Zanaflex

Beskrivelse af Zanaflex

Zanaflex® (tizanidinhydrochlorid) er en central alpha2-adrenerg agonist. Tizanidine HCL er en hvid til off-white fint krystallinsk pulver, der er lugtfri eller med en svag karakteristisk lugt. Tizanidin er lidt opløselig i vand og methanol; Opløselighed i vand falder, når pH øges. Dets kemiske navn er 5-chlor-4- (2- imidazolin-2-ylamino) -213-benzothiadiazol monohydrochlorid. Tizanidines molekylære formel er C ₉ H ₈ Cln ₅ S-HCL dens molekylvægt er 290,2, og dens strukturelle formel er:

Zanaflex Capsules® leveres som 2 4 og 6 mg kapsler til oral administration. Zanaflex Capsules® contain the active ingredient tizanidine hydrochloride (2.29 mg equivalent to 2 mg tizanidine base 4.58 mg equivalent to 4 mg tizanidine base and 6.87 mg equivalent to 6 mg tizanidine base) and the inactive ingredients hypromellose silicon dioxide sugar spheres titanium dioxide Gelatine og farvestoffer.

Zanaflex® -tabletter leveres som 4 mg tabletter til oral administration. Zanaflex® -tabletter indeholder den aktive ingrediens -tizanidinhydrochlorid (NULL,58 mg svarende til 4 mg tizanidinbase) og de inaktive ingredienser kolloidalt siliciumdioxid -stearinsyre -mikrokrystallinsk cellulose og vandstyret laktose.

Bruger til Zanaflex

Zanaflex er indikeret til behandling af spasticitet hos voksne.

Dosering til Zanaflex

Anbefalet evaluering og test før og efter påbegyndt Zanaflex

Overvågning af aminotransferase -niveauer anbefales ved baseline og 1 måned efter maksimal dosis opnås [se Advarsler og forholdsregler ].

Anbefalet dosering

Den anbefalede startdosis er 2 mg gennem munden hver 6. til 8. time efter behov til maksimalt tre doser på 24 timer.

Dosering kan gradvist øges hver 1 til 4 dage med 2 mg til 4 mg ved hver dosis baseret på klinisk respons og tolerabilitet. Den maksimale samlede daglige dosering er 36 mg. Enkelt doser større end 16 mg er ikke undersøgt.

Hvilken klasse af stof er diazepam

Der er farmakokinetiske forskelle, når man administrerer Zanaflex mellem Fed eller fastet tilstand [se Klinisk farmakologi ]. Zanaflex may be taken with or without food; however consistent administration with respect to food is recommended to reduce variability in tizanidine plasma exposure.

På grund af den korte varighed af terapeutisk effektbehandling med Zanaflex bør reserveres til de daglige aktiviteter og tidspunkter, hvor lindring af spasticitet er vigtigst.

Anbefalet dosering In Patienter med nedsat nyrefunktion

Hos patienter med kreatinin -clearance <25 mL/min use lower individual doses during titration. If higher doses are required the individual doses rather than dosing frequency should be increased [see Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Anbefalet dosering In Patienter med nedsat leverfunktion

Hos patienter med nedsat leverfunktion skal du bruge lavere individuelle doser under titrering. Hvis der kræves højere doser, skal individuelle doser snarere end doseringsfrekvens øges [se Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Seponering af Zanaflex

Når man ophører Zanaflex især hos patienter, der har modtaget høje doser i lange perioder, eller som muligvis er på samtidig behandling med narkotika, reducerer doseringen med 2 mg til 4 mg pr. Dag for at minimere risikoen for tilbagetrækningsbemærkningsreaktioner [se Stofmisbrug og afhængighed ].

Skift mellem med/uden mad og forskellige tizanidindoseringsformer

Der er farmakokinetiske forskelle, når:

1. Skift mellem administration af Zanaflex med eller uden mad
2. Skift mellem doseringsformularer, hvis de administreres med mad.

Hvis disse situationer forekommer overvåger patienter for terapeutisk virkning eller bivirkninger [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Kapsler

2 mg : Lyseblå uigennemsigtig krop med en lyseblå uigennemsigtig hætte med 2 mg trykt på hætten

4 mg : Hvid uigennemsigtig krop med en blå uigennemsigtig hætte med 4 mg trykt på hætten

6 mg : Blå uigennemsigtig krop med en hvid stribe og blå uigennemsigtig hætte med 6 mg trykt på hætten

Tabletter

4 mg white uncoated tablets with a quadrisecting score on one side og debossed with A594 on the other side

Zanaflex -kapsler

Zanaflex (Tizanidine) kapsler er todelt hårde gelatinskaller, der indeholder 2 mg 4 mg eller 6 mg tizanidin i flasker med 150 kapsler tilgængelige som følger:

De 2 mg kapsler har en lyseblå uigennemsigtig krop med en lyseblå uigennemsigtig hætte med 2 mg trykt på hætten: NDC 83107-001-15
De 4 mg kapsler har en hvid uigennemsigtig krop med en blå uigennemsigtig hætte med 4 mg trykt på hætten: NDC 83107-002-15
De 6 mg kapsler har en blå uigennemsigtig krop med en hvid stribe og blå uigennemsigtig hætte med 6 mg trykt på kapslerne: NDC 83107-003-15

Zanaflex -tabletter

Zanaflex (tizanidin) tabletter er ikke -overtrukket indeholdende 4 mg tizanidin i flasker med 150 tabletter. Tabletterne har en kvadrisekteringsscore på den ene side og er udslettet med A594 på den anden side: NDC 83107-004-15.

