Tikosyn

ADVARSEL

For at minimere risikoen for inducerede arytmi-patienter skal patienter, der blev initieret eller geninitieret på Tikosyn, placeres i mindst 3 dage i en facilitet, der kan tilvejebringe beregninger af kreatinin-clearance kontinuerlig elektrokardiografisk overvågning og hjerteoplivning. For detaljerede instruktioner vedrørende valg af dosis se Dosering og administration .

Beskrivelse til Tikosyn

Tikosyn ^® (dofetilid) er et antiarytmisk lægemiddel med klasse III (hjerte -handlingspotentiale varighed forlængelse) egenskaber. Dens empiriske formel er C ₁₉ H ₂₇ N ₃ O ₅ S ₂ og det har en molekylvægt på 441,6. Den strukturelle formel er

Det kemiske navn for dofetilid er:

N- [4- [2- [methyl [2- [4-[(methylsulfonyl) amino] phenoxy] ethyl] amino] ethyl] phenyl] -methanesulfonamid.

Dofetilid er en hvid til off-white pulver. Det er meget let opløseligt i vand og propan-2-OL og er opløselig i 0,1 m vandigt natriumhydroxidaceton og vandig 0,1 m saltsyre.

Tikosyn capsules contain the following inactive ingredients: microcrystalline cellulose cellern starch colloidal silicon dioxide og magnesium stearate. Tikosyn is supplied feller elleral administration in three dosage strengths: 125 mcg (NULL,125 mg) ellerange og white capsules 250 mcg (NULL,25 mg) peach capsules og 500 mcg (NULL,5 mg) peach og white capsules.

Anvendelser til Tikosyn

Vedligeholdelse af normal sinusrytme (forsinkelse i AF/AFL -gentagelse)

Tikosyn is indicated feller the maintenance of nellermal sinus rhythm (delay in time to recurrence of atrieflimmer/Atrieflutter [AF/AFl]) in patients with atrieflimmer/Atrieflutter of greater than one week duration who have been converted to nellermal sinus rhythm. Because Tikosyn can cause life threatening ventricular arrhythmias it should be reserved feller patients in whom atrieflimmer/Atrieflutter is highly symptomatic.

Generelt antiarrytmisk terapi til atrieflimmer/atriefladder sigter mod at forlænge tiden i normal sinusrytme. Gentagelse forventes hos nogle patienter (se Kliniske studier ).

Konvertering af atrieflimmer/fladder

Tikosyn is indicated feller the conversion of atrieflimmer og Atrieflutter to nellermal sinus rhythm.

Tikosyn has not been shown to be effective in patients with paroxysmal atrieflimmer.

Dosering til tikosyn

• Terapi med Tikosyn skal initieres (og om nødvendigt geninitieres) i en indstilling, der tilvejebringer kontinuerlig elektrokardiografisk (EKG) overvågning og i nærvær af personale, der er trænet i håndteringen af ​​alvorlige ventrikulære arytmier. Patienter skal fortsat overvåges på denne måde i mindst tre dage. Derudover bør patienter ikke udledes inden for 12 timer efter elektrisk eller farmakologisk konvertering til normal sinusrytme.
• Dosis af Tikosyn skal individualiseres i henhold til beregnet kreatinin -clearance og QTC. (QT -interval skal bruges, hvis hjerterytmen er <60 beats per minute. There are no data on use of Tikosyn when the heart rate is <50 beats per minute.) Den sædvanlige anbefalede dosis af tikosyn er 500 mcg bud som modificeret ved doseringsalgoritmen beskrevet nedenfor. For overvejelse af en lavere dosis se særlige overvejelser nedenfor.
• Serumkalium skal opretholdes inden for det normale interval, før Tikosyn -behandling initieres og skal opretholdes inden for det normale interval, mens patienten forbliver på Tikosyn -terapi. (Se ADVARSELS Hypokalæmi og kalium-udtømmende diuretika ). In clinical trials potassium levels were generally maintained above 3.6â€4.0 mEq/L.
• Patienter med atrieflimmer bør antikoaguleres i henhold til sædvanlig medicinsk praksis inden elektrisk eller farmakologisk kardioversion. Antikoagulantbehandling kan fortsættes efter kardioversion i henhold til sædvanlig medicinsk praksis til behandling af mennesker med AF. Hypokalæmi skal korrigeres inden påbegyndelse af tikosynterapi (se ADVARSELS Ventrikulær arytmi ).
• Patienter, der skal udledes af Tikosyn -terapi fra en indpatientindstilling som beskrevet ovenfor, skal have en passende forsyning af Tikosyn ved patientens individualiserede dosis for at muliggøre uafbrudt dosering, indtil patienten kan udfylde en Tikosyn -recept.

Instruktioner til individualiseret dosisinitiering

Initiering af Tikosyn -terapi

Trin 1. Elektrokardiografisk vurdering: Før administration af den første dosis skal QTC eller QT kontrolleres ved hjælp af et gennemsnit på 5 € 10 slag. Hvis QTC eller QT er større end 440 msek (500 msek hos patienter med ventrikulære lednings abnormaliteter) er tikosyn kontraindiceret. Hvis hjerterytmen er mindre end 60 slag pr. Minut, skal QT -intervallet bruges. Fortsæt til trin 2, hvis QTC eller QT er 440 msek. Patienter med hjertefrekvenser <50 beats per minute have not been studied.

Trin 2. Beregning af kreatinin -clearance: Før administrationen af ​​den første dosis skal patientens kreatinin -clearance beregnes ved hjælp af følgende formel:

Når serumkreatinin er angivet i μmol/L, deler værdien med 88,4 (1 mg/dL = 88,4 μmol/L).

Trin 3. Startdosis: Startdosis af Tikosyn bestemmes som følger:

Trin 4. Administrer den justerede Tikosyn -dosis og start kontinuerlig EKG -overvågning.

Trin 5. Ved 2 år 3 timer efter administration af den første dosis af tikosyn bestemmer QTC eller QT (hvis hjerterytmen er mindre end 60 slag pr. Minut). Hvis QTC eller QT er steget med mere end 15% sammenlignet med basislinien, der er fastlagt i trin 1, eller hvis QTC eller QT er større end 500 MSek (550 msek hos patienter med ventrikulære lednings abnormaliteter), skal efterfølgende dosering justeres som følger:

Trin 6. Ved 2 år 3 timer efter hver efterfølgende dosis af tikosyn bestemmer QTC eller QT (hvis hjerterytmen er mindre end 60 slag pr. Minut) (for in-hospital doser 2â € 5). Der anbefales ikke længere ned titrering af Tikosyn baseret på QTC eller QT.

Bemærk: Hvis den anden dosis af tikosyns dosis får qTC eller QT, er større end 500 msek (550 msek hos patienter med ventrikulære lednings abnormiteter) tikosyn bør afbrydes.

Trin 7. Patienter overvåges kontinuerligt med EKG i mindst tre dage eller i mindst 12 timer efter elektrisk eller farmakologisk konvertering til normal sinusrytme, alt efter hvad der er større.

De ovenfor beskrevne trin er sammenfattet i det følgende diagram:

Vedligeholdelse af tikosynterapi

Nyrefunktion og QTC eller QT (hvis hjerterytmen er mindre end 60 slag pr. Minut) bør evalueres hver tredje måned eller som medicinsk berettiget. Hvis QTC eller QT overstiger 500 millisekunder (550 msek hos patienter med ventrikulær lednings abnormaliteter) skal tikosyn -terapi afbrydes, og patienter skal overvåges omhyggeligt, indtil QTC eller QT vender tilbage til baseline -niveauer. Hvis nyrefunktion forværres, justeres dosis som beskrevet i initiering af Tikosyn -terapi Trin 3.

Særlige overvejelser

Overvejelse af en dosis lavere end den, der er bestemt af algoritmen

Doseringsalgoritmen vist ovenfor skal bruges til at bestemme den individualiserede dosis af Tikosyn. I kliniske forsøg (se Kliniske studier ) Den højeste dosis på 500 mcg BID af tikosyn som modificeret ved doseringsalgoritmen førte til større effektivitet end lavere doser på 125 eller 250 mcg BID som modificeret ved doseringsalgoritmen. Risikoen for torsade de pointes er dog relateret til dosis såvel som til patientkarakteristika (se ADVARSELS ). Physicians in consultation with their patients may therefellere in some cases choose doses lower than determined by the algellerithm. It is critically impellertant that if at any time this lower dose is increased the patient needs to be rehospitalized feller three days. Previous toleration of higher doses does not eliminate the need feller rehospitalization.

Den maksimale anbefalede dosis hos patienter med en beregnet kreatinin -clearance større end 60 ml/min er 500 mcg BID; Doser større end 500 mcg -bud har været forbundet med en øget forekomst af torsade de pointes.

