Trilipix

Beskrivelse til Trilipix

Trilipix (fenofibric acid) er en Lipid regulating agent available as delayed release capsules for oral administration. Each delayed release capsule contains choline fenofibrate equivalent to 45 mg or 135 mg of fenofibric acid. The chemical name for choline fenofibrate is ethanaminium 2hydroxy-NNN-trimethyl 2-{4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy] -2-methylpropanoate (1:1) with the following structural formula:

Den empiriske formel er c ₂₂ H ₂₈ Clno ₅ og molekylvægten er 421,91. Kolinfenofibrat er frit opløselig i vand. Smeltningspunktet er ca. 210 ° C. Choline Fenofibrate er et hvidt til gult pulver, der er stabilt under almindelige forhold.

Hver forsinket frigørelseskapsel indeholder enterisk coatede mini-tablets bestående af cholin-fenofibrat og følgende inaktive ingredienser: hypromellose povidon vand hydroxypropylcellulose kolloidal siliciumdioxid natrium stearyl fumarat methacrylic syre copolymer talc trietethyl citrat. Kapselskallen på 45 mg kapsel indeholder følgende inaktive ingredienser: gelatinditandioxid gult jernoxid sort jernoxid og rødt jernoxid. Kapselskallen på 135 mg kapsel indeholder følgende inaktive ingredienser: Gelatindeltogttiostio -gult jernoxid og FD

Anvendelser til Trilipix

Behandling af svær hypertriglyceridæmi

Trilipix er indikeret som supplerende terapi til diæt for at reducere triglycerider (TG) hos patienter med svær hypertriglyceridæmi. Forbedring af glykæmisk kontrol hos diabetespatienter, der viser fastende chylomicronemia, vil normalt undgå behovet for farmakologisk indgriben. Markant forhøjede niveauer af serumtriglycerider (f.eks.> 2000 mg/dL) kan øge risikoen for at udvikle pancreatitis. Effekten af ​​Trilipix -terapi på reduktion af denne risiko er ikke blevet undersøgt tilstrækkeligt.

Behandling af primær hypercholesterolæmi eller blandet dyslipidæmi

Trilipix er indikeret som supplerende terapi til diæt for at reducere forhøjet lipoproteinkolesterol med lav densitet (LDL-C) total kolesterol (total-C) triglycerider (TG) og apolipoprotein B (apo B) og for at øge lipoprotein-kolesterol med høj densitet.

Begrænsninger af brug

Fenofibrat ved en dosis svarende til 135 mg Trilipix reducerede ikke koronar hjertesygdomme og dødelighed i 2 store randomiserede kontrollerede forsøg med patienter med type 2 -diabetes mellitus [Se Advarsler og forholdsregler ].

Generelle overvejelser til behandling

Laboratorieundersøgelser skal udføres for at konstatere, at lipidniveauer er unormale, før man indfører Trilipix -terapi.

Ethvert rimeligt forsøg bør gøres på at kontrollere serumlipider med ikke-lægemiddelmetoder, herunder passende vægttab til diæt, vægttab hos overvægtige patienter og kontrol af medicinske problemer, såsom diabetes mellitus og hypothyreoidisme, der kan bidrage til lipid abnormaliteter. Medicin, der er kendt for at forværre hypertriglyceridæmi (betablokkere Thiazides østrogener), skal afbrydes eller ændres, hvis det er muligt, og overdreven alkoholindtag skal adresseres, før triglycerid-sænkende lægemiddelterapi overvejes. Hvis beslutningen træffes om at bruge lipidændrende lægemidler, skal patienten instrueres om, at dette ikke reducerer vigtigheden af ​​at vedhæftes diæt.

Lægemiddelterapi er ikke indikeret for patienter, der har forhøjninger af chylomikroner og plasma -triglycerider, men som har normale niveauer af VLDL.

Dosering til Trilipix

Generelle overvejelser

Patienter skal placeres på en passende lipidsænkende diæt, før de modtager Trilipix og skal fortsætte denne diæt under behandlingen. Trilipix forsinkede frigørelseskapsler kan tages uden hensyntagen til måltider. Patienter skal rådes til at sluge trilipix -kapsler hele. Åbn ikke knusopløs eller tyggekapsler. Serumlipider skal overvåges med jævne mellemrum.

Alvorlig hypertriglyceridæmi

Den indledende dosis af Trilipix er 45 til 135 mg en gang dagligt. Dosering skal individualiseres i henhold til patientens respons og bør justeres om nødvendigt efter gentagne lipidbestemmelser med intervaller på 4 til 8 uger. Den maksimale dosis er 135 mg en gang dagligt.

Primær hypercholesterolæmi eller blandet dyslipidæmi

Dosis af Trilipix er 135 mg en gang dagligt.

Nedsat nyrefunktion

Behandling med Trilipix skal initieres i en dosis på 45 mg en gang dagligt hos patienter med mild til moderat nyrefunktion og bør kun øges efter evaluering af virkningerne på nyrefunktion og lipidniveauer i denne dosis. Brugen af ​​Trilipix bør undgås hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion [se Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Hvad bruges IP 272 til

Geriatriske patienter

Dosisudvælgelse for ældre skal foretages på grundlag af nyrefunktion [se Brug i specifikke populationer ].

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

• 45 mg kapsler med en rødbrun til orange brun hætte og en gul krop, der er præget af sort blæk nummer 45.
• 45 mg kapsler med en rødbrun til orange brun hætte, der er præget af hvidt blæk A -logoet og en gul krop, der er præget af sort blæk tallet 45.
• 135 mg kapsler med en blå hætte og en gul krop, der er præget af sort blæk tallet 135.
• 135 mg kapsler med en blå hætte, der er præget af hvidt blæk A -logoet og en gul krop, der er præget af sort blæk tallet 135.