Opbevaring og håndtering

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt mellem 15 ° C til 30 ° C (59 ° F til 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

Dispens i containere med børnebestandig lukning.

rejseplan for new england

Fremstillet til: Legacy Pharma Inc. Georgetown Grand Cayman Ky1-9012. Revideret: Nov 2024

Bivirkninger for Zanaflex

Følgende klinisk signifikante bivirkninger er beskrevet andetsteds i andre sektioner af den ordinerende information:

• Hypotension [se Advarsler og forholdsregler ]
• Leverskade [se Advarsler og forholdsregler ]
• Sedation [se Advarsler og forholdsregler ]
• Hallucinosis/psykotiske lignende symptomer [se Advarsler og forholdsregler ]
• Overfølsomhedsreaktioner [se Advarsler og forholdsregler ]
• Tilbagetræknings bivirkninger [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Da kliniske undersøgelser udføres under vidt forskellige tilstande, kan bivirkningsrater observeret i de kliniske undersøgelser af et lægemiddel ikke sammenlignes direkte med hastigheder i de kliniske undersøgelser af et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i klinisk praksis.

Sikkerheden ved Zanaflex er blevet evalueret i tre dobbeltblind randomiserede placebokontrollerede kliniske studier [se Kliniske studier ]. Two studies were conducted in patients with multiple sclerosis og one in patients with spinal cord injury. Each study had a 13-week active treatment period which included a 3-week titration phase to the maximum tolerated dose up to 36 mg/day in three divided doses a 9-week plateau phase where the dose of tizanidine was held constant og a 1-week dose tapering period. In all 264 patients received tizanidine og 261 patients received placebo. Across the three studies approximately 51% of patients were women og the median dose during the plateau phase ranged from 20 to 28 mg/day.

De mest almindelige bivirkninger (> 10% af patienterne behandlet med Zanaflex) rapporteret i flere dosis placebokontrollerede kliniske studier, der involverede 264 patienter med spasticitet, var tør mund-somnolens/sedation astheni (svaghed træthed og/eller træthed) og svimmelhed. Tre fjerdedele af patienterne vurderede reaktionerne som milde til moderat og en fjerdedel af patienterne vurderede reaktionerne som værende alvorlige. Disse bivirkninger syntes at være dosisrelateret.

Tabel 1 viser bivirkninger, der blev rapporteret hos mere end 2% af patienterne i tre multiple dosis placebo-kontrollerede undersøgelser, der modtog Zanaflex, hvor frekvensen i Zanaflex-gruppen var større end placebogruppen.

Tabel 1: Flere dosis placebokontrollerede undersøgelser-Adversreaktioner rapporteret hos> 2% af patienterne behandlet med Zanaflex-tabletter og forekomst større end placebo

I den enkelte dosis placebokontrollerede undersøgelse, der involverer 142 patienter med spasticitet på grund af multipel sklerose (undersøgelse 1) [se Kliniske studier ] Patienterne blev specifikt spurgt, om de havde oplevet nogen af ​​de fire mest almindelige bivirkninger: mørkhed (døsighed) astheni (svaghed træthed og/eller træthed) og svimmelhed. Derudover blev hypotension og bradykardi observeret. Forekomsten af ​​disse reaktioner er sammenfattet i tabel 2. andre begivenheder blev generelt rapporteret med en hastighed på 2% eller mindre.

Tabel 2: Enkelt dosis placebokontrolleret undersøgelse-almindelige bivirkninger rapporteret

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Zanaflex efter godkendelse af Zanaflex. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Hjerteforstyrrelser: Ventrikulær takykardi faldt blodtrykket

Hepatobiliære lidelser: Hepatotoksicitet [se Advarsler og forholdsregler ] hepatitis

Muskuloskeletale og bindevævsforstyrrelser: Arthralgia

Nervesystemforstyrrelser: Convulsion Paræstesia Tremor Muscle Spasms

Psykiatriske lidelser: Hallucinationer [se Advarsler og forholdsregler ] depression

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Stevens Johnson Syndrome Anaphylactic Reaction [se Advarsler og forholdsregler ] eksfoliativ dermatitis udslæt

Lægemiddelinteraktioner for Zanaflex

Stærke CYP1A2 -hæmmere

Samtidig anvendelse af Zanaflex med stærk cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) hæmmere (f.eks. Fluvoxamin ciprofloxacin) er kontraindiceret. Ændringer i farmakokinetik af tizanidin, når de blev administreret med en stærk CYP1A2 -hæmmer, resulterede i signifikant reduceret blodtryk øget døsighed og øget psykomotorisk svækkelse [se Kontraindikationer og Klinisk farmakologi ].

