave (skovomach) og nyretumorer: pladecellecarcinomer og papillomer i skovomaten hos mænd og hunner ved 200 og 400 mg/kg/dag; leiomyosarkomer af skovomaten ved 400 mg/kg/dag hos mænd og kvinder; Renale rørformede adenomer og carcinomer ved 200 og 400 mg/kg/dag hos mænd; og nyre tubula -adenomer ved 400 mg/kg/dag hos kvinder. Plasma MMF -eksponering (AUC) ved den højeste dosis, der ikke var forbundet med tumorer hos mus (75 mg/kg/dag), svarede til den hos mennesker i den anbefalede humane dosis (RHD) på 480 mg/dag.

Hos rotter resulterede oral administration af DMF (25 50 100 og 150 mg/kg/dag) i op til to år i stigninger i pladecellecarcinomer og papillomer i skovomaterne i alle doser, der blev testet hos mænd og hunner og i testikulære interstitielle (leydig) celladenomer ved 100 og 150 mg/kg/dag. Plasma MMF AUC ved den laveste testede dosis var lavere end hos mennesker ved RHD.

Mutagenese

Dimethylfumarat (DMF) og monomethylfumarat (MMF) var ikke mutagen i In vitro Bakteriel omvendt mutation (AMES) assay. DMF og MMF var klastogene i In vitro Kromosomal aberrationsassay i humane perifere blodlymfocytter i fravær af metabolisk aktivering. DMF var ikke klastogen i forgæves Micronucleus -assay i rotten.

Værdiforringelse af fertiliteten

Hos mandlige rotter havde oral administration af DMF (75 250 og 375 mg/kg/dag) før og i hele parringsperioden ingen indflydelse på fertiliteten; Imidlertid blev der observeret stigninger i ikke-motile sædceller i midten og høje doser. Dosis uden virkning for bivirkninger på sæd ² Basis.

Hos hunrotter blev oral administration af DMF (20 100 og 250 mg/kg/dag) før og under parring og fortsat drægtighedsdag 7 forårsaget forstyrrelse af den estrouscyklus og stigninger i embryoletalitet i den højeste testede dosis. Den højeste dosis, der ikke er forbundet med bivirkninger (100 mg/kg/dag) er dobbelt så stor som en mg/m ² basis.

Testikel toksicitet (germinal epiteldegeneration atrofi hypospermi og/eller hyperplasi) blev observeret ved klinisk relevante doser i mus rotter og hunde i subkroniske og kroniske orale toksicitetsundersøgelser af DMF og i en kronisk oral toksicitetsundersøgelse, der vurderede et kombination af fire fumariske syrebestere (inklusive DMF) i RAT'er.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Tilgængelige data fra Tecfidera -graviditetsregistreringsobservationsundersøgelser og farmakovigilance med dimethylfumaratbrug hos gravide kvinder har ikke indikeret en øget risiko for større fødselsdefekter, der spontanabort eller andre ugunstige moderlige eller fosterresultater. De fleste af de rapporterede eksponeringer for dimethylfumarat forekom i første trimester af graviditeten (se Data ). In animals adverse effects on offspring survival growth sexual maturation og neurobehavioral function were observed when dimethyl fumarat (DMF) was administered during pregnancy og lactation at clinically relevant doses (see Data ).

Baggrundsrisikoen for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%.

Data

Menneskelige data

I et potentielt observationsmæssigt Tecfidera-graviditetsregister (2013-2022) var hastigheden af ​​vigtige fødselsdefekter blandt 362 levende fødsler og dødfødsler fra kvinder, der blev udsat for dimethylfumarat under graviditet, 3,6% (95% CI: 1,9-6,1). Intet specifikt mønster af vigtige fødselsdefekter blev identificeret. Vigtige potentielle undersøgelsesbegrænsninger inkluderer misklassificering af eksponering Ingen justering for konfunder og mangel på en intern komparatorkohort.

