Ukoniq

Beskrivelse af Ukoniq

Umbralisib er en kinaseinhibitor. Den aktive farmaceutiske ingrediens er umbralisib tosylat med den molekylære formel C ₃₈ H ₃₂ F ₃ N ₅ O ₆ S og en molekylvægt på 743,75 g/mol. Det kemiske navn for umbralisib-tosylat er (S) -2- (1- (4-amino-3- (3-fluoro-4-isoproxyphenyl) -1 H -pyrazolo [3 4-d] pyrimidin-1-yl) -ethyl) -6-fluoro-3- (3-fluorophenyl) -4 H -Chromen-4-one 4- Methylbenzenesulfonate og har følgende struktur:

Umbralisib -tosylat er hvidt til lysebrunt pulver, der er frit opløseligt i dimethylsulfoxidopløselig i methanol og praktisk talt uopløselig i vand. Ioniseringskonstanten (PKA) af Umbralisib -tosylat er 2,71.

Ukoniq -tabletter er til oral administration. Hver tablet indeholder 200 mg Umbralisib -fri base svarende til 260,2 mg Umbralisib -tosylat. Tabletterne indeholder også inaktive ingredienser: croscarmellose natriumhydroxypropyl betadex hydroxypropyl cellulose magnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose.

Tabletcoatingfilmen består af FD

Bruger til Ukoniq

Marginalzone lymfom

Ukoniq er indikeret til behandling af voksne patienter med tilbagefaldt eller ildfast marginalzone-lymfom (MZL), der har modtaget mindst et tidligere anti-CD20-baseret regime.

Denne indikation er godkendt under accelereret godkendelse baseret på den samlede svarprocent [se Kliniske studier ]. Fortsat godkendelse af denne indikation kan muligvis være betinget af verifikation og beskrivelse af klinisk fordel i en bekræftende undersøgelse.

Follicular lymfom

Ukoniq er indikeret til behandling af voksne patienter med tilbagefaldt eller ildfast follikulært lymfom (FL), der har modtaget mindst tre tidligere linjer med systemisk terapi.

Denne indikation er godkendt under accelereret godkendelse baseret på den samlede svarprocent [se Kliniske studier ]. Fortsat godkendelse af denne indikation kan muligvis være betinget af verifikation og beskrivelse af klinisk fordel i en bekræftende undersøgelse.

Dosering til Ukoniq

Anbefalet dosering

Den anbefalede dosering af Ukoniq er 800 mg taget oralt en gang dagligt med mad [se Klinisk farmakologi ] indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Rådgive patienter om følgende:

• Sluge tabletter hele. Knus ikke brudskåret eller tyggetabletter.
• Tag Ukoniq på samme tid hver dag.
• Hvis opkast forekommer, skal du ikke tage en yderligere dosis; Fortsæt med den næste planlagte dosis.
• Hvis en dosis går glip af, skal du tage en ubesvaret dosis, medmindre den er mindre end 12 timer, indtil den næste planlagte dosis.

Anbefalet profylakse

Sørg for profylakse til Pneumocystis jirovecii Pneumoni (PJP) under behandling med Ukoniq [se Advarsler og forholdsregler ].

Overvej profylaktiske antivirale midler under behandling med Ukoniq for at forhindre cytomegalovirus (CMV) infektion inklusive CMV -reaktivering [se Advarsler og forholdsregler ].

Doseringsændringer for bivirkninger

Anbefalede doseringsmodifikationer af Ukoniq for bivirkninger er vist i tabel 1, og de anbefalede dosisreduktioner af UKoniq for bivirkninger er vist i tabel 2.

Tabel 1: Anbefalede doseringsændringer af Ukoniq for bivirkninger

Tabel 2: Anbefalede dosisreduktioner af Ukoniq for bivirkninger

Hvor leveret

Dosering Forms And Strength

Tabletter

200 mg grøn filmovertrukket ovalformet med L474 på den ene side og slette på den anden side.

Ukoniq Tabletter leveres som følger:

Opbevaring og håndtering

Butikstabletter ved 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C). Udflugter tilladt mellem 59 ° F og 86 ° F (15 ° C og 30 ° C) [se USP -kontrolleret stuetemperatur].

Distribueret af: TG Therapeutics Inc. Edison NJ 08837. Revideret: Feb 2021

Bivirkninger for ukoniq

Følgende klinisk signifikante bivirkninger er beskrevet andetsteds i mærkningen:

Hvad bruges fluocinolonacetonid til

• Infektioner [se Advarsler og forholdsregler ]
• Neutropeni [se Advarsler og forholdsregler ]
• Diarré og ikke-infektiøs colitis [se Advarsler og forholdsregler ]
• Hepatotoksicitet [se Advarsler og forholdsregler ]
• Alvorlige kutane reaktioner [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Da kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke sammenlignes med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de hastigheder, der er observeret i den generelle patientpopulation.