Moderat eller svage CYP1A2 -hæmmere

Samtidig brug af Zanaflex med moderat eller svage CYP1A2 -hæmmere (f.eks. Zileuton -antiarytmiske [amiodaron mexiletinpropafenon og verapamil] cimetidin famotidin orale prævention acyclovir og ticlopidin) skal undgås. Hvis samtidig brug er klinisk nødvendige, og bivirkninger, såsom hypotension bradykardi eller overdreven døsighed forekommer, reducerer zanaflex -doseringen eller afbryder Zanaflex -terapi [se Klinisk farmakologi ].

Orale prævention

Samtidig brug af Zanaflex med orale prævention anbefales ikke. Men hvis samtidig brug er klinisk nødvendige, og bivirkninger, såsom hypotension bradykardi eller overdreven døsighed forekommer, reduceres eller afbryder Zanaflex -terapi [se Klinisk farmakologi ].

Alkohol og andre CNS -depressiva

Alkohol øger eksponeringen af ​​tizanidin efter administration af Zanaflex. Dette var forbundet med en stigning i bivirkninger af Zanaflex.

Samtidig brug af Zanaflex med CNS -depressiva (f.eks. Alkohol benzodiazepiner opioider tricykliske antidepressiva) kan forårsage additive CNS -depressive virkninger inklusive sedation. Overvåg patienter, der tager Zanaflex med en anden CNS -depressiv for symptomer på overskydende sedation [se Klinisk farmakologi ].

α2-adrenerge agonister

Samtidig brug af Zanaflex med andre a2-adrenergiske agonister anbefales ikke, fordi hypotensive effekter kan være kumulative [se Advarsler og forholdsregler ].

Antihypertensive medicin

Samtidig brug af Zanaflex med antihypertensive medicin kan forårsage additive hypotensive effekter [se Advarsler og forholdsregler ]. Monitor patients who take Zanaflex with antihypertensive medications for hypotension.

Stofmisbrug og afhængighed

Kontrolleret stof

Zanaflex indeholder tizanidin, som ikke er et kontrolleret stof.

Misbrug

Misbrug is the intentional non-therapeutic use of a drug even once for its desirable psychological or physiological effects. Misbrug potential was not evaluated in human studies. Rats were able to distinguish tizanidine from saline in a stogard discrimination paradigm after training but failed to generalize the effects of morphine cocaine diazepam or phenobarbital to tizanidine.

Afhængighed

Fysisk afhængighed er en tilstand, der udvikler sig som et resultat af fysiologisk tilpasning som respons på gentagen stofbrug manifesteret ved tilbagetrækningstegn og symptomer efter pludselig seponering eller en betydelig dosisreduktion af et lægemiddel. Tizanidin er tæt knyttet til klonidin, som ofte misbruges i kombination med narkotika og er kendt for at forårsage symptomer på rebound ved pludselig tilbagetrækning. Tilfælde af rebound -symptomer ved pludselig tilbagetrækning af tizanidin er rapporteret. Sagsrapporterne antyder, at disse patienter også misbrugte narkotika. Tilbagetrækningssymptomer inkluderede hypertension tachycardia hypertonia tremor og angst. Symptomer er mere tilbøjelige til at forekomme i tilfælde, hvor høje doser bruges især i længere perioder eller med samtidig brug af narkotika. Hvis terapi skal afbrydes, skal dosis langsomt reduceres for at minimere risikoen for abstinenssymptomer [se Dosering og administration ].

Aber blev vist at selvadministrere tizanidin på en dosisafhængig måde og pludselig ophør af tizanidin producerede kortvarige tegn på tilbagetrækning i doser> 35 gange den maksimale anbefalede humane dosis på mg/m²-basis. Disse forbigående tilbagetrækningsskilte (øget bevægelse af bevægelsesorganet og aversiv opførsel over for observatøren) blev ikke vendt af naloxonadministration.

Advarsler for Zanaflex

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Zanaflex

Hypotension

Tizanidin er en α2-adrenerg agonist, der kan producere hypotension. Synkope er rapporteret i indstillingen efter marketing. Risikoen for betydelig hypotension kan muligvis minimeres ved titrering af dosis og ved at fokusere opmærksomheden på tegn og symptomer på hypotension inden dosisfremgang. Derudover kan patienter, der bevæger sig fra en liggende til fast lodret position, have en øget risiko for hypotension og ortostatiske effekter.

Monitor til hypotension, når Zanaflex bruges til patienter, der får samtidig antihypertensiv terapi. Det anbefales ikke, at Zanaflex bruges sammen med andre a2-adrenerge agonister. Klinisk signifikant hypotension (fald i både systolisk og diastolisk tryk) er rapporteret med samtidig administration af enten fluvoxamin eller ciprofloxacin og enkeltdoser på 4 mg zanaflex. Derfor samtidig brug af Zanaflex med fluvoxamin eller med ciprofloxacin potente hæmmere af CYP1A2 er kontraindiceret [se Kontraindikationer og Lægemiddelinteraktioner ].

