Volovene

ADVARSEL

Dødelighed
Nyreudskiftningsterapi

• Hos kritisk syge voksne patienter inklusive patienter med sepsis brug af hydroxyethylstivelse (HES) -produkter inklusive Voluven® øger risikoen for
  • Dødelighed
  • Nyreudskiftningsterapi
• Brug ikke HES -produkter inklusive Voluven® hos kritisk syge voksne patienter inklusive patienter med sepsis.

Beskrivelse for Voluven

Voluven® (6% hydroxyethylstivelse 130/0,4 i 0,9% natriumchloridinjektion) er en klar til lidt opalescent farveløs til lidt gul steril ikke-pyrogen isotonisk opløsning til intravenøs administration ved hjælp af sterilt udstyr.

Hver 100 ml af opløsningen indeholder: 6 g hydroxyethylstivelse 130/0,4 og 900 mg natriumchlorid USP i vand til injektion USP.

Derudover er natriumhydroxid USP eller saltsyre USP tilsat for at justere den endelige pH, så den endelige opløsning pH er 4,0 til 5,5.

Elektrolytsammensætningen er som følger (MEQ/L): natrium 154 chlorid 154.

Den beregnede osmolaritet er 308 mosmol/l.

Den hydroxyethylstivelse indeholdt i Voluven® er en syntetisk kolloid til anvendelse i udskiftning af plasmavolumen. Det kemiske navn på hydroxyethylstivelse er poly (O-2-hydroxyethyl) stivelse. Den strukturelle formel for hydroxyethylstivelse er

R = -h -ch ₂ CH ₂ Åh
R1 = -h -ch ₂ CH ₂ Åh or glucose units

Voluven® pakkes i 500 ml fleksible plastbeholdere ( gratis flex ^® ). Gratis flex ^® er en fleksibel beholder fremstillet af coextruded polyolefin og er fri for PVC-blødgører vedhæsker eller latex (ikke-dehp latex-fri). De gratis flex ^® Container tilbyder et luftklasset system og kan bruges med ikke-ventede IV-sæt, der forhindrer ekstern luftforurening. Gratis flex ^® er sammenfoldelig og kan bruges i nødsituationer til trykinfusion.

Anvendelser til Voluven

Voluven® (6% hydroxyethylstivelse 130/0,4 i 0,9% natriumchloridinjektion) er indikeret til behandling og profylakse af hypovolæmi hos voksne og børn. Det er ikke en erstatning for røde blodlegemer eller koagulationsfaktorer i plasma.

Dosering til Voluven

Voluven® administreres kun ved intravenøs infusion. Den daglige dosis og infusionshastighed afhænger af patientens blodtab på vedligeholdelse eller restaurering af hæmodynamik og af hæmodilutionen (fortyndingseffekt). Voluven® kan administreres gentagne gange over flere dage. [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

De første 10 til 20 ml skal tilføres langsomt at holde patienten under nøje observation på grund af mulige anafylactoidreaktioner. [Se generelt ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Voksen dosis

Op til 50 ml Voluven® pr. Kg kropsvægt pr. Dag (svarende til 3 g hydroxyethylstivelse og 7,7 meq -natrium pr. Kg kropsvægt). Denne dosis svarer til 3500 ml Voluven® for en 70 kg patient.

Pædiatrisk dosis

Doseringen hos børn skal tilpasses de enkelte behov for patientkolloid under hensyntagen til sygdomstilstanden såvel som den hæmodynamiske og hydratiseringsstatus.

Hos 41 nyfødte til spædbørn ( <2 years) a mean dose of 16 ± 9 mL/kg was administered. In 31 children from 2 – 12 years of age a mean dose of 36 ± 11 mL/kg was administered. The dose in adolescents> 12 er den samme som den voksne dosis. [se Pædiatrisk brug ]

Brugsanvisning til Voluven®

• Kontroller opløsningssammensætningen Lotnummer og udløbsdato Kontroller beholderen for skader eller lækage, hvis den er beskadiget, bruger ikke.
• Identificer den blå infusion (administration) port.
• Brug åbningshjælp til at fjerne overindpakning.
• Afbryd den blå manipulation-viselige dækning fra gratis flex ^® Infusionsport.
• Luk rulleklemme. Indsæt piggen, indtil portens klare plastkrave møder skulder af piggen.
• Brug et ikke-ventet standardinfusionssæt.
• Luk luftindløbet.
• Hæng posen på infusionsstativet. Tryk på drypkammeret for at få væskeniveau. Prime Infusion Set. Forbind og juster strømningshastigheden.

1. Fjern ikke gratis flex ^® IV -beholder fra sin overpakning indtil umiddelbart før brug.
2. Parenterale lægemiddelprodukter skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration hver gang løsning og containertilladelse.
3. Administrer ikke, medmindre løsningen er klar fra partikler og gratis flex ^® IV -container er ubeskadiget.
4. Voluven® skal bruges umiddelbart efter indsættelse af administrationssættet.
5. Vent ikke.
6. Hvis det administreres af trykinfusionsluften, skal luft trækkes tilbage eller udvises fra posen gennem medicin/administrationsport før infusion.
7. Afbryd infusionen, hvis der opstår en bivirkning.
8. Det anbefales, at administrationssæt ændres mindst en gang hver 24. time.
9. Kun til engangsbrug. Kasser ubrugt del.

