Welchol

Beskrivelse af Welchol

Welchol (Colesevelam-hydrochlorid) er et ikke-absorberet polymere lipidsænkende og glukoseltringsmiddel beregnet til oral administration. Colesevelam hydrochlorid er en høj kapacitet endog Syrebindende molekyle.

Colesevelam-hydrochlorid er poly (allylaminhydrochlorid) tværbundet med epichlorhydrin og alkyleret med 1-bromodecan og (6-bromohexyl) -trimethylammoniumbromid. Det kemiske navn (IUPAC) af colesevelam-hydrochlorid er allylaminpolymer med 1-chlor-23-epoxypropan [6- (allylamino) -hekxyl] trimethylammoniumchlorid og N-alldecylaminhydrochlorid. Den kemiske struktur af Colesevelam -hydrochlorid er repræsenteret ved følgende formel:

hvor (a) repræsenterer allylaminemonomerenheder, der ikke er blevet alkyleret af nogen af ​​1-bromodecanen eller (6-bromohexyl) -trimethylammoniumbromidalkyleringsmidler eller kryds forbundet med epichlorohydrin; (b) repræsenterer allylaminenheder, der har gennemgået tværbinding med epichlorhydrin; (c) repræsenterer allylaminenheder, der er blevet alkyleret med en decylgruppe; (d) Repræsenterer allylaminenheder, der er blevet alkyleret med et (6-trimethylammonium) hexylgruppe og M repræsenterer et tal ≥ 100 for at indikere et udvidet polymernetværk. En lille mængde af aminerne er dialkyleret og er ikke afbildet i formlen ovenfor. Ingen regelmæssig rækkefølge af grupperne antydes af strukturen; Tværbinding og alkylering forventes at forekomme tilfældigt langs polymerkæderne. En stor mængde af aminerne er protoneret. Polymeren er afbildet i hydrochloridformen; En lille mængde af halogeniderne er bromid. Colesevelam -hydrochlorid er hydrofil og uopløselig i vand.

Welchol-tabletter er en off-white oval filmovertrukket fast tablet indeholdende 625 mg colesevelam hydrochlorid. Derudover indeholder hver tablet følgende inaktive ingredienser: magnesiumstearat -mikrokrystallinsk cellulosesiliciumdioxid HPMC (hydroxypropylmethylcellulose) og acetyleret monoglycerid. Tabletterne er præget ved hjælp af en vandopløselig sort blæk.

Welchol til oral ophæng er en citrus-flavored hvid til lysegult pulver, der indeholder gule granuler, der er pakket i enkeltdosispakker, der indeholder enten 1,875 gram eller 3,75 gram colesevelam hydrochlorid. Derudover indeholder hver pakke følgende inaktive ingredienser: citronsmag orange smag propylenglycol alginat simethicone aspartame citronsyre medium kæde triglycerider og magnesium trisilikat.

Phenylketonurics

Welchol til oral suspension indeholder 13,5 mg phenylalanin pr. 1,875 gram dosis og 27 mg phenylalanin pr. 3,75 gram dosis.

Anvendelser til Welchol

Primær hyperlipidæmi

Welchol er indikeret som et supplement til diæt og træning for at reducere forhøjet lipoproteinkolesterol med lav densitet (LDL-C) hos voksne med primær hyperlipidæmi.

Welchol er indikeret for at reducere LDL-C-niveauer hos drenge og postmenarkale piger 10 til 17 år med heterozygot familiær hypercholesterolæmi (HEFH), som ikke er i stand til at nå LDL-C-målniveauer på trods af en passende prøve af diætterapi og livsstilsmodikation.

Type 2 diabetes mellitus

Welchol er indikeret som et supplement til diæt og træning for at forbedre glykæmisk kontrol hos voksne med type 2 -diabetes mellitus.

Begrænsninger af brug

• Welchol bør ikke bruges til behandling af type 1 -diabetes eller til behandling af diabetisk ketoacidose.
• Welchol er ikke undersøgt i Fredrickson type I III IV og V dyslipidemias.

Dosering til Welchol

Testning inden påbegyndelse af Welchol

Få lipidparametre inklusive triglycerid (TG) niveauer, inden du starter Welchol. Welchol er kontraindiceret hos patienter med TG -niveauer> 500 mg/dl [se Kontraindikationer og Advarsler og forholdsregler ].

Anbefalet dosering i primær hyperlipidæmi og type 2 -diabetes mellitus

Den anbefalede dosering af Welchol for voksne og for drenge og postmenarkale piger i alderen 10 til 17 år med primær hyperlipidæmi er 3,75 gram dagligt. Den anbefalede dosering af Welchol for voksne med type 2 -diabetes mellitus er 3,75 gram dagligt. Welchol skal tages som følger:

Tabletter

Tag 6 tabletter en gang dagligt eller 3 tabletter to gange dagligt. På grund af tabletstørrelse anbefales welchol til oral suspension til brug i den pædiatriske population.

Til oral suspension

Tag en pakke en gang dagligt.

Vigtige doseringsoplysninger til primær hyperlipidæmi

Welchol kan doseres på samme tid som en statin eller welchol, og statinet kan doseres fra hinanden. Overvåg lipidniveauer inden for 4 til 6 uger efter påbegyndelse af Welchol.

Administrationsinstruktioner

Tabletter

Tag welchol -tabletter med et måltid og væske. For patienter med differenti, der sluger tabletter, skal du bruge welchol til oral suspension [se Advarsler og forholdsregler ].

Til oral suspension

For at forberede tomt hele indholdet af en pakke i et glas eller en kop. Tilsæt 1 kop (8 ounces) vandfrugtjuice eller diæt læskedrikke. Rør godt og drik. Tag oral suspension af welchol med måltider. Tag ikke welchol oral suspension i sin tørre form. På grund af tabletstørrelse anbefales welchol til oral suspension til brug i den pædiatriske population.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Tabletter

625 mg tabletter er off-white oval filmovertrukket og præget af Sankyo og C01 på den ene side.

Til oral suspension

3,75 gram pakke indeholdende en hvid til lysegult pulver med gule granuler.

