Xifaxan

Beskrivelse for Xifaxan

Xifaxan-tabletter indeholder rifaximin et ikke-aminoglycosid semi-syntetisk ikke-systemisk antibiotikum afledt af rifamycin SV. Rifaximin er en strukturel analog af rifampin. Det kemiske navn på rifaximin er (2 S16 Z18 E20 S21 S22 R23 R24 R25 S26 S27 S28 E) -56212325-Pentahydroxy-27- Methoxy-24111620222426-oktamethyl-27- (epoxypentadeca- [11113] trienimino) Benzofuro [45- e] pyrido [12-á] -benzimidazole-115 (2 h) -dione25-acetat. Den empiriske formel er c ₄₃ H ₅₁ N ₃ O ₁₁ og dens molekylvægt er 785,9. Den kemiske struktur er repræsenteret nedenfor:

Xifaxan-tabletter til oral administration er filmbelagte og indeholder 200 mg eller 550 mg rifaximin.

Inaktive ingredienser:

Hver 200 mg tablet indeholder kolloidal siliciumdioxid -disodiumdetat glycerol palmitostearat hypromellose mikrokrystallinsk cellulose propylenglycol rød jernoxid natriumstivelsesglycolat talkum og titandioxid.

Hver 550 mg tablet indeholder kolloidal siliciumdioxidglycerol palmitostearat mikrokrystallinsk cellulose polyethylenglycol/makrogol polyvinylalkohol rødt jernoxid natriumstivelsesglycolat talkum og titandioxid.

Anvendelser til Xifaxan

For at reducere udviklingen af ​​lægemiddelresistente bakterier og opretholde effektiviteten af ​​Xifaxan og andre antibakterielle lægemidler, skal Xifaxan, når de bruges til behandling, kun bruges til behandling eller forhindring af infektioner, der er bevist eller stærkt mistænkt for at blive forårsaget af modtagelige bakterier. Når information om kultur og følsomhed er tilgængelige, skal de overvejes ved valg eller ændring af antibakteriel terapi. I mangel af sådanne data kan lokal epidemiologi og følsomhedsmønstre bidrage til det empiriske udvalg af terapi.

Rejsende diarré

Xifaxan er indikeret til behandling af rejsende diarré (TD) forårsaget af ikke -invasive stammer af De udstillede chill hos voksne og pædiatriske patienter 12 år og ældre.

Begrænsninger af brug

Xifaxan bør ikke bruges til patienter med diarré kompliceret af feber eller blod i afføring eller diarré på grund af andre patogener end De udstillede chill [se Advarsler og forholdsregler Klinisk farmakologi Kliniske studier ].

Lever encephalopati

Xifaxan er indikeret til reduktion i risikoen for åbenlyst lever encephalopati (He) tilbagefald hos voksne.

I det placebo-kontrollerede forsøg med Xifaxan for han 91% af patienterne brugte lactulose samtidig. Forskelle i behandlingseffekten af ​​de patienter, der ikke bruger lactulose, kunne ikke vurderes.

Xifaxan er ikke blevet undersøgt hos patienter med MELD (model til slutstadie-leversygdom) scoringer> 25 og kun 8,6% af patienterne i det placebokontrollerede forsøg havde MELD-scoringer over 19. Der er øget systemisk eksponering hos patienter med mere alvorlig leverdysfunktion [se Advarsler og forholdsregler Brug i specifikke populationer Klinisk farmakologi ].

Irritabelt tarmsyndrom med diarré

Xifaxan er indikeret til behandling af irritabelt tarmsyndrom med diarré (IBS-D) hos voksne.

Dosering for Xifaxan

Dosering For Rejsende diarré

Den anbefalede dosering af Xifaxan er en 200 mg taget oralt tre gange om dagen i 3 dage.

Dosering For Lever encephalopati

Den anbefalede dosering af Xifaxan er 550 mg taget oralt to gange om dagen.

Dosering For Irritable Bowe l Syndrome With Diarre

Den anbefalede dosering af Xifaxan er en 550 mg taget oralt tre gange om dagen i 14 dage. Patienter, der oplever en gentagelse af symptomer, kan trækkes tilbage til to gange med det samme doseringsregime.

Administration

Xifaxan kan tages med eller uden mad [se Klinisk farmakologi ].

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Xifaxan er en lyserød biconvex-tablet og fås i følgende styrker:

• 200 mg â € En rund tablet, der blev nedbosset med SX på den ene side og slette på den anden.
• 550 mg - en oval tablet, der blev afbosset med RFX på den ene side og almindelig på den anden.

Opbevaring og håndtering

Tabletten på 200 mg er en lyserød farvet Round Biconvex-tablet med SX, der blev afberettet på den ene side og slette på den anden. Det er tilgængeligt i den følgende præsentation:

NDC 65649-301-03 flasker med 30 tabletter

Tablet på 550 mg er en lyserød-farvet oval biconvex-tablet med RFX, der blev afberettet på den ene side og slette på den anden. Det er tilgængeligt i følgende præsentationer:

NDC 65649-303-02 flasker med 60 tabletter N
DC 65649-303-03 karton med 60 tabletter enhedsdosis
NDC 65649-303-04 karton med 42 tabletter enhedsdosis

Opbevaring

Opbevar xifaxan -tabletter ved 20 ° til 25 ° C (68 ° til 77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° til 30 ° C (59 ° til 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur].

Distribueret af: Salix Pharmaceuticals En afdeling af Bausch Health US LLC Bridgewater NJ 08807 USA. Revideret: oktober 2023

Bivirkninger for Xifaxan

Følgende klinisk signifikante bivirkninger er beskrevet andetsteds ved mærkning:

• Clostridium difficile -associeret diarré [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Rejsende diarré

Sikkerheden af ​​Xifaxan 200 mg taget tre gange om dagen blev evalueret hos patienter med rejsendes diarré bestående af 320 patienter i to placebokontrollerede kliniske forsøg med 95% af patienterne, der fik tre eller fire dages behandling med Xifaxan. Den studerede befolkning havde en gennemsnitlig alder på 31,3 (18-79) år, hvoraf ca. 3% var ≥65 år gamle 53% var mandlige og 84% var hvide 11% var latinamerikanske.

Kontinuationer på grund af bivirkninger forekom hos 0,4% af patienterne. De bivirkninger, der førte til seponering, var smagstab dysenteri -vægt mindsket anoreksi kvalme og irritation af næsepassagen.

Den bivirkning, der forekom ved en frekvens ≥2% hos Xifaxan-behandlede patienter (n = 320) i en højere hastighed end placebo (n = 228) i de to placebokontrollerede forsøg med TD var:

• hovedpine (10% Xifaxan 9% placebo)

Lever encephalopati

Retssag 1

De data, der er beskrevet i tabel 1, afspejler eksponering for Xifaxan hos 348 patienter, herunder 265 eksponeret i 6 måneder og 202 udsat i mere end et år (gennemsnitlig eksponering var 364 dage). Sikkerheden af ​​Xifaxan 550 mg taget to gange om dagen for at reducere risikoen for åbenlyst tilbagefald hos voksne patienter blev evalueret i en 6-måneders placebokontrolleret klinisk forsøg (n = 140) og i en langvarig opfølgningsundersøgelse (n = 280) [se Kliniske studier ]. The population studied had a mean age of 56 (range: 21 to 82) years; approximately 20% of the patients were ≥65 years old 61% were male 86% were White and 4% were Black. Ninety-one percent of patients in the trial were taking lactulose concomitantly. The most common adverse reactions that occurred at an incidence ≥5% and at a higher incidence in Xifaxan-treated subjects than in the placebo group in the 6-month trial are provided in Table 1.