Dyredata

Hos rotter, der blev administreret DMF oralt (25 100 250 mg/kg/dag) i hele organogenese -embryofetal -toksicitet (reduceret føtal kropsvægt og forsinket ossifikation) blev observeret i den højeste testede dosis. Denne dosis frembragte også bevis for moderlig toksicitet (reduceret kropsvægt). Plasmaeksponering (AUC) for monomethylfumarat (MMF) er den vigtigste cirkulerende metabolit ved dosis uden virkning cirka tre gange, at hos mennesker ved den anbefalede humane dosis (RHD) på 480 mg/dag. Hos kaniner, der blev administreret DMF oralt (25 75 og 150 mg/kg/dag) i hele organogenese, blev embryoletaliteten og nedsat moderlig kropsvægt observeret i den højeste testede dosis. Plasma-AUC for MMF ved dosis uden virkning er cirka 5 gange det hos mennesker ved RHD.

Oral administration af DMF (25 100 og 250 mg/kg/dag) til rotter i hele organogenese og amning resulterede i øget dødelighed vedvarende reduktioner i kropsvægt forsinket seksuel modning (mandlige og kvindelige hvalpe) og reduceret testikelvægt i den højeste testede dosis. Neurobehavioral svækkelse blev observeret i alle doser. En dosis uden virkning til udviklingstoksicitet blev ikke identificeret. Den laveste testede dosis var forbundet med plasma AUC for MMF lavere end hos mennesker ved RHD.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​DMF eller MMF i human mælk. Virkningerne på det ammede spædbarn og på mælkeproduktion er ukendte.

De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for Tecfidera og eventuelle bivirkninger på det ammede spædbarn fra stoffet eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter er ikke etableret.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af Tecfidera inkluderede ikke tilstrækkeligt antal patienter i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre patienter.

Overdoseringsoplysninger til Tecfidera

Tilfælde af overdosering med tecfidera er rapporteret. De symptomer, der er beskrevet i disse tilfælde, var i overensstemmelse med den kendte bivirkningsprofil af Tecfidera.

Der er ingen kendte terapeutiske interventioner til at forbedre eliminering af Tecfidera, og der er heller ikke en kendt modgift. I tilfælde af overdosis initierer symptomatisk understøttende behandling som klinisk indikeret.

Kontraindikationer for Tecfidera

Tectrian is contraindicated in patients with known hypersensitivity to dimethyl fumarat or to any of the excipients of Tectrian. Reactions have included anaphylaxis og angioedema [see Advarsler og forholdsregler ].

Klinisk farmakologi for Tecfidera

Handlingsmekanisme

Den mekanisme, hvormed dimethylfumarat (DMF) udøver sin terapeutiske virkning i multipel sklerose, er ukendt. DMF og metabolitmonomethylfumarat (MMF) har vist sig at aktivere den nukleare faktor (erythroid-afledt 2) -lignende 2 (NRF2) sti-vejen In vitro og forgæves hos dyr og mennesker. Nrf2 -stien er involveret i den cellulære respons på oxidativ stress. MMF er blevet identificeret som en nikotinsyrereceptoragonist In vitro .

Farmakodynamik

Potentiale til at forlænge QT -intervallet

I en placebo-kontrolleret grundig QT-undersøgelse udført i raske forsøgspersoner var der ingen bevis for, at dimethylfumarat forårsagede forlængelse af QT-intervallet af klinisk betydning (dvs. den øvre grænse af 90% konfidensinterval for den største placebo-justerede baseline-korrigerede QTC var under 10 ms).

Farmakokinetik

Efter oral administration af tecfidera dimethylfumarat gennemgår hurtig presystemisk hydrolyse med esteraser og omdannes til dets aktive metabolitmonomethylfumarat (MMF). Dimethylfumarat er ikke kvantificerbar i plasma efter oral administration af tecfidera. Derfor blev alle farmakokinetiske analyser relateret til tecfidera udført med plasma MMF -koncentrationer. Farmakokinetiske data blev opnået hos personer med multipel sklerose og raske frivillige.