Hvor leveret

Doage formularer og styrker

500 ml gratis flex ^® flexible plastic itravenous solution contaier are available. Each 100 mL contais 6 g hydroxyethyl starch 130/0.4 i isotonic sodium chloride ijection.

Opbevaring og håndtering

Voluven® (6% hydroxyethylstivelse 130/0,4 i 0,9% natriumchloridinjektion) til intravenøs infusion leveres i den følgende primære beholder og kartonstørrelser:

Polyolefin taske ( gratis flex ^® ) med overpakning: 500 ml

Karton på 15 x 500 ml NDC 0409-1029-01
Karton på 20 x 500 ml NDC 0409-1029-02

Opbevaring

Opbevares ved 15 ° til 25 ° C (59 ° til 77 ° F). Frys ikke.

Referencer

1. Neff Ta Doelberg M Jungheinrich C et al. Gentagen stor dosis infusion af den nye hydroxyethylstivelse HES 130/0,4 hos patienter med alvorlig hovedskade. Anest Analg 2003; 96 (5): 1453–9.
2. Kozek-Langenecker S. Effekter af hydroxyethylstivelsesopløsninger på hæmostase. Anæstesiologi 2005; 103 (3): 654-60.
3. Standl t Lochbuehler H Galli C et al. HES 130/0,4 (Voluven®) eller humant albumin hos børn yngre end 2 år, der gennemgår ikke-hjertekirurgi. En potentiel randomiseret åben etiket multicentre -forsøg. Eur J Anaesthesiol 2008; 25 (6): 437-45.
4. Jungheinrich C Neff T. Farmakokinetik af hydroxyethylstivelse. Clin Pharmacokinetik 2005; 44 (7): 681-99.
5. Jungheinrich C Scharpf r Wargenau M et al. Farmakokinetikken og tolerabiliteten af ​​en intravenøs infusion af den nye hydroxyethylstivelse 130/0,4 (6% 500 ml) i mild-til-svær nyrefunktion. Anesth Analg 2002; 95 (3): 544 - 51.
6. Leuschner J Opitz J Winkler A Scharpf R Bepperling F. Vævsopbevaring af ¹⁴ C-mærket hydroxyethylstivelse (HES) 130/0,4 og HES 200/0,5 efter gentagen intravenøs administration til rotter. Narkotika R D 2003; 4 (6): 331-8.
7. Gandhi SD Weiskopf RB Jungheinrich C et al. Volumenudskiftningsterapi under større ortopædisk kirurgi under anvendelse af Voluven® (hydroxyethylstivelse 130/0,4) eller Hetastarch. Anæstesiologi 2007; 106 (6): 1120-7.
8. Perner A Haase n Guttormsen Ab et al. Hydroxyethylstivelse 130/0,4 mod Ringer's acetat i svær sepsis. N Eng J med 2012; 367 (2): 124-34.
9. Guidet B Martinet o Boulain T et al. Vurdering af hæmodynamisk effektivitet og sikkerhed for 6% hydroxyethylstarch 130/0,4 mod 0,9% NaCl -væskeudskiftning hos patienter med svær sepsis: Crystmas -undersøgelsen. Crit Care 2012; 16 (3): R94.
10. Myburgh Ja Finfer S Bellomo R et al. Hydroxyethylstivelse eller saltvand til væskeoplivning i intensivpleje. N Engl J Med 2012; 367 (20): 1901-11.

Fremstillet af: District af: Fresenius Kabi Norge som P.O. Boks 430 nr-1753 Handen Norge. Revideret: oktober 2013

Bivirkninger for Voluven

Samlet bivirkningsprofil

Alvorlige bivirkninger rapporteret i kliniske forsøg var øget dødelighed og behov for nyreudskiftningsterapi hos kritisk syge patienter inklusive sepsis.

De mest almindelige bivirkninger efter administration af Voluven® forekommer hos mere end 1% af patienterne er: kløe (kløe; ≥1% til <10%) elevation of serum amylase (≥1% til <10%; can iterfere with the diagnosis of pancreatitis) and dilutional effects that may result i decreased levels of coagulation factors and other plasma proteis and i a decrease of hæmatokrit (≥1% til <10%).

Anafylactoidreaktioner forekommer sjældent i <0.1% after admiistration of hydroxyethyl starch solutions. Disturbances of blood coagulation beyond dilution effects can occur rarely i <0.1% dependig on the dosage with the admiistration of hydroxyethyl starch solutions2.

Bivirkninger i kliniske forsøg

Da kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel eller en anden patientpopulation og afspejler muligvis ikke de hastigheder, der er observeret i klinisk praksis.

ipratropium bromid næsespray bivirkninger

Under klinisk udvikling modtog i alt 899 forsøgspersoner hydroxyethylstivelse 130/0,4 lægemiddelstof indeholdt i Voluven® i forskellige koncentrationer (2% 4% 6% eller 10%) og ved kumulative doser af flere ml op til 66 L ¹ . Af disse 899 forsøgspersoner blev 602 udsat for Voluven® (dvs. 6% hydroxyethylstivelse 130/0,4). Den gennemsnitlige varighed af behandlingen med hydroxyethylstivelse 130/0,4 var 3,7 ± 3,1 dage gennemsnitlige kumulative doser var 3185 ± 3498 ml, og den længste opfølgningsperiode var 90 dage.

