Besponsa

ADVARSEL

Hepatotoksicitet inklusive lever veno-okklusiv sygdom (VOD) (også kendt som sinusformet obstruktionssyndrom og øget risiko for post-hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) ikke-relaps dødelighed

Hepatotoksicitet inklusive Vod

• Hepatotoksicitet inklusive dødelig og livstruende VOD forekom hos patienter med tilbagefaldt eller ildfast akut lymfoblastisk leukæmi (alle), der modtog Besponsa. Risikoen for VOD var større hos patienter, der gennemgik HSCT efter Besponsa -behandling; Anvendelse af HSCT -konditioneringsregimer, der indeholder 2 alkyleringsmidler og sidste samlede bilirubinniveau ≥ øvre grænse for normal (ULN), før HSCT var signifikant forbundet med en øget risiko for VOD.
• Andre risikofaktorer for VOD hos patienter, der blev behandlet med Besponsa, inkluderede løbende eller tidligere leversygdom tidligere HSCT øget alder senere redningslinjer og et større antal Besponsa -behandlingscyklusser.
• Højde af levertest kan kræve dosering af afbrydelse af dosisreduktion eller permanent seponering af Besponsa. Permanent afbryde behandlingen, hvis VOD forekommer. Hvis der forekommer alvorlig VOD -behandling i henhold til standard medicinsk praksis [se Dosering og administration og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Øget risiko for ikke-HSCT-dødelighed

• Der var højere dødelighed efter HSCT-ikke-relation hos patienter, der fik Besponsa, hvilket resulterede i en højere dag 100 efter HSCT-dødelighed [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse for Besponsa

Inotuzumab ozogamicin is a CD22-directed antibody-drug conjugate (ADC) consisting of 3 components: 1) the recombinant humanized immunoglobulin class G subtype 4 (IgG4) kappa antibody inotuzumab specific for human CD22 2) N-acetyl-gamma-calicheamicin that causes double-stranded DNA breaks and 3) an acid-cleavable linker composed of the condensation product of 4-(4’-acetylphenoxy)-butanoic acid (AcBut) and 3-methyl-3-mercaptobutane hydrazide (known as dimethylhydrazide) that covalently attaches N-acetyl-gamma-calicheamicin to inotuzumab.

Inotuzumab ozogamicin har en omtrentlig molekylvægt på 160 kDa. Det gennemsnitlige antal calicheamicinderivatmolekyler konjugeret til hvert inotuzumab-molekyle er ca. 6 med en fordeling fra 2-8. Inotuzumab ozogamicin produceres ved kemisk konjugering af antistoffet og små molekylkomponenter. Antistoffet er produceret af pattedyrs (kinesiske hamster -æggestokkceller, og den semisyntetiske calicheamicinderivat produceres ved mikrobiel gæring efterfulgt af syntetisk modifikation.

Besponsa (inotuzumab ozogamicin) til injektion leveres som en steril hvid til off-white konserveringsfrit lyofiliseret pulver til intravenøs administration. Hver hætteglas med en enkelt dosis leverer 0,9 mg inotuzumab ozogamicin. Inaktive ingredienser er polysorbat 80 (NULL,36 mg) natriumchlorid (NULL,16 mg) saccharose (180 mg) og tromethamin (NULL,64 mg). Efter rekonstitution med 4 ml sterilt vand til injektion USP er slutkoncentrationen 0,25 mg/ml inotuzumab ozogamicin med et leverbar volumen på 3,6 ml (NULL,9 mg) og en pH på ca. 8,0.

Anvendelser til Besponsa

Besponsa er indikeret til behandling af tilbagefaldt eller ildfast CD22-positiv B-celle-forløber akut lymfoblastisk leukæmi (ALL) hos voksne og pædiatriske patienter 1 år og ældre.