Absorption

Median Tmax af MMF er 2-2,5 timer. Den maksimale plasmakoncentration (CMAX) og den samlede eksponering (AUC) steg omtrent dosis proportionalt i det undersøgte dosisområde (120 mg til 360 mg). Efter administration af Tecfidera 240 mg to gange om dagen med fødevarer var den gennemsnitlige Cmax af MMF 1,87 mg/L og AUC var 8,21 mg.hr/L hos MS -patienter.

Et måltid med fedtfattigt kalorieindhold påvirkede ikke AUC for MMF, men reducerede sin Cmax med 40%. Tmax blev forsinket fra 2,0 timer til 5,5 timer. I denne undersøgelse blev forekomsten af ​​skylning reduceret med ca. 25% i Fed -tilstand.

Fordeling

Den tilsyneladende mængde distribution af MMF varierer mellem 53 og 73 L hos raske forsøgspersoner. Human plasmaproteinbinding af MMF er 27-45% og uafhængigt af koncentrationen.

Metabolisme

Hos mennesker metaboliseres dimethylfumarat i vid udstrækning af esteraser, som er allestedsnærværende i mave -tarmkanalens blod og væv, før det når den systemiske cirkulation. Yderligere metabolisme af MMF forekommer gennem tricarboxylsyre (TCA) -cyklus uden involvering af cytochrome P450 (CYP) -systemet. MMF -fumarisk og citronsyre og glukose er de vigtigste metabolitter i plasma.

Eliminering

Udånding af co ₂ er den primære elimineringsvej, der tegner sig for ca. 60% af Tecfidera -dosis. Nyre- og fækal eliminering er mindre ruter for elimination, der tegner sig for henholdsvis 16% og 1% af dosis. Sporemængder af uændret MMF var til stede i urin.

Den terminale halveringstid for MMF er cirka 1 time, og der er ingen cirkulerende MMF til stede på 24 timer i størstedelen af ​​individer. Akkumulering af MMF forekommer ikke med flere doser af tecfidera.

Specifikke populationer

Køn og alder på kropsvægt kræver ikke doseringsjustering.

Der er ikke foretaget undersøgelser hos personer med lever- eller nyrefunktion. Imidlertid forventes ingen af ​​betingelserne at påvirke eksponering for MMF, og derfor er der ikke nødvendig nogen doseringsjustering.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Ingen potentielle lægemiddelinteraktioner med dimethylfumarat eller MMF blev identificeret i In vitro CYP-hæmning og induktionsundersøgelser eller i P-glycoproteinundersøgelser. Enkelt doser af interferon beta-1a eller glatirameracetat ændrede ikke farmakokinetikken af ​​MMF. Aspirin, når den blev administreret cirka 30 minutter før Tecfidera, ændrede ikke farmakokinetikken af ​​MMF.

Orale prævention

Samtidig administration af dimethylfumarat med en kombineret oral prævention (norelgestromin og ethinyl -østradiol) fremkaldte ikke nogen relevante effekter i orale eksponering for prævention. Der er ikke udført nogen interaktionsundersøgelser med orale prævention, der indeholder andre progestogener.

Vacciner

En randomiseret open-label-undersøgelse undersøgte den samtidige anvendelse af Tecfidera og adskillige ikke-levende vacciner hos voksne 27-55 år med tilbagefaldende former for MS (38 personer, der gennemgik behandling med Tecfidera på tidspunktet for vaccination og 33 individer, der gennemgik behandling med ikke-pegyleret interferon på tidspunktet for vaccination). Samtidig eksponering for Tecfidera dæmpede ikke antistofresponser på stivkrampe-toksoidholdige vaccine-pneumokokk-polysaccharid og meningokokkvacciner i forhold til antistofresponser hos interferonbehandlede patienter. Virkningen af ​​disse fund på vaccineeffektivitet i denne patientpopulation er ukendt. Sikkerheden og effektiviteten af ​​levende eller levende dæmpede vacciner, der administreres samtidig med Tecfidera, er ikke blevet vurderet.