Hos 100 personer, der gennemgik valgfri ortopædisk kirurgi, blev Voluven® administreret i 49 forsøgspersoner og Hetastarch (6% hydroxyethylstivelse i 0,9% natriumchloridinjektion) i 51 individer til intraoperativ volumenudskiftning ⁷ . Gennemsnitlige infusionsvolumener var 1613 ± 778 ml for Voluven® og 1584 ± 958 ml for Hetastarch.

Bivirkninger, der blev observeret i mindst 1% af forsøgspersoner: i det ortopædiske kirurgiske forsøg, der blev udført i USA, blev der ikke generelt observeret nogen signifikante forskelle i alvorlige bivirkninger mellem de to behandlingsarme. Et muligt forhold til Voluven® blev rapporteret i fem tilfælde blandt tre forsøgspersoner (APTT -forhøjet PT -forlænget sårblødning af anæmi -anæmi). Et muligt forhold til Hetastarch blev rapporteret hos fem forsøgspersoner (tre tilfælde af koagulopati; to tilfælde af kløe). De tre koagulopati -tilfælde i Hetastarch -gruppen var alvorlige og forekom hos personer, der fik mere end den mærkede loftdosis (20 ml/kg), hvilket vides at øge risikoen for blødning, mens der ikke forekom nogen alvorlig koagulopati i Voluven® -gruppen. Da EBL for de to behandlingsarme ikke var statistisk forskellige (95% konfidensinterval inkluderede enhed), skal forskellen observeret for faktor VIII (se tabel 1 nedenfor) fortolkes med forsigtighed. En sonderende analyse af total erythrocytvolumen transfunderet (NULL,0 ml/kg mod 13,8 ml/kg Voluven® vs. hetastarch) skal også ses med forsigtighed.

Tabel 1: Sikkerhedsvariabler for den ortopædiske kirurgiske forsøg, der blev udført i USA

En sikkerhedsprofil for Voluven® mindst lige så gunstig som for Pentastarch blev også demonstreret i undersøgelser, hvor Voluven® blev administreret i doser højere (op til 50 ml/kg eller 3 g/kg) end for pentastarch (op til 33 ml/kg eller 2 g/kg) i kliniske indstillinger, hvor store eller repetitive doser blev administreret.

Tre randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er) fulgte kritisk syge voksne patienter behandlet med forskellige HES -produkter i 90 dage.

Et forsøg (n = 804) hos alvorlige sepsispatienter, der bruger et HES -produkt, der ikke er licenseret i USA, rapporterede øget dødelighed (relativ risiko 1,17; 95% CI 1,01 til 1,36; p = 0,03) og RRT (relativ risiko 1,35; 95% CI 1,01 til 1,80; p = 0,04) i HES -behandlingsarmen Armarmen ⁸ .

Et andet forsøg (n = 196) ved anvendelse af Voluven® hos alvorlige sepsispatienter rapporterede ingen forskel i dødelighed (relativ risiko 1,20; 95% Cl 0,83 til 1,74; p = 0,33) og en tendens for RRT (relativ risiko 1,83; 95% Cl 0,93 til 3,59; p = 0,06) hos HES -patienter ⁹ .

En tredje forsøg (n = 7000) ved hjælp af Voluven® i en heterogen population af kritisk syge patienter, der blev indlagt på ICU, rapporterede ingen forskel i dødelighed (relativ risiko 1,06; 95% Cl 0,96 til 1,18; P = 0,26), men øget anvendelse af RRT (relativ risiko 1,21; 95% CI 1,00 til 1,45; P = 0,04) hos HES -patienter i HES -patienter i HES -patienter ¹⁰ .

Oplevelse af postmarketing

Fordi bivirkninger rapporteres frivilligt efter godkendelse fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere frekvensen eller etablere et årsagsforhold til produkteksponering.

Blandt de meget sjældent forekommende alvorlige bivirkninger hos patienter behandlet med Voluven® anafylaktisk/anafylactoid/overfølsomhedsreaktioner eller hypotension/chok/cirkulationskollaps blev hyppigst rapporteret.

Følgende bivirkninger er blevet identificeret og rapporteret under den post-godkendelse af forskellige HES-produkter hos kritisk syge voksne patienter, herunder patienter med sepsis:

Dødelighed

Nyre: Behov for nyreudskiftningsterapi.

Lægemiddelinteraktioner for Voluven

Sikkerhed og kompatibilitet af andre tilsætningsstoffer er ikke fastlagt.

Advarsler for Voluven

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Voluven

Anafylactoidreaktioner

Anaphylactoidreaktioner (mild influenzalignende symptomer bradycardia tachycardia bronchospasme ikke-hjerte-lungeødem) er rapporteret med opløsninger indeholdende hydroxyethylstivelse. Hvis der opstår en overfølsomhedsreaktion, skal administration af lægemidlet ophøres med det samme, og de passende behandlings- og understøttende foranstaltninger skal udføres, indtil symptomerne har løst. [se Bivirkninger ]

Nyredysfunktion

Undgå brug hos patienter med allerede eksisterende nyredysfunktion.

Afbryd brugen af ​​Voluven® ved det første tegn på nyreskade.

Fortsæt med at overvåge nyrefunktion hos indlagte patienter i mindst 90 dage, da brug af RRT er rapporteret op til 90 dage efter administration af HES -produkter.