En patient, der går glip af en dosis, skal ikke fordoble den næste dosis. Den næste dosis skal tages på det sædvanlige tidspunkt.

Cardioversion

Hvis patienter ikke konverterer til normal sinusrytme inden for 24 timer efter påbegyndelse af Tikosyn -terapi, skal elektrisk konvertering overvejes. Patienter, der fortsætter på Tikosyn efter vellykket elektrisk kardioversion, bør fortsat overvåges ved elektrokardiografi i 12 timer efter kardioversion eller mindst 3 dage efter påbegyndelse af tikosyn -terapi, hvad der er større.

Skift til Tikosyn fra klasse I eller anden klasse III -antiarytmisk terapi

Før den påbegyndte tikosyn-terapi, skal tidligere antiarytmisk terapi trækkes tilbage under omhyggelig overvågning i mindst tre (3) plasmahalveringstider. På grund af den uforudsigelige farmakokinetik af amiodaron tikosyn bør ikke initieres efter amiodaronbehandling, før amiodaron -plasmaniveauer er under 0,3 mcg/ml, eller indtil amiodaron er trukket tilbage i mindst tre måneder.

Stop af tikosyn før administration af potentielt interagerende lægemidler

Hvis Tikosyn skal afbrydes for at muliggøre dosering af andre potentielt interagerende lægemiddel (er), skal der følges en udvaskningsperiode på mindst to dage, før de andre lægemiddel (r) starter.

Hvor leveret

Tikosyn® 125 mcg (NULL,125 mg) capsules are supplied as No. 4 capsules with a light ellerange cap og white body printed with TKN 125 Pfizer og are available in:

Tikosyn® 250 mcg (NULL,25 mg) capsules are supplied as No. 4 capsules peach cap og body printed with TKN 250 Pfizer og are available in:

Tikosyn® 500 mcg (NULL,5 mg) capsules are supplied as No. 2 capsules peach cap og white body printed with TKN 500 Pfizer og are available in:

Opbevares ved kontrolleret stuetemperatur 15 ° til 30 ° C (59 ° til 86 ° F).

Beskyt mod fugt og fugtighed.

Dispens i stramme containere (USP).

Distribueret af: Pfizer Labs Division of Pfizer Inc. NY NY 10017. Revideret: â

Bivirkninger feller Tikosyn

Tikosyn -klinisk program involverede ca. 8600 patienter i 130 kliniske undersøgelser af normale frivillige og patienter med supraventrikulære og ventrikulære arytmier. Tikosyn blev administreret til 5194 patienter, herunder to store placebokontrollerede dødelighedsforsøg (Diamond CHF og Diamond MI), hvor 1511 patienter modtog Tikosyn i op til tre år.

I det følgende afsnit præsenteres bivirkningsdata for hjertearytmier og ikke-kardiske bivirkninger separat for patienter inkluderet i det supraventrikulære arytmiudviklingsprogram og for patienter inkluderet i Diamond CHF- og MI-dødelighedsforsøg (se Kliniske studier Sikkerhed hos patienter med strukturel hjertesygdom Diamantundersøgelser For en beskrivelse af disse forsøg ).

I undersøgelser af patienter med supraventrikulære arytmier blev i alt 1346 og 677 patienter udsat for henholdsvis Tikosyn og placebo i henholdsvis 551 og 207 patientår. I alt 8,7% af patienterne i dofetilidgrupperne blev afbrudt fra kliniske forsøg på grund af bivirkninger sammenlignet med 8,0% i placebogrupperne. Den hyppigste årsag til seponering (> 1%) var ventrikulær takykardi (NULL,0% på dofetilid mod 1,3% på placebo). De hyppigste bivirkninger var hovedpine brystsmerter og svimmelhed.

Alvorlige arytmier og ledningsforstyrrelser

Torsade de Pointes er den eneste arytmi, der viste et dosis-respons-forhold til Tikosyn-behandling. Det forekom ikke hos placebo -behandlede patienter. Forekomsten af ​​torsade de peger hos patienter med supraventrikulære arytmier var 0,8% (11/1346) (se ADVARSELS ). The incidence of Tip in patients who were dosed accellerding to the recommended dosing regimen (se Dosering og administration ) var 0,8% (4/525). Tabel 6 viser frekvensen ved randomiseret dosis af alvorlige arytmier og ledningsforstyrrelser rapporteret som bivirkninger hos patienter med supraventrikulære arytmier.

Tabel 6: Forekomst af alvorlige arytmier og ledningsforstyrrelser hos patienter med supraventrikulære arytmier

I diamantforsøgene blev i alt 1511 patienter udsat for Tikosyn i 1757 patientår. Forekomsten af ​​torsade de pointes var 3,3% hos CHF -patienter og 0,9% hos patienter med en nylig MI.

Tabel 7 viser forekomsten af ​​alvorlige arytmier og ledningsforstyrrelser rapporteret som bivirkninger i diamantunderpopulationen, der havde AF ved indgangen til disse forsøg.

Tabel 7: Forekomst af alvorlige arytmier og ledningsforstyrrelser hos patienter med AF ved indgangen til diamantundersøgelserne

Andre bivirkninger

Tabel 8 viser andre bivirkninger rapporteret med en frekvens på> 2% på Tikosyn og rapporterede numerisk hyppigere på Tikosyn end på placebo i undersøgelserne af patienter med supraventrikulære arytmier.

Tabel 8: Hyppighed af bivirkninger, der forekommer ved> 2% på Tikosyn og numerisk hyppigere på Tikosyn end placebo hos patienter med supraventrikulære arytmier

Bivirkninger rapporteret med en hastighed> 2%, men ikke hyppigere på tikosyn end på placebo var: angina pectoris angst arthralgi asthenia atrieflimmer komplikationer (anledning til injektionsinindsættelse eller anledning) Hypertension smerteparpitation perifere æsema supraventrikulær tachycardia sved urinisk traktinfektionsinfektionsventrisk tachycardia.

Følgende bivirkninger er rapporteret med en hyppighed af <2% og numerically mellere frequently with Tikosyn than placebo in patients with supraventricular arrhythmias: angioedema bradycardia cerebral ischemia cerebrovaskulær ulykke Ødem ansigtslammelse Flaccid lammelse Hjertestop øgede hosteleverskade Migræne Myokardieinfarkt Paræstesi Spludselig død og synkope.

Forekomsterne af klinisk signifikante laboratorietest abnormiteter hos patienter med supraventrikulære arytmier var ens for patienter på Tikosyn og dem på placebo. Ingen klinisk relevante effekter blev bemærket i serumalkalisk phosphatase serum GGT LDH AST ALT TOTAL BILIRUBIN TOTAL PROTEIN BLOD Urea Nitrogenkreatinin -serumelektrolytter (calciumchloridglukosemagnesiumkaliumnatrium) eller kreatinkinase. Tilsvarende blev der ikke observeret nogen klinisk relevante effekter i hæmatologiske parametre.

I diamantpopulationen bortset fra andre begivenheder end dem, der er relateret til post-infarction og hjertesvigt Patientpopulation svarede generelt til dem, der blev set i de supraventrikulære arytmi -grupper.

Lægemiddelinteraktioner feller Tikosyn

Interaktioner om lægemiddel/laboratorieprøve

Ingen kendt.

Interaktioner med lægemiddel-lægemidler

Cimetidin

(se ADVARSELS Kontraindikationer ) Samtidig brug af cimetidin er kontraindiceret. Cimetidin ved 400 mg BID (den sædvanlige receptpligtig dosis), der blev administreret med Tikosyn (500 mcg BID) i 7 dage, har vist sig at øge dofetilidplasmaniveauer med 58%. Cimetidin ved doser på 100 mg BID (OTC -dosis) resulterede i en stigning på 13% i dofetilidplasmaniveauer (500 mcg enkelt dosis). Der er ikke udført nogen undersøgelser ved mellemliggende doser af cimetidin. Hvis en patient har brug for tikosyn og anti-ulcer-terapi, foreslås det, at omeprazol ranitidin eller antacida (aluminium og magnesiumhydroxider) anvendes som alternativer til cimetidin, da disse midler ikke har nogen indflydelse på den farmakokinetiske profil af tikosyn.

Verapamil

(se Kontraindikationer ) Samtidig brug af verapamil er kontraindiceret. Co-administration af Tikosyn med verapamil resulterede i stigninger i dofetilid-topplasmaniveauer på 42%, skønt den samlede eksponering for dofetilid ikke blev signifikant forøget. I en analyse af den supraventrikulære arytmi og diamantpatientpopulationer var den samtidige administration af verapamil med dofetilid forbundet med en højere forekomst af torsade de pointes.