The pooled safety population described in WARNINGS AND PRECAUTIONS reflects exposure to UKONIQ as monotherapy at a dosage of 800 mg orally once daily in 335 adults with hematologic malignancies in studies TGR-1202-101 TGR-1202-202 UTX-TGR-205 and UTXTGR- 501. Among these 335 patients who received UKONIQ 52% were exposed for 6 months or longer and 30% were udsat for mere end et år.

Tilbagefaldt eller ildfast follikulært lymfom og marginalzone lymfom

Ukoniqs sikkerhed blev evalueret i en samlet sikkerhedspopulation, der omfattede 221 voksne med marginalzone-lymfom (37%) og follikulært lymfom (63%) indskrevet i tre Singlearm-mærket forsøg (undersøgelse TGR-1202-101 TGR-1202-202 og UTX-TGR-205) og én åben-labelforsøg (undersøgelse UTX-TGR-501) [SE Kliniske studier ]. These trials required hepatic transaminases ≤ 2.5 times upper limit of normal (ULN) total bilirubin ≤ 1.5 times ULN and creatinine clearance ≥ 30 mL/min. No patients had prior exposure to a PI3K inhibitor. Patients received Ukoniq 800 mg orally once daily. Among these 221 patients who received Ukoniq 60% were exposed for 6 months or longer and 34% were exposed for greater than one year.

Medianalderen var 66 år (rækkevidde: 29 til 88 år) 43% var kvinder, og 97% havde en østlig kooperativ onkologisk gruppe (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1. race blev rapporteret hos 92% af patienterne; Af disse patienter var 89% hvide 6% sorte og 3% var asiatiske. Patienter havde en median på 2 forudgående terapier (område 1 til 10).

Alvorlige bivirkninger forekom hos 18% af patienterne, der modtog Ukoniq. Alvorlige bivirkninger, der forekom hos ≥2%af patienterne, var diarré-colitis (4%) lungebetændelse (3%) sepsis (2%) og urinvejsinfektion (2%). Faders bivirkninger opstod i <1% of patients who received Ukoniq including exfoliative dermatitis.

Permanent seponering af UKONIQ på grund af en bivirkning forekom hos 14% af patienterne. Bivirkninger, der resulterede i permanent seponering af UKONIQ hos ≥5%af patienterne, inkluderede diarré-colitis (6%) og transaminaseforhøjelsen (5%).

Dosisreduktioner af UKoniq på grund af en bivirkning forekom hos 11% af patienterne. Bivirkninger, der krævede dosisnedsættelser hos ≥4% af patienterne, inkluderede diarré-colitis (4%).

Dosering interruptions of Ukoniq due to an adverse reaction occurred in 43% of patients. Adverse reactions which required dosage interruption in ≥5% of patients included diarrecolitis (18%) Transaminasehøjde (7%) Neutropeni (5%) opkast (5%) og Infektion i øvre luftvejsinfektion (5%).

De mest almindelige (≥15%) bivirkninger, herunder laboratorie abnormiteter, blev øget kreatinin-diarré-colitis træthed kvalme neutropenia transaminase elevation muskuloskeletal smerte anæmi trombocytopeni øvre respiratorisk traktinfektion, der opkastede abdominal smerte nedsat appetit og rash.

Tabel 3 tilvejebringer de bivirkninger i den samlede sikkerhedspopulation af 221 patienter med marginalzone -lymfom og follikulært lymfom, der modtog den anbefalede dosering.

Tabel 3: Bivirkninger rapporteret (≥10%) hos patienter med marginalzone lymfom og follikulært lymfom, der modtog Ukoniq i samlet sikkerhedspopulation

Klinisk relevante bivirkninger i <10% of patients who received Ukoniq included urinary tract infection (9%) dyspnea (7%) pneumonia (6%) sepsis (3%) colitis (2%) pneumonitis ( <1%) og exfoliative dermatitis ( <1%).

Tabel 4 tilvejebringer laboratorie abnormiteter i den samlede sikkerhedspopulation af 221 patienter med marginalzone lymfom og follikulært lymfom, der modtog den anbefalede dosering.

Tabel 4: Vælg laboratorie abnormiteter (≥20%), der forværres fra baseline hos patienter med marginalzone lymfom og follikulært lymfom, der modtog Ukoniq i samlet sikkerhedspopulation

Lægemiddelinteraktioner for Ukoniq

Ingen oplysninger leveret

Advarsler for Ukoniq

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Ukoniq

Infektioner

Alvorlige inklusive dødelige infektioner forekom hos patienter behandlet med Ukoniq. Grad 3 eller højere infektioner forekom hos 10% af 335 patienter med dødelige infektioner, der forekom i <1%. The most frequent Grade ≥3 infections included pneumonia sepsis and urinary tract infection. The median time to onset of Grade ≥3 infection was 2.4 months (range: 1 day to 21 months) [se Bivirkninger ].

Overvåg for eventuelle nye eller forværrede tegn og symptomer på infektion. Ved grad 3 eller 4 infektion tilbageholder Ukoniq, indtil infektionen er løst. Genoptag ukoniq på samme eller en reduceret dosis [se Dosering og administration ].