Opbevaring og håndtering

Welchol 625 mg Tabletter leveres som off-white solide tabletter, der er præget af ordet Sankyo og C01 på den ene side og fås som følger:

• Flasker på 180 - NDC 0713-0879-81

Welchol 3,75 gram Pakker til oral suspension indeholder en hvid til lysegult pulver, der indeholder gule granuler og fås som følger:

• Kartoner med 30 pakker - NDC 0713-0880-30

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15-30 ° C (59-86 ° F) [se USP-kontrolleret stuetemperatur].

Hvilken type medicin er Tylenol

Beskyt mod fugt. Kort eksponering for 40 ° C (104 ° F) påvirker ikke Welchol -tabletter negativt.

Markedsført af: Cosette Pharmaceuticals Inc. South Plainfield NJ 07080. Revideret: Feb 2022

Bivirkninger feller Welchol

Følgende vigtige bivirkninger er beskrevet nedenfor og andre steder i mærkningen:

• Hypertriglyceridæmi og pancreatitis [se Advarsler og forholdsregler ]
• Gastrointestinal obstruktion [se Advarsler og forholdsregler ]
• K-vitamin eller fedtopløselige vitamin-beslutninger [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske studier oplever

Da kliniske undersøgelser udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes med vidt forskellige tilstande, der er observeret i de kliniske undersøgelser af et lægemiddel, ikke direkte sammenlignet med hastigheder i kliniske studier af et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Primær hyperlipidæmi

I 7 dobbeltblinde placebokontrollerede kliniske forsøg 807 patienter med primær hyperlipidæmi (aldersgruppe 18-86 år 50% kvinder 90% kaukasiere 7% sorte 2% latinamerikanere 1% asiater) og forhøjede LDL-C blev behandlet med Welchol 1,5 g/dag til 4,5 g/dag fra 4 til 24 uger (total eksponering 199 patient-years).

Tabel 1 Kliniske undersøgelser af Welchol til primær hyperlipidæmi: Bivirkninger rapporteret hos ≥ 2% af patienterne og mere almindeligt end i placebo

Pædiatriske patienter 10 til 17 år

I en 8-ugers dobbeltblind placebokontrollerede undersøgelse blev drenge og post-menarkale piger 10 til 17 år med HEFH (n = 194) behandlet med welchol-tabletter (NULL,9-3,8 g dagligt) eller placebo-tabletter.

Tabel 2 Klinisk undersøgelse af Welchol til primær hyperlipidæmi hos HEFH -pædiatriske patienter: Bivirkninger rapporteret hos ≥2% af patienterne og mere almindeligt end i placebo

De rapporterede bivirkninger i den yderligere 18-ugers åbne mærket behandlingsperiode med Welchol 3,8 g pr. Dag svarede til dem i dobbeltblind periode og inkluderede hovedpine (NULL,6%) nasopharyngitis (NULL,4%) øvre luftvejsinfektion (NULL,9%) influenza (NULL,8%) og kvalme (NULL,8%).

Type 2 diabetes mellitus

I 5 tilføjelseskombination og 1 monoterapi dobbeltblind 12- til 26-ugers placebokontrollerede kliniske forsøg hos patienter med type 2-diabetes Mellitus 1022-patienter blev behandlet med Welchol. Den gennemsnitlige eksponeringsvarighed var 20 uger (total eksponering 393 patientår). Patienter skulle modtage 3,8 gram Welchol om dagen. Middelalderen for patienterne var 55,7 år 52,8 procent af befolkningen var mandlig, og 61,9% var kaukasiske 4,8% var asiatiske og 15,9% var sorte eller afroamerikanske. Ved baseline havde befolkningen en gennemsnitlig hæmoglobin A1C (HBA1C) på 8,2% og 26% havde tidligere medicinsk historie, der antyder mikrovaskulære komplikationer af diabetes.

Tabel 3 viser bivirkninger, der er forbundet med brugen af ​​Welchol hos patienter med type 2 -diabetes. Disse bivirkninger var ikke til stede ved baseline forekom mere almindeligt på Welchol end på placebo og forekom hos mindst 2% af patienterne, der blev behandlet med Welchol.

Tabel 3 Kliniske undersøgelser af Welchol til type 2 -diabetes: Bivirkninger rapporteret hos ≥2% af patienterne og mere almindeligt end i placebo

I alt 5,3% af de welchol-behandlede patienter og 3,6% af placebo-behandlede patienter blev afbrudt fra diabetesforsøgene på grund af bivirkninger. Denne forskel blev for det meste drevet af gastrointestinale bivirkninger, såsom mavesmerter og forstoppelse.

En patient i tilføjelsen til sulfonylurinstofforsøg ophørte på grund af kropsudslæt og mundblærende, der opstod på den første dag med dosering af Welchol, hvilket kan repræsentere en overfølsomhedsreaktion for Welchol.

Hypertriglyceridæmi

Patienter med fastende serum TG -niveauer over 500 mg/dL blev udelukket fra diabetes kliniske forsøg. In the diabetes trials 1292 (67.7%) patients had baseline fasting serum TG levels less than 200 mg/dL 426 (22.3%) had baseline fasting serum TG levels between 200 and less than 300 mg/dL 175 (9.2%) had baseline fasting serum TG levels between 300 and 500 mg/dL and 16 (0.8%) had fasting serum TG levels greater than or lig med 500 mg/dl. Den median baseline -faste TG -koncentration for undersøgelsespopulationen var 160 mg/dL; Den median efterbehandlings faste TG var 180 mg/dL i Welchhol-gruppen og 162 mg/dL i placebogruppen. Welchol-terapi resulterede i en median placebokorrigeret stigning i serum TG på 9,7% (p = 0,03) i monoterapi-undersøgelsen og 5% (p = 0,22) 11% (p <0.001) 18% (p <0.001) og 22% (p <0.001) when added to metfellermin pioglitazone sulfonylureas og insulin respectively. In comparison Welchol resulted in a median increase in serum TG of 5% compared to placebo (p=0.42) in a 24-week monotherapy Lipid-lowering trial.