Risiko for leverskade

Zanaflex kan forårsage hepatocellulær leverskade. Zanaflex skal bruges med forsigtighed hos patienter med enhver leverfunktion i leveren. Overvågning af aminotransferase -niveauer anbefales til baseline og 1 måned efter maksimal dosis opnås, eller hvis der er mistanke om leverskade [se Dosering og administration og Brug i specifikke populationer ].

Sedation

Zanaflex kan forårsage sedation, der kan forstyrre hverdagens aktivitet. I de flere dosisundersøgelser toppede forekomsten af ​​patienter med sedation efter den første uge af titrering og forblev derefter stabil i varigheden af ​​vedligeholdelsesfasen af ​​undersøgelsen. De CNS -depressive virkninger af Zanaflex med alkohol og andre CNS -depressiva (f.eks. Benzodiazepiner Opioider Tricykliske antidepressiva) kan være additive. Overvåg patienter, der tager Zanaflex med en anden CNS -depressiv for symptomer på overskydende sedation [se Lægemiddelinteraktioner ].

Hallucinosis/psykotiske lignende symptomer

Zanaflex -brug er blevet forbundet med hallucinationer. Dannede visuelle hallucinationer eller vrangforestillinger er rapporteret hos 5 ud af 170 patienter (3%) i to nordamerikanske kontrollerede kliniske studier. De fleste af patienterne var opmærksomme på, at begivenhederne var uvirkelige. En patient udviklede psykose i forbindelse med hallucinationer. En patient blandt disse 5 fortsatte med at have problemer i mindst 2 uger efter seponering af tizanidin. Overvej at afbryde Zanaflex hos patienter, der udvikler hallucinationer.

forårsager wellbutrin højt blodtryk

Interaktion med CYP1A2 -hæmmere

På grund af potentielle lægemiddelinteraktioner er zanaflex kontraindiceret hos patienter, der tager potente CYP1A2 -hæmmere, såsom fluvoxamin eller ciprofloxacin. Adverse reactions such as hypotension bradycardia or excessive drowsiness can occur when Zanaflex is taken with other CYP1A2 inhibitors such as zileuton fluoroquinolones other than ciprofloxacin (which is contraindicated) antiarrhythmics (amiodarone mexiletine propafenone) cimetidine famotidine oral contraceptives acyclovir and ticlopidin). Samtidig brug bør undgås, medmindre nødvendigheden af ​​Zanaflex -terapi er klinisk tydelig. I et sådant tilfælde brug med forsigtighed [se Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Overfølsomhedsreaktioner

Zanaflex kan forårsage anafylaksi. Der er rapporteret om tegn og symptomer inklusive respiratorisk kompromis urticaria og angioødem i halsen og tungen. Patienter skal informeres om tegn og symptomer på alvorlige allergiske reaktioner og instrueres i at afbryde Zanaflex og søge øjeblikkelig medicinsk behandling, hvis disse tegn og symptomer forekommer [se Kontraindikationer ].

Øget risiko for bivirkninger hos patienter med nedsat nyrefunktion

Zanaflex skal bruges med forsigtighed hos patienter med nyreinsufficiens (creatinine clearance <25 mL/min) as clearance is reduced by more than 50%. In these patients during titration the individual doses should be reduced. If higher doses are required individual doses rather than dosing frequency should be increased. These patients should be monitored closely for the onset or increase in severity of the common adverse events (tør mund somnolence asthenia og svimmelhed) as indicators of potential overdose [see Dosering og administration og Brug i specifikke populationer ].

Tilbagetrækningsbemærkningsreaktioner

Tilbagetræknings bivirkninger inkluderer rebound hypertension takykardi og hypertonia. For at minimere risikoen for disse reaktioner, især hos patienter, der har modtaget høje doser (20 til 28 mg dagligt) i lange perioder (9 uger eller mere), eller som kan være på samtidig behandling med narkotika, skal dosis reduceres langsomt (2 til 4 mg pr. Dag) [se Dosering og administration ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

Tizanidin blev administreret til mus i 78 uger ved orale doser op til 16 mg/kg/dag, hvilket er 2 gange den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på 36 mg/dag på et kropsoverfladeareal (mg/m²) basis. Tizanidin blev administreret til rotter i 104 uger ved orale doser op til 9 mg/kg/dag, hvilket er 2,5 gange MRHD på mg/m² -basis. Der var ingen stigning i tumorer i begge arter.

Mutagenese

Tizanidin var negativ i in vitro (bakteriel omvendt mutation [ames] pattedyrsgenmutation og kromosomal aberrationstest i pattedyrceller) og in vivo (knoglemarv mikronukleus og cytogenetik) assay.

Værdiforringelse af fertiliteten

Oral administration af tizanidin til rotter før og under parring og fortsat under den tidlige graviditet hos kvinder resulterede i reduceret fertilitet hos mandlige og hunrotter i doser på henholdsvis 30 og 10 mg/kg/dag. Der blev ikke observeret nogen effekt på fertiliteten i doser på 10 (mandlige) og 3 (kvindelige) mg/kg/dag, som er ca. 3 gange og ligner henholdsvis MRHD på mg/m² -basis.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Der er ingen tilstrækkelige data om udviklingsrisikoen forbundet med brug af Zanaflex hos gravide kvinder. I dyreforsøg resulterede administration af tizanidin under graviditet i udviklingstoksicitet (embryofetal og postnatal afkom dødelighed og vækstunderskud) i doser mindre end dem, der blev anvendt klinisk, som ikke var forbundet med mødretoksicitet (se Dyredata ).