Opbevaring og håndtering

Trilipix (Fenofibric Acid) forsinket frigørelseskapsler 45 mg :

• En rødlig brun til orange brun hætte og en gul krop, der er præget af sort blæk, nummer 45, der er tilgængelig i flasker på 90 ( NDC 0074-3161-90).
• En rødlig brun til orange brun hætte, der er præget af hvidt blæk A -logoet og en gul krop, der er præget af sort blæk, nummer 45, der er tilgængelig i flasker på 90 ( NDC 0074-9642-90).

Trilipix (Fenofibric Acid) forsinket frigørelseskapsler 135 mg :

• En blå hætte og en gul krop, der er præget af sort blæk, nummer 135, der er tilgængelig i flasker på 90 ( NDC 0074-3162-90).
• En blå hætte, der er præget af hvidt blæk A -logoet og en gul krop, der er præget af sort blæk, nummer 135, der er tilgængelig i flasker på 90 ( NDC 0074-9189-90).

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° -30 ° C (59 ° til 86 ° F) [se USP-kontrolleret stuetemperatur]. Opbevares uden for børns rækkevidde. Beskyt mod fugt.

Fremstillet af: Fournier Laboratories Ireland Limited Anngrove Carrigtwohill Co. Cork Ireland eller Abbvie Ltd Barceloneta PR 00617. Revideret: juni 2021

Bivirkninger for Trilipix

Følgende alvorlige bivirkninger er beskrevet nedenfor og andre steder i mærkningen:

• Dødelighed og koronar hjertesygdomme morbiditet [se Advarsler og forholdsregler ]
• Hepatoxicitet [se Advarsler og forholdsregler ]
• Pancreatitis [se Advarsler og forholdsregler ]
• Overfølsomhedsreaktioner [se Advarsler og forholdsregler ]
• Venothromboembolisk sygdom [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Da kliniske undersøgelser udføres under vidt forskellige tilstande, kan bivirkningsrater observeret i de kliniske undersøgelser af et lægemiddel ikke sammenlignes direkte med hastigheder i de kliniske undersøgelser af et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Fenofibrinsyre er den aktive metabolit af fenofibrat. Bivirkninger rapporteret af 2% eller flere af patienter behandlet med fenofibrat og større end placebo under dobbeltblinde placebokontrollerede forsøg er anført i Tabel 1 . Bivirkninger førte til seponering af behandlingen hos 5,0% af patienterne behandlet med fenofibrat og i 3,0% behandlet med placebo. Stigninger i levertest var de hyppigste begivenheder, der forårsagede seponering af fenofibratbehandling hos 1,6% af patienterne i dobbeltblinde forsøg.

Tabel 1. Bivirknings Reported by 2% or More of Patients Treated with Fenofibrat og Greater than Placebo During the Double-Blind Placebo-Controlled Trials

Urticaria blev set hos 1,1% mod 0% og udslæt i henholdsvis 1,4% mod 0,8% af fenofibrat- og placebo -patienter i kontrollerede forsøg.

Kliniske forsøg med Trilipix inkluderede ikke en placebokontrolarm. Imidlertid var trilipix's bivirkningsprofil generelt i overensstemmelse med Fenofibrat. Følgende bivirkninger, der ikke var anført ovenfor, blev rapporteret hos ≥ 3% af patienterne, der tog Trilipix alene:

Gastrointestinale lidelser: Diarré dyspepsi

Generelle lidelser og administrationsstedets forhold: Smerte

Infektioner og angreb: Nasopharyngitis sinusitis øvre luftvejsinfektion

Muskuloskeletale og bindevævsforstyrrelser: Arthralgia myalgia smerte i ekstremitet

Nervesystemforstyrrelser: Svimmelhed

Stigninger i leverenzymer

I en samlet analyse af tre 12-ugers dobbeltblinde kontrollerede undersøgelser af Trilipix-stigninger i ALT og AST> 3 gange den øvre grænse for normal ved to på hinanden følgende lejligheder forekom i henholdsvis 1,9% og 0,2% af patienter, der modtog Trilipix 135 mg dagligt og placebo uden andre lipidalterende lægemidler. I en samlet analyse af 10 placebokontrollerede forsøg stiger til> 3 gange den øvre normal grænse i ALT forekom hos 5,3% af patienterne, der tog fenofibrat mod 1,1% af patienterne behandlet med placebo. I en 8-ugers undersøgelse af forekomsten af ​​ALT- eller AST-forhøjninger ≥ 3 gange var den øvre grænse for normal 13% hos patienter, der fik doser svarende til 90 mg til 135 mg trilipix dagligt og var 0% i dem, der fik doseringer svarende til 45 mg eller mindre Trilipix Daily eller placebo.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under postapproval brug af fenofibrat. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til lægemiddeleksponering: Rhabdomyolysis pancreatitis Nyresvigt Muskelspasmer Akutte nyresvigt Hepatitis Cirrhosis øgede total bilirubin -anæmi Asthenia Severet deprimerede HDlcholesterolniveauer og interstitiel lung. Fotosensitivitetsreaktioner på fenofibrat har forekommet dage til måneder efter påbegyndelse; I nogle af disse tilfælde rapporterede patienter en tidligere fotosensitivitetsreaktion på ketoprofen.

Lægemiddelinteraktioner for Trilipix

Coumarin antikoagulantia

Potentiering af coumarin-type antikoagulanteffekt er blevet observeret med forlængelse af PT/INR.

Der skal udvises forsigtighed, når oral coumarin -antikoagulantia er givet i forbindelse med Trilipix. Doseringen af ​​antikoagulanten skal reduceres for at opretholde PT/INR på det ønskede niveau for at forhindre blødningskomplikationer. Hyppige PT/INR -bestemmelser tilrådes, indtil det bestemt er blevet bestemt, at PT/INR har stabiliseret sig [se Advarsler og forholdsregler ].