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Nyretoksicitet blev observeret efter gentagen oral administration af dimethylfumarat (DMF) hos mus rotter hunde og aber. Regenerering af nyre tubule epithelia, der antyder tubulepitelskade, blev observeret i alle arter. Nyre -rørformet hyperplasi blev observeret hos rotter med dosering i op til to år. Kortikal atrofi og interstitiel fibrose blev observeret hos hunde og aber i doser over 5 mg/kg/dag. I aber var den højeste dosis, der blev testet (75 mg/kg/dag), forbundet med enkeltcelle nekrose og multifokal og diffus interstitiel fibrose, hvilket indikerer irreversibelt tab af nyrevæv og funktion. Hos hunde og aber var dosis 5 mg/kg/dag forbundet med plasma -MMF -eksponeringer mindre end eller ligner den hos mennesker i den anbefalede humane dosis (RHD).

En dosisrelateret stigning i forekomst og sværhedsgrad af retinal degeneration blev observeret hos mus efter oral administration af DMF i op til to år ved doser over 75 mg/kg/dag en dosis forbundet med plasma MMF-eksponering (AUC) svarende til den hos mennesker ved RHD.

Kliniske studier

Effektiviteten og sikkerheden af ​​Tecfidera blev demonstreret i to undersøgelser (undersøgelser 1 og 2), der evaluerede Tecfidera taget enten to gange eller tre gange om dagen hos patienter med tilbagefaldende remitterende multipel sklerose (RRM'er). Startdosis for Tecfidera var 120 mg to gange eller tre gange om dagen i de første 7 dage efterfulgt af en stigning til 240 mg to gange eller tre gange om dagen. Begge undersøgelser omfattede patienter, der havde oplevet mindst 1 tilbagefald i løbet af året forud for forsøget eller havde en hjerne-magnetisk resonansafbildning (MRI) -scanning, der demonstrerede mindst en gadolinium-forbedring (GD) læsion inden for 6 uger efter randomisering. Den udvidede handicapstatusskala (EDSS) blev også vurderet, og patienter kunne have scoringer fra 0 til 5. Neurologiske evalueringer blev udført ved baseline hver 3. måned og på tidspunktet for mistænkt tilbagefald. MR -evalueringer blev udført i baseline måned 6 og år 1 og 2 i en undergruppe af patienter (44% i undersøgelse 1 og 48% i undersøgelse 2).

Undersøgelse 1: Placebo-kontrolleret forsøg i RRMS

Undersøgelse 1 var en 2-årig randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse hos 1234 patienter med RRM'er. Det primære slutpunkt var andelen af ​​patienter, der var tilbagefaldt efter 2 år. Yderligere slutpunkter efter 2 år inkluderede antallet af nye eller nyligt forstørrede T2 -hyperintense -læsioner Antal nye T1 -hypointense -læsioner Antal GD -læsioner Årlig tilbagefaldshastighed (ARR) og tid til bekræftet handicapprogression. Bekræftet progression af handicap blev defineret som mindst en stigning på 1 punkt fra baseline EDSS (NULL,5 punktstigning for patienter med baseline -EDS'er på 0) påført i 12 uger.

Patienter blev randomiseret til at modtage tecfidera 240 mg to gange om dagen (n = 410) tecfidera 240 mg tre gange om dagen (n = 416) eller placebo (n = 408) i op til 2 år. Medianalderen var 39 års mediantid, siden diagnosen var 4 år, og median EDSS -score ved baseline var 2. mediantid på undersøgelsesmedicin for alle behandlingsarme var 96 uger. Procentdelene af patienter, der afsluttede 96 uger på undersøgelsesmedicin pr. Behandlingsgruppe, var 69% for patienter, der blev tildelt Tecfidera 240 mg to gange om dagen 69% for patienter, der blev tildelt Tecfidera 240 mg tre gange om dagen og 65% for patienter, der blev tildelt placebogrupper.