Fastende TG-koncentrationer ≥500 mg/dL forekom hos 0,9% af welchol-behandlede patienter sammenlignet med 0,7% af placebo-behandlede patienter i diabetesforsøgene. Blandt disse patienter var TG-koncentrationerne med Welchol (median 606 mg/dL; interkvartilområde 570-794 mg/dL) svarende til den, der blev observeret med placebo (median 663 mg/dL; interkvartilt område 542-984 mg/dL). Fem (NULL,6%) patienter på Welchol og 3 (NULL,3%) patienter på placebo udviklede TG -højder ≥1000 mg/dL.

Kardiovaskulære bivirkninger

Under diabetesforsøgene var forekomsten af ​​patienter med alvorlige bivirkninger, der involverede det kardiovaskulære system, 2,2% (22/1022) i Welchol -gruppen og 1% (10/1010) i placebogruppen. Disse samlede satser omfattede forskellige begivenheder (f.eks. Myokardieinfarkt aortastenose og bradykardi); Derfor er betydningen af ​​denne ubalance ukendt.

Oplevelse efter markedsføring

Følgende yderligere bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Welchol efter godkendelse af Welchol. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det generelt ikke muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Bivirkninger, der er resultatet af lægemiddelinteraktioner [se lægemiddelinteraktioner]

Øget anfaldsaktivitet eller nedsatte phenytoinniveauer hos patienter, der modtog phenytoin, reducerede det internationale normaliserede forhold (INR) hos patienter, der fik krigsfarinbehandling og forhøjet skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) hos patienter, der modtager skjoldbruskkirtelhormonudskiftningsterapi.

Gastrointestinal: Tarmobstruktion (hos patienter med en historie med tarmobstruktion eller resektion) dysfagi eller esophageal obstruktion (lejlighedsvis kræver medicinsk indgriben) fækal påvirkning pancreatitis abdominal distension forværring af hæmorroider og øgede transaminaser

Laboratorie abnormiteter: Hypertriglyceridæmi

Lægemiddelinteraktioner feller Welchol

Welchol Lægemiddelinteraktioner That Decrease The Exposure Of The Concomitant Medication

Tabel 4 inkluderer en liste over lægemidler, der reducerer eksponeringen af ​​den samtidige medicin, når de administreres samtidigt med Welchol og instruktioner til forebyggelse eller styring af dem.

Tabel 4 Welchol -lægemiddelinteraktioner, der reducerer eksponeringen af ​​den samtidige medicinering

Welchol Lægemiddelinteraktioner That Increase The Exposure Of The Concomitant Medication

Tabel 5 Welchol -lægemiddelinteraktioner, der øger eksponeringen af ​​den samtidige medicin

Advarsler for Welchol

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Welchol

Hypertriglyceridæmi And Pancreatitis

Welchol like other endog acid sequestrants can increase serum TG concentrations. Hypertriglyceridæmi can cause acute pancreatitis .

Welchol had effects on serum TG (median increase 5% compared to placebo) in trials of patients with primary Hyperlipidæmi.

I forsøg hos patienter med type 2 diabetes greater increases in TG levels occurred when WELCHOL was used as monotherapy (median increase 9.7% compared to placebo) and when WELCHOL was used in combination with pioglitazone (median increase 11% compared to placebo in combination with pioglitazone) sulfonylureas (median increase 18% compared to placebo in combination with sulfonylureas) and insulin (median increase 22% compared to placebo in combination with insulin) [se Bivirkninger ].

Få lipidparametre inklusive TG -niveauer, inden du starter Welchol og med jævne mellemrum. Welchol er kontraindiceret hos patienter med TG -niveauer> 500 mg/dL eller patienter med en historie med hypertriglyceridæmiinduceret pancreatitis [se Kontraindikationer ]. Patients with TG levels greater than 300 mg/dL could have greater increases in serum TG levels with Welchol og may require additional TG monitellering. Instruct patients to discontinue Welchol og seek prompt medical attention if the symptoms of acute pancreatitis occur (e.g. severe abdominal pain with eller without kvalme og opkast). Discontinue Welchol if TG levels exceed 500 mg/dL [see Bivirkninger ].

Gastrointestinal obstruktion

Postmarkedssager om tarmobstruktion er forekommet med Welchol [se Bivirkninger ]. Because of its constipating effects Welchol is not recommended in patients with gastroparesis other gastrointestinal motility disellerders og in those who have had majeller gastrointestinal tract surgery og who may be at risk feller bowel obstruction. Welchol is contraindicated in patients with a histellery of bowel obstruction [see Kontraindikationer ]. Instruct patients to promptly discontinue Welchol og seek medical attention if severe abdominal pain eller Alvorlig forstoppelse occurs.

På grund af tabletstørrelsen kan welchol -tabletter forårsage dysfagi eller esophageal obstruktion. For patienter med differenti, bruger tabletter welchol til oral suspension.

K-vitamin eller fedtopløselige vitamin-beslutninger

Welchol may decrease the absellerption of fat-soluble vitamins A D E og K. Patients with a susceptibility to deciencies of K -vitamin (f.eks. Patienter på Warfarin -patienter med malabsorptionssyndromer) eller andre fedtopløselige vitaminer kan have en øget risiko, når de tager Welchol.

Patienter på oral vitamintilskud skal tage deres vitaminer mindst 4 timer før Welchol [se Lægemiddelinteraktioner ].

Lægemiddelinteraktioner

Welchol reduces gastrointestinal absellerption of some drugs. Administer drugs with a known interaction at least 4 hours prieller to Welchol [see Lægemiddelinteraktioner ].

På grund af potentialet for nedsat absorption af andre lægemidler, der ikke er testet for interaktion, især dem med et snævert terapeutisk indeks, kan du overveje at administrere mindst 4 timer før Welchol [se Klinisk farmakologi ].