Galdesyrebindende harpikser

Da galdesyrebindende harpikser kan binde andre lægemidler, der gives samtidigt, skal patienter tage Trilipix mindst 1 time før eller 4 til 6 timer efter en galdesyreharpiks for at undgå at hindre dens absorption.

Immunsuppressiva

Immunsuppressiva such as cyclosporine og tacrolimus can produce nephrotoxicity with decreases in creatinine clearance og rises in serum creatinine og because renal excretion is the primary elimination route of drugs of the fibrate class including Trilipix there is a risk that an interaction will lead to deterioration of renal function. The benefits og risks of using Trilipix with immunosuppressants og other potentially nephrotoxic agents should be carefully considered og the lowest effective dose employed.

Colchicine

Tilfælde af myopati, herunder rhabdomyolyse, er rapporteret med fenofibrater, der er fremtrædende med colchicine og forsigtighed, skal udøves, når fenofibraten ordineres med colchicine.

Advarsler for Trilipix

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Trilipix

Dødelighed og koronar hjertesygdomme morbiditet

Effekten af ​​Trilipix på koronar hjertesygdomme morbiditet og dødelighed og ikke-kardiovaskulær dødelighed er ikke blevet fastlagt. På grund af ligheder mellem Trilipix og Fenofibrate clofibrat og gemfibrozil kan resultaterne i følgende store randomiserede placebokontrollerede kliniske undersøgelser med disse fibrat medicin også gælde for Trilipix.

Handlingen til kontrol af hjerte-kar-risiko i diabetes lipid (Accord lipid) -forsøg var en randomiseret placebokontrolleret undersøgelse af 5518 patienter med type 2-diabetes mellitus på baggrundsstatinbehandling behandlet med fenofibrat. Den gennemsnitlige varighed af opfølgningen var 4,7 år. Fenofibrat plus statinkombinationsterapi viste en ikke-signifikant 8% relativ risikoreduktion i det primære resultat af større bivirkninger kardiovaskulære begivenheder (MACE) en sammensætning af ikke-dødelig myokardieinfarkt ikke-dødelig slagtilfælde og hjerte-kar-sygdom død (fareforhold [HR] 0,92 95% CI 0,79-1,08) (P = 0,32) som sammenlignet til statin Monoth. I en kønsundergruppeanalyse var fareforholdet for MACE hos mænd, der fik kombinationsterapi versus statin-monoterapi, 0,82 (95% Cl 0,69-0,99) og fareforholdet for MACE i kvinder, der fik kombinationsterapi versus statin monoterapi, var 1,38 (95% CI 0,98-1,94) (interaktion P = 0,01). Den kliniske betydning af denne undergruppefund er uklar.

Fenofibratinterventionen og begivenheden i sænkning i diabetes (felt) var en 5-årig randomiseret placebokontrolleret undersøgelse af 9795 patienter med type 2-diabetes mellitus behandlet med fenofibrat. Fenofibrat demonstrerede en ikke-signifikant 11% relativ reduktion i det primære resultat af hændelser i koronar hjertesygdomme (fareforhold [HR] 0,89 95% CI 0,75-1,05 P = 0,16) og en signifikant 11% reduktion i det sekundære resultat af totale hjerte-kar-sygdomme (HR 0,89 [0,80-0,99] P = 0,04). Der var en ikke-signifikant 11% (HR 1,11 [0,95 1,29] P = 0,18) og 19% (HR 1,19 [0,90 1,57] P = 0,22) stigning i henholdsvis total og koronar hjertesygdom dødelighed med fenofibrat sammenlignet med placebo.

I koronar-lægemiddelprojektet en stor undersøgelse af patienter efter myocardial infarkt, der blev behandlet i 5 år med clofibrat, var der ingen forskel i dødelighed set mellem clofibratgruppen og placebogruppen. Der var dog en forskel i hastigheden af ​​cholelithiasis og cholecystitis, der krævede operation mellem de to grupper (NULL,0% mod 1,8%).

I en undersøgelse udført af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) blev 5000 personer uden kendt koronararteriesygdom behandlet med placebo eller clofibrat i 5 år og fulgt i et yderligere år. Der var en statistisk signifikant højere aldersjusteret dødelighed af al årsagen i clofibratgruppen sammenlignet med placebogruppen (NULL,70% mod 3,96% p = <0.01). Excess mortality was due to a 33% increase in non-cardiovascular causes including malignancy postcholecystectomy complications og pancreatitis. This appeared to confirm the higher risk of gallbladder disease seen in clofibrate-treated patients studied in the Coronary Drug Project.

Helsinki-hjerteundersøgelsen var en stor (n = 4081) undersøgelse af middelaldrende mænd uden en historie med koronararteriesygdom. Personer modtog enten placebo eller gemfibrozil i 5 år med en 3,5 år åben forlængelse bagefter. Den samlede dødelighed var numerisk højere i Gemfibrozil-randomiseringsgruppen, men opnåede ikke statistisk signifikans (P = 0,19 95% konfidensinterval for relativ risiko G: P = 0,91-1,64). Selvom kræftdødsfald tendens højere i Gemfibrozil -gruppen (P = 0,11) kræftformer (ekskl. Basalcellekarcinom) blev diagnosticeret med lige frekvens i begge studiegrupper. På grund af den begrænsede størrelse af undersøgelsen blev den relative risiko for død af enhver årsag ikke vist at være anderledes end den, der blev set i 9-årige opfølgningsdata fra WHO-undersøgelsen (RR = 1,29). En sekundær forebyggelseskomponent i Helsinki-hjerteundersøgelsen tilmeldte middelaldrende mænd udelukket fra den primære forebyggelsesundersøgelse på grund af kendt eller mistænkt koronar hjertesygdom. Personer modtog gemfibrozil eller placebo i 5 år. Selvom hjertedødsfald tendens højere i Gemfibrozil-gruppen var dette ikke statistisk signifikant (fareforhold 2,2 95% konfidensinterval: 0,94-5,05).