Sørg for profylakse til Pneumocystis jirovecii Pneumoni (PJP) under behandling med Ukoniq [se Dosering og administration ]. Withhold Ukoniq in patients with suspected PJP of any grade and permanently discontinue in patients with confirmed PJP [se Dosering og administration ].

Monitor til Cytomegalovirus (CMV) Infektion under behandling med UKONIQ hos patienter med en historie med CMV -infektion. Overvej profylaktiske antivirale midler under behandling med UKONIQ for at forhindre CMV -infektion inklusive CMV -reaktivering [se Dosering og administration ]. For clinical CMV -infektion eller viræmi withhold Ukoniq until infection or viremia resolves. If Ukoniq is resumed administer the same or reduced dose and monitor patients for CMV reactivation by PCR or antigen test at least monthly [se Dosering og administration ].

Neutropeni

Alvorlig neutropeni forekom hos patienter behandlet med Ukoniq. Grad 3 neutropeni udviklet hos 9% af 335 patienter og grad 4 neutropeni udviklet i 9% [se Bivirkninger ]. The median time to onset of Grad 3 eller 4 Neutropeni was 45 days.

Overvåg neutrofil tæller mindst hver 2. uge i de første 2 måneder af Ukoniq og mindst ugentligt hos patienter med neutrofiltællinger <1 ×10 ⁹ /L (Grade 3-4). Consider supportive care as appropriate. Withhold reduce dose or discontinue Ukoniq depending on the severity and persistence of Neutropeni [se Dosering og administration ].

Diarre Or Non-Infectious Colitis

Alvorlig diarré eller ikke-infektiøs colitis forekom hos patienter behandlet med Ukoniq. Enhver diarré eller colitis i kvalitet forekom hos 53% af 335 patienter, og grad 3 forekom i 9% [se Bivirkninger ]. The median time to onset for any grade diarre or colitis was 1 month (range: 1 day to 23 months) with 75% of cases occurring by 2.9 months.

For patienter med svær diarré (grad 3, dvs.> 6 afføring pr. Dag over baseline) eller mavesmerter afføring med slim eller blodændring i tarmvaner eller peritoneale tegn tilbageholder Ukoniq, indtil de er løst og giver understøttende pleje med antidiarréer eller enteriske fungerende steroider efterhånden som det er relevant. Efter opløsning CV UKONIQ i en reduceret dosis. Til tilbagevendende klasse 3 -diarré eller tilbagevendende colitis af enhver klasse ophører Ukoniq. Afbryd Ukoniq for livskjærende diarré eller colitis [se Dosering og administration ].

Hepatotoksicitet

Alvorlig hepatotoksicitet forekom hos patienter behandlet med Ukoniq. Grad 3 og 4 transaminaseforhøjelser (alt og/eller AST) forekom i 8% og <1% respectively in 335 patients [se Bivirkninger ]. The median time to onset for Grade 3 or higher Transaminasehøjdes was 2.2 months (range: 15 days to 4.7 months).

Overvåg leverfunktionen ved baseline og under behandling med Ukoniq. For ALT/AST større end 5 til mindre end 20 gange tilbageholder ULN UKONIQ, indtil det vender tilbage til mindre end 3 gange Uln, genoptages derefter i en reduceret dosis. For alt/ast -højde mere end 20 gange ULN afbryder Ukoniq [se Dosering og administration ].

Alvorlig Cutaneous Reactions

Alvorlig cutaneous reactions including a fatal case of exfoliative dermatitis occurred in patients treated with Ukoniq. Grade 3 cutaneous reactions occurred in 2% of 335 patients and included exfoliative dermatitis erythema and udslæt (primarily maculo-papular) [se Bivirkninger ]. The median time to onset of Grade 3 or higher cutaneous reaction was 15 days (range: 9 days to 6.4 months).

Overvåg patienter for nye eller forværrede kutane reaktioner. Gennemgå alle samtidige medicin og ophør eventuelt medvirkende medicin. Tilbageholde UKONIQ for alvorlige (grad 3) kutane reaktioner indtil opløsningen. Overvåg mindst ugentligt, indtil det er løst. Efter opløsning CV UKONIQ i en reduceret dosis. Afbryd Ukoniq Hvis svær kutan reaktion ikke forbedrer forværres eller gentages. Afbryd Ukoniq for livstruende kutane reaktioner eller SJS ti eller kjole af en hvilken som helst karakter [se Dosering og administration ]. Provide supportive care as appropriate.

Allergiske reaktioner på grund af inaktiv ingrediens FD

Ukoniq contains FD&C Yellow No. 5 (tartrazine) which may cause allergic-type reactions (including bronchial asthma) in certain susceptible persons. Although the overall incidence of FD&C Yellow No. 5 (tartrazine) sensitivity in the general population is low it is frequently seen in patients who also have aspirin hypersensitivity.