Koagulopati

Overvåg koagulationsstatus for patienter, der gennemgår åben hjertekirurgi i forbindelse med hjerte -lungebypass, da overskydende blødning er rapporteret med HES -løsninger i denne population. Afbryd brugen af ​​Voluven® ved det første tegn på koagulopati.

Fluidbalance

Undgå væskeoverbelastning; Juster doseringen hos patienter med hjerte- eller nyredysfunktion.

Væskestatus og infusionshastighed skal vurderes regelmæssigt under behandling, især hos patienter med hjerteinsufficiens eller alvorlig nyredysfunktion.

I tilfælde af svær dehydrering bør der først gives en krystalloidopløsning. Generelt skal der administreres tilstrækkelig væske for at undgå dehydrering.

Overvågning: Laboratorietest

Klinisk evaluering og periodiske laboratoriebestemmelser er nødvendige for at overvåge fluidbalance-serumelektrolytkoncentrationer Nyrefunktion Syre-basebalance og koagulationsparametre under langvarig parenteral terapi eller når patientens tilstand garanterer en sådan evaluering. Overvåg leverfunktion hos patienter, der modtager HES -produkter inklusive Voluven®.

Interferens med laboratorieundersøgelser

Forhøjede serumamylase -niveauer kan observeres midlertidigt efter administration af produktet og kan forstyrre diagnosen pancreatitis.

Ved høje doseringer kan de fortyndingseffekter resultere i nedsatte niveauer af koagulationsfaktorer og andre plasmaproteiner og et fald i hæmatokrit.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Langtidsundersøgelser hos dyr for at evaluere det kræftfremkaldende potentiale for Voluven® er ikke blevet udført. Ingen mutagene virkninger blev observeret med hydroxyethylstivelse 130/0,4 10% opløsning i følgende test på mutagen aktivitet: Salmonella typhimurium Omvendt mutationsassay ( In vitro ) pattedyrceller i In vitro Genmutationsassayvurdering af den klastogene aktivitet i dyrkede humane perifere lymfocytter ( In vitro ) knoglemarvscytogenetisk test i Sprague-Dawley-rotter.

Fertilitetsundersøgelser på direkte udsatte dyr er ikke blevet udført.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Category C. Volovene® has been shown to cause embryocidal or other adverse effects i rats and rabbits when given i doses 1.7 times the human dose.

Den type hydroxyethylstivelse, der var til stede i Voluven®, havde ingen teratogene egenskaber hos rotter eller kaniner. Ved 5 g/kg kropsvægt pr. Dag, der blev administreret som en bolusinjektionsføtalhæmning og embryoletale effekter, blev observeret hos henholdsvis rotter og kaniner. Hos rotter reducerede en bolusinjektion af denne dosis under graviditet og amning kropsvægt af afkom og inducerede udviklingsforsinkelser. Alle bivirkninger blev udelukkende set ved mødre -giftige doser på grund af væskeoverbelastning. [se Dyrefarmakologi og/eller toksikologi Toksikologi ]

Fertilitetsundersøgelser på direkte udsatte dyr er ikke blevet udført.

Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede studier hos gravide kvinder. Voluven® skal kun bruges under graviditet, hvis den potentielle fordel retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.

Arbejde og levering

Oplysninger om brugen af ​​Voluven® under arbejdskraft eller levering er ukendt. Brug, hvis det er klart nødvendigt.

fordøjelsesenzymer bivirkninger mavesmerter

Sygeplejerske mødre

Det vides ikke, om dette stof udskilles i human mælk. Fordi mange lægemidler udskilles i menneskelig mælkeforsyning bør udøves, når Voluven® administreres til en sygeplejekvinde.

Pædiatrisk brug

I en prøve nyfødte og spædbørn <2 years of age undergoig elective surgery were randomized to receive Volovene® (N=41) or 5% albumi (N=41). Gennemsnittet dose of Volovene® admiistered was 16 ± 9 mL/kg.

I en yderligere prøve blev børn fra 2 - 12 år, der gennemgik hjertekirurgi, randomiseret til at modtage Voluven® (n = 31) eller 5% albumin (n = 30). Den gennemsnitlige dosis, der blev administreret, var 36 ± 11 ml/kg.

Brug af Voluven® hos unge> 12 år understøttes af bevis fra tilstrækkelige og wellcontrollerede undersøgelser af Voluven® hos voksne.

Dosering hos børn skal tilpasses til individuelle patientkolloidbehov under hensyntagen til underliggende sygdomshæmodynamik og hydratiseringsstatus. [se Pædiatrisk dosis ]

Geriatrisk brug

Af det samlede antal forsøgspersoner i kliniske undersøgelser af Voluven® (n = 471) var 32% ≥ 65 år gamle, mens 7% var ≥ 75 år gamle. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse forsøgspersoner, og yngre forsøgspersoner og andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i svar mellem de ældre og yngre patienter, men større følsomhed for nogle ældre personer kan ikke udelukkes.