Tabel 1: Almindelige bivirkninger* fra en klinisk undersøgelse af Xifaxan hos voksne patienter med lever encephalopati (forsøg 1)

Forsøg 2

De data, der er beskrevet i tabel 2, afspejler eksponering for Xifaxan i 221 af 222 randomiserede forsøgspersoner udsat for en median varighed på 169 dage med 113 udsat for Xifaxan-monoterapi og 108 udsat for Xifaxan tilsat på lactulose i et seks-måneders aktivkontrolleret forsøg [se Kliniske studier ]. The population studied had a mean age of 58; approximately 63% of subjects were male. The most common adverse reactions that occurred at an incidence ≥5% are provided in Table 2.

Tabel 2: Almindelige bivirkninger* fra en klinisk undersøgelse af Xifaxan -lactulose sammenlignet med Xifaxan -monoterapi hos voksne patienter med lever encephalopati (forsøg 2)

hjemmeside for bedste hoteltilbud

Irritabelt tarmsyndrom med diarré

Sikkerheden af ​​Xifaxan til behandling af IBS-D blev evalueret i 3 placebokontrollerede undersøgelser, hvor 952 patienter blev randomiseret til Xifaxan 550 mg tre gange om dagen i 14 dage. På tværs af de 3 undersøgelser modtog 96% af patienterne mindst 14 dages behandling med Xifaxan. I forsøg 1 og 2 624 modtog patienter kun en 14-dages behandling. Forsøg 3 evaluerede sikkerheden for Xifaxan hos 328 patienter, der modtog 1 open-label-behandling og 2 dobbeltblinde gentagelsesbehandlinger på 14 dage hver over en periode på op til 46 uger. Den samlede studerede befolkning havde en gennemsnitlig alder på 47 (interval: 18 til 88) år, hvoraf ca. 11% af patienterne var ≥65 år gamle 72% var kvindelige 88% var hvide 9% var sorte og 12% var latinamerikanske.

Den bivirkning, der forekom ved en frekvens ≥2% hos Xifaxan-behandlede patienter med en højere hastighed end placebo i forsøg 1 og 2 for IBS-D var:

• kvalme (3% Xifaxan 2% placebo)

De bivirkninger, der forekom ved en frekvens ≥2% hos Xifaxan-behandlede patienter (n = 328) i en højere hastighed end placebo (n = 308) i forsøg 3 for IBS-D i den dobbeltblinde behandlingsfase var:

• ALT øget (Xifaxan 2% placebo 1%)
• kvalme (Xifaxan 2% placebo 1%)

Mindre almindelige bivirkninger

Følgende bivirkninger, der blev præsenteret af kropssystemet, blev rapporteret hos mindre end 2% af patienterne i kliniske forsøg med TD og IBS-D og hos mindre end 5% af patienterne i kliniske forsøg med HE:

Hepatobiliære lidelser: Clostridium colitis

Undersøgelser: Forøget blodkreatinphosphokinase

Muskuloskeletale og bindevævsforstyrrelser: Myalgi

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Xifaxan efter godkendelse af Xifaxan. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af ukendte størrelsesestimater af frekvens ikke kan foretages. Disse reaktioner er valgt til optagelse på grund af enten deres alvorlighedsfrekvens for rapportering eller årsagsforbindelse til Xifaxan.

Infektioner og angreb

Tilfælde af C. vanskelig -associeret colitis er rapporteret [se Advarsler og forholdsregler ].

Overfølsomhedsreaktioner

Exfoliativ dermatitis udslæt angionurotisk ødem (hævelse af ansigt og tunge og vanskeligheder med at sluge) urticaria skylning af kløe og anafylaksi er rapporteret. Disse begivenheder forekom så tidligt som inden for 15 minutter efter lægemiddeladministration.

Muskuloskeletale og bindevævsforstyrrelser

Tilfælde af rhabdomyolysis have been reported in patients with cirrhosis with and without concomitant statin use.

Alvorlige kutane bivirkninger

Alvorlige kutane bivirkninger, herunder Stevens-Johnson syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN) er rapporteret i forbindelse med brugen af ​​rifaximin hos patienter med cirrhose. Afbryd rifaximin ved de første tegn eller symptomer på alvorlige kutane bivirkninger eller andre tegn på overfølsomhed og udfører en klinisk evaluering.

Lægemiddelinteraktioner for Xifaxan

P-glycoproteininhibitorer

Samtidig administration af cyclosporin En inhibitor af P-gp og OATP'er øgede den systemiske eksponering af rifaximin signifikant. Hos patienter med levestedning kan en potentiel additiv virkning af reduceret metabolisme og samtidig P-gp-hæmmere yderligere øge den systemiske eksponering for rifaximin. Der skal udvises forsigtighed, når der er behov for samtidig brug af Xifaxan og en P-gp-hæmmer såsom cyclosporin [se Advarsler og forholdsregler Klinisk farmakologi ].

Warfarin

Ændringer i INR er rapporteret efter markedsføring hos patienter, der modtager rifaximin og warfarin samtidig. Overvåg INR og protrombin -tid. Dosisjustering af warfarin kan være nødvendig for at opretholde målet INR -rækkevidde. Se ordinering af oplysninger til warfarin.

CYP3A4 -underlag

En in vitro -undersøgelse har antydet, at rifaximin inducerer CYP3A4 [se Klinisk farmakologi ]. However in patients with normal liver function Xifaxan at the recommended dosing regimen is not expected to induce CYP3A4. It is unknown whether rifaximin can have a significant effect on the pharmacokinetics of concomitant CYP3A4 substrates in patients with reduced liver function who have elevated rifaximin concentrations.

Advarsler for Xifaxan

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Xifaxan

Rejsende diarré Not Caused by De udstillede chill

Xifaxan was not found to be effective in patients with diarrhea complicated by feber and/or blood in the stool or diarrhea due to pathogens other than De udstillede chill.

Afbryd Xifaxan, hvis diarrésymptomer bliver værre eller vedvarer mere end 24 til 48 timer, og alternativ antibiotikabehandling bør overvejes.

Xifaxan is not effective in cases of travelers’ diarrhea due to Campylobacter jejuni. The effectiveness of Xifaxan in travelers’ diarrhea caused by Shigella spp. and Salmonella spp. has not been proven. Xifaxan should not be used in patients where Campylobacter jejuni Shigella spp. or Salmonella spp. may be suspected as causative pathogens [se Indikationer og brug ].

Clostridium difficile-associeret diarré

Clostridium difficile -Associeret diarré (CDAD) er rapporteret ved anvendelse af næsten alle antibakterielle midler, herunder Xifaxan og kan variere i sværhedsgrad fra mild diarré til dødelig colitis. Behandling med antibakterielle midler ændrer den normale flora i tyktarmen, hvilket kan føre til overvækst af C. vanskelig .

C. vanskelig Producerer toksiner A og B, der bidrager til udviklingen af ​​CDAD. Hypertoxinproducerende stammer af C. vanskelig Årsag øget sygelighed og dødelighed, da disse infektioner kan være ildfaste over for antimikrobiel terapi og kan kræve kolektomi. CDAD skal overvejes hos alle patienter, der præsenterer med diarré efter antibiotisk brug. Omhyggelig medicinsk historie er nødvendig, da CDAD er rapporteret at forekomme over to måneder efter administration af antibakterielle midler.