Ketoconazol

(se ADVARSELS Kontraindikationer ) Samtidig brug af ketoconazol er kontraindiceret. Ketoconazol ved 400 mg dagligt (den maksimale godkendte receptpligtige dosis) co-administreret med Tikosyn (500 mcg BID) i 7 dage har vist sig at øge dofetilid Cmax med 53% hos mænd og 97% hos kvinder og AUC med 41% hos mænd og 69% hos kvinder.

Trimethoprim alene eller i kombination med sulfamethoxazol

(se ADVARSELS Kontraindikationer ) Samtidig brug af trimethoprim alene eller i kombination med sulfamethoxazol er kontraindiceret. Trimethoprim 160 mg i kombination med 800 mg sulfamethoxazol co-administreret bud med tikosyn (500 mcg BID) i 4 dage har vist sig at øge dofetilid AUC med 103% og Cmax med 93%.

Hydrochlorothiazid (HCTZ) alene eller i kombination med triamteren

(se Kontraindikationer ) Samtidig brug af HCTZ alene eller i kombination med triamteren er kontraindiceret. HCTZ 50 mg QD eller HCTZ/TRIAMTERENE 50/100 mg QD blev co-administreret med tikosyn (500 mcg BID) i 5 dage (efter 2 dages vanddrivende brug ved halv dosis). Hos patienter, der fik HCTZ alene, steg dofetilid AUC med 27% og Cmax med 21%. Den farmakodynamiske virkning steg imidlertid med 197% (qTC -stigning over tid) og med 95% (maksimal QTC -stigning). Hos patienter, der fik HCTZ i kombination med triamteren -dofetilid AUC, steg AUC med 30% og Cmax med 16%. Den farmakodynamiske virkning steg imidlertid med 190% (qTC -stigning over tid) og med 84% (maksimal QTC -stigning). De farmakodynamiske virkninger kan forklares ved en kombination af stigningen i eksponering for dofetilid og reduktionerne i serumkalium. I diamantforsøgene blev 1252 patienter behandlet med Tikosyn og diuretika samtidig, hvoraf 493 døde sammenlignet med 508 dødsfald blandt de 1248 patienter, der fik placebo og diuretika. Af de 229 patienter, der havde kalium, der udtømte diuretika tilsat deres samtidige medicin i diamantforsøgene, havde patienterne på Tikosyn en ikke-signifikant reduceret relativ risiko for død på 0,68 (95% CI: 0,376 1.230).

Potentielle lægemiddelinteraktioner

Dofetilid elimineres i nyren ved kationisk sekretion. Inhibitorer af nyrekationisk sekretion er kontraindiceret med Tikosyn. Derudover skal lægemidler, der aktivt udskilles via denne rute (f.eks. Triamteren metformin og amilorid), administreres sammen med omhu, da de kan øge dofetilidniveauerne.

Dofetilid metaboliseres i lille grad af CYP3A4 -isoenzymet i cytochrome P450 -systemet. Inhibitorer af CYP3A4 -isoenzymet kunne øge systemisk dofetilideksponering. Inhibitorer af dette isoenzym (f.eks. Makrolidantibiotika Azol Antifungale midler Proteaseinhibitorer Serotonin genoptagelse af hæmmere amiodaron Cannabinoider Diltiazem Grapefrugt Juice Nefazadon Norfloxacin Quinine Zafirlukast) skal være forsigtigt med co-administeret med tikosyn, da de kan potentielle øget quinin zafirukast) niveauer. Dofetilid er ikke en hæmmer af CYP3A4 eller af andre cytochrome P450 -isoenzymer (f.eks. CYP2C9 CYP2D6) og forventes ikke at øge niveauerne af lægemidler, der metaboliseres af CYP3A4.

Andre oplysninger om lægemiddelinteraktion

Digoxin

Undersøgelser hos raske frivillige har vist, at Tikosyn ikke påvirker farmakokinetikken i digoxin. Hos patienter var den samtidige administration af digoxin med dofetilid forbundet med en højere forekomst af torsade de pointes. Det er ikke klart, om dette repræsenterer en interaktion med Tikosyn eller tilstedeværelsen af ​​mere alvorlig strukturel hjertesygdom hos patienter på digoxin; Strukturel hjertesygdom er en kendt risikofaktor for arytmi. Der blev ikke observeret nogen stigning i dødelighed hos patienter, der tog digoxin som samtidig medicin.

Andre stoffer

Hos raske frivillige amlodipin phenytoin glyburid ranitidin omeprazol hormonudskiftningsterapi (en kombination af konjugerede østrogener og medroxyprogesteron) antacid (aluminium og magnesiumhydroxider), og teofylinen påvirkede ikke farmakokinetikken i tikosyn. Derudover har undersøgelser hos raske frivillige vist, at Tikosyn ikke påvirker farmakokinetikken eller farmakodynamikken i warfarin eller farmakokinetikken i propranolol (40 mg to gange dagligt) phenytoin -teofylin eller orale prævention.

Population farmakokinetiske analyser blev udført på plasmakoncentrationsdata fra 1445 patienter i kliniske forsøg for at undersøge virkningerne af samtidig medicin på clearance eller mængden af ​​fordeling af dofetilid. Samtidig medicin blev grupperet som ACE -hæmmere elleral anticoagulants calcium channel blockers beta blockers cardiac glycosides inducers of CYP3A4 substrates og inhibitellers of CYP3A4 substrates og inhibitellers of P-glycoprotein nitrates sulphonylUreas loop diuretika potassium sparing diuretika thiazide diuretika substrates og inhibitellers of tubular ellerganic cation transpellert og QTc-prolonging drugs. Differences in clearance between patients on these medications (at any occasion in the study) og those off medications varied between -16% og +3%. The mean clearances of dofetils were 16% og 15% lower in patients on thiazide diuretika og inhibitellers of tubular ellerganic cation transpellert respectively.

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Dofetilid havde ingen genotoksiske virkninger med eller uden metabolisk aktivering baseret på bakteriemutationsassayet og test af cytogenetiske afvigelser in vivo i museknoglemarv og in vitro i humane lymfocytter. Rotter og mus behandlet med dofetilid i kosten i to år viste ingen tegn på en øget forekomst af tumorer sammenlignet med kontroller. Den højeste dofetiliddosis indgivet i 24 måneder var 10 mg/kg/dag til rotter og 20 mg/kg/dag til mus. Gennemsnitlig dofetilid-AUC'er (0-24 timer) ved disse doser var henholdsvis ca. 26 og 10 gange den maksimale sandsynlige menneskelige AUC.

Der var ingen indflydelse på parring eller fertilitet, når dofetilid blev administreret til han- og hunrotter i doser så høje som 1,0 mg/kg/dag en dosis, som forventes at tilvejebringe en gennemsnitlig dofetilid AUC (0-24HR) ca. 3 gange den maksimale sandsynlige humane Human AUC. Forøgede forekomster af testikulær atrofi og epididymal oligospermi og en reduktion i testikelvægt blev imidlertid observeret i andre undersøgelser hos rotter. Nedsat testikelvægt og øget forekomst af testikelatrofi var også ensartede fund hos hunde og mus. Doserne NO -effekten for disse fund i kroniske administrationsundersøgelser i disse 3 arter (3 0,1 og 6 mg/kg/dag) var forbundet med gennemsnitlige dofetilid -AUC'er, der var ca. 4 1,3 og 3 gange den maksimale sandsynlige menneskelige AUC.

Graviditet

Dofetilid har vist sig at have negativ indflydelse på utero -vækst og overlevelse af rotter og mus, når oralt administreres under organogenese i doser på 2 eller flere mg/kg/dag. Bortset fra en øget forekomst af ikke-ovet 5. metacarpal og forekomsten af ​​hydroureter og hydronephroses ved doser så lave som 1 mg/kg/dag i rotte-strukturelle anomalier forbundet med lægemiddelbehandling blev ikke observeret i nogen arter i doser under 2 mg/kg/dag. De klareste medikamentreffektforeninger var for sternebrale og vertebrale anomalier i begge arter; spalte gane adactyly levocardia -udvidelse af cerebrale ventrikler hydroureter hydronephroses og ikke -dæmpet metacarpal i rotten; og øget forekomst af uossificeret calcaneum i musen. Dosis ikke -observeret bivirkning i begge arter var 0,5 mg/kg/dag. Den gennemsnitlige dofetilid-AUC'er (0- 24 timer) ved denne dosis i rotten og musen estimeres til at være omtrent lig med den maksimale sandsynlige menneskelige AUC og ca. halvdelen af ​​den sandsynlige menneskelige AUC. Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede studier hos gravide kvinder. Derfor bør dofetilid kun administreres til gravide kvinder, hvor fordelen for patienten retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.