Nedskærmning af nyren

Voluven® udskilles hovedsageligt af nyrerne, og risikoen for bivirkninger på dette lægemiddel kan være større hos patienter med nedsat nyrefunktion. Volumenstatusinfusionshastighed og urinudgang skal overvåges nøje. Fordi ældre patienter er mere tilbøjelige til at have nedsat nyrefunktionspleje, bør udvises i dosisudvælgelse. [se Farmakokinetik ]

Overdoseringsoplysninger til Voluven

Overdosering kan føre til overbelastning af kredsløbssystemet (f.eks. Lungeødem). I dette tilfælde skal infusionen straks stoppes, og om nødvendigt skal der administreres et vanddrivende middel. [Se generelt ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Kontraindikationer for Voluven

• Brug ikke hydroxyethylstivelse (HES) -produkter inklusive Voluven® hos kritisk syge voksne patienter, herunder patienter med sepsis på grund af øget risiko for dødelighed og nyreudskiftningsterapi.
• Brug ikke HES -produkter inklusive Voluven® hos patienter med svær leversygdom.
• Brug ikke HES -produkter inklusive Voluven® hos patienter med kendt overfølsomhed over for hydroxyethylstivelse. [Se generelt ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Brug ikke HES -produkter under kliniske forhold med volumenoverbelastning.
• Brug ikke HES-produkter hos patienter med allerede eksisterende koagulation eller blødningsforstyrrelser.
• Brug ikke HES -produkter hos patienter med nyresvigt med oliguri eller anuria, der ikke er relateret til hypovolæmi.
• Brug ikke HES -produkter til patienter, der får dialysebehandling.
• Brug ikke HES -produkter hos patienter med svær hypernatræmi eller svær hyperchloræmi.
• Brug ikke HES -produkter hos patienter med intrakraniel blødning.

Klinisk farmakologi for Volovene

Handlingsmekanisme

Voluven® indeholder hydroxyethylstivelse i en kolloidal opløsning, der udvider plasmavolumen, når den administreres intravenøst. Denne virkning afhænger af den gennemsnitlige molekylvægt (130000 Daltons; række 110000 - 150000 Daltons) Den molære substitution med hydroxyethylgrupper (NULL,4; område 0,38 - 0,45) på glukoseenheder i stivelsen af ​​hydroxyethylsubstitutionen (C ₂ /C ₆ forhold) på cirka 9: 1 og koncentrationen (6%) såvel som doseringen og infusionshastigheden.

Hydroxyethylstivelse er et derivat af tynd kogende voksagtig majsstivelse, der hovedsageligt består af en glukosepolymer (amylopectin), der overvejende består af a-1-4-forbundet glukoseenheder med flere a-1-6- grene. Substitution af hydroxyethylgrupper på glukoseenhederne af polymeren reducerer den normale nedbrydning af amylopectin med a-amylase i kroppen. Den lave molære substitution (NULL,4) er den vigtigste farmakologiske determinant for de gavnlige virkninger af Voluven® på farmakokinetik intravaskulær volumen og hæmodilution ⁴ . For at beskrive molekylvægt og molær substitutionskarakteristika for hydroxyethylstivelse i Voluven® er forbindelsen betegnet som hydroxyethylstivelse 130/0,4.

Farmakodynamik

Efter isovolemisk blodudveksling med 500 ml Voluven® i sunde frivillige blodvolumen opretholdes i mindst 6 timer.

Farmakokinetik

Den farmakokinetiske profil af hydroxyethylstivelse er kompleks og stort set afhængig af dens molære substitution såvel som dens molekylvægt ⁴ . Når den administreres intravenøst ​​molekyler, der er mindre end nyretærsklen (60000-70000 Daltons), udskilles let og hurtigt i urinen, mens molekylerne med højere molekylvægte metaboliseres ved plasma-a-amylase inden udskillelse via nyrerute.

Gennemsnittet forgæves Molekylvægt af Voluven® i plasma er 70000 - 80000 daltoner umiddelbart efter infusion og forbliver over nyretærsklen i hele behandlingsperioden.

Efter intravenøs administration af 500 ml Voluven® til sunde frivillige plasmaniveauer af Voluven® forbliver 75% af den maksimale koncentration ved 30 minutter efter infusion og falder til 14% efter 6 timer efter infusion. Plasmaniveauer af Voluven® vender tilbage til baseline niveauer 24 timer efter infusion. Plasmaklareringsvolumen af ​​distribution og eliminering af halveringstid for Voluven® hos raske frivillige efter IV-administration på 500 ml var henholdsvis 31,4 ml/min 5,9 liter og 12 timer. Cirka 62 % af Voluven® blev udskilt som hydroxyethylstivelsesmolekyler i urin inden for 72 timer.

Farmakokinetikken for Voluven® ligner efter enkelt- og multiple dosisadministration. Der forekom ingen signifikant plasmakumulering efter daglig administration af 500 ml af en 10% opløsning indeholdende hydroxyethylstivelse 130/0,4 over en periode på 10 dage. Cirka 70% af Voluven® blev udskilt som hydroxyethylstivelsesmolekyler i urin inden for 72 timer.

Nedskærmning af nyren

Efter en enkelt intravenøs administration af Voluven® (500 ml) hos personer med forskellige grader af nyredysfunktion steg AUC og clearance af Voluven® med 73% og faldt med henholdsvis 42% hos personer med kreatinin -clearance <50 mL/min as compared to subjects with creatinine clearance> 50 ml/min. Imidlertid blev terminal halveringstid og den maksimale hydroxyethylstivelseskoncentration ikke påvirket af nedsat nyrefunktion. Plasmaniveauer af Voluven® vendte tilbage til baseline niveauer 24 timer efter infusion. Cirka 59 % og 51 % af Voluven® blev udskilt som hydroxyethylstivelsesmolekyler i urin inden for 72 timer i personer med kreatinin clearance ≥30 ml/min og <30 mL/mi respectively ⁵ .