Hvis CDAD er mistænkt eller bekræftes ved løbende antibiotikamisbrug, der ikke er rettet mod C. vanskelig kan være nødvendigt at afbryde. Passende væske- og elektrolytstyringsproteintilskud Antibiotikabehandling af C. vanskelig og kirurgisk evaluering bør indføres som klinisk indikeret.

Udvikling af lægemiddelresistente bakterier

Foreskriver Xifaxan til rejsende diarré i mangel af en bevist eller stærkt mistænkt bakterieinfektion eller en profylaktisk indikation er usandsynligt, at patienten giver fordel og øger risikoen for udviklingen af ​​lægemiddelbestandige bakterier.

Alvorlig (børne-pugh klasse C) leverfunktion

Der er øget systemisk eksponering hos patienter med alvorlig nedskrivning i leveren. De kliniske forsøg var begrænset til patienter med MELD -score <25. Therefore caution should be exercised when administering Xifaxan to patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh-klasse C) [se Brug i specifikke populationer Kliniske studier ].

Samtidig brug med P-glycoproteininhibitorer

Samtidig administration af lægemidler, der er P-glycoprotein (P-gp) -inhibitorer med Xifaxan, kan i det væsentlige øge den systemiske eksponering for rifaximin. Der skal udvises forsigtighed, når der er behov for samtidig brug af Xifaxan og en P-gp-hæmmer, såsom cyclosporin. Hos patienter med levestedning kan en potentiel additiv virkning af reduceret metabolisme og samtidig P-gp-hæmmere yderligere øge den systemiske eksponering for rifaximin [se Lægemiddelinteraktioner Klinisk farmakologi ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Maligne schwannomas i hjertet blev markant forøget hos mandlige CRL: CD (SD) rotter, der modtog rifaximin ved oral sonde i to år ved 150 til 250 mg/kg pr. Dag (doser ækvivalent til 2,4 gange til 4 gange den anbefalede dosis på 200 mg tre gange dagligt for TD og ækvivalent til 1,3 til 2,2 gange den anbefalede dose på 550 mg to gange for hanbaseret for hanbaseret på han på det samme område for han sammenligninger). Der var ingen stigning i tumorer i Tg.Rash2 -mus doseret oralt med rifaximin i 26 uger ved 150 til 2000 mg/kg pr. Dag (doser svarende til 1,2 til 16 gange den anbefalede daglige dosis for TD og ækvivalent til 0,7 til 9 gange den anbefalede daglige dosis for han baseret på relativ kropsoverfladeareal sammenligninger).

Rifaximin var ikke genotoksisk i bakteriel omvendt mutationsassay -kromosomal aberrationsassay rotte knoglemarv mikronukleus assay rotte hepatocyt ikke planlagt DNA -synteseassay eller CHO/HGPRT -mutationsassayet. Der var ingen indflydelse på fertilitet hos han- eller hunrotter efter indgivelse af rifaximin ved doser op til 300 mg/kg (ca. 5 gange den kliniske dosis på 600 mg pr. Dag for TD og ca. 2,6 gange den kliniske dosis på 1100 mg pr. Dag for han justerede for kropsoverfladeareal).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Der er ingen tilgængelige data om Xifaxan-brug hos gravide kvinder til at informere nogen medikamentassocierede risici. Teratogene virkninger blev observeret i dyreproduktionsundersøgelser efter administration af rifaximin til gravide rotter og kaniner under organogenese i doser ca. 0,9 til 5 gange og 0,7 til 33 gange af de anbefalede humane doser på 600 mg til 1650 mg pr. Dag. Hos kaniner blev der observeret okulære orale og maxillofacial hjerte- og lændehvirvelsøjle -misdannelser. Okulære misdannelser blev observeret hos både rotter og kaniner i doser, der forårsagede reduceret moderlig kropsvægtøgning [se Data ]. In the U.S. general population the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20% respectively. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Data

Dyredata

Rifaximin var teratogen hos rotter ved doser på 150 til 300 mg/kg (ca. 2,5 til 5 gange den anbefalede dosis for TD [600 mg pr. Dag] og ca. 1,3 til 2,6 gange den anbefalede dosis for han [1100 mg pr. Dag] og ca. 0,9 til 1,8 gange den anbefalede dosis for iBS-D [1650 mg pr. Dagen] justeret for kropsoverfladen). Rifaximin var teratogen hos kaniner i doser på 62,5 til 1000 mg/kg (ca. 2 til 33 gange den anbefalede dosis for TD [600 mg pr. Dag] og ca. 1,1 til 18 gange den anbefalede dosis for han [1100 mg pr. Dag] og ca. 0,7 til 12 gange den anbefalede dosis for IBS-D [1650 mg pr. Dag for at blive justeret for kropsoverfladen). Disse effekter inkluderer spalte gane Agnathia kæbe forkortelse af blødning øjen delvist åbne små øjne brachygnathia ufuldstændig ossificering og øget thoracolumbar ryghvirvler.

En undersøgelse før og postnatal udvikling hos rotter viste ingen tegn på nogen negativ indvirkning på før- og postnatal udvikling ved orale doser af rifaximin op til 300 mg/kg pr. Dag (ca. 5 gange den anbefalede dosis for TD [600 mg pr. Dag] og ca. 2,6 gange den anbefalede dosis for han [1100 mg pr. Dag] og ca. 1,8 gange de anbefalede dose for ibs-db dag] justeret for kropsoverfladeareal).

Amning

Risikooversigt

Der er ingen oplysninger om tilstedeværelsen af ​​rifaximin i human mælk virkningerne af rifaximin på det ammede spædbarn eller virkningerne af rifaximin på mælkeproduktionen. Udviklingen og de sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med moders kliniske behov for Xifaxan og eventuelle bivirkninger på det ammede spædbarn fra Xifaxan eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Xifaxan er ikke blevet fastlagt hos pædiatriske patienter mindre end 12 år med TD eller hos patienter mindre end 18 år for HE og IBS-D.

Geriatrisk brug

Af det samlede antal patienter i den kliniske undersøgelse af Xifaxan for HE 19% af patienterne var 65 år og derover, mens 2% var 75 år og derover. I de kliniske undersøgelser af IBS-D 11% af patienterne var 65 år og derover, mens 2% var 75 år og derover. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse emner og yngre emner til nogen af ​​indikationen. Kliniske undersøgelser med Xifaxan for TD inkluderede ikke tilstrækkeligt antal patienter i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer anderledes end yngre forsøgspersoner. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i responser mellem de ældre og yngre patienter, men større følsomhed for nogle ældre personer kan ikke udelukkes.

Nedskærmning af nyren

Farmakokinetikken af ​​rifaximin hos patienter med nedsat nyrefunktion er ikke undersøgt.

Leverskrivning i leveren

Efter administration af xifaxan 550 mg to gange dagligt til patienter med en historie med lever encephalopati Den systemiske eksponering (dvs. aucτ) af rifaximin var ca. 10- 14- og 21 gange højere hos disse patienter med mild (børn-pugh klasse A) moderat (børn-pugh klasse B) og svær (børn-pugh klasse C) hepatisk forringelse (henholdsvis i sunde frivillige. Ingen doseringsjustering anbefales, fordi rifaximin formodentlig handler lokalt. Ikke desto mindre skal der udvises forsigtighed, når Xifaxan administreres til patienter med alvorlig nedskrivning i leveren [se Advarsler og forholdsregler Klinisk farmakologi Kliniske studier (14.2)].