I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% - 4% og 15% - 20%. Baggrundsrisikoen for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt.

Data

Dyredata

Oral administration af tizanidin (NULL,3 til 100 mg/kg/dag) til gravide rotter i perioden med organogenese resulterede i embryofetal og postnatal afkom dødelighed og reduktioner i kropsvægt i doser på 30 mg/kg/dag og derover. Mødretoksicitet blev observeret i den højeste testede dosis. Dosis uden virkning til embryofetal udviklingstoksicitet hos rotter (3 mg/kg/dag) svarer til den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på 36 mg/dag på et kropsoverfladeområde (mg/m²) basis.

Oral administration af tizanidin (1 til 100 mg/kg/dag) til gravide kaniner i perioden med organogenese resulterede i embryofetal og postnatal afkom dødelighed i alle doser. Mødretoksicitet blev observeret i den højeste testede dosis. Oral administration af tizanidin (10 og 30 mg/kg/dag) i den perinatale graviditetsperiode (2-6 dage før fødslen) resulterede i øget dødelighed efter postnatal afkom ved begge doser. En dosis uden virkning til embryofetal udviklingstoksicitet i kanin blev ikke identificeret. Den laveste testede dosis (1 mg/kg/dag) er mindre end MRHD på mg/m² -basis.

I en før- og postnatal udviklingsundersøgelse hos rotter oral administration af tizanidin (3 til 30 mg/kg/dag) resulterede i øget dødelighed efter øget postnatal afkom. En dosis uden virkning til pre- og postnatal udviklingstoksicitet blev ikke identificeret. Den laveste testede dosis (3 mg/kg/dag) svarer til henholdsvis MRHD på mg/m² -basis.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​tizanidin i human mælk virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på produktion af human mælk. Dyrestudier har rapporteret tilstedeværelsen af ​​tizanidin i mælken hos ammende dyr.

Hvad bruges naproxen 500 mg til

De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med moders kliniske behov for Zanaflex og eventuelle bivirkninger på det ammede spædbarn fra Zanaflex eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede undersøgelser hos mennesker på virkningen af ​​Zanaflex på kvindeligt eller mandligt reproduktivt potentiale. Oral administration af tizanidin til mandlige og kvindelige rotter resulterede i bivirkninger på fertiliteten [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter er ikke etableret.

Geriatrisk brug

Zanaflex er kendt for at være væsentligt udskilt af nyrerne, og risikoen for bivirkninger på dette lægemiddel kan være større hos patienter med nedsat nyrefunktion. Fordi ældre patienter er mere tilbøjelige til at have nedsat nyrefunktionspleje, bør udtages i dosisudvælgelse, og det kan være nyttigt at overvåge nyrefunktionen.

Kliniske undersøgelser af Zanaflex inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer anderledes end yngre forsøgspersoner. Sammenligning af krydsstudie af farmakokinetiske data efter en enkelt dosisadministration af 6 mg zanaflex viste, at yngre forsøgspersoner ryddet lægemidlet fire gange hurtigere end de ældre forsøgspersoner. Hos ældre patienter med nyreinsufficiens (kreatinin clearance <25 mL/min) tizanidine clearance is reduced by more than 50% compared to healthy elderly subjects; this would be expected to lead to a longer duration of clinical effect. During titration the individual doses should be reduced. If higher doses are required individual doses rather than dosing frequency should be increased. Monitor elderly patients because they may have an increased risk for adverse reactions associated with Zanaflex.

Nedsat nyrefunktion

Zanaflex er kendt for at være væsentligt udskilt af nyrerne, og risikoen for bivirkninger på dette lægemiddel kan være større hos patienter med nedsat nyrefunktion. Hos patienter med nyreinsufficiens (kreatinin clearance <25 mL/min) clearance was reduced by more than 50%. In these patients individual doses should be reduced during titration. If higher doses are required individual doses rather than dosing frequency should be increased. These patients should be monitored closely for the onset or increase in severity of Zanaflex common adverse events (tør mund somnolence asthenia og svimmelhed) as indicators of potential overdosage [see Dosering og administration Advarsler og forholdsregler og Klinisk farmakologi ].

Nedsat leverfunktion

Indflydelsen af ​​levernedsættelse på farmakokinetikken af ​​tizanidin er ikke blevet evalueret. Fordi tizanidin er i vid udstrækning metaboliseret i leverens leverfunktion, forventes at have betydelige effekter på farmakokinetik af tizanidin [se Dosering og administration Advarsler og forholdsregler og Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Zanaflex

En gennemgang af sikkerhedsovervågningsdatabasen afslørede tilfælde af forsætlig og utilsigtet overdosering af Zanaflex. Nogle af sagerne resulterede i dødelighed, og mange af de forsætlige overdoser var med flere lægemidler, herunder CNS -depressiva. De kliniske manifestationer af overdosering af tizanidin var i overensstemmelse med dens kendte farmakologi. I de fleste tilfælde blev der observeret et fald i sensorium, herunder sløv somnolensforvirring og koma. Deprimeret hjertefunktion observeres også, herunder oftest bradykardi og hypotension. Åndedrætsdepression er et andet almindeligt træk ved overdosis af tizanidin.