Kan du være allergisk over for insulin

Risici hos patienter med phenylketonuri (PKU)

Phenylalanin kan være skadeligt for patienter med PKU. Welchol til oral suspension indeholder phenylalanin en komponent af aspartam. Hver 3,75 gram pakke indeholder 27 mg phenylalanin. Før ordinerer welchol til oral suspension til en patient med PKU overvej den kombinerede daglige mængde phenylalanin fra alle kilder, herunder welchol til oral suspension.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

En 104-ugers carcinogenicitetsundersøgelse med colesevelam-hydrochlorid blev udført i CD-1-mus ved orale diætdoser op til 3 g/kg/dag. Denne dosis var cirka 50 gange den maksimale anbefalede humane dosis på 4,5 g/dag baseret på kropsvægt mg/kg. Der var ingen signifikante medikamentinducerede tumorfund i han- eller hunmus. I en 104-ugers carcinogenicitetsundersøgelse med Colesevelam-hydrochlorid i Harlan Sprague-Dawley-rotter blev der set en statistisk signifikant stigning i forekomsten af ​​pancreas-acinarcelle-adenom i hanrotter ved doser> 1,2 g/kg/dag (ca. 20 gange den maksimale humane dosis baseret på kropsvægt MG/kg) (trend test kun). En statistisk signifikant stigning i skjoldbruskkirtel-C-celle-adenom blev set hos hunrotter ved 2,4 g/kg/dag (ca. 40 gange den maksimale humane dosis baseret på kropsvægt MG/kg).

Mutagenese

Colesevelam -hydrochlorid og 4 nedbrydningsmidler, der er til stede i lægemiddelstoffet, er blevet evalueret for mutagenicitet i AMES -testen og en pattedyrs kromosomal aberrationstest. De 4 nedbrydningsmidler og et ekstrakt af moderforbindelsen udviste ikke genetisk toksicitet i en In vitro Bakteriel mutageneseassay i S. Typhimurium og E. coli (Ames -assay) med eller uden metabolisk aktivering af rottelever. Et ekstrakt af moderforbindelsen var positiv i den kinesiske hamster -æggestokk (CHO) cellekromosomal aberrationsassay i nærvær af metabolisk aktivering og negativ i fravær af metabolisk aktivering. Resultaterne af CHO -cellekromosomal aberrationsassay med 2 af de 4 nedbrydningsdekylamin HCI og aminohexyltrimethyl ammoniumchlorid HCI var tvetydig i fravær af metabolisk aktivering og negativ i nærvær af metabolisk aktivering. De andre 2 nedbrydningsdedecylamin HCI og 6-decylamino-hexyltrimethyl ammoniumchlorid HCI var negativ i nærvær og fravær af metabolisk aktivering.

Værdiforringelse af fertiliteten

Colesevelam -hydrochlorid forringede ikke fertiliteten hos rotter ved doser op til 3 g/kg/dag (ca. 50 gange den maksimale humane dosis baseret på kropsvægt MG/kg).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Welchol is not absellerbed systemically following elleral administration og maternal use is not expected to result in fetal exposure to the drug. Limited available data on the use of Welchol are insufficient to determine a drug-associated risk of majeller congenital malfellermations eller miscarriage. In animal reproduction studies no evidence of either maternal eller fetal toxicity was found in rats eller rabbits exposed to colesevelam hydrochlelleride during the period of fetal ellerganogenesis at 8 og 5 times respectively the maximum 2 recommended human dose (MRHD) of 3.75 g/day based on body surface area (mg/m ² ). Ingen bivirkninger på afkom overlevelse og udvikling blev observeret hos rotter administreret 5 gange MRHD (se Data ). Welchol kan reducere absorptionen af ​​fedtopløselige vitaminer [se Advarsler og forholdsregler ]. There are no data available on the effect of colesevelam hydrochlelleride on the absellerption of fat-soluble vitamins in pregnant women. If the patient becomes pregnant while taking Welchol the patient should be advised of the lack of known clinical benefit with continued use during pregnancy.

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Data

Menneskelige data

Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede undersøgelser af Colesevelam-hydrochloridbrug hos gravide kvinder. I indstillingen efter markedsføring har der været sjældne rapporter om graviditet med brug af Welchol og en årsagssammenhæng med medfødte afvigelser er ikke blevet fastlagt.

Dyredata

Hos gravide rotter fik diætdoser på 0,3 1,0 3,0 g/kg/dag colesevelam -hydrochlorid fra drægtighedsdage 7 til 17 Ingen teratogene virkninger blev observeret. Eksponeringer ved 3,0 g/kg/dag var 8 gange den menneskelige 2 eksponering ved 3,75 g/dag MRHD baseret på kropsoverfladeareal (mg/m ² ).

Hos gravide kaniner givet orale sonde -doser på 0,1 0,5 1,0 g/kg/dag colesevelam -hydrochlorid fra drægtighedsdage 6 til 18 Ingen teratogene virkninger blev observeret. Eksponeringer ved 1,0 g/kg/dag var 5 gange 2 Den menneskelige eksponering ved 3,75 g/dag MRHD baseret på kropsoverfladeareal (mg/m ² ).

Hos gravide rotter fik orale gavagedoser på 0,1 0,3 1,0 g/kg/dag colesevelam -hydrochlorid fra drægtighedsdag 6 til laktationsdag 21 (fravænning) Ingen bivirkninger på overlevelse og udvikling blev observeret. Eksponeringer ved 1,0 g/kg/dag var 5 gange den menneskelige eksponering ved 3,75 g/dag MRHD baseret på kropsoverflade 2 område (mg/m ² ).

Amning

Risikooversigt

Welchol is not absellerbed systemically by the mother following elleral administration og breastfeeding is not expected to result in exposure of the child to Welchol.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Svangerskabsforebyggelse

Brug af Welchol kan reducere effektiviteten af ​​orale prævention. Rådgive patienter om at tage orale prævention mindst 4 timer før de tager Welchol [se Lægemiddelinteraktioner ].