Embryo-føtal toksicitet

Baseret på fund i dyr og dens handlingsmekanisme kan Ukoniq forårsage fosterskade, når de administreres til en gravid kvinde. I dyreproduktionsundersøgelser af Umbralisib til gravide mus i perioden med organogenese forårsagede ugunstige udviklingsresultater, herunder embryo-fetaldødelighed og føtal misdannelser ved moderlige eksponeringer, der var sammenlignelige med dem hos patienter i den anbefalede dosis på 800 mg. Rådgive gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster. Rådgive kvinder med reproduktionspotentiale og mænd med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandlingen og i en måned efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienter om at læse den FDA-godkendte patientmærkning (medicinguide).

Infektioner

Rådgiv patienter om, at Ukoniq kan forårsage alvorlige infektioner, der kan være dødelige. Rådgive patienter om straks at rapportere eventuelle tegn eller symptomer på infektion (f.eks. Feber kulderystelser) [Se Advarsler og forholdsregler ].

Neutropeni

Rådgive patienter om behovet for periodisk overvågning af blodtællinger og til at underrette deres sundhedsudbyder med det samme, hvis de udvikler en feber eller tegn på infektion [se Advarsler og forholdsregler ].

Diarre Or Non-Infectious Colitis

Rådgiv patienter om, at de kan opleve løs afføring eller diarré og bør kontakte deres sundhedsudbyder med enhver vedvarende eller forværring af diarré. Rådgive patienter om at opretholde tilstrækkelig hydrering [se Advarsler og forholdsregler ].

Rådgive patienter om muligheden for colitis og til at underrette deres sundhedsudbyder om enhver mavesmerter/nød [se Advarsler og forholdsregler ].

Hepatotoksicitet

Rådgiv patienter om, at Ukoniq kan forårsage betydelige højder i leverenzymer og behovet for periodisk overvågning af levertest. Rådgive patienter om at rapportere symptomer på leverdysfunktion inklusive gulsot (gule øjne eller gul hud) mavesmerter blå mærker eller blødning [se Advarsler og forholdsregler ].

Alvorlig Cutaneous Reactions

Rådgive patienter om, at Ukoniq kan forårsage et alvorligt hududslæt og straks underrette deres sundhedsudbyder, hvis de udvikler et nyt eller forværring af hududslæt [se Advarsler og forholdsregler ].

Embryo-føtal toksicitet

Rådgive gravide kvinder og kvinder med reproduktivt potentiale for den potentielle risiko for et foster. Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at informere deres sundhedsudbyder om en kendt eller mistænkt graviditet [se Advarsler og forholdsregler Brug i specifikke populationer ].

Rådgiv kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektivt prævention under behandling med Ukoniq og i en måned efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Rådgiv mænd med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektivt prævention under behandling med Ukoniq og i en måned efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Amning

Rådgive kvinder om ikke at amme under behandling med Ukoniq og i en måned efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Infertilitet

Rådgive mænd med reproduktivt potentiale, at Ukoniq kan forringe fertiliteten [se Brug i specifikke populationer ].

Allergiske reaktioner på grund af inaktiv ingrediens FD

Rådgive patienter, at Ukoniq indeholder FD Advarsler og forholdsregler ].

Administration

Informer patienter om at tage Ukoniq oralt en gang dagligt på omtrent samme tid hver dag med mad og hvordan man udgør en ubesvaret eller opkast dosis. Rådgiv patienter om at sluge tabletter hele. Rådgive patienter om ikke at knuse brudskær eller tygge tabletter [se Dosering og administration ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Karcinogenicitetsundersøgelser er ikke blevet udført med umbralisib.

Umbralisib var ikke mutagen i en bakteriel mutagenicitet (AMES) assay. Umbralisib var ikke klastogen i en In vitro Micronucleus assay ved hjælp af humane (TK6) lymfoblastceller eller i en forgæves Micronucleus -assay hos mus i doser op til 1000 mg/kg.

I en gentagelses-dosis toksikologisk undersøgelse af hunde blev ugunstige fund i reproduktive organer observeret hos mænd og inkluderede fund i testis (nedsat vægtrørformet degenerationsrørformet atrofi) og epididymis (nedsat vægtluminal affald) ved doser ≥100 mg/kg, hvilket er ca. 0,1 gange den humane eksponering (AUC) ved den anbefalede dosis på 800 mg. I en kombineret mandlig og kvindelig fertilitetsundersøgelse i mus Umbralisib blev administreret oralt i doser på 50 150 eller 300 mg/kg/dag startende 28 dage før parring og gennem parring i mænd og startende 14 dage før parring gennem drægtighedsdag 7 i kvinder. Bivirkninger blev observeret ved doser på 150 og 300 mg/kg/dag og inkluderede nedsat testikulær og epididymisvægte nedsat sædmobilitet og tæller øget tab efter implantation og øget resorption. Dosis på 150 mg/kg resulterer i en eksponering ca. 1,3 gange den menneskelige eksponering (AUC) i den anbefalede dosis på 800 mg.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Baseret på fund fra dyreforsøg og handlingsmekanismen [se Klinisk farmakologi ] Ukoniq kan forårsage føtalskade, når den administreres til en gravid kvinde. Der er ingen tilgængelige data om Ukoniq-brug hos gravide kvinder til at evaluere for en medikamentassocieret risiko. I dyreproduktionsundersøgelser resulterede administration af umbralisib til gravide mus under organogenese i ugunstige udviklingsresultater, herunder ændringer i vækstembryo-fetaldødelighed og strukturelle abnormiteter ved moderens eksponeringer (AUC) sammenlignelig med dem hos patienter ved den anbefalede dosis af 800 mg (se Data ). Rådgive gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster.