Hepatotoksicitet

Alvorlig lægemiddelinduceret leverskade (DILI) inklusive levertransplantation og død er rapporteret efter markedsføring med Trilipix. Dili er rapporteret inden for de første par uger efter behandlingen eller efter flere måneders terapi og er i nogle tilfælde vendt med seponering af Trilipix -behandling. Patienter med Dili har oplevet tegn og symptomer, herunder mørk urin unormal afføring af gulsotmulaise mavesmerter myalgi vægttab kløe og kvalme. Mange patienter havde samtidige forhøjelser af total bilirubin -serum alanintransaminase (ALT) og aspartattransaminase (AST). Dili er blevet karakteriseret som hepatocellulær kronisk aktiv og kolestatisk hepatitis og cirrhose er forekommet i forbindelse med kronisk aktiv hepatitis.

I kliniske forsøg har Trilipix i en dosis på 135 mg dagligt været forbundet med stigninger i serum AST eller ALT. Forekomsten af ​​stigninger i transaminaser observeret med fenofibratterapi kan være dosisrelateret [se Bivirkninger ].

Trilipix er kontraindiceret hos patienter med aktiv leversygdom inklusive dem med primær galdecirrhose og uforklarlig vedvarende leverfunktions abnormiteter [se Kontraindikationer ]. Overvåg patientens leverfunktion inklusive serum alt AST og total bilirubin ved baseline og med jævne mellemrum i behandlingsvarigheden med Trilipix. Afbryd Trilipix, hvis der udvikles tegn eller symptomer på leverskade, eller hvis forhøjede enzymniveauer vedvarer (ALT eller AST> 3 gange den øvre grænse for normal eller hvis ledsaget af forhøjelse af bilirubin). Genstart ikke Trilipix hos disse patienter, hvis der ikke er nogen alternativ forklaring på leverskaden.

Myopati og rhabdomyolyse

Fibrater øger risikoen for myositis eller myopati og har været forbundet med rhabdomyolyse. Risikoen for alvorlig muskeltoksicitet ser ud til at være forøget hos ældre patienter og hos patienter med diabetes nyresvigt eller hypothyreoidisme.

Myopati bør overvejes hos enhver patient med diffuse myalgier muskel ømhed eller svaghed og/eller markante forhøjelser af CPK -niveauer. Patienter skal straks rapportere uforklarlige muskelsmerter ømhed eller svaghed, især hvis de ledsages af ubehag eller feber. CPK -niveauer skal vurderes hos patienter, der rapporterer om disse symptomer, og Trilipix skal afbrydes, hvis der er mistanke om markant forhøjede CPK -niveauer, eller myopati eller myositis er mistanke om eller diagnosticeret.

hvordan man tager valacyclovir 500 mg

Data fra observationsundersøgelser antyder, at risikoen for rhabdomyolyse øges, når fibrater co-administreres med et statin.

Tilfælde af myopati inklusive rhabdomyolyse er rapporteret med fenofibrater, der er fremtrædende med colchicine og forsigtighed, skal udøves, når man ordinerer fenofibrat med colchicine [se Lægemiddelinteraktioner ].

Serumkreatinin

Der er rapporteret om reversible højder i serumkreatinin hos patienter, der modtager TRILIPIX såvel som patienter, der får fenofibrat. I den samlede analyse af tre 12-ugers dobbeltblinde kontrollerede undersøgelser af Trilipix-stigninger i kreatinin til> 2 mg/dL forekom hos 0,8% af patienterne behandlet med Trilipix uden andre lipidændrende lægemidler. Forhøjelser i serumkreatinin var generelt stabile over tid uden bevis for fortsatte stigninger i serumkreatinin med langvarig terapi og havde en tendens til at vende tilbage til baseline efter seponering af behandlingen. Den kliniske betydning af disse observationer er ukendt. Overvågning af nyrefunktion hos patienter med nedsat nyrefunktion, der tager Trilipix, foreslås. Nyreovervågning bør overvejes for patienter, der er i fare for nyreinsufficiens, såsom ældre og dem med diabetes.

Cholelithiasis

Trilipix som fenofibrat clofibrat og gemfibrozil kan øge kolesteroludskillelsen i galden, der potentielt kan føre til cholelithiasis. Hvis der er mistanke om cholelithiasis, er der angivet galdeblærestudier. Trilipix -terapi skal afbrydes, hvis der findes gallesten.

Coumarin antikoagulantia

Der skal udvises forsigtighed, når Trilipix gives i forbindelse med oral coumarin antikoagulantia. Trilipix kan forstærke de antikoagulerende virkninger af disse midler, hvilket resulterer i forlængelse af protrombin -tid/internationalt normaliseret forhold (PT/INR). Hyppig overvågning af PT/INR og dosisjustering af det orale antikoagulant anbefales, indtil PT/INR har stabiliseret sig for at forhindre blødningskomplikationer [Se Lægemiddelinteraktioner ].

Pancreatitis

Pancreatitis has been reported in patients taking drugs of the fibrate class including Trilipix. This occurrence may represent a failure of efficacy in patients with severe hypertriglyceridemia a direct drug effect or a secondary phenomenon mediated through biliary tract stone or sludge formation with obstruction of the common bile duct.

Hæmatologiske ændringer

Mild til moderat hæmoglobin -hæmatokrit og hvidblodcellesnedring er blevet observeret hos patienter efter initiering af Trilipix og fenofibratterapi. Imidlertid stabiliseres disse niveauer under langtidsadministration. Thrombocytopenia og agranulocytose er rapporteret hos individer behandlet med fenofibrater. Periodisk overvågning af røde og hvide blodlegemer anbefales i løbet af de første 12 måneder af Trilipix -administrationen.