Dosering til Besponsa

Anbefalet dosering

• Formedicinering før hver dosis [se Anbefalet pre-medicin og cytoreduktion ].
• Administrer kun ved intravenøs infusion.
• For den første cyklus er den anbefalede samlede dosis af Besponsa for alle patienter 1,8 mg/m ² pr. cyklus administreret som 3 opdelte doser på dag 1 (NULL,8 mg/m ² ) Dag 8 (NULL,5 mg/m ² ) og dag 15 (NULL,5 mg/m ² ). Cyklus 1 er 3 uger i varighed, men kan udvides til 4 uger, hvis patienten opnår en komplet remission (CR) eller fuldstændig remission med ufuldstændig hæmatologisk bedring (CRI) og/eller for at tillade bedring fra toksicitet.
• Til efterfølgende cyklusser:
  • Hos patienter, der opnår en CR eller CRI, er den anbefalede samlede dosis af Besponsa 1,5 mg/m ² pr. cyklus administreret som 3 opdelte doser på dag 1 (NULL,5 mg/m ² ) Dag 8 (NULL,5 mg/m ² ) og dag 15 (NULL,5 mg/m ² ). Efterfølgende cyklusser er 4 uger i varighed.

    ELLER

  • Hos patienter, der ikke opnår en CR eller CRI, er den anbefalede samlede dosis af Besponsa 1,8 mg/m ² pr. cyklus givet som 3 opdelte doser på dag 1 (NULL,8 mg/m ² ) Dag 8 (NULL,5 mg/m ² ) og dag 15 (NULL,5 mg/m ² ). Efterfølgende cyklusser er 4 uger i varighed. Patients who do not achieve a Cr eller cri within 3 cycles should discontinue treatment.
• For patienter, der går til hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT), er den anbefalede behandlingsvarighed med Besponsa 2 cyklusser. En tredje cyklus kan overvejes for de patienter, der ikke opnår CR eller CRI og minimal resterende sygdom (MRD) negativitet efter 2 cyklusser [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• For patienter, der ikke fortsætter til HSCT yderligere behandlingscyklusser op til maksimalt 6 cyklusser, kan det administreres.

Tabel 1 viser de anbefalede doseringsregimer.

Tabel 1. Doseringsregime for cyklus 1 og efterfølgende cyklusser afhængigt af respons på behandling

Anbefalet pre-medicin og cytoreduktion

• Præmedikering med en kortikosteroid antipyretisk og antihistamin anbefales inden dosering. Patienter skal observeres under og i mindst 1 time efter afslutningen af ​​infusion for symptomer på infusionsrelaterede reaktioner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• For patienter med cirkulerende lymfoblaster cytoreduktion med en kombination af hydroxyurea -steroider og/eller vincristin til en perifer eksplosionstælling på mindre end eller lig med 10000/mm3 anbefales før den første dosis.

Doseringsændringer for bivirkninger

Rediger dosis af Besponsa for toksiciteter (se tabel 2-4). Besponsa-doser inden for en behandlingscyklus (dvs. dage 8 og/eller 15) behøver ikke at blive afbrudt på grund af neutropeni eller thrombocytopeni, men dosering af afbrydelser inden for en cyklus anbefales til ikke-hæmatologiske toksiciteter. Hvis dosis reduceres på grund af Besponsa-relateret toksicitet, må dosis ikke udmærkes.

Tabel 2. Besponsa -doseringsændringer for hæmatologiske toksiciteter [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Tabel 3. Besponsa-doseringsændringer for ikke-hæmatologiske toksiciteter

Tabel 4. Besponsa-doseringsændringer afhængigt af varigheden af ​​dosering af afbrydelse på grund af ikke-hæmatologisk toksicitetstoksicitet

Instruktioner til fortynding og administration af rekonstitution

Beskyt de rekonstituerede og fortyndede Besponsa -løsninger mod lys. Frys ikke den rekonstituerede eller fortyndede løsning.

Den maksimale tid fra rekonstitution gennem indgivelsesenden skal være mindre end eller lig med 8 timer med mindre end eller lig med 4 timer mellem rekonstitution og fortynding.