Der er ingen tilgængelige data om brugen af ​​Voluven® hos personer, der gennemgår hæmodialyse.

Farmakokinetiske data hos patienter med leverinsufficiens eller hos pædiatriske eller geriatriske patienter er ikke tilgængelige. Effekter af køn eller race på farmakokinetikken i Voluven® er ikke undersøgt.

Hvad skal man gøre med ricinusolie

Dyrefarmakologi og/eller toksikologi

Toksikologi

Tre måneders gentagelsesinfusionstoksikologiske undersøgelser blev udført hos rotter og hunde, hvor tre grupper af dyr blev administreret dagligt intravenøs infusion over tre timer. Doseringsvolumener på enten 60 eller 90 ml/kg kropsvægt af hydroxyethylstivelse 130/0,4 (10% opløsning) eller 90 ml/kg 0,9% natriumchloridinjektion blev undersøgt. Observeret toksicitet efter gentagen infusion af hydroxyethylstivelse er i overensstemmelse med de onkotiske egenskaber af opløsningen, hvilket resulterer i hypervolæmi hos dyrene. Der var ingen kønsrelaterede effekter på toksicitet efter gentagen administration af hydroxyethylstivelse 130/0,4 hos rotter eller hunde.

I reproduktionsundersøgelser hos rotter og kaniner havde hydroxyethylstivelse 130/0,4 (10% opløsning) ingen teratogene egenskaber. Embryolethalseffekter blev observeret hos kaniner ved 5 g/kg kropsvægt/dag. Hos rotter reducerede bolusinjektion af denne dosis under graviditet og amning kroppens kropsvægt af afkom og inducerede udviklingsforsinkelser. Tegn på væskeoverbelastning blev set i dæmningerne. Hydroxyethylstivelse 130/0,4 (10% opløsning) havde ingen virkning i undersøgelser, der vurderede hudfølsomhedsantigenicitet og blodkompatibilitet.

Farmakologi

Den farmakodynamiske virkning af Voluven® blev undersøgt i en hæmoragisk stød Model i bevidste rotter og en hæmodilutionsmodel hos hunde. I begge undersøgelser modtog kontrolgruppen Pentastarch (6% hydroxyethylstivelse 200/0,5).

Voluven® var lige så effektiv som Pentastarch til at opretholde kardiopulmonal funktion under isovolemisk hæmodilution hos Beagle Dogs. I den tre timers opfølgningsperiode var ingen yderligere administration af kolloid nødvendig.

Der var ingen forskelle i langvarig overlevelse af rotter efter en enkelt administration af Voluven® og Pentastarch-opløsninger efter induceret hæmoragisk chok (67% og 50% blodtab). I de 67% inducerede blødningsgruppe, der modtog Voluven® (n = 6), var overlevelsesraten 83%, hvilket er inden for det normale interval for denne type eksperiment. I den tilsvarende Pentastarch -gruppe var overlevelse af 100%. Infusion af Ringer's laktat resulterede i en overlevelsesrate på 50% efter et 50% blodtab og en 0% overlevelse efter et 67% blodtab.

Efter flere intravenøse infusioner på 0,7 g pr. Kg kropsvægt pr. Dag på 10% hydroxyethylstivelse 130/0,4 eller 10% hydroxyethylstivelse 200/0,5 Opløsning i 18 på hinanden følgende dage blev plasmahydroxyethylstivelse koncentration i rotter behandlet med hydroxyethylstarch 130/0,4 lavere sammenlignet med rotters behandlet med hydrobe i rotter Starchylstop 200/0,5. Hydroxyethylstivelse 130/0,4 blev fjernet hurtigere end hydroxyethylstivelse 200/0,5. I begge grupper blev klare tegn på hydroxyethylstivelsesvævsopbevaring påvist i lymfeknuder og milt. Talrige tomme vakuoler i makrofager blev observeret. Kun minimal cellulær vakuolisering blev fundet i leveren og nyre. Histokemiske forskelle mellem grupperne blev ikke observeret.

En undersøgelse med 10% radiomærket ¹⁴ C-hydroxyethylstivelse 130/0,4 og 10% ¹⁴ C- Hydroxyethyl stivelse 200/0,5 opløsninger blev udført ⁶ . Hos dyr behandlet med hydroxyethylstivelse faldt 130/0,4 radioaktivitet fra 4,3% af den samlede indgivne dosis (NULL,6 g hydroxyethylstivelse 130/0,4 pr. Dyr) på dag 3 til 0,65% på dag 52. Hos dyr behandlet med hydroxyethylstivelse 200/0,5, den ¹⁴ C-aktivitet faldt fra 7,7% af den samlede indgivne dosis (NULL,7 g hydroxyethylstivelse 200/0,5 pr. Dyr) på dag 3 til 2,45% på dag 52. Disse resultater bekræfter den hurtigere eliminering og lavere persistens af hydroxyethylstivelse 130/0,4 i væv.