Overfølsomhedsreaktioner

Akut overfølsomhed

Anafylaksi og angioødem er rapporteret efter markedsføring med fenofibrat. I nogle tilfælde var reaktioner livstruende og krævede akutbehandling. Hvis en patient udvikler tegn eller symptomer på en akut overfølsomhedsreaktion, beder dem om at søge øjeblikkelig lægehjælp og afbryde fenofibrat.

Forsinket overfølsomhed

Alvorlige kutane bivirkninger (SCAR) inklusive Stevens-Johnson-syndrom-toksisk epidermal nekrolyse og lægemiddelreaktion med eosinophilia og systemiske symptomer (kjole) er rapporteret efter markedsføring, der forekommer dage til uger efter påbegyndelse af fenofibrat. Tilfælde af kjole var forbundet med kutane reaktioner (såsom udslæt eller eksfoliativ dermatitis) og en kombination af eosinophilia -feber -systemisk organinddragelse (nyrehepatisk eller respiratorisk). Afbryd fenofibrat og behandl patienter korrekt, hvis der er mistanke om ar.

Venothromboembolisk sygdom

I feltforsøget blev pulmonal embolus (PE) og dyb venetrombose (DVT) observeret til højere hastigheder i fenofibrat- end den placebo-behandlede gruppe. Af 9795 patienter, der var indskrevet i feltet, var der 4900 i placebogruppen og 4895 i Fenofibrat -gruppen. For DVT var der 48 begivenheder (1%) i placebogruppen og 67 (1%) i Fenofibrat -gruppen (P = 0,074); Og for PE var der 32 (NULL,7%) begivenheder i placebogruppen og 53 (1%) i Fenofibrat -gruppen (P = 0,022).

I koronar -lægemiddelprojektet oplevede en højere andel af clofibratgruppen bestemt eller mistænkt dødelig eller ikke -dødelig PE eller thrombophlebitis end placebogruppen (NULL,2% mod 3,3% efter fem år; P <0.01).

Paradoksale fald i HDL -kolesterolniveauer

Der har været postmarketing og kliniske forsøgsrapporter om alvorlige fald i HDL-kolesterolniveauer (så lave som 2 mg/dL), der forekom hos diabetiske og ikke-diabetiske patienter, der blev indledt på fibratterapi. Faldet i HDL-C spejles af et fald i apolipoprotein A1. Det er rapporteret, at dette fald forekommer inden for 2 uger til år efter påbegyndelse af fibratterapi. HDL-C-niveauerne forbliver deprimeret, indtil fibratbehandling er trukket tilbage; Responsen på tilbagetrækning af fibratterapi er hurtig og vedvarende. Den kliniske betydning af dette fald i HDL-C er ukendt. Det anbefales, at HDL-C-niveauer kontrolleres inden for de første måneder efter påbegyndelse af fibratterapi. Hvis der påvises et stærkt deprimeret HDL-C-niveau, skal fibratterapi trækkes tilbage, og HDL-C-niveau overvåges, indtil den er vendt tilbage til baseline- og fibratterapi, bør ikke initieres igen.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Trilipix (Fenofibric Acid)

Der er ikke udført nogen kræftfremkaldelse og fertilitetsundersøgelser med cholin -fenofibrat eller fenofibrinsyre. Men fordi fenofibrat hurtigt omdannes til sin aktive metabolitfenofibrinsyre enten under eller umiddelbart efter absorption både i dyr og menneskers studier udført med fenofibrat er relevante for vurderingen af ​​toksicitetsprofilen af ​​fenofibric acid. Et lignende toksicitetsspektrum forventes efter behandling med enten Trilipix eller Fenofibrat.

Fenofibrat

To diætkarcinogenicitetsundersøgelser er blevet udført i rotter med fenofibrat. I den første 24-måneders undersøgelse blev Wistar-rotter doseret med fenofibrat ved 10 45 og 200 mg/kg/dag ca. 0,3 1 og 6 gange den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på 300 mg fenofibrat dagligt ækvivalent til 135 mg trilipix dagligt baseret på kropsoverfladeområde-sammenligninger. Ved en dosis på 200 mg/kg/dag (ved 6 gange blev MRHD) forekomsten af ​​leverkarcinomer signifikant forøget i begge køn. En statistisk signifikant stigning i bugspytkirtelkarcinomer blev observeret hos mænd 1 og 6 gange MRHD; En stigning i pancreasadenomer og godartede testikulære interstitielle celletumorer blev observeret 6 gange MRHD hos mænd. I en anden 24-måneders rotte-carcinogenicitetsundersøgelse i en anden stamme af rotter (Sprague-Dawley) doser på 10 og 60 mg/kg/dag (NULL,3 og 2 gange MRHD) frembragte signifikante stigninger i forekomsten af ​​pancreas acinar-adenomer i begge køn og stigninger i testikulær interstitiel celletumorer i malcreatiske acinar acinar.

En 117-ugers carcinogenicitetsundersøgelse blev udført i rotter, der sammenlignede tre lægemidler: fenofibrat 10 og 60 mg/kg/dag (NULL,3 og 2 gange MRHD baseret på kropsoverfladeareals sammenligning) clofibrat (400 mg/kg/dag; 2 gange den menneskelige dose) og gembrozil (250 mg/kg/dag; 2 gange den menneskelige dose baseret på mg/mg/mg) ² overfladeareal). Fenofibrat øgede pancreas acinar adenomer i begge køn. Clofibrate øgede hepatocellulært karcinom og pancreas acinar adenomer hos mænd og lever neoplastiske knuder hos kvinder. Gemfibrozil øgede leverneoplastiske knuder hos mænd og hunner, mens alle tre lægemidler øgede testikulære interstitielle celletumorer hos mænd.

I en 21-måneders undersøgelse i CF-1-mus fenofibrat 10 45 og 200 mg/kg/dag (ca. 0,2 1 og 3 gange MRHD-sammenligningerne på grund af kropsoverfladearealet) øgede levercarcinomerne signifikant i begge køn 3 gange MRHD. I en anden 18-måneders undersøgelse ved 10 60 og 200 mg/kg/dag fenofibrat forøgede levercarcinomerne signifikant hos hanmus og leveradenomer hos hunmus ved 3 gange MRHD.