Pædiatrisk brug

Primær hyperlipidæmi

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Welchol til at reducere LDL-C-niveauer hos drenge og postmenarkale piger 10 til 17 år med HEFH, som ikke er i stand til at nå LDL-C-målniveauer på trods af en passende prøve af diætterapi og livsstilsmodifikation er blevet fastlagt. Brug af Welchol til denne indikation understøttes af en undersøgelse i 129 welchol-behandlede pædiatriske patienter i alderen 10 til 17 år med HEFH [se Kliniske studier ]. Adverse reactions commonly observed in pediatric patients compared to placebo but not in adults included hovedpine (NULL,9%) creatine phosphokinase increase (NULL,3%) og opkast (NULL,3%) [see Bivirkninger ]. There were no significant effects on fat-soluble vitamin levels eller clotting factellers in the adolescent boys eller girls relative to placebo. Due to Welchol tablet size Welchol feller elleral suspension is recommended feller use in the pediatric population [see Dosering og administration ]. The safety og effectiveness of Welchol in pediatric patients with HeFH less than 10 years of age eller in premenarchal females have not been established.

Type 2 diabetes mellitus

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Welchol til forbedring af glykæmisk kontrol hos pædiatriske patienter med type 2 Diabetes mellitus er ikke etableret. Der blev ikke påvist effektivitet hos en 6-måneders tilstrækkelig og godt kontrolleret undersøgelse udført i 141 welchol-behandlede pædiatriske patienter i alderen 10 til 17 år med type 2-diabetes mellitus.

Geriatrisk brug

Primær hyperlipidæmi

Af de 1350 patienter, der var indskrevet i de kliniske undersøgelser af hyperlipidæmi, var 349 (26%) ≥65 år gamle og 58 (4%) ≥75 år gamle. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse forsøgspersoner, og yngre forsøgspersoner og andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i svar mellem de ældre og yngre patienter, men større følsomhed for nogle ældre personer kan ikke udelukkes.

Type 2 diabetes mellitus

Af de 2048 patienter, der var indskrevet i de seks diabetesundersøgelser 397 (19%) var ≥65 år gamle og 36 (2%) var ≥75 år gamle. I disse forsøg blev Welchol 3,8 g/dag eller placebo tilsat på baggrund anti-diabetisk terapi. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem de ældre og yngre patienter, men større følsomhed hos nogle ældre personer kan ikke udelukkes.

Nedskærmning af nyren

Type 2 diabetes mellitus

Af de 2048 patienter, der var indskrevet i de seks diabetesundersøgelser, havde 807 (39%) mild nyreinsufficiens (creatinine clearance [CRCL] 50- <80 mL/min) 61 (3%) had moderate renal insufficiency (CrCl 30- <50 mL/min) og none had severe renal insufficiency (CrCl <30 mL/min) as estimated from baseline serum creatinine using the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) equation. No overall differences in safety eller effectiveness were observed between patients with CrCl <50 mL/min (n=53) og those with a CrCl ≥50 mL/min (n=1075) in the add-on to metfellermin sulfonylureas og insulin diabetes undersøgelser. In the monotherapy study og add-on to pioglitazone study only 3 og 5 patients respectively had moderate renal insufficiency.

Overdoseringsoplysninger til Welchol

Welchol is not absellerbed og the risk of systemic toxicity is low. Excessive doses of Welchol may cause mellere severe local gastrointestinal effects (e.g. forstoppelse).

Kontraindikationer for Welchol

Welchol is contraindicated in patients with:

• Serum TG -koncentrationer> 500 mg/dl [se Advarsler og forholdsregler ]
• Historie om hypertriglyceridæmi-induceret pancreatitis [se Advarsler og forholdsregler ]
• En historie med tarmobstruktion [se Advarsler og forholdsregler ]

Klinisk farmakologi feller Welchol

Handlingsmekanisme

Primær hyperlipidæmi

Colesevelam hydrochlorid Den aktive farmaceutiske ingrediens i Welchol er en ikke-absorberet lipidsænkende polymer, der binder galdesyrer i tarmen, der hindrer deres reabsorption. Efterhånden som galdesyrepoolen udtømmes, er leverenzymet kolesterol 7-a-hydroxylase opreguleret, hvilket øger omdannelsen af ​​kolesterol til galdesyrer. Dette medfører en øget efterspørgsel efter kolesterol i levercellerne, hvilket resulterer i den dobbelte virkning af stigende transkription og aktivitet af kolesterolbiosyntetisk enzym HMG-CoA-reduktase og forøgelse af antallet af lever LDL-receptorer. Disse kompenserende virkninger resulterer i øget clearance af LDL-C fra blodet, hvilket resulterer i nedsat serum LDL-C-niveau.

Serum TG -niveauer kan stige eller forblive uændret.

Type 2 diabetes mellitus

Den mekanisme, hvormed Welchol forbedrer den glykæmiske kontrol, er ukendt.

Farmakodynamik

En maksimal terapeutisk respons på de lipidsænkende virkninger af Welchol blev opnået inden for 2 uger og blev opretholdt under langvarig terapi. I diabetes-kliniske studier blev en terapeutisk respons på Welchol, som det afspejles ved en reduktion i HbA1c, oprindeligt bemærket efter 4-6 ugers behandling og nået maksimal eller næsten maksimal effekt efter 12-18 ugers behandling.

Farmakokinetik

Absorption

Colesevelam-hydrochlorid er en hydrofil vand-uopløselig polymer, der ikke hydrolyseres af fordøjelsesenzymer og ikke absorberes.

Fordeling

Colesevelam -hydrochlorid absorberes ikke, og derfor er dets fordeling begrænset til mave -tarmkanalen.

Eliminering

Metabolisme

Colesevelam -hydrochlorid metaboliseres ikke systemisk og forstyrrer ikke systemiske lægemiddelmetaboliserende enzymer, såsom cytochrome P450.

Udskillelse

I 16 raske frivillige i gennemsnit 0,05% af den administrerede radioaktivitet fra en enkelt C-mærket Colesevelam-hydrochloriddosis blev udskilt i urinen.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Lægemiddelinteraktioner mellem colesevelam og samtidig administrerede lægemidler blev screenet igennem In vitro undersøgelser og bekræftet i forgæves undersøgelser. In vitro Undersøgelser demonstrerede, at cephalexin metformin og ciprofloxacin havde ubetydelig binding til colesevelam -hydrochlorid. Derfor en forgæves Farmakokinetisk interaktion af Welchol med disse lægemidler er usandsynlig. Welchol viste sig at have ingen signifikant effekt på biotilgængeligheden af ​​aspirin atenolol digoxin enalapril fenofibrat lovastatin metoprolol phenytoin pioglitazon quinidin rosiglitazon sitagliptin valproic acid and warfarin. Resultaterne af yderligere forgæves Lægemiddelinteraktioner af Welchol er vist i tabel 6.