Kliniske studier

Voluven® blev undersøgt i kontrollerede kliniske forsøg blandt voksne og pædiatriske personer, der gennemgik forskellige typer kirurgi (ortopædisk urologisk hjerte), hvor hypovolæmi behandles (præ-intra- og postoperativ) eller forhindret (autologisk bloddonation akut normovolemisk hæmodilutionshypervolemisk hemodilution før hjerteoperation). Voksne forsøgspersoner i intensivafdelinger blev også undersøgt. Sikkerheden og effektiviteten af ​​Voluven® blev sammenlignet med andre kolloidale plasmasubstitutter [Pentastarch (6% hydroxyethylstivelse 200/0,5) Hetastarch (6% hydroxyethylstivelse 450/0,7) gelatinopløsning eller humant serumalbumin]. Perioperativ væskeadministration af Voluven® varierede fra 500 til 4500 ml/dag hos kirurgiske individer og kumulativt fra 6 til 66 L i intensivafbytninger efter traumatisk hjerneskade.

Ortopædisk kirurgisk forsøg

En potentiel kontrolleret randomiseret dobbeltblind multicenterforsøg med 100 forsøgspersoner, der gennemgik elektiv ortopædisk kirurgi, blev udført i USA, der evaluerede Voluven® (n = 49) sammenlignet med Hetastarch (6% hydroxyethylstivelse i 0,9% natriumchloridinjektion) (n = 51) til intraoperativ volumen erstatningsterapi77. Den primære effektivitetsvariabel total volumen af ​​kolloidopløsning, der kræves til intraoperativ volumenudskiftningsterapi, svarede til de to behandlingsgrupper. Den gennemsnitlige volumeninfunderede var 1613 ± 778 ml for Voluven® og 1584 ± 958,4 ml for Hetastarch. Forholdet Voluven®/Hetastarch blev estimeret til 1,024 med et 95% konfidensinterval (NULL,84 1,25), som blev inkluderet i ækvivalensområdet (NULL,55 1,82) forudbestemt i undersøgelsesprotokollen. Dette indikerede, at Voluven® og Hetastarch har lignende effektivitet som intraoperativ volumenudskiftningsterapi i større ortopædisk kirurgi.

Et andet mål med forsøget var at vise overlegenhed for sikkerhed mellem Voluven® og Hetastarch. Fire sikkerhedsdepunkter blev prospektivt defineret og sammenlignet på en sekventiel måde (for at bevare type-1-fejlrate, dvs. observere en forskel, hvor ingen faktisk eksisterer). Per -protokol, hvis der ikke var nogen forskel mellem behandlingsarme for det første sikkerhedsdepunkt (EBL), skulle de resterende slutpunkter betragtes som efterforskende analyser, der krævede yderligere undersøgelser til bekræftelse. [se Bivirkninger i Kliniske forsøg ]

Der var ingen statistisk signifikant forskel mellem de to behandlingsgrupper med hensyn til de sekundære effektivitetsendepunkter for hæmodynamisk stabilitets kropstemperatur Hemodynamiske parametre Blodtryk Central Venous Pressure Hjertefrekvensfibrinogen og blodpladetælling.

Foruden det amerikanske forsøg blev der gennemført tre ikke-amerikanske forsøg med det primære mål at vise ækvivalens (baseret på gennemsnitlig forskel snarere end gennemsnitligt forhold som i den amerikanske undersøgelse) mellem Voluven® og Pentastarch til at opretholde eller gendanne hæmodynamiske parametre. Den største af de tre forsøg (n = 100) opfyldte den forudbestemte grænse (-500 ml 500 ml), men de to mindre undersøgelser (n = 52 og n = 59) gjorde det ikke.

I efterforskningsanalyser blev virkningen af ​​Voluven® på koagulationsparametre (von Willebrand-faktorfaktor VIII og Ristocetin-cofaktor) vist sig at være signifikant lavere end Pentastarch på et eller flere tidspunkter (US og ikke-amerikanske forsøg). Disse fund er i overensstemmelse med den lavere molære substitution lavere gennemsnitlige molekylvægt og smalere molekylvægtfordeling af Voluven® sammenlignet med Pentastarch, hvilket resulterer i en lavere forgæves Molekylvægt og øget eliminering fra cirkulationen.

Alvorlig sepsisforsøg

En randomiseret dobbeltblind multicenterundersøgelse af individer med svær sepsis ≥ 18 år gammel sammenlignede Voluven® (n = 100) vs. normal saltvand (n = 96) infunderet i højst 4 dage til behandling af hypovolæmi9. The primary endpoint was volume of study drug (mL) required to achieve initial hemodynamic stabilization (HDS) defined as MAP ≥ 65 mmHg CVP 8-12 mmHg urine output ≥ 2 mL/kg over 4 h and central venous oxygen saturation ≥ 70% maintained for four hours with no increase in the infusion rate of vasopressors or inotropic support and ≤ 1 L of additional study drug administration. Sikkerhedsparametre inkluderede forekomsten af akut nyresvigt Prospektivt defineret som behov for nyreudskiftningsterapi (RRT) eller fordobling af baseline-serumkreatinin på et tidspunkt i den 90-dages observationsperiode. Akin- og riflekriterier blev også evalueret.

Baselineegenskaber for de to behandlingsarme var 24,0% mod 18,8% for intra-abdominal sepsis 53,0% mod 60,4% for henholdsvis lunge sepsis og 8,0% mod 14,6% for urogenital sepsis Voluven® vs. normal saltvand.