Sygeplejerske mødre

Der er ingen oplysninger om tilstedeværelsen af ​​dofetilid i modermælk. Patienter skal rådes til ikke at amme et spædbarn, hvis de tager tikosyn.

Geriatrisk brug

Af det samlede antal patienter i kliniske undersøgelser af Tikosyn var 46% 65 til 89 år gamle. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhedseffekt på QTC eller effektivitet mellem ældre og yngre patienter. Fordi ældre patienter er mere tilbøjelige til at have reduceret nyrefunktionen med en reduceret creatinine clearance -pleje skal udvises i valg af dosis (se Dosering og administration ).

Brug hos kvinder

Kvindelige patienter udgjorde 32% af patienterne i de placebokontrollerede forsøg med Tikosyn. Som med andre lægemidler, der forårsager torsade de pointes, var Tikosyn forbundet med en større risiko for torsade de pointes hos kvindelige patienter end hos mandlige patienter. Under Tikosyn -klinisk udviklingsprogram var risikoen for torsade de pointes hos kvinder cirka 3 gange risikoen hos mænd. I modsætning til Torsade de peger forekomsten af ​​andre ventrikulære arytmier var ens hos kvindelige patienter, der fik Tikosyn og patienter, der fik placebo. Selvom der ikke blev undersøgt nogen undersøgelse specifikt denne risiko i post-hoc-analyser, blev der ikke observeret en øget dødelighed hos kvinder på Tikosyn sammenlignet med hunner på placebo.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Tikosyn hos børn ( <18 years old) has not been established.

Advarsler feller Tikosyn

Ventrikulær arytmi: Tikosyn (dofetils) can cause serious ventricular arrhythmias primarily Tip (TdP) type ventricular tachycardia a polymellerphic ventricular tachycardia associated with QT interval prolongation. QT interval prolongation is directly related to dofetils plasma concentration. Factellers such as reduced creatinine clearance eller certain dofetils drug interactions will increase dofetils plasma concentration. The risk of TdP can be reduced by controlling the plasma concentration through adjustment of the initial dofetils dose accellerding to creatinine clearance og by monitellering the ECG feller excessive increases in the QT interval.

Behandling med dofetilid skal derfor kun startes hos patienter, der er placeret i mindst tre dage i en facilitet, der kan tilvejebringe elektrokardiografisk overvågning og i nærvær af personale, der er trænet i håndteringen af ​​alvorlige ventrikulære arytmier. Beregning af kreatininklarering for alle patienter skal gå forud for indgivelse af den første dosis af dofetilid. For detaljerede instruktioner vedrørende dosisudvælgelse se dosering og administration.

Risikoen for dofetilidinduceret ventrikulær arytmi blev vurderet på tre måder i kliniske studier: 1) ved beskrivelse af QT -intervallet og dens forhold til dosis og plasmakoncentration af dofetilid; 2) ved at observere hyppigheden af ​​TDP hos Tikosyn-behandlede patienter i henhold til dosis; 3) Ved at observere den samlede dødelighed hos patienter med atrieflimmer og hos patienter med strukturel hjertesygdom.

Forholdet mellem QT -interval til dosis

QT -intervallet øges lineært med stigende tikosyndosis (se figur 1 og 2 i Klinisk farmakologi og Dosis-respons og koncentrationsrespons for stigning i QT-interval ).

Hyppighed af torsade de pointe

I den supraventrikulære arytmipopulation (patienter med AF og andre supraventrikulære arytmier) var den samlede forekomst af torsade de pointes 0,8%. Hyppigheden af ​​TDP med dosis er vist i tabel 4. Der var ingen tilfælde af TDP på ​​placebo.

Tabel 4: Resumé af torsade de peger hos patienter, der er randomiseret til dofetilid med dosis; Patienter med supraventrikulære arytmier

Som vist i tabel 5 blev TDP -hastigheden reduceret, når patienterne blev doseret i henhold til deres nyrefunktion (se Klinisk farmakologi Farmakokinetik i særlige populationer Nedskærmning af nyren og Dosering og administration ).

Tabel 5: Forekomst af torsade de peger før og efter introduktion af dosering i henhold til nyrefunktion

Størstedelen af ​​episoderne af TDP forekom inden for de første tre dage af Tikosyn -terapi (10/11 begivenheder i undersøgelserne af patienter med supraventrikulære arytmier; 19/25 og 4/7 begivenheder i henholdsvis Diamond CHF og Diamond MI; 2/4 begivenheder i Diamond AF -underpopulationen).

Dødelighed

I en samlet overlevelsesanalyse af patienter i den supraventrikulære arytmipopulation (lav forekomst af strukturel hjertesygdom) forekom dødsfald i 0,9% (12/1346) af patienter, der fik Tikosyn og 0,4% (3/677) i placebogruppen. Justeret for varighed af terapi primær diagnose Alder Køn og forekomst af strukturel hjertesygdom Punktestimatet for fareforholdet for de samlede studier (Tikosyn/placebo) var 1,1 (95% CI: 0,3 4,3). Diamond CHF- og MI -forsøgene undersøgte dødelighed hos patienter med strukturel hjertesygdom (ejektionsfraktion ≤35%). I disse store dobbeltblinde undersøgelser forekom dødsfald i 36% (541/1511) af Tikosyn-patienter og 37% (560/1517) af placebo-patienter. I en analyse af 506 diamantpatienter med atrieflimmer/fladder ved baseline et års dødelighed på Tikosyn var 31% mod 32% på placebo (se Kliniske studier ).

På grund af det lille antal begivenheder kan en overskydende dødelighed på grund af Tikosyn ikke udelukkes med tillid til den samlede overlevelsesanalyse af placebo-kontrollerede forsøg hos patienter med supraventrikulære arytmier. Det er dog betryggende, at der i to store placebokontrollerede dødelighedsundersøgelser hos patienter med signifikant hjertesygdom (diamant CHF/MI) ikke var flere dødsfald hos tikosyn-behandlede patienter end hos patienter, der fik placebo (se Kliniske studier ).

Interaktioner med lægemiddel-lægemidler

(se Kontraindikationer )

Fordi der er et lineært forhold mellem dofetilidplasmakoncentration og QTC -samtidige medikamenter, der forstyrrer metabolismen eller renal eliminering af dofetilid, kan øge risikoen for arytmi (torsade de pointes). Dofetilid metaboliseres i lille grad af CYP3A4 -isoenzymet i cytochrome P450 -systemet, og en hæmmer af dette system kan øge systemisk dofetilideksponering. Mere vigtigt dofetilid elimineres ved kationisk nyresekretion, og tre hæmmere af denne proces har vist sig at øge systemisk eksponering for dofetilid. Størrelsen af ​​virkningen på nyrealiminering af cimetidin trimethoprim og ketoconazol (alle kontraindicerede samtidige anvendelser med dofetilid) antyder, at alle nyrekationstransportinhibitorer skal være kontraindiceret.

Hypokalæmi og kalium-udtømmende diuretika

Hypokalæmi eller hypomagnesæmi kan forekomme ved indgivelse af kalium-udtømmende diuretika, der øger potentialet for torsade de pointes. Kaliumniveauer skal være inden for det normale interval inden administration af tikosyn og opretholdes i det normale interval under administration af Tikosyn (se Dosering og administration ).

Brug med lægemidler, der forlænger QT -intervallet og antiarytmiske midler

Anvendelsen af ​​Tikosyn i forbindelse med andre lægemidler, der forlænger QT -intervallet, er ikke undersøgt og anbefales ikke. Sådanne lægemidler inkluderer phenothiaziner cisapride bepridil tricyklisk Antidepressiva Visse orale makrolider og visse fluoroquinoloner. Klasse I eller klasse III-antiarytmiske midler skal tilbageholdes i mindst tre halveringstider inden dosering med tikosyn. I kliniske forsøg blev Tikosyn kun administreret til patienter, der tidligere var behandlet med oral amiodaron, hvis serum amiodaronniveauer var under 0,3 mg/l eller amiodaron var trukket tilbage i mindst tre måneder.

Forholdsregler feller Tikosyn

Nedskærmning af nyren

Den overordnede systemiske clearance af dofetilid reduceres, og plasmakoncentrationen steg med faldende kreatininklarering. Dosis af Tikosyn skal justeres baseret på kreatinin -clearance (se Dosering og administration ). Patients undergoing dialysis were not included in clinical studies og appropriate dosing recommendations feller these patients are unknown. There is no infellermation about the effectiveness of hemodialysis in removing dofetils from plasma.

Leverskrivning i leveren

Efter adjustment feller creatinine clearance no additional dose adjustment is required feller patients with mild eller moderate hepatic impairment. Patients with severe hepatic impairment have not been studied. Tikosyn should be used with particular caution in these patients.