Rekonstitution

• Besponsa er et farligt stof. Følg relevante procedurer for speciel håndtering og bortskaffelse.1
• Beregn dosis (mg) og antallet af hætteglas (r) af Besponsa, der kræves.
• Rekonstituerer hvert hætteglas med 4 ml sterilt vand til injektion USP for at opnå en koncentration på 0,25 mg/ml Besponsa, der leverer 3,6 ml (NULL,9 mg).
• Svirl forsigtigt hætteglasset for at hjælpe opløsningen. Ryst ikke.
• Undersøg den rekonstituerede løsning for partikler og misfarvning. Den rekonstituerede opløsning skal være klar for opalescent farveløs til lidt gul og i det væsentlige fri for synlige fremmede stoffer.
• Se tabel 6 for opbevaringstider og betingelser for den rekonstituerede løsning.

Fortynding

• Træk det krævede volumen af ​​den rekonstituerede opløsning tilbage fra hætteglas (er), der er nødvendige for at opnå den passende dosis i henhold til patientens kropsoverfladeareal. Kasser enhver ubrugt rekonstitueret Besponsa -løsning, der er tilbage i hætteglasset.
• Fortynd den rekonstituerede Besponsa -opløsning i 0,9% natriumchloridinjektion USP i den passende infusionsbeholder pr. Tabel 5:

Tabel 5. Infusionsbeholderinformation

• Inverter forsigtigt infusionsbeholderen for at blande den fortyndede opløsning. Ryst ikke.
• Beskyt mod lys.
• Se tabel 6 for opbevaringstider og betingelser for den fortyndede opløsning.

Administration

• Se tabel 6 for opbevaringstider og betingelser for før og under administration af den fortyndede opløsning.
• Til sprøjteinfusioner skal der anvendes en sprøjtepumpe og mikrofor-bore IV-rør.
• Filtrering af den fortyndede opløsning er ikke påkrævet. Men hvis den fortyndede opløsning filtreres polyethersulfon (PES)-polyvinylidenfluorid (PVDF)-eller hydrofil polysulfon (HPS) -baserede filtre anbefales. Brug ikke filtre lavet af nylon eller blandet celluloseester (MCE).
• Tilfør den fortyndede løsning som en intravenøs infusion over en time. Skyl den intravenøse infusionslinie med 0,9% natriumchloridinjektion USP for at sikre, at den komplette dosis administreres.

Bland ikke Besponsa eller administrer som en infusion med andre medicinske produkter.

Tabel 6 viser opbevaringstider og betingelser for fortynding af rekonstitution og administration af Besponsa.

Tabel 6. Opbevaringstider og betingelser for rekonstitueret og fortyndet Besponsa -løsning

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Til injektion : 0,9 mg som en hvid til off-white lyofiliseret pulver i et enkeltdosis hætteglas til rekonstitution og yderligere fortynding.

Besponsa (Inotuzumab ozogamicin) Til injektion leveres som en hvid til off-white lyofiliseret pulver i et enkeltdosis hætteglas til rekonstitution og yderligere fortynding. Hver hætteglas leverer 0,9 mg inotuzumab ozogamicin. Hver karton ( NDC 0008-0100-01) indeholder et enkelt dosis hætteglas.

Opbevaring og håndtering

Køleskab (2-8 ° C; 36-46 ° F) Besponsa hætteglas og opbevares i den originale karton for at beskytte mod lys. Frys ikke.

Besponsa is a hazardous drug. Follow applicable special hogling og disposal procedures. ¹

Referencer

1. OSHA farlige stoffer. OSHA. https://www.osha.gov/hazardous-drugs

Manufuctured af Wyeth Pharmaceuticals LLC Et datterselskab af Pfizer Inc. Philadelphia PA 19101. Revideret: mar 2024.