Electron microscopy studies have demonstrated peroxisomal proliferation following fenofibrate administration to the rat. An adequate study to test for peroxisome proliferation in humans has not been done but changes in peroxisome morphology and numbers have been observed in humans after treatment with other members of the fibrate class when liver biopsies were compared before and after treatment in the same individual.

Fenofibrat has been demonstrated to be devoid of mutagenic potential in the following tests: Ames mouse lymphoma chromosomal aberration og unscheduled DNA synthesis in primary rat hepatocytes.

I fertilitetsundersøgelser blev der givet orale diætdoser af fenofibratmænd 61 dage før parring og hunner 15 dage før parring gennem fravænning, hvilket resulterede i ingen negativ indvirkning på fertilitet i doser op til 300 mg/kg/dag (10 gange MRHD baseret på kropsoverfladeområde sammenligninger).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Begrænsede tilgængelige data med fenofibratbrug hos gravide kvinder er utilstrækkelige til at bestemme et lægemiddel, der er tilknyttet risiko for større fødselsdefekter, spontanabort eller ugunstige moder- eller føtalresultater. I dyreproduktionsundersøgelser blev der ikke observeret noget bevis for embryo-føtal toksicitet med oral administration af fenofibrat hos rotter og kaniner under organogenese i doser mindre end eller svarende til den maksimale anbefalede kliniske dosis på 135 mg dagligt baseret på kropsoverfladeareal (mg/m ² ). Bivirkningsresultater forekom ved højere doser i nærvær af moderlig toksicitet (se Data ). Trilipix bør kun bruges under graviditet, hvis den potentielle fordel retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%.

Data

Dyredata

Hos gravide rotter fik orale diætdoser på 14 127 og 361 mg/kg/dag fra drægtighedsdag 6-15 i perioden med organogenese Der blev ikke observeret bivirkninger med negativ udvikling ved 14 mg/kg/dag (mindre end den kliniske eksponering ved det maksimale anbefalede humane dosis [MRHD] på 300 mg fenofibrat dagligt svarende til 135 mg trilipix dagligt baseret på kropsoverfladeområdet). Forøgede føtal skeletmisdannelser blev observeret ved maternalt giftige doser (361 mg/kg/dag svarende til 12 gange den kliniske eksponering ved MRHD), der signifikant undertrykte moderlig kropsvægt.

Hos gravide kaniner fik orale sonde-doser på 15 150 og 300 mg/kg/dag fra drægtighedsdag 6- 18 i perioden med organogenese og fik lov til ikke at levere nogen ugunstige udviklingsresultater blev observeret ved 15 mg/kg/dag (en dosis, der tilnærmer sig den kliniske eksponering ved MRHD baseret på kropsoverfladeområde-sammenligninger). Aborterede kuld blev observeret ved maternalt giftige doser (≥ 150 mg/kg/dag svarende til ≥ 10 gange den kliniske eksponering ved MRHD), der undertrykte moderlig kropsvægt.

Hos gravide rotter fik orale diætdoser på 15 75 og 300 mg/kg/dag fra drægtighedsdag 15 til laktationsdag 21 (fravænning) Der blev ikke observeret negative udviklingseffekter ved 15 mg/kg/dag (mindre end den kliniske eksponering ved MRHD baseret på kropsoverfladearealsammenligninger) på trods af mødre -toksicitet (formindsket vægtøgning). Tab efter implantation blev observeret ved ≥ 75 mg/kg/dag (≥ 2 gange den kliniske eksponering ved MRHD) i nærvær af mødretoksicitet (nedsat vægtøgning). Nedsat hvalpsoverlevelse blev bemærket ved 300 mg/kg/dag (10 gange den kliniske eksponering ved MRHD), som var forbundet med nedsat moderlig kropsvægtforøgelse/moderlig forsømmelse.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen tilgængelige oplysninger om tilstedeværelsen af ​​fenofibrat i human mælkeffekter af stoffet på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Fenofibrat er til stede i rotterne mælk og er derfor sandsynligvis til stede i human mælk. På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos ammede spædbørn, såsom forstyrrelse af spædbørns lipidmetabolisme, bør kvinder ikke amme under behandling med Trilipix og i 5 dage efter den endelige dosis [se Kontraindikationer ].

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Trilipix hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

Trilipix udskilles væsentligt af nyrerne, da fenofibrinsyre og fenofibrinsyreglucuronid, og risikoen for bivirkninger på dette lægemiddel kan være større hos patienter med nedsat nyrefunktion. Eksponering af fenofibrinsyre påvirkes ikke af alder. Da ældre patienter har en højere forekomst af valg af nedsat nyrefunktion, skal man udvælge for ældre på grundlag af nyrefunktion [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ]. Elderly patients with normal renal function should require no dose modifications. Consider monitoring renal function in elderly patients taking Trilipix.

Nedskærmning af nyren

Brugen af ​​Trilipix bør undgås hos patienter, der har alvorlig nedsat nyrefunktion [se Kontraindikationer ]. Dose reduction is required in patients with mild to moderate renal impairment [see Dosering og administration og Klinisk farmakologi ]. Monitoring renal function in patients with renal impairment is recommended.

varm følelse i hoved og hals

Leverskrivning i leveren

Brugen af ​​Trilipix er ikke blevet evalueret hos personer med nedsat leverfunktion [se Kontraindikationer og Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Trilipix

Der er ingen specifik behandling af overdosering med Trilipix. Generel understøttende pleje af patienten er indikeret, herunder overvågning af vitale tegn og observation af klinisk status, hvis der opstår en overdosis. Hvis indikeret eliminering af uabsorberet lægemiddel skal opnås ved emesis eller gastrisk skylning; Almindelige forholdsregler skal overholdes for at opretholde luftvejene. Da Trilipix er meget bundet til plasmaproteiner, bør hæmodialyse ikke overvejes.