Overdoseringsoplysninger til Xifaxan

Ingen specifikke oplysninger er tilgængelige om behandling af overdosering med Xifaxan. I kliniske studier i doser højere end den anbefalede dosis (større end 600 mg pr. Dag for TD over 1100 mg pr. Dag for han eller større end 1650 mg pr. Dag for IBS-D) var bivirkninger ens i personer, der modtog doser højere end den anbefalede dosis og placebo. I tilfælde af overdosering afbryder Xifaxan -behandling symptomatisk og indfør understøttende foranstaltninger efter behov.

Kontraindikationer for Xifaxan

Xifaxan is contraindicated in patients with a hypersensitivity to rifaximin any of the rifamycin antimicrobial agents or any of the components in Xifaxan. Hypersensitivity reactions have included exfoliative dermatitis angioneurotic edema and anaphylaxis [se Bivirkninger ].

Klinisk farmakologi for Xifaxan

Handlingsmekanisme

Rifaximin er et antibakterielt lægemiddel [se Klinisk farmakologi ].

Farmakokinetik

Absorption

Hos raske forsøgspersoner var den gennemsnitlige tid til at nå top rifaximin -plasmakoncentrationer cirka en time, og den gennemsnitlige Cmax varierede 2,4 til 4 ng/ml efter en enkelt dosis og flere doser Xifaxan 550 mg.

Rejsende diarré

Systemisk absorption af Xifaxan (200 mg tre gange dagligt) blev evalueret hos 13 personer, der blev udfordret med shigellose på dag 1 og 3 af et tre-dages behandlingsforløb. Rifaximin -plasmakoncentrationer og eksponeringer var lave og varierende. Der var ingen tegn på akkumulering af rifaximin efter gentagen administration i 3 dage (9 doser). Peak plasma rifaximin-koncentrationer efter 3 og 9 på hinanden følgende doser varierede fra 0,81 til 3,4 ng/ml på dag 1 og 0,68 til 2,26 ng/ml på dag 3. Tilsvarende var AUC0-Last estimater 6,95 ± 5,15 ng • H/ml på dag 1 og 7,83 ± 4,94 ng • H/ml på Dag 3. Xifax er ikke til behandling for for for at behandle for for for at behandle for for for at behandle for for for for at behandle for for for for at behandle for for for for at behandle for for for at behandle for for for for at behandle for for for at behandle for for for at behandle for for for at behandle for for for at behandle for for at behandle for for for at behandle for for for for at behandle for for for for for at behandle for for for for at behandle for for at behandle for for for for at behandle for for for for at behandle for for for at behandle for for for at behandle for for for at behandle for for for at behandle for for for at behandle for for for at behandle for for at behandle for for at behandle for for at behandle for for at behandle for for at behandle for 1,9 4 Systemiske bakterieinfektioner på grund af begrænset systemisk eksponering efter oral administration [se advarsler og forholdsregler (5.1)].

Lever encephalopati

Gennemsnitlig Rifaximin-eksponering (AUCτ) hos patienter med en historie med han var cirka 12 gange højere end den, der blev observeret hos raske forsøgspersoner. Blandt patienter med en historie med den gennemsnitlige AUC hos patienter med børne-pugh klasse C levernedsættelse var 2 gange højere end hos patienter med børnepugh klasse A leverdæmpelse [se advarsler og forholdsregler (NULL,4) anvendelse i specifikke populationer (NULL,7)].

Irritabelt tarmsyndrom med diarré

Hos patienter med irritabelt tarmsyndrom med diarré (IBS-D) behandlet med Xifaxan 550 mg tre gange om dagen i 14 dage var median Tmax 1 time og gennemsnitlig Cmax og AUC var generelt sammenlignelige med dem i raske emner. Efter flere doser var Auctau 1,65 gange højere end på dag 1 hos IBS-D-patienter (tabel 2).

Tabel 2: Gennemsnit (± SD) Farmakokinetiske parametre for rifaximin efter Xifaxan 550 mg tre gange om dagen hos IBS-D-patienter og raske forsøgspersoner

Fødeeffekt hos raske forsøgspersoner

Et måltid med højt fedtindhold, der blev konsumeret 30 minutter før Xifaxan-dosering i raske forsøgspersoner, forsinkede den gennemsnitlige tid til top plasmakoncentration fra 0,75 til 1,5 timer og øgede den systemiske eksponering (AUC) af rifaximin med 2 gange, men påvirkede ikke Cmax signifikant.

Dosis-proportionalitet

Efter oral administration af xifaxan 200 mg 400 mg eller 600 mg rifaximin-systemiske eksponeringer øgede dosis afhængigt af ca. 2 gange for både AUCLAST og CMAX fra 200 mg til 400 mg, men med en mindre end dosis proportional stigning på 1,3 gange for både AUCLAST og CMAX fra 400 mg til 600 mg administration.

Fordeling

Rifaximin er moderat bundet til humane plasmaproteiner. In vivo var det gennemsnitlige proteinbindingsforhold 67,5% hos raske forsøgspersoner og 62% hos patienter med leverfunktion, da Xifaxan blev administreret.

Eliminering

Den gennemsnitlige halveringstid for rifaximin hos raske forsøgspersoner i stabil tilstand var 5,6 timer og var 6 timer hos IBS-D-patienter.

Metabolisme

I en in vitro -undersøgelse blev rifaximin hovedsageligt metaboliseret af CYP3A4. Rifaximin tegnede sig for 18% af radioaktiviteten i plasma, hvilket antyder, at den absorberede rifaximin gennemgår omfattende stofskifte.

Udskillelse

Hvad er Dovonex Cream brugt til

I en massebalancestudie efter administration af 400 mg 14c-rifaximin oralt til raske frivillige af de 96,94% samlede genvinding 96,62% af den indgivne radioaktivitet blev udvundet i fæces for det meste som det uændrede lægemiddel og 0,32% blev udvundet i urin som metabolitter med 0,03% som det ukølede lægemiddel.

Biliær udskillelse af rifaximin blev foreslået af en separat undersøgelse, hvor rifaximin blev påvist i galden efter kolecystektomi hos patienter med intakt gastrointestinal slimhinde.

Specifikke populationer

Leverskrivning i leveren

Den systemiske eksponering af rifaximin blev markant forhøjet hos patienter med leverfunktion sammenlignet med raske forsøgspersoner.

Farmakokinetikken af ​​rifaximin hos patienter med en historie med han blev evalueret efter administration af Xifaxan 550 mg to gange om dagen. De farmakokinetiske parametre var forbundet med en høj variation og gennemsnitlig Rifaximin -eksponering (AUCτ) hos patienter med en historie af han var højere sammenlignet med dem hos raske forsøgspersoner. Den gennemsnitlige AUCτ hos patienter med levernedsættelse af børnepugh klasse A B og C var henholdsvis 10- 14- og 21 gange højere sammenlignet med det hos raske forsøgspersoner (tabel 3).

Tabel 3: Gennemsnit (± SD) Farmakokinetiske parametre for rifaximin ved stabil tilstand hos patienter med en historie med lever encephalopati efter børnepugh-klasse ¹

Nedskærmning af nyren

Farmakokinetikken af ​​rifaximin hos patienter med nedsat nyrefunktion er ikke undersøgt.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

En in vitro -undersøgelse antyder, at rifaximin er et substrat af CYP3A4.