Tabel 6 Gennemsnitlig ændring i lægemiddeleksponering (AUC og C), når det administreres med Welchol (NULL,75 g)* 0-

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Reproduktive toksikologiske undersøgelser

Reproduktionsundersøgelser er blevet udført hos rotter og kaniner ved doser op til 3 g/kg/dag og 1 g/kg/dag henholdsvis (ca. 50 og 17 gange den maksimale humane dosis baseret på kropsvægt mg/kg) og har ikke afsløret noget bevis for skade på fosteret på grund af colesevelam -hydrochlorid.

natchez ms ting at gøre

Kliniske studier

Primær hyperlipidæmi

Welchol reduces total Kolesterol (TC) LDL-C apolipoprotein B (Apo b) og non-high-density lipoprotein Kolesterol (non-HDL-C) when administered alone eller in combination with a statin in patients with primary Hyperlipidæmi.

Cirka 1600 patienter blev undersøgt i 9 kliniske forsøg med behandlingsvarigheder i området fra 4 til 50 uger. Med undtagelse af en open-label ukontrolleret langtidsudvidelsesundersøgelse var alle undersøgelser multicenter randomiseret dobbeltblind og placebokontrolleret. En maksimal terapeutisk respons på Welchol blev opnået inden for 2 uger og blev opretholdt under langvarig terapi.

Monoterapi

I en undersøgelse hos patienter med LDL-C mellem 130 mg/dL og 220 mg/dL (gennemsnit 158 ​​mg/dL) blev Welchol givet i 24 uger i opdelte doser med morgen- og aftenmåltider.

Som vist i tabel 7 var de gennemsnitlige LDL-C-reduktioner 15% og 18% ved 3,8 g og 4,5 g doser. De respektive gennemsnitlige TC -reduktioner var 7% og 10%. De gennemsnitlige APO B -reduktioner var 12% i begge behandlingsgrupper. Welchol i begge doser øgede HDL-C med 3%. Stigninger i TG på 9-10% blev observeret ved begge welchol-doser, men ændringerne var ikke statistisk forskellige fra placebo.

Tabel 7 Respons på Welchol -monoterapi i en 24 -ugers forsøg - Procentændring i lipidparametre fra baseline

I en undersøgelse hos 98 patienter med LDL-C mellem 145 mg/dL og 250 mg/dL (gennemsnit 169 mg/dL) Welchol 3,8 g blev givet i 6 uger som en enkelt dosis med morgenmad som en enkelt dosis med middag eller som opdelt doser med morgenmad og middag. De gennemsnitlige LDL-C-reduktioner var henholdsvis 18% 15% og 18% for de 3 doseringsregimer. Reduktionerne med disse 3 regimer var ikke statistisk forskellige fra hinanden.

Kombinationsterapi

Med-administration af Welchol og en statin (atorvastatin lovastatin eller simvastatin) i 3 kliniske studier demonstrerede en additiv reduktion af LDL-C. Den gennemsnitlige baseline LDL-C var 184 mg/dL i atorvastatinundersøgelsen (område 156-236 mg/dL) 171 mg/dL i Lovastatin-undersøgelsen (område 115-247 mg/dL) og 188 mg/dL i SIMVASTATIN-undersøgelsen (område 148-352 mg/dL). Som vist i tabel 8 resulterede welchol-doser på 2,3 g til 3,8 g i yderligere 8% til 16% reduktion i LDL-C over det, der blev set med statinet alene.

Tabel 8 Respons på Welchol i kombination med atorvastatin simvastatin eller lovastatin - Procentændring i lipidparametre

I alle 3 undersøgelser blev LDL-C-reduktionen opnået med kombinationen af ​​Welchol og enhver given dosis af statinbehandling statistisk overlegen i forhold til den opnåede med Welchol eller den dosis af statinet alene. LDL-C-reduktionen med atorvastatin 80 mg var ikke statistisk signifikant forskellig fra kombinationen af ​​Welchol 3,8 g og atorvastatin 10 mg.

Pædiatrisk terapi

Sikkerheden og effektiviteten af ​​welchol hos pædiatriske patienter blev evalueret i en 8-ugers multicenter randomiseret dobbeltblind placebo-kontrolleret parallelgruppeundersøgelse efterfulgt af en åben mærket fase i 194 drenge og postmenarkale piger 10-17 år (middelalder 14,1 år) med Hefh, der tager en stable dosis af en FDA-approved statin (med LDL-C> 130 år Mg/dL) eller naiv til lipidsænkende terapi (med LDL-C> 160 mg/dL). Denne undersøgelse havde 3 perioder: en enkeltblind placebo-stabiliseringsperiode; en 8-ugers randomiseret dobbeltblind parallel-gruppe placebo-kontrolleret behandlingsperiode; og en 18-ugers åbent behandlingsperiode. Syvogfyrre (24%) patienter tog statiner, og 147 (76%) patienter var statin-naive ved screening. Den gennemsnitlige baseline LDL-C på dag 1 var ca. 199 mg/dL.

I løbet af den dobbeltblinde behandlingsperiode blev patienterne tildelt tilfældigt til behandling: Welchol 3,8 g/dag (n = 64) Welchol 1,9 g/dag (n = 65) eller placebo (n = 65). I alt afsluttede 186 patienter den dobbeltblinde behandlingsperiode. Efter 8 ugers behandling reducerede Welchol 3,8 g/dag signifikant plasmaniveauer af LDL-C ikke-HDL-C TC og APO B og øgede signifikant HDL-C. En moderat ikke -statistisk signifikant stigning i TG blev observeret versus placebo (tabel 9).