Kontraindikationer for Trilipix

Trilipix er kontraindiceret i:

• Patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion inklusive dem, der modtager dialyse [se Klinisk farmakologi ].
• Patienter med aktiv leversygdom inklusive dem med primær galdecirrhose og uforklarlig vedvarende leverfunktions abnormiteter [se Advarsler og forholdsregler ].
• Patienter med eksisterende galdeblæresygdom [se Advarsler og forholdsregler ].
• Sygeplejerske mødre [se Brug i specifikke populationer ].
• Patienter med overfølsomhed over for fenofibrinsyre eller fenofibrat [se Advarsler og forholdsregler ].

Klinisk farmakologi for Trilipix

Handlingsmekanisme

Den aktive del af Trilipix er fenofibrinsyre. De farmakologiske virkninger af fenofibrinsyre hos både dyr og mennesker er blevet undersøgt omfattende gennem oral administration af fenofibrat.

De lipidmodificerende virkninger af fenofibrinsyre set i klinisk praksis er blevet forklaret forgæves i transgene mus og In vitro I humane hepatocytkulturer ved aktivering af peroxisomproliferatoraktiveret receptor α (PPARa). Gennem denne mekanisme øges fenofibrinsyre lipolyse og eliminering af triglyceridrige partikler fra plasma ved at aktivere lipoprotein-lipase og reducere produktionen af ​​APO CIII (en hæmmer af lipoprotein-lipase-aktivitet).

Aktivering af PPARa inducerer også en stigning i syntesen af ​​HDL-C og APO AI og AII.

Farmakokinetik

Trilipix indeholder fenofibrinsyre, som er den eneste cirkulerende farmakologisk aktiv gruppe i plasma efter oral administration af Trilipix. Fenofibrinsyre er også den cirkulerende farmakologisk aktiv gruppe i plasma efter oral administration af fenofibrat ester af fenofibrinsyre.

Plasmakoncentrationer af fenofibrinsyre efter administration af en 135 mg trilipix forsinket frigørelseskapsel svarer til dem efter en 200 mg kapsel mikroniseret fenofibrat indgivet under Fed -forhold.

Absorption

Fenofibrinsyre absorberes godt i mave -tarmkanalen. Den absolutte biotilgængelighed af fenofibrinsyre er ca. 81%.

Peak plasmaniveauer af fenofibrinsyre forekommer inden for 4 til 5 timer efter en enkelt dosisadministration af Trilipix -kapsel under fastende forhold.

Eksponering af fenofibrinsyre i plasma målt ved Cmax og AUC er ikke signifikant forskellig, når en enkelt 135 mg dosis trilipix administreres under fastende eller ikke -faste forhold.

Fordeling

Ved flere dosering af trilipix -fenofibrinsyreniveauer når stabil tilstand inden for 8 dage. Plasmakoncentrationer af fenofibrinsyre ved stabil tilstand er omtrent lidt mere end dobbelt så meget som dem, der følger en enkelt dosis. Serumproteinbinding er ca. 99% i normale og dyslipidemiske individer.

Metabolisme

Fenofibrinsyre er primært konjugeret med glukuronsyre og udskilles derefter i urin. En lille mængde fenofibrinsyre reduceres ved carbonyldelen til en benzhydrolmetabolit, som igen er konjugeret med glukuronsyre og udskilles i urin.

Forgæves Metabolismedata efter fenofibratadministration indikerer, at fenofibrinsyre ikke gennemgår oxidativ metabolisme (f.eks. Cytochrome P450) i betydelig grad.

Eliminering

Efter absorption er trilipix primært udskilles i urinen i form af fenofibrinsyre og fenofibrinsyreglucuronid.

Fenofibrinsyre elimineres med en halveringstid på cirka 20 timer, der tillader en gang daglig administration af Trilipix.

Specifikke populationer

Geriatri

Hos fem ældre frivillige 77 til 87 år gammel var den orale clearance af fenofibrinsyre efter en enkelt oral dosis fenofibrat 1,2 l/h, hvilket sammenlignes med 1,1 l/h hos unge voksne. Dette indikerer, at en tilsvarende dosis af Trilipix kan bruges i ældre personer med normal nyrefunktion uden at øge ophobningen af ​​lægemidlet eller metabolitterne [se Brug i specifikke populationer ].

Pædiatri

Farmakokinetikken i Trilipix er ikke undersøgt i pædiatriske populationer.

Køn

Der er ikke observeret nogen farmakokinetisk forskel mellem mænd og kvinder for Trilipix.

Race

Raceens indflydelse på farmakokinetikken i Trilipix er ikke blevet undersøgt; Fenofibrinsyre metaboliseres imidlertid ikke af enzymer, der er kendt for at udvise inter-etnisk variation.

Nedskærmning af nyren

Farmakokinetikken af ​​fenofibrinsyre blev undersøgt hos patienter med mild moderat og alvorlig nedsat nyrefunktion. Patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (estimeret glomerulær filtreringshastighed [EGFR] <30 mL/min/1.73m ² ) viste en 2,7 gange stigning i eksponering for fenofibrinsyre og øget ophobning af fenofibrinsyre under kronisk dosering sammenlignet med sunde individer. Patienter med mild til moderat nedsat nyrefunktion (EGFR 30-59 ml/min/1,73 m ² ) havde lignende eksponering, men en stigning i halveringstiden for fenofibrinsyre sammenlignet med sunde individer. Baseret på disse fund bør brugen af ​​Trilipix undgås hos patienter, der har alvorlig nedsat nyrefunktion og dosisreduktion hos patienter, der har mild til moderat nyrefunktion [se Dosering og administration ].