Bivirkninger til Besponsa

Følgende bivirkninger diskuteres mere detaljeret i andre sektioner af etiketten:

• Hepatotoksicitet inklusive lever vod (også kendt som SOS) [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Øget risiko for dødelighed efter transplantation ikke-relation ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Myelosuppression [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Infusionsrelateret reaktions [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• QT -interval forlængelse [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Tilbagefaldt eller ildfast B-celle-forløber alle

Voksne patienter

Sikkerheden af ​​Besponsa blev evalueret hos voksne patienter med tilbagefaldt eller ildfast B-celle-forløber alt sammen i INO-VATE-hele forsøget. Undersøgelsen var en randomiseret klinisk undersøgelse af Besponsa (n = 164) versus efterforskerens valg af kemoterapi (fludarabin cytarabin granulocytkolony-stimulerende faktor [flag] mitoxantron cytarabin [MXN/ara-C] eller høj dosis cytarabin [Hidac]) (n = 143) [se Kliniske studier ].

Af de 164 patienter, der modtog Besponsa, var medianalderen 47 år (rækkevidde: 18-78 år) 56% var mandlige 68% havde modtaget 1 forudgående behandlingsregime for alle 31% havde modtaget 2 forudgående behandlingsregimer for alle 68% var hvide 19% var asiatiske og 2% var sorte.

Hos patienter, der modtog Besponsa, var medianbehandlingen af ​​behandlingen 8,9 uger (rækkevidde: 0,1-26,4 uger) med en median af 3 behandlingscyklusser startet hos hver patient. Hos patienter, der modtog efterforskerens valg af kemoterapi, var medianbehandlingen af ​​behandlingen 0,9 uger (rækkevidde: 0,1-15,6 uger) med en median af 1 behandlingscyklus startet hos hver patient.

Hos patienter, der modtog Besponsa, var de mest almindelige (≥ 20%) bivirkninger thrombocytopenia neutropenia infektionsanæmi leukopeni træthed blødning pyrexia kvalme hovedpine feber-neutropenia transaminaser øgede abdominal smerte gamma-glutamyltransferase forøgede og hyperbilirubinemia.

Hos patienter, der modtog Besponsa, var de mest almindelige (≥ 2%) alvorlige bivirkninger infektions febrile neutropeni blødning abdominal smerte pyrexia vod og træthed.

Hos patienter, der modtog Besponsa de mest almindelige (≥ 2%) bivirkninger rapporteret som årsagen til permanent seponering, var infektion (6%) thrombocytopeni (2%) hyperbilirubinæmi (2%) transaminaser steg (2%) og blødning (2%); De mest almindelige (≥ 5%) bivirkninger rapporteret som årsagen til dosering af afbrydelse var neutropeni (17%) infektion (10%) thrombocytopeni (10%) transaminaser steg (6%) og febrile neutropeni (5%); og de mest almindelige (≥ 1%) bivirkninger rapporteret som årsagen til dosisreduktion var neutropeni (1%) thrombocytopeni (1%) og transaminaser steg (1%).

VOD blev rapporteret hos 23/164 patienter (14%), der modtog Besponsa under eller efter behandling eller efter en HSCT efter afslutningen af ​​behandlingen [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Tabel 7 viser de bivirkninger med ≥ 10% forekomst rapporteret hos patienter med tilbagefaldt eller ildfast alle, der modtog Besponsa eller efterforskerens valg af kemoterapi.

Tabel 7. Bivirkninger med ≥ 10% forekomst ^a Hos voksne patienter med tilbagefaldt eller ildfast B-celleforløber, der modtog Besponsa eller efterforskerens valg af kemoterapi (Flag MXN/ARA-C eller HIDAC)

Yderligere bivirkninger (alle kvaliteter), der blev rapporteret hos mindre end 10%af patienterne behandlet med Besponsa, inkluderede: Lipase steg (9%) abdominal distension (6%) amylase steg (5%) hyperuricæmi (4%) ascites (4%) infusionsrelateret reaktion (2%; inkluderer følgende: hypersitivitet og infusionsrelateret reaktion) PancyTopenia (2%; inkluderer følgende: knoglerfejl aplasia og pancytopenia) tumorlysis syndrom (2%) og elektrokardiogram QT forlænget (1%).