Skulle overdosis forekomme sikre, at en luftvej og overvågning af kardiovaskulær og respiratorisk funktion tilstrækkeligheder. Dialyse er sandsynligvis ikke en effektiv metode til at fjerne tizanidin fra kroppen [se BESKRIVELSE ]. In general symptoms resolve within one to three days following discontinuation of tizanidine og administration of appropriate therapy. Because of the similar mechanism of action symptoms og management of tizanidine overdose are similar to that following clonidine overdose. For the most recent information concerning the management of overdose contact a poison control center.

Kontraindikationer for Zanaflex

Zanaflex er kontraindiceret hos patienter:

• At tage stærke CYP1A2 -hæmmere [se Lægemiddelinteraktioner ].
• med en historie med overfølsomhed over for tizanidin eller ingredienserne i Zanaflex. Symptomerne har inkluderet anafylaksi og angioødem [se Advarsler og forholdsregler ].

Klinisk farmakologi for Zanaflex

Handlingsmekanisme

Tizanidin er en central alfa-2-adrenerg receptoragonist og reducerer formodentlig spasticitet ved at øge presynaptisk inhibering af motoriske neuroner. Virkningerne af tizanidin er størst på polysynaptiske veje. Den samlede virkning af disse handlinger menes at reducere lettelse af rygmarvsmotorneuroner.

Farmakodynamik

De CNS -depressive virkninger af tizanidin og alkohol er additive [se Advarsler og forholdsregler og Lægemiddelinteraktioner ].

Farmakokinetik

Tizanidin har lineær farmakokinetik over de doser, der er undersøgt i klinisk udvikling [1 mg (halvdelen af ​​den anbefalede dosering) til 20 mg].

Zanaflex -kapsler og tablets er bioækvivalente for hinanden under fastende forhold, men ikke under Fed -forhold (se Absorption Effekt af mad ).

Absorption

Følgende oral administration tizanidin absorberes i det væsentlige fuldstændigt. Den absolutte orale biotilgængelighed af tizanidin er ca. 40% (CV = 24%) på grund af omfattende første-pass hepatisk metabolisme.

Effekt af mad

Der er farmakokinetiske forskelle mellem Zanaflex -kapsler og Zanaflex -tabletter med hensyn til administration med mad.

En enkelt dosis af enten to 4 mg tabletter eller to 4 mg kapsler blev administreret under Fed og fastende forhold i en åben mærket fire-periode randomiseret crossover-undersøgelse i 96 frivillige, hvoraf 81 var berettigede til den statistiske analyse. Farmakokinetik under Fed -forhold var forskellige end under fasteforhold og varierer efter doseringsform.

Tabletter Or Kapsler -Fasting

• Tmax var 1,0 timer efter dosering
• T ½ var cirka 2 timer.

Tabletter -Fed

• Gennemsnitlig Cmax blev øget med ca. 30%
• Median Tmax blev forøget med 25 minutter til 1 time og 25 minutter.
• Absorptionens omfang blev øget ca. 30%

Kapsler -Fed

• Gennemsnitlig Cmax blev reduceret med 20% (derfor ca. 66% Cmax for tabletten, når den blev administreret med mad)
• Median Tmax blev forøget 2 til 3 timer
• Absorptionens omfang blev øget ca. 10% (følgelig ca. 80% af det beløb, der blev absorberet fra tabletten, der blev administreret med mad)

Kapselindhold drysset på æblesaus

Sammenlignet med administration af en intakt kapsel under fastende:

• Cmax og AUC blev øget 15% - 20%
• Tmax blev reduceret 15 minutter

Figur 1: Gennemsnitlig tizanidinkoncentration vs. tidsprofiler for Zanaflex -tabletter og kapsler (2 ã— 4 mg) under fastede og fodret forhold

Fordeling

Tizanidin er i vid udstrækning fordelt over hele kroppen med en gennemsnitlig stabil tilstand af fordelingsvolumen på 2,4 L/kg (CV = 21%) efter intravenøs administration hos raske voksne frivillige. Tizanidin er ca. 30% bundet til plasmaproteiner.

Eliminering

Metabolisme

Tizanidin har en halveringstid på cirka 2,5 timer (CV = 33%). Cirka 95% af en administreret dosis metaboliseres. Det primære cytochrome P450 -isoenzym involveret i tizanidinmetabolisme er CYP1A2. Tizanidinmetabolitter vides ikke at være aktive; Deres halveringstider spænder fra 20 til 40 timer.

Udskillelse

Efter enkelt og multiple oral dosering af ¹⁴ C-tizanidin i gennemsnit 60% og 20% ​​af den samlede radioaktivitet blev udvundet i henholdsvis urinen og fæces.