Leverskrivning i leveren

Der er ikke udført nogen farmakokinetiske undersøgelser hos patienter med leverfunktion.

Interaktioner med lægemiddel-lægemidler

In vitro Undersøgelser, der bruger humane levermikrosomer, indikerer, at fenofibrinsyre ikke er en hæmmer af cytochrome (CYP) P450 isoformer CYP3A4 CYP2D6 CYP2E1 eller CYP1A2. Det er en svag hæmmer af CYP2C8 CYP2C19 og CYP2A6 og mild til moderat inhibitor af CYP2C9 ved terapeutiske koncentrationer.

Sammenligning af atorvastatineksponeringer, når atorvastatin (80 mg en gang dagligt i 10 dage) er givet i kombination med fenofibrinsyre (trilipix 135 mg en gang dagligt i 10 dage) og ezetimibe (10 mg en gang dagligt i 10 dage) versus, når atorvastatin gives i kombination med ezetimibe (ezetimibe 10 mg en gang dagligt og atorvastatin 80 Dage): Cmax faldt med 1% for atorvastatin og ortho-hydroxy-latorvastatin og steg med 2% for parahydroxyatorvastatin. AUC faldt henholdsvis 6% og 9% for henholdsvis atorvastatin og orthohydroxy-latorvastatin og ændrede sig ikke for para-hydroxy-latorvastatin.

Sammenligning af ezetimibe -eksponeringer, når ezetimibe (10 mg en gang dagligt i 10 dage) er angivet i kombination med fenofibrinsyre (trilipix 135 mg en gang dagligt i 10 dage) og atorvastatin (80 mg en gang dagligt i 10 dage) versus, når ezetimibe er givet i kombination med atorvastatin kun (ezetimibe 10 mg en gang dagligt og atorvastatin 80 Dage): Cmax steg med henholdsvis 26% og 7% for den samlede og fri ezetimibe. AUC steg med henholdsvis 27% og 12% for den samlede og fri ezetimibe.

Tabel 2 Beskriver virkningerne af co-administrerede lægemidler på fenofibrinsyre-systemisk eksponering. Tabel 3 Beskriver virkningerne af co-administreret fenofibrinsyre på andre lægemidler.

Tabel 2. Effects of Co-Administered Drugs on Fenofibric Acid Systemic Exposure from Trilipix or Fenofibrat Administration

bivirkninger af accutane for mænd

Tabel 3. Effects of Trilipix or Fenofibrat Co-Administration on Systemic Exposure of Other Drugs

Kliniske studier

Alvorlig hypertriglyceridæmi

Virkningerne af fenofibrat på serumtriglycerider blev undersøgt hos to randomiserede dobbeltblinde placebokontrollerede kliniske forsøg med 147 hypertriglyceridemiske patienter. Patienter blev behandlet i otte uger under protokoller, der kun var forskellige, da den ene gik ind i patienter med baseline TG -niveauer på 500 til 1500 mg/dL og de andre TG -niveauer på 350 til 500 mg/dL. Hos patienter med hypertriglyceridæmi og normal kolesterolæmi med eller uden hyperchylomicronemia-behandling med fenofibrat ved doseringer svarende til 135 mg en gang dagligt af Trilipix faldt primært VLDL-TG og VLDL-C. Behandling af patienter med forhøjet TG resulterer ofte i en stigning i LDL-C ( Tabel 4 ).

Tabel 4. Effects of Fenofibrat in Patients With Alvorlig hypertriglyceridæmi

Primær hypercholesterolæmi (heterozygot familiær og ikke -familiær) og blandet dyslipidæmi

Virkningerne af fenofibrat i en dosisækvivalent med Trilipix 135 mg en gang dagligt blev vurderet fra fire randomiserede placebokontrollerede dobbeltblinde parallel-gruppestudier inklusive patienter med følgende gennemsnitlige baseline-lipidværdier: Total-C 306,9 mg/dL; LDL-C 213,8 ​​mg/dl; HDL-C 52,3 mg/dl; og triglycerider 191,0 mg/dl. Fenofibratterapi sænkede LDL-C Total-C og LDL-C/HDL-C-forholdet. Fenofibratterapi sænkede også triglycerider og hævede HDL-C ( Tabel 5 ).

Tabel 5. Mean Percent Change in Lipid Parameters at End of Treatment ^†

I en undergruppe af forsøgspersoner blev der udført målinger af APO B. Fenofibratbehandling reducerede signifikant apo B fra baseline til slutpunkt sammenlignet med placebo (-25,1% mod 2,4% p <0.0001 n = 213 og 143 respectively).

Patientinformation til Trilipix

Patienter skal rådes:

• af de potentielle fordele og risici ved Trilipix.
• Ikke at bruge Trilipix, hvis der er en kendt overfølsomhed over for fenofibrat eller fenofibrinsyre.
• af medicin, der ikke bør tages i kombination med Trilipix.
• At hvis de tager coumarin-antikoagulanter, kan Trilipix øge deres anti-koagulerende virkning og øget overvågning kan være nødvendig.
• At fortsætte med at følge en passende lipidmodificerende diæt, mens du tager Trilipix.
• At tage Trilipix en gang dagligt uden hensyntagen til mad i den foreskrevne dosis, der sluger hver kapsel.
• At vende tilbage til deres lægekontor for rutinemæssig overvågning.
• For at informere deres læge om alle medicintilskud og urtepræparater, de tager, og enhver ændring af deres medicinske tilstand. Patienter bør også rådes til at informere deres læger, der ordinerer en ny medicin, som de tager Trilipix.
• At informere deres læge om symptomer på leverskade (f.eks. gulsot abdominal smerte kvalme ubehag mørk urin abnormal afføring kløe); enhver muskelsmerter ømhed eller svaghed; eller andre nye symptomer.
• Ikke at amme under behandling med Trilipix og i 5 dage efter den endelige dosis.