Forstyrrelser i hjerteledning

Dyre- og humane studier har ikke vist nogen bivirkninger af dofetilid på ledningshastighed. Ingen effekt på AV -nodal ledning efter Tikosyn -behandling blev bemærket hos normale frivillige og hos patienter med 1. graders hjerteblok. Patienter med syge sinus syndrom eller med 2. eller 3. graders hjerteblok var ikke inkluderet i kliniske fase 3 -forsøg, medmindre en funktion Pacemaker var til stede. Tikosyn er blevet brugt sikkert i forbindelse med pacemakere (53 patienter i diamantstudier 136 i forsøg hos patienter med ventrikulære og supraventrikulære arytmier).

Information til patienter

Henvis patienten til Medicin vejledning .

Før påbegyndelse af tikosyn -terapi skal patienten rådes til at læse medicinguiden og genlæse den hver gang terapi fornyes, hvis patientens status er ændret. Patienten skal instrueres fuldt ud om behovet for overholdelse af den anbefalede dosering af Tikosyn og potentialet for lægemiddelinteraktioner og behovet for periodisk overvågning af QTC og nyrefunktion for at minimere risikoen for alvorlige unormale rytmer.

Medicin og kosttilskud

Evaluering af patienters medicinhistorie skal omfatte recept på over-the-counter og urte/naturlige præparater med vægt på præparater, der kan påvirke farmakokinetikken i tikosyn, såsom cimetidin (se Kontraindikationer ) trimethoprim alene eller i kombination med sulfamethoxazol (se ADVARSELS Kontraindikationer ) Proclorperazin (se ADVARSELS Kontraindikationer ) megestrol (se ADVARSELS Kontraindikationer ) ketoconazol (se ADVARSELS Kontraindikationer ) dolutegravir (se Kontraindikationer ) hydrochlorothiazid (alene eller i kombinationer såsom med triamteren) (se Kontraindikationer ) Andre kardiovaskulære lægemidler (især Verapamil - se Kontraindikationer ) phenothiaziner og tricykliske antidepressiva (se ADVARSELS ). If a patient is taking Tikosyn og requires anti-ulcer therapy omeprazole ranitidine eller antacids (aluminum og magnesium hydroxides) should be used as alternatives to cimetidine as these agents have no effect on the pharmacokinetics of Tikosyn. Patients should be instructed to notify their health care providers of any change in over-the-counter prescription eller supplement use. If a patient is hospitalized eller is prescribed a new medication feller any condition the patient must infellerm the health care provider of ongoing Tikosyn therapy. Patients should also check with their health care provider og/eller pharmacist prieller to taking a new over-the­counter preparation.

Elektrolytubalance

Hvis patienter oplever symptomer, der kan være forbundet med ændret elektrolytbalance, såsom overdreven eller langvarig diarré, der sveder eller opkast eller tab af appetit eller tørst, skal disse forhold straks rapporteres til deres sundhedsudbyder.

Doseringsplan

Patienter skal instrueres om ikke at fordoble den næste dosis, hvis en dosis går glip af. Den næste dosis skal tages på det sædvanlige tidspunkt.

Overdosis Infellermation feller Tikosyn

Der er ingen kendt modgift mod Tikosyn; Behandling af overdosering bør derfor være symptomatisk og støttende. Den mest fremtrædende manifestation af overdosering vil sandsynligvis være overdreven forlængelse af QT -intervallet.

I tilfælde af overdosis hjerteovervågning skal der indledes. Trækulopslæmning kan gives kort efter overdosering, men har kun været nyttigt, når det gives inden for 15 minutter efter Tikosyn -administration. Behandling af torsade de pointes eller overdosis kan omfatte administration af isoproterenol -infusion med eller uden hjerte -stimulering. Administration af intravenøs magnesiumsulfat kan være effektiv til håndtering af torsade de pointes. Luk medicinsk overvågning og overvågning skal fortsætte, indtil QT -intervallet vender tilbage til normale niveauer.

Isoproterenol-infusion i bedøvede hunde med hjertehinner dæmper hurtigt den dofetilidinducerede forlængelse af atrialt og ventrikulær effektive ildfaste perioder på en dosisafhængig måde. Magnesiumsulfat, der blev administreret profylaktisk, var enten intravenøst ​​eller oralt i en hundemodel effektiv til forebyggelse af dofetilid-induceret torsade de pointes ventrikulær takykardi. Tilsvarende hos mennesker kan intravenøst ​​magnesiumsulfat afslutte torsade de pointes uanset årsag.

Tikosyn overdose was rare in clinical studies; there were two repellerted cases of Tikosyn overdose in the elleral clinical program. One patient received very high multiples of the recommended dose (28 capsules) was treated with gastric aspiration 30 minutes later og experienced no events. One patient inadvertently received two 500 mcg doses one hour apart og experienced ventricular fibrillation og cardiac arrest 2 hours after the second dose.

I den supraventrikulære arytmipopulation modtog kun 38 patienter doser større end 500 mcg bud, som alle modtog 750 mcg -bud, uanset kreatinin clearance. I denne meget lille patientpopulation var forekomsten af ​​torsade de pointes 10,5% (4/38 patienter), og forekomsten af ​​ny ventrikelflimmer var 2,6% (1/38 patienter).

Kontraindikationer feller Tikosyn

Tikosyn er kontraindiceret hos patienter med medfødte eller erhvervede lange QT -syndromer. Tikosyn bør ikke bruges til patienter med et baseline QT -interval eller QTC> 440 msek (500 msek hos patienter med ventrikulær lednings abnormaliteter). Tikosyn er også kontraindiceret hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (beregnet kreatinin clearance <20 mL/min).

Den samtidige anvendelse af verapamil eller kationstransportsysteminhibitorer cimetidin trimethoprim (alene eller i kombination med sulfamethoxazol) eller ketoconazol med tikosyn er kontraindiceret (se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Interaktioner med lægemiddel-lægemidler ) Da hvert af disse lægemidler forårsager en betydelig stigning i dofetilidplasmakoncentrationer. Derudover skal andre kendte inhibitorer af nyrekationstransportsystemet, såsom Proclorperazine dolutegravir og mestrol ikke anvendes til patienter på Tikosyn.

Den samtidige anvendelse af hydrochlorothiazid (alene eller i kombinationer såsom med triamteren) med tikosyn er kontraindiceret (se FORHOLDSREGLER Interaktioner med lægemiddel-lægemidler ) Fordi dette har vist sig at øge dofetilidplasmakoncentrationerne signifikant og forlængelse af QT -intervallet.

Tikosyn is also contraindicated in patients with a known hypersensitivity to the drug.

Klinisk farmakologi feller Tikosyn

Handlingsmekanisme

Dofetilid viser Vaughan Williams klasse III antiarytmisk aktivitet. Handlingsmekanismen er blokade af hjerte -ionkanalen, der bærer den hurtige komponent i den forsinkede ensretterkaliumstrøm IKR. Ved koncentrationer, der dækker flere størrelsesordener, blokerer dofetilidblokke kun IKR uden nogen relevant blok af de andre repolariserende kaliumstrømme (f.eks. IK1). Ved klinisk relevante koncentrationer har dofetilid ingen indflydelse på natriumkanaler (forbundet med klasse I-effekt) adrenergiske alfa-receptorer eller adrenergiske beta-receptorer.

Elektrofysiologi

Dofetilid øger den monophasiske virkningspotentiale varighed på en forudsigelig koncentrationsafhængig måde primært på grund af forsinket repolarisering. Denne virkning og den relaterede stigning i effektiv refraktær periode observeres i atrien og ventriklerne i både hvile og tempoet elektrofysiologiundersøgelser. Stigningen i QT-interval, der observeres på overflade-EKG, er et resultat af forlængelse af både effektive og funktionelle ildfaste perioder i His-Purkinje-systemet og ventriklerne.

Dofetilid påvirkede ikke hjerteledningshastighed og sinusknudefunktion i forskellige undersøgelser hos patienter med eller uden strukturel hjertesygdom. Dette er i overensstemmelse med en mangel på virkning af dofetilid på PR-intervallet og QRS-bredde hos patienter med allerede eksisterende hjerteblok og/eller syg sinussyndrom.

Hos patienter afsluttes dofetilidinduceret induceret re-entrant takyarytmier (f.eks. Atrieflimmer/fladder og ventrikulær takykardi) og forhindrer deres geninduktion. Dofetilid øger ikke den elektriske energi, der kræves for at omdanne elektrisk induceret ventrikulær fibrillering, og det reducerer defibrilleringsgrænsen markant hos patienter med ventrikulær takykardi og ventrikulær fibrillering, der gennemgår implantation af en cardioverter-defibrillator-enhed.