Tabel 8 viser de klinisk vigtige laboratorie abnormiteter rapporteret hos patienter med tilbagefaldt eller ildfast alle, der modtog Besponsa eller efterforskerens valg af kemoterapi.

Tabel 8. Laboratorie abnormaliteter hos patienter med tilbagefaldt eller ildfast B-celle-forløber alle, der modtog Besponsa eller efterforskerens valg af kemoterapi (Flag MXN/ARA-C eller HIDAC)

Pædiatriske patienter

Sikkerheden af ​​Besponsa hos pædiatriske patienter 1 år og ældre med tilbagefaldt eller ildfast CD22-positiv B-celle-forløber alt blev evalueret i en open-label-undersøgelse med en multicenter med en multicenter (ITCC-059) [Se Kliniske studier ]. Patients (n=53) received the recommended dosage of Besponsa [se Dosering og administration ] eller Besponsa ved en indledende dosis på 1,4 mg/m ² /cyklus (ca. 0,78 gange den anbefalede indledende dosering). Patienter modtog Besponsa for en median på 2 (rækkevidde: 1-4) cyklusser. Medianalderen hos patienter, der modtog Besponsa, var 9 år (rækkevidde: 1-17) med 68% mandlige.

Alvorlige bivirkninger forekom hos 62% af patienterne, der modtog Besponsa. Alvorlige bivirkninger hos> 2%af patienterne inkluderede infektion (21%) Febrileutropeni (17%) VOD (15%) blødning (4%) pyrexia (6%) og Multiorgan -svigt (2%). Dødelige bivirkninger forekom hos 8% af patienterne, der modtog Besponsa, inklusive multiorgan -fiasko -lungeinfektionsspisis og encephalopati.

Permanent seponering af Besponsa på grund af en bivirkning forekom hos 21% af patienterne. Bivirkninger, der resulterede i permanent seponering af Besponsa hos 2 eller flere patienter, inkluderede ALT -øget og blodpladetællingen faldt.

Doseringsafbrydelser af Besponsa på grund af en bivirkning forekom hos 11% af patienterne. Bivirkninger, der krævede doseringsafbrydelse af Besponsa hos 6 patienter, omfattede øget transaminaser Febrileutropeni og hovedpine.

De mest almindelige bivirkninger (≥ 20%) inklusive laboratorie abnormiteter var thrombocytopenia pyrexia anæmi opkast infektion blødning neutropenia kvalme leukopeni feberile neutropenia øgede transaminaser abdominal smerte og hovedpine.

Tabel 9 opsummerer de bivirkninger i ITCC-059.

Tabel 9. Bivirkninger (≥ 5%) hos pædiatriske patienter (n = 53) med CD22Positive tilbagefaldende eller refraktære alle i undersøgelse WI203581 (ITCC-059)

Tabel 10 opsummerer udvalgte laboratorie abnormiteter hos pædiatriske patienter med CD22-positiv tilbagefald/ildfast alt efter at have modtaget Besponsa monoterapi i undersøgelse WI203581 (ITCC-059).

Tabel 10. Vælg laboratorie abnormiteter hos pædiatriske patienter med CD22-positiv tilbagefald/ildfast alt efter at have modtaget Besponsa monoterapi i undersøgelse WI203581 (ITCC-059)

Lægemiddelinteraktioner for Besponsa

Medicin, der forlænger QT -intervallet

Samtidig brug af Besponsa med medikamenter, der er kendt for at forlænge QT -intervallet eller inducere torsades de pointes, kan øge risikoen for et klinisk signifikant QTC -interval forlængelse [se Klinisk farmakologi ]. Discontinue eller use alternative concomitant drugs that do not prolong QT/QTc interval while the patient is using Besponsa. When it is not feasible to avoid concomitant use of drugs known to prolong QT/QTc obtain ECGs og electrolytes prieller to the start of treatment after initiation of any drug known to prolong QTc og periodically moniteller as clinically indicated during treatment [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Advarsler for Besponsa