In vitro rifaximin er et substrat af P-glycoprotein OATP1A2 OATP1B1 og OATP1B3. Rifaximin er ikke et substrat af OATP2B1.

Cyclosporin

In vitro i nærvær af P-glycoproteininhibitor Verapamil blev efflux-forholdet af rifaximin reduceret mere end 50%. I en klinisk lægemiddelinteraktionsundersøgelse blev gennemsnitlig Cmax for rifaximin forøget 83 gange fra 0,48 til 40,0 ng/ml; Gennemsnitlig AUC∞ blev øget 124 gange fra 2,54 til 314 ng • H/ml efter co-administration af en enkelt dosis af xifaxan 550 mg med en enkelt 600 mg dosis cyclosporin En hæmmer af p-glycoprotein [se Lægemiddelinteraktioner ].

influenza skudt til seniorer bivirkninger

Cyclosporin is also an inhibitor of OATP breast cancer resistance protein (BCRP) and a weak inhibitor of CYP3A4. The relative contribution of inhibition of each transporter by cyclosporine to the increase in rifaximin exposure is unknown.

Effekt af rifaximin på andre lægemidler

I in vitro -lægemiddelinteraktionsundersøgelser var IC50 -værdierne for rifaximin> 50 mikromolær (~ 60 mcg) for CYP -isoformer 1A2 2A6 2B6 2C9 2C19 2D6 og 2E1. In vitro IC50 af rifaximin for CYP3A4 var 25 mikromolær. Baseret på in vitro -undersøgelser klinisk signifikant lægemiddelinteraktion via inhibering af 1A2 2A6 2B6 2C9 2C19 2D6 2E1 og 3A4 af rifaximin forventes ikke.

Den inhiberende virkning af rifaximin på P-glycoproteintransport blev observeret i en in vitro-undersøgelse. Effekten af ​​rifaximin på P-gp-transporter blev ikke evalueret in vivo.

I in vitro -undersøgelser inhiberede rifaximin ved 3 mikromolær optagelsen af ​​østradiolglucuronid via OATP1B1 med 64% og via OATP1B3 med 70%, mens optagelsen af ​​estronsulfat via OATP1A2 blev hæmmet af 40%. Det inhiberende potentiale af rifaximin på disse transportører ved de klinisk relevante koncentrationer er ukendt.

Midazolam

I en in vitro -undersøgelse blev rifaximin vist at inducere CYP3A4 ved koncentrationen af ​​0,2 mikromolær. Der blev ikke observeret nogen signifikant induktion af CYP3A4 -enzym under anvendelse af midazolam som et substrat, når rifaximin blev administreret tre gange om dagen i 7 dage ved 200 mg og 550 mg doser i to kliniske lægemiddelinteraktionsundersøgelser i raske individer.

Effekten af ​​Xifaxan 200 mg administreret oralt hver 8. time i 3 dage og i 7 dage på farmakokinetikken i en enkelt dosis på enten 2 mg intravenøs midazolam eller 6 mg oral midazolam blev evalueret i raske individer. Der blev ikke observeret nogen signifikant forskel i den systemiske eksponering eller eliminering af intravenøs eller oral midazolam eller dets vigtigste metabolit 1â € ™ -hydroxymidazolam mellem midazolam alene eller sammen med Xifaxan. Derfor blev Xifaxan ikke vist at påvirke tarm- eller lever -CYP3A4 -aktivitet for de 200 mg tre gange om dagen doseringsregime.

Når en enkelt dosis på 2 mg midazolam blev oralt indgivet efter administration af Xifaxan 550 mg tre gange om dagen i 7 dage og 14 dage til raske forsøgspersoner var den gennemsnitlige AUC for midazolam henholdsvis 3,8% og 8,8% lavere end når midazolam blev administreret alene. Den gennemsnitlige CMAX for midazolam var lavere med 4 til 5%, da Xifaxan blev administreret i 7-14 dage før Midazolam-administrationen. Denne grad af interaktion betragtes ikke som klinisk meningsfuld.

Orale prævention, der indeholder ethinyløstradiol og norestimate

Den orale præventionsundersøgelse anvendte et åbent crossover-design i 28 sunde kvindelige forsøgspersoner til at bestemme, om Xifaxan 200 mg oralt administrerede tre gange om dagen i 3 dage (doseringsregimen for rejsende med 0,07 mg ethinyl estradiol og 0,5 mg. Resultaterne viste, at farmakokinetikken af ​​enkeltdoser af ethinyløstradiol og norestimate ikke blev ændret af Xifaxan.

En åben mærket oral præventionsundersøgelse blev udført i 39 raske kvindelige forsøgspersoner for at bestemme, om xifaxan 550 mg oralt indgivet tre gange om dagen i 7 dage ændret farmakokinetikken i en enkelt dosis af en oral prævention indeholdende 0,025 mg ethinylestradiol (EE) og 0,25 mg norestimate (NGM). Gennemsnitlig Cmax af EE og NGM var lavere med 25% og 13% efter 7-dages Xifaxan-regimen end da den orale prævention blev givet alene. De gennemsnitlige AUC -værdier for NGM -aktive metabolitter var lavere med 7% til ca. 11%, mens AUC af EE ikke blev ændret i nærvær af rifaximin. Den kliniske relevans af Cmax- og AUC -reduktionerne i nærvær af rifaximin vides ikke.

Mikrobiologi

Handlingsmekanisme

Rifaximin er et semi-syntetisk derivat af rifampin og handlinger ved at binde til beta-underenheden af ​​bakteriel DNA-afhængig RNA-polymerase, der blokerer et af trinnene i transkription. Dette resulterer i inhibering af bakteriel proteinsyntese og hæmmer følgelig væksten af ​​bakterier.

Modstand

Modstand to rifaximin is caused primarily by mutations in the rpoB gene. This changes the binding site on DNA dependent RNA polymerase and decreases rifaximin binding affinity thereby reducing efficacy. Cross-resistance between rifaximin and other classes of antimicrobials has not been observed.

Antibakteriel aktivitet

Rifaximin har vist sig at være aktiv mod de fleste isolater af følgende mikroorganismer både in vitro og i kliniske infektioner [se indikationer og anvendelse (1.1)]:

Aerobe bakterier

Gram-negative bakterier

De udstillede chill (enterotoxigenisk og enteroaggregative stammer)

Følsomhedstest

For specifikke oplysninger om fortolkningskriterier for følsomhedstest og tilknyttede testmetoder og kvalitetskontrolstandarder, der er anerkendt af FDA for dette lægemiddel, se: https://www.fda.gov/stic.

Kliniske studier

Rejsende diarré

Effektiviteten af ​​Xifaxan, der blev givet som 200 mg oralt taget tre gange om dagen i 3 dage, blev evalueret i 2 randomiserede multicenter dobbeltblinde placebokontrollerede studier hos voksne emner med rejsende diarré. En undersøgelse blev udført på kliniske steder i Mexico Guatemala og Kenya (undersøgelse 1). Den anden undersøgelse blev udført i Mexico Guatemala Peru og Indien (undersøgelse 2). Afføringsprøver blev opsamlet før behandling og 1 til 3 dage efter afslutningen af ​​behandlingen for at identificere enteriske patogener. Det dominerende patogen i begge undersøgelser var Escherichia coli.