I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Data

Dyredata

I en embryo-føtaludviklingsundersøgelse hos mus blev gravide dyr indgivet orale doser af Umbralisib ved 100 200 og 400 mg/kg/dag i perioden med organogenese. Misdannelser blev observeret ved doser på 200 mg/kg/dag (spalte gane) og 400 mg/kg/dag (spalte gane og nasopharyngeal fistel). Yderligere fund forekom startende ved en dosis på 100 mg/kg/dag og inkluderede foldet nethinden Forsinket ossifikation af sternebrae og ryghvirvler øgede resorptioner og øgede tab efter implantation. Eksponeringen (AUC) i en dosis på 100 mg/kg/dag hos mus svarer tilnærmelsesvis med den menneskelige eksponering i den anbefalede dosis på 800 mg.

I en embryo-føtal udviklingsundersøgelse hos kaniner blev gravide dyr indgivet orale doser af Umbralisib ved 30 100 og 300 mg/kg/dag i perioden med organogenese. Administration ved 300 mg/kg/dag resulterede i mødre -toksicitet (nedsat fødevareforbrug og kropsvægt) og reducerede føtalvægte. Eksponeringen (AUC) ved 300 mg/kg/dag hos kaniner er ca. 0,03 gange eksponeringen hos humane patienter i den anbefalede dosis på 800 mg.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​Umbralisib i human mælk eller virkningerne på det ammede barn eller mælkeproduktion. På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger fra Umbralisib i det ammede barn rådgiver kvinder om ikke at amme under behandling med Ukoniq og i en måned efter den sidste dosis.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Ukoniq may cause fetal harm when administered to a pregnant woman [se Graviditet ].

Graviditet Testing

Bekræft graviditetsstatus hos kvinder med reproduktionspotentiale, inden du påbegynder Ukoniq.

Svangerskabsforebyggelse

Hunner

Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Ukoniq og i en måned efter den sidste dosis.

Mænd

Rådgiv mænd med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Ukoniq og i en måned efter den sidste dosis.

Infertilitet

Mænd

Baseret på resultaterne fra mus og hunde kan ukoniq forringe mandlig fertilitet [se Ikke -klinisk toksikologi ]. Trend for reversibility was noted in dogs 30 days after the last dose.

Pædiatrisk brug

Ukoniqs sikkerhed og effektivitet er ikke etableret hos pædiatriske patienter.

Geriatrisk brug

Af de 221 patienter med MZL eller FL, der modtog Ukoniq i kliniske studier, var 56% af patienterne 65 år og ældre, mens 19% var 75 år og ældre. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i effektivitet eller farmakokinetik mellem disse patienter og yngre patienter. Hos patienter oplevede 65 år og ældre 23% alvorlige bivirkninger sammenlignet med 12% hos patienter yngre end 65 år. Der var en højere forekomst af infektiøse alvorlige bivirkninger hos patienter 65 år eller ældre (13%) sammenlignet med patienter yngre end 65 år (4%).

Nedskærmning af nyren

Ingen dosisjustering anbefales hos patienter med mild eller moderat nyrefunktion (kreatinin clearance [CLCR] 30 til 89 ml/min estimeret ved Cockcroft-Gault-ligning) [Se Klinisk farmakologi ]. Ukoniq has not been studied in patients with severe renal impairment ([CLcr] <30 mL/min).

Leverskrivning i leveren

Der anbefales ingen dosisjustering til patienter med mild nedskrivning i leveren (total bilirubin ≤ øvre grænse for normal [ULN] og AST> ULN eller total bilirubin> 1 til 1,5 × ULN og enhver AST) [se Klinisk farmakologi ]. Ukoniq er ikke undersøgt hos patienter med moderat (total bilirubin> 1,5 til 3 × ULN og enhver AST) eller alvorlig leverfunktion (total bilirubin> 3 × ULN og enhver AST).

Lægemiddelinteraktioner for Ukoniq

Ingen oplysninger leveret

Kontraindikationer for Ukoniq

Ingen.