Hæmodynamiske effekter

I hæmodynamiske undersøgelser havde dofetilid ingen indflydelse på hjerteudgang Hjerteindeks Stroke Volumenindeks eller systemisk vaskulær resistens hos patienter med ventrikulær takykardi mild til moderat Kongestiv hjertesvigt eller angina og either nellermal eller low left ventricular ejection fraction. There was no evidence of a negative inotropic effect related to dofetils therapy in patients with atrieflimmer. There was no increase in hjertesvigt in patients with significant left ventricular dysfunction (se Kliniske studier Sikkerhed hos patienter med strukturel hjertesygdom Diamantundersøgelser ). In the overall clinical program dofetils did not affect blood pressure. Heart rate was decreased by 4â€6 bpm in studies in patients.

Farmakokinetik generelt

Absorption og distribution

Den orale biotilgængelighed af dofetilid er> 90% med maksimale plasmakoncentrationer, der forekommer ca. 2 € 3 timer i den faste tilstand. Oral biotilgængelighed påvirkes ikke af mad eller antacida. Den terminale halveringstid for dofetilid er cirka 10 timer; Stabil tilstand plasmakoncentrationer opnås inden for 2 € 3 dage med et akkumuleringsindeks på 1,5 til 2,0. Plasmakoncentrationer er dosis proportional. Plasmaproteinbinding af dofetilid er 60 år 70% er uafhængig af plasmakoncentration og påvirkes ikke af nedsat nyrefunktion. Distributionsvolumen er 3 l/kg.

Metabolisme og udskillelse

Cirka 80% af en enkelt dosis dofetilid udskilles i urin, hvoraf ca. 80% udskilles som uændret dofetilid med de resterende 20% bestående af inaktive eller minimalt aktive metabolitter. Renal eliminering involverer både glomerulær filtrering og aktiv rørformet sekretion (via kationstransportsystemet en proces, der kan hæmmes af cimetidin trimethoprim Prochlorperazine mestrol ketoconazol og dolutegravir). In vitro -undersøgelser med humane levermikrosomer viser, at dofetilid kan metaboliseres af CYP3A4, men det har en lav affinitet til dette isoenzym. Metabolitter dannes ved N-dealkylering og N-oxidation. Der er ingen kvantificerbare metabolitter, der cirkulerer i plasma, men 5 metabolitter er blevet identificeret i urin.

Farmakokinetik i særlige populationer

Nedskærmning af nyren

Hos frivillige med forskellige grader af nedsat nyrefunktion og patienter med arytmier falder clearance af dofetilid med faldende kreatininklarering. Som et resultat og som det ses i kliniske studier er halveringstiden for dofetilid længere hos patienter med lavere kreatininklareringer. Fordi stigning i QT -interval og risikoen for ventrikulære arytmier er direkte relateret til plasmakoncentrationer af dofetiliddoseringsjustering baseret på beregnet kreatininklarering er kritisk vigtig vigtig (se Dosering og administration ). Patients with severe renal impairment (creatinine clearance <20 mL/min) were not included in clinical eller pharmacokinetic studies (se Kontraindikationer ).

Leverskrivning i leveren

Der var ingen klinisk signifikant ændring i farmakokinetikken af ​​dofetilid hos frivillige med mild til moderat leverfunktion (børnepugh klasse A og B) sammenlignet med alder-og vægt-matchede sunde frivillige. Patienter med alvorlig nedsat leverfunktion blev ikke undersøgt.

Patienter med hjertesygdom

Population farmakokinetiske analyser indikerer, at plasmakoncentrationen af ​​dofetilid hos patienter med supraventrikulær og ventrikulær arytmier iskæmisk hjertesygdom eller kongestiv hjertesvigt svarer til dem, der er raske frivillige efter justering for nyrefunktion.

Ældre

Efter cellerrection feller renal function clearance of dofetils is not related to age.

Kvinder

En farmakokinetisk analyse af befolkningen viste, at kvinder har cirka 12 år 18% lavere dofetilid orale clearances end mænd (14â 22% større plasma -dofetilidniveauer) efter korrektion for vægt og kreatininklarering. Hos hunner som hos mænd var nyrefunktion den eneste vigtigste faktor, der påvirkede dofetilidafstand. I normale kvindelige frivillige udskiftning af hormonudskiftning (en kombination af konjugerede østrogener og medroxyprogesteron) øgede ikke dofetilideksponering.

Interaktioner med lægemiddel-lægemidler

(se FORHOLDSREGLER )

Dosis-respons og koncentrationsrespons for stigning i QT-interval

Stigning i QT -interval er direkte relateret til dofetiliddosis og plasmakoncentration. Figur 1 viser, at forholdet hos normale frivillige mellem dofetilidplasmakoncentrationer og ændring i QTC er lineær med en positiv hældning på ca. 15 € 25 msek/(ng/ml) efter den første dosis og ca. 10 € 15 msc/(ng/ml) på dag 23 (reflekterer en støddosion af dosering). Et lineært forhold mellem gennemsnitlig QTC -stigning og dofetiliddosis blev også set hos patienter med nedsat nyrefunktion hos patienter med iskæmisk hjertesygdom og hos patienter med supraventrikulære og ventrikulære arytmier.

Figur 1: Gennemsnitlig QTC-koncentrationsforhold hos unge frivillige over 24 dage

Bemærk: Området af dofetilidplasmakoncentrationer opnået med 500 mcg BID -dosis justeret for kreatinin -clearance er 1â € 3,5 ng/ml.

Forholdet mellem dosiseffektivitet og stigningen i QTC fra baseline ved stabil tilstand for de to randomiserede placebokontrollerede undersøgelser (beskrevet yderligere nedenfor) er vist i figur 2. Undersøgelserne undersøgte effektiviteten af ​​tikosyn i konvertering til sinusrytme og vedligeholdelse af normal sinusrytme efter konvertering i patienter med atriefibrillering/fladder af> 1 uges varation. Som vist er både sandsynligheden for, at en patients resterende er i sinusrytme efter seks måneder, og ændringen i QTC fra baseline ved stabil tilstand af dosering steg på en tilnærmelsesvis lineær måde med stigende dosis Tikosyn. Bemærk, at doser i disse undersøgelser blev ændret ved resultater af måling af kreatinin-clearance og forlængelse på hospitalet.

Figur 2: Forholdet mellem Tikosyn -dosis QTC -stigning og vedligeholdelse af NSR

Kliniske studier

Kronisk atrieflimmer og/eller atrieflutter

To randomiserede parallelle dobbeltblinde placebokontrollerede dosis-respons-forsøg evaluerede evnen til Tikosyn 1) til at konvertere patienter med atrieflimmer eller atrieflutter (AF/AFL) på mere end 1 uge varighed til normal sinusrytme (NSR) og 2) for at opretholde NSR (forsinkelse tid til tilbagevenden af ​​AF /act) efter lægemiddel-induceret eller elektrisk kardi) og 2). I alt 996 patienter med en uge til to års historie med atrieflimmer/atrieflutter blev tilmeldt. Begge undersøgelser randomiserede patienter til placebo eller til doser af Tikosyn 125 mcg 250 mcg 500 mcg eller i en undersøgelse et komparatorlægemiddel, der blev givet to gange om dagen (disse doser blev sænket baseret på beregnet creatinine clearance og i en af ​​undersøgelserne for QT -interval eller QTC). Alle patienter blev startet på terapi på et hospital, hvor deres EKG blev overvåget (se Dosering og administration ).

Patienter blev udelukket fra deltagelse, hvis de havde haft synkope inden for de sidste 6 måneder AV -blokering større end første grad MI eller ustabil angina inden for 1 måned hjertekirurgi inden for 2 måneder HISTORIE AF QT Interval Forlængelse eller polymorf ventrikulær tachycardi forbundet med anvendelse af antiarrythmiske lægemidler QT -interval eller QTC> 440 msec serum Creatinine> 2.5 mg/mLs markant brugt cimetidin; eller brugte lægemidler, der er kendt for at forlænge QT -intervallet.

Begge undersøgelser indskrev for det meste kaukasiere (over 90%) mænd (over 70%) og patienter ≥65 år (over 50%). De fleste (> 90%) var NYHA funktionel klasse I eller II. Cirka halvdelen havde strukturel hjertesygdom (inklusive iskæmisk hjertesygdomskardiomyopatier og valvulær sygdom) og omkring halvdelen var hypertensive. En betydelig del af patienterne var på samtidig terapi inklusive digoxin (over 60%) diuretika (over 20%) og ACE -hæmmere (over 30%). Cirka 90% var på antikoagulantia.