Tectrian had a statistically significant effect on all of the endpoints described above og the 240 mg three times daily dose showed no additional benefit over the Tectrian 240 mg twice daily dose. The results for this study (240 mg twice a day vs. placebo) are shown in Table 2 og Figure 1.

Tabel 2: Kliniske og MR -resultater af undersøgelse 1

Figur 1: Tid til 12-ugers bekræftet progression af handicap (undersøgelse 1)

Undersøgelse 2: Placebo-kontrolleret forsøg i RRMS

Undersøgelse 2 var en 2-årig multicenter randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse, der også omfattede en open-label-komparatorarm hos patienter med RRM'er. Det primære slutpunkt var den årlige tilbagefaldshastighed efter 2 år. Yderligere slutpunkter efter 2 år inkluderede antallet af nye eller nyligt forstørrede T2 -hyperintense -læsioner Antal T1 -hypointense -læsioner Antal GD -læsioner Andel af patienter tilbagefaldt og tid til bekræftet handicapprogression som defineret i undersøgelse 1.

Patienter blev randomiseret til at modtage tecfidera 240 mg to gange om dagen (n = 359) tecfidera 240 mg tre gange om dagen (n = 345) en open-label-komparator (n = 350) eller placebo (n = 363) i op til 2 år. Medianalderen var 37 års mediantid, siden diagnosen var 3 år, og median EDSS -score ved baseline var 2,5. Mediantiden på undersøgelsesmedicin for alle behandlingsarme var 96 uger. Procentdelene af patienter, der afsluttede 96 uger på undersøgelsesmedicin pr. Behandlingsgruppe, var 70% for patienter, der blev tildelt Tecfidera 240 mg to gange om dagen 72% for patienter, der blev tildelt Tecfidera 240 mg tre gange om dagen og 64% for patienter, der blev tildelt placebogrupper.

Tectrian had a statistically significant effect on the relapse og MRI endpoints described above. There was no statistically significant effect on disability progression. The Tectrian 240 mg three times daily dose resulted in no additional benefit over the Tectrian 240 mg twice daily dose. The results for this study (240 mg twice a day vs. placebo) are shown in Table 3.

Tabel 3: Kliniske og MR -resultater af undersøgelse 2

Patientinformation til Tecfidera

Tectrian ^®
(Tek 'fi de' rah)
(dimethyl fumarat) forsinkede kapsler

Hvad er Tecfidera?

• Tectrian is a prescription medicine used to treat relapsing forms of Multipel sklerose (MS) At inkludere klinisk isoleret syndrom tilbagefaldende-remitterende sygdom og aktiv sekundær progressiv sygdom hos voksne.
• Det vides ikke, om Tecfidera er sikker og effektiv hos børn under 18 år

Hvem skal ikke tage Tecfidera?

• Brug ikke Tecfidera, hvis du har haft en allergisk reaktion (såsom Welts -elveblest hævelse af ansigtslæbernes mund eller tunge eller åndedrætsbesvær) på Tecfidera eller nogen af ​​dens ingredienser. Se nedenfor for en komplet liste over ingredienser.

Før du tager, og mens du tager Tecfidera, fortæl din læge, hvis du har eller har haft:

• Lavt hvide blodlegemer eller en infektion
• Eventuelle andre medicinske tilstande

Fortæl din læge, hvis du er:

• gravid eller planlægger at blive gravid. Det vides ikke, om Tecfidera vil skade din ufødte baby. Du og din læge bliver nødt til at beslutte, om du skal tage Tecfidera, mens du er gravid, eller om du planlægger at blive gravid.
• amning eller planlæg at amme. Det vides ikke, om Tecfidera passerer ind i din modermælk. Du og din læge skal beslutte, om du vil tage Tecfidera eller amning.
• At tage receptpligtige eller over-the-counter medicin vitaminer eller urtetilskud

Hvordan skal jeg tage Tecfidera?