Den kliniske effektivitet af Xifaxan blev vurderet på det tidspunkt at vende tilbage til normal dannet afføring og opløsning af symptomer. Det primære effektendepunkt var tid til sidste uformet afføring (TLUS), som blev defineret som tiden til den sidste uformede afføring, der blev passeret, hvorefter klinisk kur blev erklæret. Tabel 4 viser median TLUS og antallet af patienter, der opnåede klinisk kur for hensigten til at behandle (ITT) -population af undersøgelse 1. varigheden af ​​diarré var signifikant kortere hos patienter behandlet med Xifaxan end i placebogruppen. Flere patienter, der blev behandlet med Xifaxan, blev klassificeret som kliniske kurer end dem i placebogruppen.

Tabel 4: Klinisk respons i undersøgelse 1 (ITT -population)

Mikrobiologisk udryddelse (defineret som fraværet af en baseline -patogen i kultur af afføring efter 72 timers terapi) for undersøgelse 1 er vist i tabel 5 for patienter med ethvert patogen ved baseline og for undergruppen af ​​patienter med patienter med patienter med patienter med De udstillede chill ved baseline. De udstillede chill var det eneste patogen med tilstrækkeligt antal til at muliggøre sammenligning mellem behandlingsgrupper.

Selvom Xifaxan havde mikrobiologisk aktivitet svarende til placebo, demonstrerede den en klinisk signifikant reduktion i varigheden af ​​diarré og en højere klinisk kurhastighed end placebo. Derfor bør patienter styres baseret på klinisk respons på terapi snarere end mikrobiologisk respons.

Tabel 5: Mikrobiologisk udryddelsesrater i undersøgelse 1 Emner med et baseline -patogen

Resultaterne af undersøgelse 2 understøttede de resultater, der blev præsenteret for undersøgelse, 1. Derudover gav denne undersøgelse bevis for, at forsøgspersoner, der blev behandlet med Xifaxan med feber og/eller blod i afføringen ved baseline, havde forlænget TLUS. Disse forsøgspersoner havde lavere kliniske kurhastigheder end dem uden feber eller blod i afføringen ved baseline. Mange af patienterne med feber og/eller blod i afføringen (dysenteri-lignende diarrésyndromer) havde invasive patogener primært Campylobacter Jejuni isoleret i baseline-afføring.

Også i denne undersøgelse blev størstedelen af ​​de forsøgspersoner, der blev behandlet med Xifaxan, der havde Campylobacter Jejuni isoleret som et eneste patogen ved baseline mislykket behandling, og den resulterende kliniske kurhastighed for disse patienter var 23,5% (4/17). Ud over at ikke være forskellig fra placebo var de mikrobiologiske udryddelsesrater for forsøgspersoner med Campylobacter Jejuni isoleret ved baseline meget lavere end udryddelsesgraden set for Escherichia coli.

I en ikke-relateret open-label farmakokinetisk undersøgelse af oral xifaxan 200 mg taget hver 8. time i 3 dage blev 15 voksne forsøgspersoner udfordret med Shigella Flexneri 2A, hvoraf 13 udviklede diarré eller dysenteri og blev behandlet med Xifaxan. Selvom denne open-label-udfordringsforsøg ikke var tilstrækkelig til at vurdere effektiviteten af ​​Xifaxan i behandlingen af ​​shigellose, blev følgende observationer bemærket: otte forsøgspersoner modtog redningsbehandling med ciprofloxacin enten på grund af manglende respons på Xifaxan-behandling inden for 24 timer (2) eller fordi de udviklede alvorlig dysenteri (5) eller på grund af tilbagevenden af ​​shigella flexneri 2a i staven (1); Fem af de 13 forsøgspersoner modtog ciprofloxacin, skønt de ikke havde bevis for alvorlig sygdom eller tilbagefald.

Lever encephalopati

Retssag 1

Effektiviteten af ​​Xifaxan 550 mg taget oralt to gange om dagen blev evalueret i en randomiseret placebokontrolleret dobbeltblind multicenter 6-måneders retssag mod voksne emner fra U.S. Canada og Rusland, der blev defineret som værende remission (Conn-score på 0 eller 1) fra leverencephalopathy (He). Kvalificerede forsøgspersoner havde ≥2 episoder af han forbundet med kronisk leversygdom i de foregående 6 måneder.

I alt 299 forsøgspersoner blev randomiseret til at modtage enten Xifaxan (n = 140) eller placebo (n = 159) i denne undersøgelse. Patienter havde en gennemsnitlig alder på 56 år (område 21-82 år) 81% <65 years of age 61% were male and 86% were White. At baseline 67% of patients had a Conn score of 0 and 68% had an asterixis grade of 0. Patients had MELD scores of either ≤10 (27%) or 11 to 18 (64%) at baseline. No patients were enrolled with a MELD score of> 25. Ni procent af patienterne var børnepugh klasse C. Lactulose blev samtidig anvendt af 91% af patienterne i hver behandlingsarm i undersøgelsen. I henhold til undersøgelsesprotokolpatienterne blev trukket tilbage fra undersøgelsen efter at have oplevet et gennembrud, han episoden. Andre grunde til ophør med tidlig undersøgelse inkluderede: bivirkninger (Xifaxan 6%; placebo 4%) patientanmodning om at trække sig tilbage (Xifaxan 4%; placebo 6%) og andre (Xifaxan 7%; placebo 5%).

Det primære slutpunkt var tiden til første gennembrud åbenlyst, han var. Et gennembrud åbenlyst, at han var defineret som en markant forringelse af neurologisk funktion og en stigning i Conn -score til grad ≥2. Hos patienter med en baseline -Conn -score på 0 et gennembrud åbenlyst kunne han også defineres som en stigning i Conn -score på 1 og asteries -klasse på 1.

Gennembrudt åbenlyst, at de episoder blev oplevet af 31 ud af 140 emner (22%) i Xifaxan-gruppen og med 73 ud af 159 emner (46%) i placebogruppen i løbet af 6-måneders behandlingsperiode. Sammenligning af Kaplan-Meier-estimater af begivenhedsfri kurver viste, at Xifaxan reducerede signifikant risikoen for, at han gennembrød med 58% i løbet af 6-måneders behandlingsperiode. Præsenteret nedenfor i figur 1 er Kaplan-Meier-begivenhedsfri kurve for alle forsøgspersoner (n = 299) i undersøgelsen.

Figur 1: Kaplan-meier begivenhedsfri kurver ¹ I han studerer (tid til første gennembrud-han var op til 6 måneders behandlingsdag 170) (ITT-befolkning) ²

Bemærk: Åbne diamanter og åbne trekanter repræsenterer censurerede emner.

1 begivenhedsfri henviser til ikke-forekomst af gennembrud

2 91% af forsøgspersonerne tog samtidig lactulose

Når resultaterne blev evalueret ved følgende demografiske og basislinjekarakteristika, var behandlingseffekten af ​​Xifaxan 550 mg til at reducere risikoen for gennembrud åbenlyst, at han tilbagefald var konsistent for: kønsbaseline Conn score varighed af den aktuelle remission og diabetes. Forskellene i behandlingseffekt kunne ikke vurderes i de følgende underpopulationer på grund af lille prøvestørrelse: ikke-hvid (n = 42) baseline Meld> 19 (n = 26) børne-pugh klasse C (n = 31) og dem uden samtidig brug af lactulose (n = 26).

He-relaterede indlæggelser (hospitaliseringer, der direkte skyldtes, at han eller hospitaliseringer kompliceret af HE) blev rapporteret for henholdsvis 19 ud af 140 emner (14%) og 36 af 159 forsøgspersoner (23%) i henholdsvis Xifaxan (Rifaximin) og placebogrupper. Sammenligning af Kaplan-Meier-estimater af begivenhedsfri kurver viste Xifaxan signifikant reducerede risikoen for HE-relaterede indlæggelser med 50% i løbet af 6-måneders behandlingsperiode. Sammenligning af Kaplan-Meier-estimater af begivenhedsfri kurver er vist i figur 2.