Tabel 9 Respons på Welchol 3,8 g sammenlignet med placebo hos pædiatriske patienter 10-17 år-gennemsnitlig procentvis ændring i lipidparametre fra baseline til uge 8

I den åbne behandlingsperiode blev patienterne behandlet med Welchol 3,8 g/dag. I alt 173 (89%) gennemførte patienter 26 ugers behandling. Resultaterne i uge 26 var i overensstemmelse med dem i uge 8.

Type 2 diabetes mellitus

Welchol has been studied as monotherapy og in combination with metfellermin pioglitazone sulfonylureas og insulin. In these studies Welchol og placebo were administered either as 3 tablets twice daily with lunch og dinner eller as 6 tablets with dinner alone.

Monoterapi

Effektiviteten af ​​Welchol 3,8 g/dag som anti-diabetes monoterapi blev evalueret i et randomiseret dobbeltblindt placebo-kontrolleret forsøg, der involverede 357 patienter (176 welchol og 181 placebo) med type 2-diabetes mellitus, der var behandlingsnaiv eller ikke havde modtaget antihyperglycemisk medikament inden for 3 måneder før starten af ​​undersøgelsen. Statinbrug ved baseline blev rapporteret hos 13% af de welchol-behandlede patienter og 16% af de placebo-behandlede patienter.

Welchol resulted in a statistically significant reduction in HbA1c of 0.27% compared to placebo (Table 10).

Den gennemsnitlige baseline LDL-C var 121 mg/dL i monoterapi-forsøget. Welchol-behandling resulterede i en placebo-korrigeret 11% reduktion i LDL-C. Welchol-behandling reducerede også serum TC APOB og ikke-HDL-C (tabel 11). Den gennemsnitlige ændring i kropsvægt var -0,6 kg for Welchol og -0,7 kg for placebo -behandlingsgrupper.

Tabel 10 glykæmiske parametre i en 24-ugers placebokontrolleret undersøgelse af Welchol-monoterapi hos patienter med type 2-diabetes

Tabel 11 procent ændring i lipidparametre i en 24-ugers placebokontrolleret undersøgelse af Welchol-monoterapi hos patienter med type 2-diabetes

Add-on kombinationsterapi

Effektiviteten af ​​Welchol 3,8 g/dag hos patienter med type 2-diabetes mellitus blev evalueret i 5 dobbeltblinde placebo-kontrollerede tilføjelsesbehandlingsforsøg, der involverede i alt 1691 patienter med baseline HBA1C 7,5-9,5%. Patienter blev tilmeldt og vedligeholdt på deres allerede eksisterende stabile baggrundsantiabetiske regime. Statinbrug ved baseline blev rapporteret hos 41% af de welchol-behandlede patienter og 48% af de placebo-behandlede patienter.

I 3 tillægs-kombinationsterapi-forsøg (metforminsulfonylura og insulin) behandling med Welchol resulterede i en statistisk signifikant reduktion i HBA1C på 0,5% sammenlignet med placebo. Lignende placebokorrigerede reduktioner i HbA1C forekom hos patienter, der modtog Welchol i kombination med metforminsulfonylura eller insulin-monoterapi eller kombinationer af disse terapier med andre anti-diabetiske midler. I pioglitazonforsøgsbehandlingen med Welchol resulterede i en statistisk signifikant reduktion i HBA1C på 0,32% sammenlignet med placebo. I metforminpioglitazon- og sulfonylurinstofforsøgsbehandlingen resulterede behandling med Welchol også i statistisk signifikante reduktioner i FPG på mindst 14 mg/dL sammenlignet med placebo.

Welchol had consistent effects on HbA1c across subgroups of age gender race body mass index og baseline HbA1c. Welchol's effects on HbA1c were also similar feller the two dosing regimens (3 tablets with lunch og with dinner eller 6 tablets with dinner alone).

The mean baseline LDL-C was 104 mg/dL in the metformin study (range 32-214 mg/dL) 107 mg/dL in the pioglitazone study (range 48-263 mg/dL) 106 mg/dL in the sulfonylurea study (range 41-264 mg/dL) 102 mg/dL in the insulin study (range 35-204 mg/dl). I disse forsøg var Welchol-behandling forbundet med en reduktion på 12% til 16% i LDL-C-niveauer. Procentdelen fald i LDL-C var af lignende størrelse som dem, der blev observeret hos patienter med primær hyperlipidæmi. Welchol -behandling var forbundet med statistisk signifikante stigninger i TG -niveauer i undersøgelserne af patienter på insulinpatienter på et sulfonylura og patienter på pioglitazon, men ikke i studiet af patienter på metformin. Den kliniske betydning af disse stigninger er ukendt. Welchol er kontraindiceret hos patienter med TG -niveauer> 500 mg/dl [se Kontraindikationer ] og periodisk overvågning af lipidparametre inklusive TG anbefales [se Advarsler og forholdsregler og Bivirkninger ].

Kropsvægt steg ikke signifikant fra baseline med welchol-terapi sammenlignet med placebo i nogen af ​​tilføjelseskombinationsdiabetesundersøgelserne.

Add-on kombinationsterapi med metformin

Welchol 3,8 g/dag eller placebo was added to background anti-diabetic therapy in a 26-week trial of 316 patients already receiving treatment with metfellermin alone (N=159) eller metfellermin in combination with other elleral agents (N=157). A total of 60% of these patients were receiving ≥1500 mg/day of metfellermin. In combination with metfellermin Welchol resulted in statistically significant placebo-cellerrected reductions in HbA1c og FPG (Table 12). Welchol also reduced TC LDL-C Apo b og non-HDL-C (Table 13). The mean percent change in serum LDL-C levels with Welchol compared to placebo was -16% among statin users og statin non-users; the median percent change in serum TG levels with Welchol compared to placebo was -2% among statin users og 10% among statin non-users. The mean change in body weight was -0.5 kg feller Welchol og -0.3 kg feller placebo.