Akutte konverteringshastigheder er vist i tabel 1 for randomiserede doser (doser blev justeret for beregnet kreatininklarering og i undersøgelse 1 for QT -interval eller QTC). Af patienter, der konverterede farmakologisk ca. 70% konverteret inden for 24 år 36 timer.

Tabel 1: Konvertering af atrieflimmer/fladder til normal sinusrytme

Patienter, der ikke konverterede til NSR med randomiseret terapi inden for 48 år 72 timer, havde elektrisk kardioversion. De patienter, der blev tilbage i NSR efter konvertering på hospitalet, blev fortsat med randomiseret terapi som ambulante patienter (vedligeholdelsesperiode) i op til et år, medmindre de oplevede en gentagelse af atrieflimmer/atriefladder eller trak sig tilbage af andre grunde.

Tabel 2 viser ved randomiseret dosis Procentdelen af ​​patienterne efter 6 og 12 måneder i begge undersøgelser, der forblev på behandling i NSR og procentdelen af ​​patienter, der trak sig tilbage på grund af gentagelse af AF/AFL eller bivirkninger.

Tabel 2: Patientstatus ved 6 og 12 måneder efter randomisering

Bemærk, at kolonner ikke tilføjer op til 100% på grund af ophør af andre grunde.

Tabel 3 og figur 3 og 4 viser ved randomiseret dosis Effektiviteten af ​​Tikosyn til opretholdelse af NSR ved anvendelse af Kaplan Meier -analyse, der viser patienter, der forbliver på behandling.

Tabel 3: P-værdier og median tid (dage) til gentagelse af AF/AFL

Figur 3: Vedligeholdelse af normal sinusrytme Tikosyn -regime vs. placebo (undersøgelse 1)

Punktestimaterne for sandsynligheden for at forblive i NSR efter 6 og 12 måneder var henholdsvis 62% og 58% for Tikosyn 500 mcg -bud; Henholdsvis 50% og 37% for Tikosyn 250 MCG -bud; og henholdsvis 37% og 25% for placebo.

Figur 4: Vedligeholdelse af normal sinusrytme Tikosyn -regime vs. placebo (undersøgelse 2)

Punktestimaterne for sandsynligheden for at forblive i NSR efter 6 og 12 måneder var henholdsvis 71% og 66% for Tikosyn 500 MCG -bud; Henholdsvis 56% og 51% for Tikosyn 250 MCG -bud; og 26% og 21% for placebo.

I begge undersøgelser resulterede Tikosyn i en dosisrelateret stigning i antallet af patienter, der blev opretholdt i NSR på alle tidsperioder og forsinkede tidspunktet for gentagelse af vedvarende AF. Data, Klinisk farmakologi Dosis-respons og koncentrationsrespons for stigning i QT-interval ).

Analyse af samlede data for patienter, der blev randomiseret til en Tikosyn -dosis på 500 mcg to gange dagligt, viste, at vedligeholdelse af NSR var ens hos både mænd og kvinder hos begge patienter <65 years og patients ≥65 years of age og in both patients with Atrieflutter as a primary diagnosis og those with a primary diagnosis of atrieflimmer.

I perioden med initiering på hospitalet af dosering af 23% af patienterne i undersøgelser 1 og 2 havde deres dosis justeret nedad på grundlag af deres beregnede kreatinin-clearance og 3% havde deres dosis nedtitreret på grund af øget QT-interval eller QTC. Forøget QT -interval eller QTC førte til seponering af terapi hos 3% af patienterne.

Sikkerhed hos patienter med strukturel hjertesygdom: diamantstudier (de danske undersøgelser af arytmi og dødelighed på dofetilid)

De to diamantundersøgelser var 3-årige forsøg, der sammenlignede virkningerne af Tikosyn og placebo på dødelighed og sygelighed hos patienter med nedsat venstre ventrikulær funktion (ejektionsfraktion ≤ 35%). Patienter blev behandlet i mindst et år. Den ene undersøgelse var hos patienter med moderat til svær (60% NYHA -klasse III eller IV) kongestiv hjertesvigt (diamant CHF), og den anden var hos patienter med nylig myokardieinfarkt (Diamond MI) (hvoraf 40% havde NYHA -klasse III eller IV hjertesvigt). Begge grupper havde relativt høj risiko for pludselig død. Diamondforsøgene var beregnet til at afgøre, om Tikosyn kunne reducere denne risiko. Forsøgene demonstrerede ikke en reduktion i dødeligheden; De giver dog forsikring om, at Tikosyn, når de blev indledt omhyggeligt på et hospital eller tilsvarende indstilling, ikke øgede dødeligheden hos patienter med strukturel hjertesygdom, en vigtig konstatering, fordi andre antiarytmik [især klassisk antiarrytmisk d-sotalol (Sword) har øget mortalitet (støbt) og en ren klasse III-antiarytmik (Sword) har øget mort. Befolkninger. Diamondforsøgene giver derfor bevis for en metode til sikker brug af Tikosyn i en population, der er modtagelige for ventrikulære arytmier. Derudover giver undergruppen af ​​patienter med AF i diamantforsøgene yderligere bevis for sikkerhed hos en population af patienter med strukturel hjertesygdom, der ledsager AF. Bemærk dog, at denne AF -befolkning fik et lavere (250 mcg bud) dosis (se Kliniske studier Diamantpatienter med atrieflimmer ).

I begge diamantundersøgelser blev patienter randomiseret til 500 mcg bud af tikosyn, men dette blev reduceret til 250 mcg bud, hvis beregnet kreatinin clearance var 40 ml/min. Doseringsreduktioner for reduceret beregnet kreatinin -clearance forekom hos henholdsvis 47% og 45% af Diamond CHF- og MI -patienter. Dosisreduktion for øget QT -interval eller QTC forekom hos henholdsvis 5% og 7% af Diamond CHF- og MI -patienter. Forøget QT -interval eller QTC (> 550 msek eller> 20% stigning fra baseline) resulterede i seponering af 1,8% af patienterne i diamant CHF og 2,5% af patienterne i Diamond MI.

I diamantundersøgelserne blev alle patienter indlagt på hospitalet i mindst 3 dage efter behandlingen blev indledt og overvåget af telemetri. Patienter med QTC større end 460 msek anden eller tredje grad AV -blok (medmindre med pacemaker) hviler hjerterytmen <50 bpm eller prieller histellery of polymellerphic ventricular tachycardia were excluded.

Diamond CHF Studerede 1518 patienter, der blev indlagt på hospitalet med svær CHF, der havde bekræftet nedsat venstre ventrikulær funktion (ejektionsfraktion ≤35%). Patienter modtog en median varighed af terapi på mere end et år. Der var 311 dødsfald af alle årsager hos patienter, der blev randomiseret til Tikosyn (n = 762) og 317 dødsfald hos patienter, der blev randomiseret til placebo (n = 756). Sandsynligheden for overlevelse på et år var 73% (95% CI: 70% - 76%) i Tikosyn -gruppen og 72% (95% CI: 69% â € 75%) i placebogruppen. Lignende resultater blev set for hjertedødsfald og arytmiske dødsfald. Torsade de pointes forekom hos 25/762 patienter (NULL,3%), der modtog Tikosyn. De fleste tilfælde (76%) forekom inden for de første 3 dage efter dosering. I alle 437/762 (57%) af patienterne på Tikosyn og 459/756 (61%) på placebo krævede indlæggelse. Af disse 229/762 (30%) af patienterne på Tikosyn og 290/756 (38%) på placebo krævede indlæggelse på grund af forværring af hjertesvigt.

Diamant vi Studerede 1510 patienter, der blev indlagt med nylige myokardieinfarkt (2â € 7 dage), som havde bekræftet nedsat venstre ventrikulær funktion (ejektionsfraktion ≤35%). Patienter modtog en median varighed af terapi på mere end et år. Der var 230 dødsfald hos patienter, der blev randomiseret til Tikosyn (n = 749) og 243 dødsfald hos patienter, der blev randomiseret til placebo (n = 761). Sandsynligheden for overlevelse på et år var 79% (95% CI: 76% - 82%) i Tikosyn -gruppen og 77% (95% CI: 74% - 80%) i placebogruppen. Hjerte- og arytmisk dødelighed viste et lignende resultat. Torsade de pointes forekom hos 7/749 patienter (NULL,9%), der modtog Tikosyn. Af disse 4 sager forekom inden for de første 3 dage efter dosering, og 3 tilfælde forekom mellem dag 4 og afslutningen af ​​undersøgelsen. I alle 371/749 (50%) af patienterne på Tikosyn og 419/761 (55%) på placebo krævede indlæggelse. Af disse 200/749 (27%) af patienterne på Tikosyn og 205/761 (27%) på placebo krævede indlæggelse på grund af forværring af hjertesvigt.