Figur 2: Kaplan-Meier-begivenhedsfri kurver1 i Pivotal Han studerer (tid til den første han-relaterede hospitalisering i han studerer op til 6 måneders behandlingsdag 170) (ITT-befolkning) ²

Bemærk: Åbne diamanter og åbne trekanter repræsenterer censurerede emner.

Hvad bruges effexor -medicin

1. begivenhedsfri henviser til ikke-forekomst af HE-relateret indlæggelse

2. 91% af forsøgspersonerne tog samtidig lactulose

Forsøg 2: Risk Reduction of Lever encephalopati (Xifaxan + lactulose vs. Xifaxan monotherapy)

Effektiviteten af ​​Xifaxan-monoterapi for at reducere risikoen for tilbagefald af åbenlyst lever-encephalopati blev evalueret i en åben mærket aktivstyret multi-center 6-måneders forsøg med voksne emner (forsøg 2). Kvalificerede forsøgspersoner havde ≥1 episode af HE forbundet med kronisk leversygdom (svarende til Conn -score ≥2) i de foregående 6 måneder.

I alt 222 forsøgspersoner blev randomiseret til at modtage enten Xifaxan-monoterapi (550 mg to gange dagligt) (n = 113) eller xifaxan (550 mg to gange dagligt) lactulose (selvtitreret af patienten til at producere 2 til 3 bløde afføring pr. Dag) (n = 109). Femogtres procent af personerne modtog lactulose ved tilmeldingen. Personer randomiseret til Xifaxan -monoterapi, der modtog lactulose ved tilmelding (n = 76) ophørte lactulose på randomiseringsdagen. Emner havde en gennemsnitlig alder på 58 år (område 32-85 år) 74% var <65 years of age 63% were male and 91% were White 6% were Black 1% were Asian and 2% other.

Primært slutpunkt og resultater

Det primære slutpunkt var tiden til første gennembrud åbenlyst, at han blev defineret som en stigning i Conn -score til grad ≥2. Gennembrudt åbenlyst, at de episoder forekom hos 28 af 113 forsøgspersoner (25%) i Xifaxan Monotherapy Group og i 15 af 109 forsøgspersoner (14%) i Xifaxan Lactulose Group i løbet af 6-måneders behandlingsperiode; Fareforholdet var 1,98 (95% CI: 1,06 til 3,7). Sammenligning af Kaplan-Meier-estimater af begivenhedsfri kurver viste, at Xifaxan-monoterapi sammenlignet med kombinationen af ​​Xifaxan-lactulose øgede risikoen for, at han gennembrudte med 98% i løbet af 6-måneders behandlingsperiode (figur 3).

Figur 3: Kaplan-meier begivenhedsfri kurver i forsøg 2 (tid til første gennembrud Han-begivenheden op til 6 måneder â

Irritabelt tarmsyndrom med diarré

Effektiviteten af ​​Xifaxan til behandling af IBS-D blev etableret i 3 randomiserede multicenter dobbeltblinde placebokontrollerede forsøg hos voksne patienter.

Forsøg 1 og 2 - design

De to første forsøgsforsøg 1 og 2 var af identisk design. I disse forsøg blev i alt 1258 patienter, der opfyldte Rom II-kriterier for IBS*, randomiseret til at modtage Xifaxan 550 mg tre gange om dagen (n = 624) eller placebo (n = 634) i 14 dage og fulgte derefter i en 10-ugers behandlingsfri periode. Rom II-kriterierne kategoriserer yderligere IBS-patienter i 3 undertyper: diarré-dominerende IBS (IBS-D) forstoppelse-dominerende IBS (IBS-C) eller vekslende IBS (tarmvaner, der skifter mellem diarré og konstipation). Patienter med både IBS-D og vekslende IBS blev inkluderet i forsøg 1 og 2. xifaxan anbefales til brug hos patienter med IBS-D.

*Rom II -kriterier: Mindst 12 uger, som ikke behøver at være på hinanden følgende i de foregående 12 måneder af abdominal ubehag eller smerter, der har to ud af tre træk: 1. lettet med afføring; og/eller 2. indtræden forbundet med en ændring i hyppigheden af ​​afføring; og/eller 3. begyndelse forbundet med en ændring i form (udseende) af afføring.

Symptomer, der kumulativt understøtter diagnosen irritabelt tarmsyndrom

â € Unormal afføringsfrekvens (til forskningsformål kan der defineres som større end 3 tarmbevægelser pr. Dag og mindre end 3 tarmbevægelser om ugen); Unormal afføringsform (klumpet/hård eller løs/vandig afføring); Unormal afføring passage (anstrengende presserende eller følelse af ufuldstændig evakuering); Passage af slim; Oppustethed eller følelse af abdominal distension.

Forsøg 3 - Design

Forsøg 3 evalueret gentagelsesbehandling hos voksne med IBS-D opfyldte Rom III-kriterier ** i op til 46 uger. I alt 2579 patienter blev tilmeldt for at modtage open-label Xifaxan i 14 dage. Af 2438 Evaluerbare patienter 1074 (44%) reagerede på den første behandling og blev evalueret over 22 uger for fortsat respons eller gentagelse af IBS-symptomer. I alt 636 patienter havde symptomgenerering og blev randomiseret til den dobbeltblinde fase af undersøgelsen. Disse patienter var planlagt til at modtage Xifaxan 550 mg tre gange om dagen (n = 328) eller placebo (n = 308) i yderligere to 14-dages gentagelsesbehandlingskurser adskilt med 10 uger. Se figur 4.

Figur 4: Forsøg 3 Undersøgelsesdesign

IBS-D-befolkningen fra de tre undersøgelser havde en gennemsnitlig alder på 47 (rækkevidde: 18 til 88) år, hvoraf ca. 11% af patienterne var ≥65 år gamle 72% var kvindelige og 88% var hvide.

** Rom III -kriterier: tilbagevendende mavesmerter eller ubehag (ubehagelig fornemmelse, der ikke er beskrevet som smerte) mindst 3 dage/måned i de sidste 3 måneder forbundet med to eller flere af følgende: 1. forbedring med afføring; 2. indtræden forbundet med en ændring i hyppigheden af ​​afføring; 3. Indtræden forbundet med en ændring i form (udseende) af afføring.

Forsøg 1 og 2 - resultater

Forsøg 1 og 2 inkluderede 1258 IBS-D-patienter (309 Xifaxan 314 Placebo); (315 Xifaxan 320 Placebo). Det primære slutpunkt for begge forsøg var andelen af ​​patienter, der opnåede tilstrækkelig lindring af IBS -tegn og symptomer i mindst 2 af 4 uger i løbet af måneden efter 14 dages behandling. Tilstrækkelig lettelse blev defineret som et svar fra JA på den følgende ugentlige emne Global Assessment (SGA) Spørgsmål: Med hensyn til dine IBS -symptomer sammenlignet med den måde, du følte, før du begyndte at studere medicin har du i de sidste 7 dage, havde tilstrækkelig lindring af dine IBS -symptomer? [Ja/Nej].