Personer, der opnåede HDS (n = 88 vs. 86), krævede mindre Voluven® sammenlignet med kontrol: 1379 ml ± 886 (Voluven®) mod 1709 ± 1164 ml (normal saltvand), der repræsenterer en gennemsnitlig forskel på 331 ml (95% konfidensinterval: -640 ml til -21 ml). Mindre tid var nødvendig fra start af undersøgelsesmedicin til opnåelse af HDS i Voluven® -gruppen sammenlignet med den normale saltvandsgruppe (NULL,8 timer ± 10,1 timer mod 14,3 timer ± 11,1 timer; middelværdi ± SD).

A Efter dette Følsomhedsanalyse blev udført for at bestemme antallet af personer, der ikke opnåede HDS som følge af en ændring, der blev foretaget i protokolldefinitionen af ​​HD'er efter tilmelding, var påbegyndt, dvs. at kræve alle fire hæmodynamiske kriterier for at kræve normalisering af MAP og to af de tre resterende hæmodynamiske kriterier. Fremgangsmåde 1 anvendte den originale definition af HDS til personer, der er indskrevet inden protokolændringen, og den reviderede definition af HDS for personer, der blev tilmeldt efterfølgende; Fremgangsmåde 2 anvendte den reviderede definition af HDS til alle tilmeldte emner. Flere Voluven® -personer end kontrolpersoner blev erklæret for at have opnået HDS, skønt ikke alle krav til HDS var blevet opfyldt (se tabel 2).

Tabel 2: Efter dette Følsomhedsanalyse

Antallet af behandling fremkommede alvorlige bivirkninger (SAE'er) og antallet af fremadrettede SAE'er, der førte til død i Voluven® og normale saltbehandlingsarme i henholdsvis 90-dages observationsperiode, var 53 mod 44 og 38 mod 32.

Akutte nyreskadescore (Akin og Rifle Classifications) var sammenlignelige mellem grupper (se tabel 3 nedenfor). Antallet af emner, der gennemgik RRT, var 21 vs. 11 for 90-dages observationsperiode og 17 vs. 8 i de første 7 dage af behandlingen. Den gennemsnitlige varighed af RRT var 9,1 dage i Voluven® -arm vs. 4,3 dage i den normale saltvandarm.

Kaplan-Meier-kurver for tid til RRT (figur 1 nedenfor) viste en tendens mod Voluven® (p = 0,06 Logrank-test) [se Bivirkninger ].

Tabel 3: Evaluering af personer i henhold til Akin -klassificeringen

Akin -klassificering var baseret på serumkreatininværdier og nyreudskiftningsterapi. Urinudgangskriterier blev ignoreret. Procentdel er baseret på antallet af evaluerbare emner (M), dvs. antallet af emner, for hvilke en AKIN -score kunne bestemmes.

Figur 1: Kaplan-meier kurver for tid til RRT

I et randomiseret kontrolleret forsøg blandt en heterogen voksen ICU -befolkning (n = 7000), der omfattede personer med sepsis såvel som traumepersoner og postoperativ valgfaglige kirurgi, blev Voluven® sammenlignet med 0,9% NaCl til volumenudskiftningsterapi ¹⁰ . Det primære slutpunkt var død inden for 90 dage. Sekundære endepunkter inkluderede nyrisiko (RIFLE-R) skade (RIFLE-I) og fiasko (RIFLE-F) indtil dag 7 med produkteksponering og brug af RRT inden for 90 dage. Dødelighed var ikke signifikant forskellig forskellig [597 af 3315 (18%) Voluven® -personer mod 566 af 3336 (17%) kontrolpersoner; P = 0,26] eller i seks foruddefinerede undergrupper inklusive patienter med sepsis. Rifle-R forekom i 54% (Voluven®) og 57,3% (NULL,9% NaCl P = 0,007) Rifle-I forekom i henholdsvis 34,6% og 38,0% af individerne (P = 0,005) og Rifle-F forekom i henholdsvis 10,4% og 9,2% af individerne (P = 0,12). RRT blev anvendt i 235 (NULL,0%) Voluven® -individer sammenlignet med 196 (NULL,8%) normale saltvand (relativ risiko 1,21; 95%CI 1,00 til 1,45; P = 0,04; P = 0,05 efter justering for baseline). Der blev ikke rapporteret noget tab af nyrefunktion eller nyresygdom (Rifle-L og RIFLE-E). [se Bivirkninger i Kliniske forsøg ]

I en anden RCT udført hos 804 alvorlige sepsispatienter ved anvendelse af en anden HES -type HES 130/0,42 i Ringer's acetatinjektion (ikke godkendt i USA) dødelighed hos patienter med alvorlig sepsis behandlet med HES 130/0,42 var højere (relativ risiko 1,17; 95% CI 1,01 til 1,36; P = 0,03) og frekvensen af ​​patienterne, som blev modtaget RR, var også øvrigt (øvrigt øget risiko 1,35; 95% CI 1,01 til 1,80; ⁸ . [se Bivirkninger i Kliniske forsøg ]

Patientinformation til Voluven

Fordi dette produkt ikke bruges direkte af patienternes patientrådgivning eller instruktioner til brug af patienter anses ikke for nødvendige.