Klinisk farmakologi for Ukoniq

Handlingsmekanisme

Umbralisib inhiberer flere kinaser. I Biokemisk og cellebaserede assays Umbralisib inhiberede PI3Kδ og kaseinkinase CK1ε. PI3Kδ udtrykkes i normale og ondartede B-celler; CK1ε er blevet impliceret i patogenesen af ​​kræftceller, herunder lymfoide maligniteter. Umbralisib inhiberede også en muteret form af ABL1 i biokemiske assays. Umbralisib inhiberede celleproliferation CXCL12-medieret celleadhæsion og CCL19-medieret cellevandring i lymfomcellelinjer i undersøgelser udført In vitro .

Farmakodynamik

Eksponering

Responsrelationer

Et eksponerings-respons-forhold mellem umbralisib og den samlede responsrate blev observeret hos patienter med FL. Tidsforløbet for farmakodynamisk respons er ukendt.

Et forhold mellem højere umbralisib stabil tilstand eksponeringer og højere forekomst af bivirkninger, herunder diarré (enhver grad) og forhøjet AST/ALT (enhver grad og grad ≥ 3) blev observeret.

Hjertelektrofysiologi

Effekten af ​​ukoniq på QT -intervallet er ikke blevet fuldt karakteriseret.

Farmakokinetik

Umbralisib -eksponeringer steg proportionalt over et dosisområde fra 200 mg til 1000 mg en gang dagligt (NULL,25 til 1,25 gange den anbefalede dosering). En 6,4- og 3,8-fold ophobning af henholdsvis AUC og Cmax af umbralisib blev observeret ved den anbefalede dosering.

Gennemsnittet (CV%) steady-state AUC og Cmax var henholdsvis 141 μg*H/ml (46%) og 7,3 μg/ml (39%) ved den anbefalede dosering.

Absorption

Mediantiden til at nå maksimal plasmakoncentration (Tmax) er cirka 4 timer.

Effekt af mad

Administration of a single dose of Ukoniq with a high-fat high calorie meal (approximately 917 calories with 171 calories from protein 232 calories from carbohydrate and 502 calories from fat) in healthy subjects increased AUC and Cmax of umbralisib by 61% and 115% respectively relative to fasting conditions.

Fordeling

Den gennemsnitlige (CV%) tilsyneladende centrale mængden af ​​distribution af umbralisib er 312 (185%) L.

Plasmaproteinbindingen er ≥99,7% og var uafhængig af koncentration mellem 2 og 5 um. Det gennemsnitlige forhold mellem blod og plasma er 0,6.

Eliminering

Den gennemsnitlige (CV%) tilsyneladende clearance af umbralisib er 15,5 (52%) L/H med en effektiv halveringstid på 91 (42%) timer.

Metabolisme

Umbralisib metaboliseres af CYP2C9 CYP3A4 og CYP1A2 In vitro .

Udskillelse

Cirka 81% af dosis blev udvundet i fæces (17% uændret) og 3% i urin (NULL,02% uændret) efter en enkelt radiomærket dosis af Umbralisib 800 mg til raske individer.

Specifikke populationer

Ingen klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken af ​​umbralisib blev observeret baseret på alder (18 til 87 år) kønsløb (hvid og sort) kropsvægt (44 til 165 kg) mild leverafbrydning (total bilirubin ≤ ULN og AST> uln eller total bilirubin> 1 til 1,5 × uln og enhver AST) eller mild og moderat nøjehæmning (CLN (CLN (CLCR 30 til 89 ML/ML/ML/MIN estimeret af Cockcroft-Gault-ligningen). Effekten af ​​anden race/etnicitet alvorlig nedsat nyrefunktion (CLCR 15 til 29 ml/min) og dialyse eller moderat til svær levernedsættelse (total bilirubin ≤ ULN og AST> ULN eller total bilirubin> uln og enhver AST) på umbralisib farmakokinetik er ukendt.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Kliniske studier

Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante forskelle i umbralisib farmakokinetik, når den blev anvendt samtidig med omeprazol en protonpumpeinhibitor.

Coadministration af UKONIQ med stærke CYP3A4 -hæmmere og inducerere eller moderate CYP2C9 -hæmmere og inducerere er ikke undersøgt.

Coadministration af ukoniq med følsomme substrater af CYP3A4 CYP2C8 CYP2C9 og CYP2C19 eller P-gp-underlag er ikke blevet fuldt karakteriseret fuldt ud.

In vitro -undersøgelser

Cytochrome P450 (CYP) enzymer

Umbralisib er et substrat af CYP1A2 CYP2C9 og CYP3A4, men er ikke et substrat af CYP2B6 CYP2C8 CYP2C19 CYP2D6 og UGT1A1.

Umbralisib inhiberer CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 og CYP3A4, men hæmmer ikke CYP1A2 CYP2B6 og CYP2D6. Umbralisib inducerer CYP3A4.

Transportersystemer

Umbralisib er ikke et substrat til P-gp BCRP OAT1 OAT3 OCT2 OATP1B1 OATP1B3 MATE1 og MATE2-K.

Umbralisib inhiberer P-gp.