Tilstrækkelig lindring af IBS-symptomer blev oplevet af flere patienter, der fik Xifaxan end dem, der modtog placebo i løbet af måneden efter 2 ugers behandling (SGA-IBS ugentlige resultater: 41% mod 31% P = 0,0125; 41% mod 32% P = 0,0263 (se tabel 6).

Tabel 6: Tilstrækkelig lindring af IBS -symptomer i løbet af måneden efter to ugers behandling

Forsøgene undersøgte et sammensat slutpunkt, der definerede respondenter af IBS-relaterede mavesmerter og afføringskonsistensforanstaltninger. Patienter var månedlige respondenter, hvis de opfyldte begge følgende kriterier:

• oplevede et ≥30% fald fra baseline i mavesmerter i ≥2 uger i løbet af måneden efter 2 ugers behandling
• Havde en ugentlig gennemsnitlig afføringskonsistens score <4 (loose stool) for ≥2 weeks during the month following 2 weeks of treatment

Flere patienter, der modtog Xifaxan, var månedlige respondenter for mavesmerter og afføringskonsistens i forsøg 1 og 2 (se tabel 7).

Tabel 7: Effektivitetsresponpriser i forsøg 1 og 2 i løbet af måneden efter to ugers behandling

Forsøg 3 - Resultater

I mål 3 2579 var patienter planlagt til at modtage et første 14-dages forløb af Open-Label Xifaxan efterfulgt af â

Patienter blev betragtet som en responder, hvis de opnåede begge følgende:

• ≥30% forbedring fra baseline i den ugentlige gennemsnitlige abdominale smerte score baseret på det daglige spørgsmål: Med hensyn til dine specifikke IBS-symptomer på mavesmerter på en skala fra 0-10 Hvad var din værste IBS-relaterede mavesmerter i de sidste 24 timer? â € ˜Zeroâ € ™ betyder, at du overhovedet ikke har smerter; â € ˜Tenâ € ™ betyder den værst mulige smerte, du kan forestille dig.
• Mindst 50% reduktion i antallet af dage om ugen med en daglig afføringskonsistens af Bristol -afføringsskala type 6 eller 7 sammenlignet med baseline, hvor 6 = fluffy stykker med ujævn kanter en grødet afføring; 7 = vandig afføring ingen faste stykker; helt væske.

Respondenter blev derefter fulgt for gentagelse af deres IBS-relaterede symptomer på mavesmerter eller grødet/vandig afføringskonsistens i op til 20 behandlingsfri uger.

Da patienter oplevede gentagelse af deres symptomer på mavesmerter eller grødet/vandig afføringskonsistens i 3 uger med en rullende 4-ugers periode, blev de randomiseret til den dobbeltblinde placebokontrollerede gentagelsesfase. Af 1074 patienter, der reagerede på open-label Xifaxan 382, ​​oplevede en periode med symptominaktivitet eller fald, som ikke krævede gentagen behandling, da de afbrød, inklusive patienter, der afsluttede de 22 uger efter den første behandling med Xifaxan. Se figur 3.

Samlet 1257 of 2579 patients (49%) were nonresponders in the open-label phase and per the study protocol were withdrawn from the study. Other reasons for discontinuation include: patient request (5%) patient lost to follow-up (4%) adverse reaction (3%) and other (0.8%).

Der var 1074 (44%) af 2438 evaluerbare patienter, der reagerede på indledende behandling med forbedring i mavesmerter og afføringskonsistens. Svarprocenten for hvert IBS-symptom i den åbne labelfase af forsøg 3 svarer til de satser, der ses i forsøg 1 og 2 (se tabel 7). I alt 636 patienter havde efterfølgende tegn og symptomgenerering og blev randomiseret til den gentagne behandlingsfase. Mediantiden til gentagelse for patienter, der oplevede den første respons i open-label-fasen med Xifaxan, var 10 uger (område 6 til 24 uger).

Xifaxan (rifaximin) og placebo-behandlingsgrupper havde lignende baseline IBS-symptomresultater på tidspunktet for gentagelse og randomisering til den dobbeltblinde fase, men symptomresultaterne var mindre alvorlige end ved studieindtræden i den åbne labelfase.

Patienter blev anset for at have tilbagevendende tegn og symptomer efter følgende kriterier: en tilbagevenden af ​​mavesmerter eller mangel på afføringskonsistens i mindst 3 uger i en 4-ugers opfølgningsperiode. Det primære endepunkt i den dobbeltblinde placebokontrollerede del af forsøget var andelen af ​​patienter, der var respondenter på gentagelse af behandling i både IBS-relateret abdominal smerte og afføringskonsistens som defineret ovenfor i løbet af de 4 uger efter den første gentagne behandling med Xifaxan. Den primære analyse blev udført ved hjælp af den værste tilfælde af analysemetoden, hvor patienter med <4 days of diary entries in a given week are considered as non-responders for that week.

Flere patienter, der modtog Xifaxan, var månedlige respondenter for mavesmerter og afføringskonsistens i den primære analyse i forsøg 3 (se tabel 8).

Tabel 8: Effektivitetsresponder i forsøg 3 i en given uge i mindst 2 uger i uger 3 til 6 af den dobbeltblinde første gentagelsesfase

Seksogtredive af 308 (NULL,7%) af placebo-patienter og 56 ud af 328 (NULL,1%) af Xifaxan-behandlede patienter reagerede på den første gentagne behandling og havde ikke tilbagefald af tegn og symptomer gennem behandlingsfri opfølgningsperiode (10 uger efter første gentagelsesbehandling). Forskellen med responsrate var 5,4% med 95% konfidensinterval (NULL,2% til 11,6%).

Patientinformation til Xifaxan

Vedvarende diarré

For de patienter, der behandles for rejsende, diarré, afbryder Xifaxan, hvis diarré vedvarer mere end 24-48 timer eller forværres. Rådgive patienten om at søge lægehjælp for feber og/eller blod i afføringen [se Advarsler og forholdsregler ].

Clostridium difficile-Associated Diarre

Clostridium difficile -Associeret diarré (CDAD) er rapporteret ved anvendelse af næsten alle antibakterielle midler, herunder Xifaxan og kan variere i sværhedsgrad fra mild diarré til dødelig colitis. Behandling med antibiotika ændrer den normale flora i tyktarmen, hvilket kan føre til C. vanskelig . Patienter kan udvikle vandige og blodige afføring (med eller uden mavekramper og feber), selv så sent som to eller flere måneder efter at have taget den sidste dosis af antibiotikumet. Hvis diarré opstår efter terapi eller ikke forbedres eller forværres under terapi rådgiver patienterne om at kontakte en læge så hurtigt som muligt [se Advarsler og forholdsregler ].

Administration With Food

Informer patienter om, at Xifaxan kan tages med eller uden mad.

Antibakteriel modstand

Rådgiver patienter om, at antibakterielle lægemidler inklusive Xifaxan kun skal bruges til behandling af bakterieinfektioner. De behandler ikke virusinfektioner (f.eks. Koldkølelsen). Når Xifaxan er ordineret til behandling af en bakterieinfektion, skal patienterne fortælles, at selv om det er almindeligt at føle sig bedre tidligt i løbet af terapien, skal medicinen tages nøjagtigt som anført. Spring over doser eller ikke gennemførelse af det fulde terapiforløb kan (1) mindske effektiviteten af ​​den øjeblikkelige behandling og (2) øge sandsynligheden for, at bakterier vil udvikle resistens og ikke kan behandles med Xifaxan eller andre antibakterielle lægemidler i fremtiden [se Advarsler og forholdsregler ].