Tabel 12 glykæmiske parametre i en 26-ugers placebokontrolleret undersøgelse af Welchol i kombination med metformin hos patienter med type 2-diabetes

Tabel 13 procent ændring i lipidparametre i en 26-ugers placebokontrolleret undersøgelse af Welchol i kombination med metformin hos patienter med type 2-diabetes

Add-on kombinationsterapi med pioglitazon

Welchol 3,8 g/dag eller placebo was added to background anti-diabetic therapy in a 24-week trial of 562 patients already receiving treatment with pioglitazone alone (N=51) eller pioglitazone in combination with other elleral agents (N=511). Of these most were on dual therapy with metfellermin (N=298) eller triple therapy with metfellermin og a sulfonylurea (N=139). In combination with pioglitazone-based therapy Welchol resulted in statistically significant reductions in HbA1c og FPG compared to placebo (Table 14). Welchol also reduced TC LDL-C Apo b og non-HDL-C but increased serum TG (Table 15). The mean change in body weight was 0.8 kg feller Welchol og 0.4 kg feller placebo.

Tabel 14 glykæmiske parametre i en 24-ugers placebokontrolleret undersøgelse af Welchol i kombination med pioglitazon-baseret terapi hos patienter med type 2-diabetes

Tabel 15 procent ændring i lipidparametre i en 24-ugers placebokontrolleret undersøgelse af Welchol i kombination med pioglitazon-baseret terapi hos patienter med type 2-diabetes

Add-on kombinationsterapi med sulfonylura

Welchol 3,8 g/dag eller placebo was added to background anti-diabetic therapy in a 26-week trial of 460 patients already treated with sulfonylurea alone (N=156) eller sulfonylurea in combination with other elleral agents (N=304). A total of 72% of these patients were receiving at least half-maximal doses of sulfonylurea therapy. In combination with a sulfonylurea Welchol resulted in statistically significant placebo-cellerrected reductions in HbA1c og FPG (Table 16). Welchol also reduced TC LDL-C Apo b og non-HDL-C but increased serum TG (Table 17). The mean percent change in serum LDL-C levels with Welchol compared to placebo was -18% among statin users og -15% among statin non-users; the median percent increase in serum TG with Welchol compared to placebo was 29% among statin users og 9% among statin nonusers. The mean change in body weight was 0.0 kg feller Welchol og -0.4 kg feller placebo.

Tabel 16 glykæmiske parametre i en 26-ugers placebokontrolleret undersøgelse af Welchol i kombination med sulfonylura hos patienter med type 2-diabetes

Tabel 17 procent ændring i lipidparametre i en 26-ugers placebokontrolleret undersøgelse af Welchol i kombination med sulfonylura hos patienter med type 2-diabetes

Add-on kombinationsterapi med insulin

Welchol 3,8 g/dag eller placebo was added to background anti-diabetic therapy in a 16-week trial of 287 patients already treated with insulin alone (N=116) eller insulin in combination with elleral agents (N=171). At baseline the median daily insulin dose was 70 units in the Welchol group og 65 units in the placebo group. In combination with insulin Welchol resulted in a statistically significant placebo-cellerrected reduction in HbA1c (Table 18). Welchol also reduced LDL-C og Apo b but increased serum TG (Table 19). The mean percent change in serum LDL-C levels with Welchol compared to placebo was -13% among statin users og statin non-users; the median percent increase in serum TG levels with Welchol compared to placebo was 24% among statin users og 17% among statin non-users. The mean change in body weight was 0.6 kg feller Welchol og 0.2 kg feller placebo.

Tabel 18 glykæmiske parametre i en 16-ugers placebokontrolleret undersøgelse af Welchol i kombination med insulin hos patienter med type 2-diabetes

Tabel 19 procent ændring i lipidparametre i en 16-ugers placebokontrolleret undersøgelse af Welchol i kombination med insulin hos patienter med type 2-diabetes

Patientinformation til Welchol

Hypertriglyceridæmi And Pancreatitis

Informere patienter om, at Welchol kan øge deres serum triglycerider hvilket kan føre til hypertriglyceridæmi og pancreatitis. Instruer patienter om at afbryde Welchol og søge hurtig lægehjælp, hvis symptomerne på akut pancreatitis forekommer (f.eks. Alvorlige mavesmerter med eller uden kvalme og opkast) [se Advarsler og forholdsregler ].

Levonorgestrel -pille

Gastrointestinal

Informer patienter om, at Welchol kan forårsage tarmobstruktion. Instruer patienter om straks at afbryde Welchol og søge læge Advarsler og forholdsregler ].

Medicin And Vitamin Interactions

Rådgive patienter om, at Welchol har lægemiddelinteraktioner og Welchol kan reducere absorptionen af ​​fedtopløselige vitaminer A D E og K. instruere patienter om at tage orale vitaminer mindst 4 timer før Welchol. Instruerer patienter om at informere deres læge om alle lægemidler og vitaminer, som de er ordineret eller overtager tælleren [se Advarsler og forholdsregler og Lægemiddelinteraktioner ].

Hypertriglyceridæmi And Cardiovascular Disease

Informer patienter om, at welchol kan øge serumtriglycerider, og at den langsigtede virkning af hypertriglyceridæmi på risikoen for koronararteriesygdom er usikker [se Advarsler og forholdsregler ].

Administration [se Dosering og administration ]:

Tabletter

Rådgive patienter om at tage welchol -tabletter med et måltid og væske. Informer patienter om, at welchol -tabletter kan tages som 6 tabletter en gang dagligt eller 3 tabletter to gange dagligt.

Til oral suspension

Instruer patienter om at tømme hele indholdet af en pakke i et glas eller en kop og tilsæt 1 kop (8 ounces) vandfrugtjuice eller diæt læskedrikke. Rør godt og drik. Rådgiver patienter om at tage Welchol Oral Suspension med måltider. Rådgiv patienten til ikke at tage welchol oral suspension i sin tørre form.

Kvinder af reproduktivt potentiale

Rådgive kvinder med reproduktionspotentiale, som Welchol kan reducere effektiviteten af ​​orale prævention og til at tage orale prævention mindst 4 timer, før de tager Welchol [se Lægemiddelinteraktioner og Brug i speciske populationer ].