Specifikke populationer

Geriatriske patienter

Der blev ikke udført nogen specifik farmakokinetisk undersøgelse for at undersøge alderseffekter. Korsundersøgelsessammenligning af farmakokinetiske data efter en enkelt dosisadministration af 6 mg Zanaflex viste, at yngre forsøgspersoner ryddet stoffet fire gange hurtigere end de ældre forsøgspersoner [se Brug i specifikke populationer ].

Patienter med nedsat leverfunktion

Indflydelsen af ​​levernedsættelse på farmakokinetikken af ​​tizanidin er ikke blevet evalueret. Fordi tizanidin er i vid udstrækning metaboliseret i leverens leverfunktion, forventes at have betydelige effekter på farmakokinetik af tizanidin [se Brug i specifikke populationer ].

Patienter med nedsat nyrefunktion

Tizanidin -clearance reduceres med mere end 50% hos ældre patienter med nyreinsufficiens (kreatinin clearance <25 mL/min) compared to healthy elderly subjects; this would be expected to lead to a longer duration of clinical effect [see Brug i specifikke populationer ].

Kønseffekter

Der blev ikke udført nogen specifik farmakokinetisk undersøgelse for at undersøge kønseffekter. Retrospektiv analyse af farmakokinetiske data efter enkelt- og multiple dosisadministration af 4 mg zanaflex viste imidlertid, at køn ikke havde nogen indflydelse på farmakokinetikken i tizanidin.

Lægemiddelinteraktioner

CYP1A2 -hæmmere

Virkningerne af samtidig administration af fluvoxamin eller ciprofloxacin begge stærke CYP1A2 -hæmmere på farmakokinetikken i en enkelt 4 mg dosis af Zanaflex blev undersøgt hos 10 raske forsøgspersoner. Cmax AUC og halveringstid for tizanidin steg med henholdsvis 12 gange 33 gange og 3 gange med samtidig administration af fluvoxamin. Cmax og AUC for tizanidin steg med henholdsvis 7 gange og 10 gange med samtidig administration af ciprofloxacin [se Kontraindikationer ].

Der har ikke været nogen kliniske undersøgelser, der vurderer virkningerne af andre CYP1A2 -hæmmere på tizanidin [se Lægemiddelinteraktioner ].

In vitro -undersøgelser af cytochrome P450 -isoenzymer ved anvendelse af humane levermikrosomer indikerer, at hverken tizanidin eller de vigtigste metabolitter sandsynligvis vil påvirke metabolismen af ​​andre lægemidler, der metaboliseres ved cytochrome P450 -isoenzymer.

Orale prævention

Der blev ikke udført nogen specifik farmakokinetisk undersøgelse for at undersøge interaktion mellem orale prævention og Zanaflex. Retrospektiv analyse af farmakokinetiske data efter population efter enkelt og multiple dosisadministration af 4 mg zanaflex viste imidlertid, at kvinder samtidigt tog orale prævention havde 50% lavere clearance af tizanidin sammenlignet med kvinder, der ikke er på orale prævention [se Lægemiddelinteraktioner ].

Acetaminophen

Tizanidin forsinkede Tmax af acetaminophen med 16 minutter. Acetaminophen påvirkede ikke farmakokinetikken af ​​tizanidin.

Alkohol

Alkohol increased the AUC og Cmax of tizanidine by approximately 20% og 15% respectively [see Lægemiddelinteraktioner ].

Kliniske studier

Effektiviteten af ​​Zanaflex til behandling af spasticitet blev demonstreret i to tilstrækkelige og godt kontrollerede undersøgelser hos patienter med multipel sklerose eller rygmarvsskade (studier 1 og 2).

Enkeltdosisundersøgelse hos patienter med multipel sklerose med spasticitet

I undersøgelse 1 140 patienter med spasticitet forårsaget af multipel sklerose blev randomiseret til at modtage enkelt orale doser på 8 mg eller 16 mg zanaflex eller placebo. Patienter og bedømmere var blændede for behandlingsopgaven, og der blev gjort bestræbelser på at reducere sandsynligheden for, at bedømmere ville blive opmærksomme på behandlingsopgaver (f.eks. Gav de ikke direkte pleje til patienter og blev forbudt at stille spørgsmål om bivirkninger).

Responsen blev vurderet ved fysisk undersøgelse; Muskeltone blev bedømt på en 5-punkts skala (Ashworth-score) som følger:

• 0 = normal muskel tone
• 1 = let spastisk fangst
• 2 = mere markant muskelbestandighed
• 3 = betydelig stigning i tone, hvilket gør passiv bevægelse vanskelig
• 4 = en muskel, der er immobiliseret af spasticitet

Spasmatællinger blev også samlet. Evalueringer blev foretaget 1 2 3 og 6 timer efter behandling. En statistisk signifikant reduktion af Ashworth -score for Zanaflex sammenlignet med placebo blev detekteret 1 2 og 3 timer efter behandlingen. Figur 2 nedenfor viser en sammenligning af den gennemsnitlige ændring i muskel tone fra baseline målt ved Ashworth -skalaen. Den største reduktion i muskel tone var 1 til 2 timer efter behandlingen. Efter 6 timer efter behandling af muskeltone i 8 mg og 16 mg Zanaflex -grupperne kunne ikke skelnes fra muskeltone hos patienter, der modtog placebo. Inden for en given patientforbedring i muskel tone var korreleret med plasmakoncentration. Plasmakoncentrationer var varierende fra patient til patient i en given dosis. Selvom 16 mg frembragte en større effekt -bivirkning, inklusive hypotension, var mere almindelige og mere alvorlige end i 8 mg -gruppen. Der var ingen forskelle i antallet af spasmer, der forekom i hver gruppe.