Kliniske studier

Marginalzone lymfom

Effektiviteten af ​​Ukoniq blev evalueret i en enkelt-arm-kohort af undersøgelse UTX-TGR-205 (NCT02793583) en open-label multicenter multi-kohort-forsøg. Patienter med MZL blev forpligtet til at have modtaget mindst en forudgående terapi inklusive en anti-CD20 indeholdende regime. Forsøget udelukkede patienter med forudgående eksponering for en PI3K -hæmmer. Patienter modtog UKONIQ 800 mg oralt en gang dagligt, indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

I alt 69 patienter med MZL [ekstranodal (n = 38) nodal (n = 20) og milt (n = 11)] blev indskrevet i denne kohort. Medianalderen var 67 år (rækkevidde: 34 til 88 år) 52% var kvindelige 83% var hvide 7% var sorte 3% var asiatiske 7% var andre og 97% havde en baseline ECOG -præstationsstatus på 0 eller 1. Patienter havde et median antal forudgående terapilinjer på 2 (rækkevidde: 1 til 6) med 26%, der var reeltende efter deres sidste terapi.

Effektiviteten var baseret på den samlede svarprocent som vurderet af et uafhængigt gennemgangsudvalg (IRC) ved anvendelse af kriterier, der blev vedtaget fra de internationale arbejdsgruppekriterier for ondartet lymfom. Den median opfølgningstid var 20,3 måneder (rækkevidde: 15,0 til 28,7 måneder). Effektivitetsresultater er vist i tabel 5.

Tabel 5: Effektivitet resulterer hos patienter med MZL (undersøgelse 205)

Mediantiden til respons var 2,8 måneder (rækkevidde: 1,8 til 21,2 måneder). De samlede responsrater var 44,7% 60,0% og 45,5% for de 3 MZL-undertyper (henholdsvis ekstranodal nodal og milt).

Follicular lymfom

Effektiviteten af ​​Ukoniq blev evalueret i en enkelt-arm-kohort af undersøgelse UTX-TGR-205 et åbent multi-center multi-kohort-forsøg (NCT02793583). Patienter med tilbagefaldt eller ildfast FL blev pålagt at have modtaget mindst to tidligere systemiske terapier, herunder et anti-CD20 monoklonalt antistof og et alkyleringsmiddel. Forsøget udelukkede patienter med grad 3B FL stor celletransformation forud for allogen transplantationshistorie med CNS -lymfom og forudgående eksponering for en PI3K -hæmmer. Patienter modtog UKONIQ 800 mg oralt en gang dagligt, indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

I alt 117 patienter med FL blev tilmeldt denne kohort. Medianalderen var 65 år (rækkevidde: 29 til 87 år) 38% var kvindelige 80% var hvide 4% var sorte 73% havde fase IIIIV sygdom 38% havde voluminøs sygdom og 97% havde en baseline økog -ydeevne status på 0 til 1. Patienter havde en median på 3 forudgående terapilinjer (interval: 1 til 10) med 36% reelt til deres sidste terapi.

Effektiviteten var baseret på den samlede svarprocent som vurderet af et uafhængigt gennemgangsudvalg (IRC) ved anvendelse af kriterier, der blev vedtaget fra de internationale arbejdsgruppekriterier for ondartet lymfom. Den median opfølgningstid var 20,1 måneder (rækkevidde: 13,5 til 29,6 måneder). Effektivitetsresultater er vist i tabel 6.

Tabel 6: Effektivitet resulterer hos patienter med tilbagefaldt eller ildfast FL (undersøgelse 205)

Mediantiden til respons var 4,4 måneder (rækkevidde: 2,2 til 15,5 måneder).

Patientinformation til Ukoniq

Ukoniq™
(You-Kon-i)
(Umbralisib) tabletter

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg burde vide om Ukoniq?

Ukoniq can cause serious side effects including:

• Infektioner. Ukoniq can cause serious infections that may lead to death. Tell your healthcare provider right away if you have feber chills weakness flu-like symptoms or any other signs of infection during treatment with Ukoniq.
• Tælling med lavt hvide blodlegemer (neutropeni). Neutropeni is common with Ukoniq treatment and can sometimes be serious. Your healthcare provider will check your blood counts regularly during treatment with Ukoniq. Tell your healthcare provider right away if you have a feber or any signs of infection during treatment with Ukoniq.
• Diarre or inflammation of your intestine (colitis). Diarre is common during Ukoniq treatment and can sometimes be serious. Tell your healthcare provider right away if you have diarre that does not go away or worsening diarre stool with mucus or blood or if you have severe stomach area (abdominal) pain during treatment with Ukoniq. Drink plenty of fluids during treatment with Ukoniq to help prevent dehydration from diarre.
• Leverproblemer. Unormal leverfunktionsblodtestresultater er almindelige og kan undertiden være alvorlige. Din sundhedsudbyder udfører blodprøver før og under din behandling med Ukoniq for at kontrollere for leverproblemer.

  Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har nogen af ​​følgende symptomer på leverproblemer:

  • Gulning af din hud eller den hvide del af dine øjne (gulsot)
  • Mørk eller brun (te farvet) urin
  • Smerter i øverste højre side af dit maveområde (mave)
  • blødning eller blå mærker lettere end normalt
• Alvorlig skin reactions. Udslætes and other skin reactions are common with Ukoniq treatment and can sometimes be severe and may lead to death. Tell your healthcare provider right away if you get a new or worsening skin udslæt or other signs of a severe skin reaction during treatment with Ukoniq including:
  • Smertefulde sår eller mavesår på dine hudlæber eller i din mund
  • udslæt with blisters or peeling skin
  • udslæt with itching
  • udslæt with feber

Hvis du har nogen af ​​de ovennævnte alvorlige bivirkninger under behandling med UKoniq, kan din læge muligvis stoppe din behandling fuldstændigt stoppe din behandling i en periode eller ændre din dosis af Ukoniq.

Se Hvad er de mulige bivirkninger af Ukoniq? For mere information om bivirkninger.

Hvad er Ukoniq?

Ukoniq is a prescription medicine used to treat adults with:

• Marginalzone lymfom (MZL), når sygdommen er kommet tilbage eller ikke reagerede på behandlingen, og som har modtaget mindst en bestemt type forudgående behandling.
• Follicular lymfom (FL), når sygdommen er kommet tilbage eller ikke reagerede på behandlingen, og som har modtaget mindst tre forudgående behandlinger.

Det vides ikke, om Ukoniq er sikker og effektiv hos børn.

Før du tager Ukoniq, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• har en infektion
• har abdominale eller tarmproblemer
• har leverproblemer
• er allergiske over for FD allergi til aspirin.
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Ukoniq kan skade din ufødte baby. Hvis du er i stand til at blive gravid, vil din sundhedsudbyder udføre en graviditetstest, før du starter behandling med Ukoniq.
  • Hunner der er i stand til at blive gravid bør bruge effektiv prævention (prævention) under behandling med Ukoniq og i 1 måned efter den sidste dosis af Ukoniq. Tal med din sundhedsudbyder om præventionsmetoder, der kan være rigtige for dig. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du bliver gravid eller synes, du er gravid under behandling med Ukoniq.
  • Mænd Med kvindelige partnere, der er i stand til at blive gravide, skal bruge effektiv prævention (prævention) under behandling med Ukoniq og i 1 måned efter den sidste dosis af Ukoniq.
• er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om Ukoniq passerer ind i din modermælk. Amm ikke under behandling med Ukoniq og i 1 måned efter den sidste dosis af Ukoniq.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-the-counter medicin vitaminer og urtetilskud.

Hvordan skal jeg tage Ukoniq?

• Tag Ukoniq nøjagtigt som din sundhedsudbyder fortæller dig.
• Din sundhedsudbyder kan muligvis bede dig om at reducere din dosis midlertidigt stoppe eller helt stoppe med at tage Ukoniq, hvis du udvikler bivirkninger. Skift ikke din dosis eller stop med at tage Ukoniq uden at tale med din sundhedsudbyder først.
• Tag Ukoniq -tabletter 1 gang hver dag med mad på omtrent samme tid hver dag.
• Swallow ukoniq tabletter hel. Knus ikke brudskåret eller tygg tabletterne.
• Hvis du kaster op efter at have taget en dosis af Ukoniq, skal du ikke tage en anden dosis den dag. Tag din næste dosis på din sædvanlige tid.
• Hvis du går glip af en dosis af Ukoniq, skal du tage den, så snart du husker samme dag. Hvis det har været mere end 12 timer, skal du springe over den ubesvarede dosis og tage din næste dosis den næste dag på dit sædvanlige tidspunkt.

Hvad er de mulige bivirkninger af Ukoniq?

Ukoniq can cause serious side effects. Se Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg burde vide om Ukoniq?

De mest almindelige bivirkninger af Ukoniq inkluderer:

• Ændringer i visse nyrefunktionsblodprøver
• træthed
• kvalme
• Muskel- eller knoglesmerter
• Tælling med lavt røde blodlegemer (anæmi)
• Lavt blodpladetælling
• Infektion i øvre luftvejsinfektion
• opkast
• mavesmerter
• nedsat appetit

Disse er ikke alle de mulige bivirkninger af Ukoniq.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare Ukoniq?

Kolin stabiliseret orthosilicinsyre bivirkninger

• Butik Ukoniq -tabletter ved stuetemperatur mellem 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).

Hold Ukoniq og alle medicin uden for børn.

Generel information om den sikre og effektive brug af Ukoniq.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en medicinguide. Brug ikke Ukoniq til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Ukoniq til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, du har. Det kan skade dem. Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om information om UKONIQ, der er skrevet til sundhedspersonale.

Hvad er ingredienserne i Ukoniq?

Aktiv ingrediens: Umbralisib tosylat

Inaktive ingredienser: Croscarmellose natriumhydroxypropyl Betadex hydroxypropylcellulose magnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose. Tabletcoatingfilmen består af FD

Denne medicinguide er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.