• Tag Tecfidera nøjagtigt, som din læge beder dig om at tage det
• Den anbefalede startdosis er en 120 mg kapsel taget af munden 2 gange om dagen i 7 dage
• Den anbefalede dosis efter 7 dage er en 240 mg kapsel taget af munden 2 gange om dagen
• Tectrian can be taken with or without food
• Sluge tecfidera hel. Knus ikke tygg eller drys kapselindhold på mad.
• Beskyt Tecfidera mod lys. Du kan gøre dette ved at opbevare kapslerne i deres originale container.
• Hvis du tager for meget Tecfidera, skal du ringe til din læge eller gå til det nærmeste hospitalets akutrum med det samme.

Hvad er de mulige bivirkninger af Tecfidera?

Tectrian may cause serious side effects including:

• Allergisk reaktion (såsom Welts Hives hævelse af ansigtslæbernes mund eller tunge eller åndedrætsbesvær)
• PML En sjælden hjerneinfektion, der normalt fører til død eller alvorlig handicap
• falder i dit antal hvide blodlegemer Din læge skal udføre en blodprøve, før du starter behandling med Tecfidera og mens du er på terapi.
• leverproblemer. Din læge skal udføre blodprøver for at kontrollere din leverfunktion, før du begynder at tage Tecfidera og under behandlingen om nødvendigt. Fortæl din læge med det samme, hvis du får nogen af ​​disse symptomer på et leverproblem under behandlingen.
  • Alvorlig træthed
  • Tab af appetit
  • Smerter på højre side af din mave. har mørk eller brun (tefarve) urin
  • gulning af din hud eller den hvide del af dine øjne
• Herpes zosterinfektioner (helvedesild) inklusive infektioner i centralnervesystemet
• Andre alvorlige infektioner
• Alvorlige gastrointestinale problemer inklusive blødningssår Blokering og tårer (perforering) af maven eller tarmen. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har nogen af ​​disse symptomer under behandlingen:
  • Smerter i maveområdet, der ikke forsvinder
  • Lys rød eller sort afføring (der ligner tjære)
  • Alvorlig opkast
  • Alvorlig diarré
  • Hoste op blod- eller blodpropper
  • Opkast blood or your vomit looks like coffee grounds

De mest almindelige bivirkninger af tecfidera inkluderer:

• Skylning redness kløe or udslæt
• kvalme opkast diarre stomach pain or dårlig fordøjelse. These events can be serious in some patients (see Tectrian may cause serious side effects including above).
• Skylning og stomach problems are the most common reactions especially at the start of therapy og may decrease over time. Taking Tectrian with food may help reduce Skylning. Call your doctor if you have any of these symptoms og they bother you or do not go away. Ask your doctor if taking aspirin before taking Tectrian may reduce Skylning.

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Tecfidera. Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088. For mere information, gå til DailyMed.Nlm.NiH.Gov.

Generel information om sikker og effektiv brug af Tecfidera

• Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i denne patientinformation. Brug ikke Tecfidera til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Tecfidera til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem.
• Hvis du gerne vil have flere oplysninger, skal du tale med din læge eller farmaceut. Du kan bede din læge eller apotek om information om Tecfidera, der er skrevet til sundhedspersonale.

Hvad er ingredienserne i Tecfidera?

Aktiv ingrediens: dimethyl fumarat

Inaktive ingredienser: Mikrokrystallinsk cellulosesilicificeret mikrokrystallinsk cellulose croscarmellose natriumtalcilica kolloidal siliciumdioxidmagnesiumstearat triethylcitrat methacrylsyre -copolymer -type en methacrylsyre -copolymer -dispersion Simethicone (30% emulsion) Sodium Lauryl Sulphate og Polysorbate 80. Kapselskal: gelatine titandioxid FD

Denne patientinformation er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.