Figur 2: Enkelt dosisundersøgelse - gennemsnitlig ændring i muskeltone fra baseline målt ved Ashworth -skalaen ± 95% konfidensinterval (et negativt Ashworth -score betyder en forbedring af muskeltonen fra baseline)

Syv-ugers undersøgelse hos patienter med rygmarvsskade med spasticitet

I en 7-ugers undersøgelse (undersøgelse 2) blev 118 patienter med spasticitet sekundær med rygmarvsskade randomiseret til enten placebo eller Zanaflex. Trin, der ligner dem, der blev taget i den første undersøgelse, blev anvendt for at sikre integriteten af ​​blinding.

Patienter blev titreret over 3 uger op til en maksimal tolereret dosis eller 36 mg dagligt givet i tre ulige doser (f.eks. 10 mg givet om morgenen og eftermiddagen og 16 mg givet om natten). Patienter blev derefter opretholdt på deres maksimale tolererede dosis i 4 yderligere uger (dvs. vedligeholdelsesfase). Gennem hele vedligeholdelsesfasen blev muskeltone vurderet på Ashworth -skalaen inden for en periode på 2,5 timer efter enten morgen- eller eftermiddagsdosis. Antallet af spasmer om dagen blev registreret dagligt af patienter.

colombia feriesteder

Ved slutpunktet (det protokolspecificerede tidspunkt for resultatvurderingen) var der en statistisk signifikant reduktion i muskeltonen og hyppigheden af ​​spasmer i den Zanaflex-behandlede gruppe sammenlignet med placebo. Reduktionen i muskeltone var ikke forbundet med en reduktion i muskelstyrke (et ønskeligt resultat), men førte heller ikke til nogen konsekvent fordel ved Zanaflex -behandlede patienter på målinger af dagligdags aktiviteter. Figur 3 nedenfor viser en sammenligning af den gennemsnitlige ændring i muskel tone fra baseline målt ved Ashworth -skalaen.

Figur 3: Syv ugers undersøgelse betyder ændring i muskel tone 0,5â 2,5 timer efter dosering målt ved Ashworth -skalaen ± 95% konfidensinterval (en negativ Ashworth -score betyder en forbedring i muskeltone fra baseline)

Patientinformation til Zanaflex

Alvorlige lægemiddelinteraktioner

Rådgiv patienter, at de ikke bør tage Zanaflex, hvis de tager fluvoxamin eller ciprofloxacin på grund af den øgede risiko for alvorlige bivirkninger, herunder alvorlig sænkning af blodtryk og sedation. Instruer patienter om at informere deres sundhedsudbydere, når de starter eller holder op med at tage medicin på grund af de risici, der er forbundet med interaktion mellem Zanaflex og andre lægemidler [se Kontraindikationer og Lægemiddelinteraktioner ].

Zanaflex dosering og administration

Bed patienterne om at tage Zanaflex nøjagtigt som foreskrevet (konsekvent enten med eller uden mad) og ikke at skifte mellem tabletter og kapsler [se Dosering og administration ]. Inform patients that they should not take more Zanaflex than prescribed because of the risk of adverse events at single doses greater than 8 mg or total daily doses greater than 36 mg. Tell patients that they should not suddenly discontinue Zanaflex because rebound hypertension og tachycardia may occur [see Advarsler og forholdsregler ].

Hypotension

Advar patienter om, at de kan opleve hypotension og være forsigtige, når de skifter fra en liggende eller sidder til en stående position [se Advarsler og forholdsregler ].

Sedation

Fortæl patienterne, at Zanaflex kan få dem til at blive beroligede eller somnolente, og de skal være forsigtige, når de udfører aktiviteter, der kræver årvågenhed, såsom at køre et køretøj eller driftsmaskiner [se Advarsler og forholdsregler ]. Tell patients that the sedation may be additive when Zanaflex is taken in conjunction with drugs (baclofen benzodiazepines) or substances (e.g. alkohol) that act as CNS depressants.

Mind patienter på, at hvis de er afhængige af deres spasticitet for at opretholde holdning og balance i bevægelse, eller når spasticitet bruges til at opnå øget funktion, at Zanaflex mindsker spasticitet og forsigtighed bør anvendes.

Overfølsomhedsreaktioner

Informer patienter om tegn og symptomer på alvorlige allergiske reaktioner og instruerer dem om at afbryde Zanaflex og søge øjeblikkelig medicinsk behandling, hvis disse tegn og symptomer forekommer [se Advarsler og forholdsregler ].