Diamantpatienter med atrieflimmer (Diamond AF -underpopulationen). Der var 506 patienter i de to diamantundersøgelser, der havde atrieflimmer (AF) ved indgangen til undersøgelserne (249 randomiseret til Tikosyn og 257 randomiseret til placebo). Diamond AF -patienter randomiseret til Tikosyn modtog 250 mcg -bud; 65% af disse patienter havde nedsat nyrefunktion, så 250 mcg -bud repræsenterer den dosis, de ville have modtaget i AF -forsøgene, hvilket ville give lægemiddeleksponering svarende til en person med normal nyrefunktion givet 500 mcg bud. I Diamond AF -underpopulationen var der 111 dødsfald (45%) hos de 249 patienter i Tikosyn -gruppen og 116 dødsfald (45%) hos de 257 patienter i placebogruppen. Bevis på hospitalets tilbagetagelse af enhver grund var 125/249 eller 50% på Tikosyn og 156/257 eller 61% for placebo. Af disse tilbagetagelsesrater for forværring af hjertesvigt var 73/249 eller 29% på Tikosyn og 102/257 eller 40% for placebo.

Af de 506 patienter i diamantundersøgelserne, der havde atrieflimmer eller fladder ved baseline 12% af patienterne i Tikosyn -gruppen, og 2% af patienterne i placebogruppen havde konverteret til normal sinusrytme efter en måned. Hos de patienter, der blev konverteret til normal sinusrytme 79% af Tikosyn -gruppen, og 42% af placebogruppen forblev i normal sinusrytme i et år.

I diamantundersøgelserne, selvom torsade de pointes forekom oftere hos de tikosyn-behandlede patienter (se Bivirkninger ) Tikosyn givet med en første 3-dages hospitalisering og med dosis modificeret til reduceret kreatinin-clearance og øget QT-interval var ikke forbundet med en overskydende risiko for dødelighed i disse populationer med strukturel hjertesygdom i de individuelle studier eller i en analyse af de kombinerede undersøgelser. Tilstedeværelsen af ​​atrieflimmer påvirkede ikke resultatet.

Patientinformation til Tikosyn

Tikosyn®
(Gør 'ko synd)
(dofetilid) kapsler

Læs medicinguiden, før du begynder at tage Tikosyn, og hver gang du får en påfyldning. Disse oplysninger indtager ikke stedet for at tale med din læge om din tilstand eller behandling.

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Tikosyn?

Tikosyn can cause serious side effects including a type of abnellermal heartbeat called Tip which can lead to death.

For at etablere den rigtige dosis af Tikosyn -behandling med Tikosyn skal startes på et hospital, hvor din hjerterytme og nyrefunktion kontrolleres i de første 3 dage af behandlingen. Det er vigtigt, at når du går hjem, tager du den nøjagtige dosis Tikosyn, som din læge ordinerede til dig.

Mens du tager Tikosyn altid holder øje med tegn på unormal hjerteslag.

Ring til din læge og gå til hospitalet med det samme, hvis du:

• føler sig svag
• blive svimmel eller
• har en hurtig hjerteslag

Hvad er Tikosyn?

Tikosyn is a prescription medicine that is used to treat an irregular heartbeat (atrieflimmer eller Atrieflutter).

Det vides ikke, om Tikosyn er sikker og effektiv hos børn under 18 år.

Hvem skal ikke tage Tikosyn?

Tag ikke tikosyn, hvis du:

• har et uregelmæssigt hjerteslag kaldet langt QT -syndrom
• Har nyreproblemer eller er på nyredialyse
• Tag nogen af ​​disse medicin:
  • Cimetidine (Tagamet Tagamet HB) ¹
  • Verapamil (Calan Calan SR Covera-Hs isoptin isoptin Sr Verelan Pm Tarka) ¹
  • Ketoconazol (Nizoral Xolegel Extina) ¹
  • Trimethoprim alene (Proloprim Trimpex) eller kombinationen af ​​trimethoprim og sulfamethoxazol (Bactrim Septra Sulfatrim) ¹
  • Proclorperazine (Compazine Compo) ¹
  • MESTROL (Megace) ¹
  • DoluteGravir (Tivicay) ¹
  • Hydrochlorothiazid alene eller i kombination med andre lægemidler (såsom esidrix ezide hydrodiuril hydro-par mikrozid eller oretisk) ¹

Spørg din læge, om du ikke er sikker på, om nogen af ​​dine medicin er den slags, der er anført ovenfor.

• er allergiske over for dofetilid i tikosyn. Se slutningen af ​​denne indlægsseddel for en komplet liste over ingredienser i Tikosyn.

Hvad skal jeg fortælle min læge, før jeg tager Tikosyn?

Før taking Tikosyn tell your docteller about all of your medical conditions including if you:

• har hjerteproblemer
• Har nyreproblemer
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Det vides ikke, om Tikosyn vil skade din ufødte baby.
• er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om Tikosyn passerer ind i din modermælk. Du og din læge skal beslutte, om du vil tage tikosyn eller amme. Du skal ikke gøre begge dele.

Fortæl især din læge, hvis du tager medicin til behandling:

• Hjerteproblemer
• højt blodtryk
• Depression eller andre mentale problemer
• astma
• Allergier eller høfeber
• hudproblemer
• infektioner

Spørg din læge, hvis du ikke er sikker på de medicin, du tager. Fortæl din læge om alle receptpligtige og receptpligtige medicin vitaminer Diættilskud og eventuelle naturlige eller urtemedicin. Tikosyn og andre lægemidler kan påvirke hinanden og forårsage alvorlige bivirkninger. Hvis du tager Tikosyn med visse medicin, vil du være mere tilbøjelig til at have en anden type unormal hjerteslag. Se hvem der ikke skal tage Tikosyn?

Kend de medicin, du tager. Opbevar en liste over dine medicin, og vis den for din læge og farmaceut, når du får en ny medicin.

Hvordan skal jeg tage Tikosyn?

• Tag Tikosyn nøjagtigt, som din læge fortæller dig.
• Skift ikke din Tikosyn -dosis, medmindre din læge beder dig om det.
• Din læge vil lave prøver, før du starter, og mens du tager Tikosyn.
• Stop ikke med at tage Tikosyn, før din læge beder dig om at stoppe. Hvis du går glip af en dosis, skal du bare tage den næste dosis på dit almindelige tidspunkt. Tag ikke 2 doser tikosyn på samme tid.
• Tikosyn can be taken with eller without food.
• Hvis du tager for meget Tikosyn, skal du ringe til din læge eller gå til det nærmeste hospitalets akutrum med det samme. Tag dine Tikosyn -kapsler med dig for at vise til lægen.

Hvad er de mulige bivirkninger af tikosyn?

Tikosyn can cause serious side effects including a type of abnellermal heartbeat called Tip which can lead to death. See Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Tikosyn?

De mest almindelige bivirkninger af tikosyn inkluderer:

santiago chile er det sikkert

• hovedpine
• brystsmerter
• svimmelhed

Ring til din læge med det samme, hvis du har tegn på elektrolytubalance:

• Alvorlig diarré
• usædvanlig sved
• opkast
• ikke sulten (tab af appetit)
• Øget tørst (drikke mere end normalt)

Fortæl din læge, hvis du har nogen bivirkninger, der generer dig eller ikke går væk.

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af tikosyn. For mere information spørg din læge eller farmaceut. Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare Tikosyn?

• Opbevar tikosyn mellem 59 ° til 86 ° F (15 ° til 30 ° C).
• Hold tikosyn væk fra fugt og fugtighed.
• Hold tikosyn i en tæt lukket beholder.
• Hold Tikosyn og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om Tikosyn

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en medicinguide. Brug ikke Tikosyn til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Tikosyn til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, du har. Det kan skade dem.

Denne medicinguide opsummerer den vigtigste information om Tikosyn. Hvis du gerne vil have flere oplysninger, skal du tale med din læge. Du kan bede din læge eller farmaceut om information om Tikosyn, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

For mere om Tikosyn gå til www.tikosyn.com eller ring 1-877-tikosyn (1-877-845-6796).

Hvad er ingredienserne i Tikosyn?

Aktiv ingrediens: dofetils

Inaktive ingredienser:

Kapselfyldning: Mikrokrystallinsk cellulose majsstivings kolloidal siliciumdioxid og magnesiumstearat

Kapselskal: Gelatine titandioxid og FD

Imprint blæk: Jernoxid sort shellac n-butyl alkohol isopropyl alkohol propylene glycol og ammoniumhydroxid

Referencer

¹ Listede varemærker er deres respektive ejers ejendom.

Denne medicinguide er godkendt af U.S. Food and Drug Administration