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Vit D 1000 IU bivirkninger

Forholdsregler for Besponsa

Hepatotoksicitet inklusive hepatisk veno-okklusiv sygdom (VOD) (også kendt som sinusformet obstruktionssyndrom)

Besponsa can cause hepatotoxicity including VOD. In adult patients in the INO-VATE ALL trial hepatotoxicity including severe life-threatening og sometimes fatal hepatic VOD occurred in 23/164 patients (14%) in the Besponsa arm during eller following treatment eller following a HSCT after completion of treatment. VOD occurred up to 56 days after the final dose during treatment eller during follow-up without an intervening HSCT. The median time from subsequent HSCT to onset of VOD was 15 days (range: 3-57 days).

I Besponsa-armen blandt de 79 patienter, der fortsatte til en efterfølgende HSCT VOD, forekom i 18/79 patienter (23%), og blandt alle 164 patienter, der blev behandlet VOD, forekom hos 5/164 patienter (3%) under undersøgelsesbehandling eller i opfølgning uden at mellemliggende HSCT.

Risikoen for VOD var større hos patienter, der gennemgik HSCT efter Besponsa -behandling; Anvendelse af HSCT -konditioneringsregimer indeholdende 2 alkyleringsmidler (f.eks. Busulfan i kombination med andre alkyleringsmidler) og sidste samlede bilirubinniveau større end eller lig med ULN før HSCT er signifikant forbundet med en øget risiko for VOD. Andre risikofaktorer for VOD hos patienter, der blev behandlet med Besponsa, inkluderede løbende eller tidligere leversygdom tidligere HSCT øget alder senere redningslinjer og et større antal Besponsa -behandlingscyklusser. Patienter, der har oplevet tidligere VOD eller har alvorlig igangværende leverleversygdom (f.eks. Cirrhose nodulær regenerativ hyperplasi aktiv hepatitis) har en øget risiko for forværring af leversygdom, herunder udvikling af VOD efter behandling med Besponsa.

I undersøgelse WI203581 (ITCC-059) VOD forekom i 8/53 (15%) af pædiatriske patienter behandlet med enkeltmiddel Besponsa. Blandt de 26 pædiatriske patienter, der gennemgik HSCT VOD, forekom hos 5 (19%) patienter [se Bivirkninger ].

Overvåg nøje for tegn og symptomer på VOD inklusive forhøjninger i total bilirubin hepatomegali (som kan være smertefuld) hurtig vægtøgning og ascites. På grund af risikoen for VOD for patienter, der går videre til HSCT, er den anbefalede behandlingsvarighed med Besponsa 2 cyklusser; En tredje cyklus kan overvejes for de patienter, der ikke opnår en CR- eller CRI- og MRD -negativitet efter 2 cyklusser [se Dosering og administration ]. Feller patients who proceed to HSCT moniteller liver tests at least weekly during the first month post-HSCT then less frequently thereafter accellerding to stogard medical practice.

Hos voksne patienter i INO-VATE forekom der alle forsøgsstigninger i leverprøve abnormiteter. Grad 3 eller 4 AST ALT og total bilirubin unormale leverprøver forekom i henholdsvis 7/160 (4%) 7/161 (4%) og 8/161 patienter (5%).

Hos pædiatriske patienter i undersøgelsen af ​​WI203581 (ITCC-059) forekom levertest abnormiteter med grad 3 eller 4 stigninger i AST ALT og blod bilirubin i henholdsvis 11/53 (21%) 11/53 (21%) og 5/53 (9%) af patienterne [se [se Bivirkninger ].

I alle patienter overvåger levertests inklusive alt AST -total bilirubin og alkalisk phosphatase før og efter hver dosis af Besponsa. Baseret på forhøjninger af leverprøver tilbageholder reducere dosis eller permanent afbryde Besponsa [se Dosering og administration ].

Øget risiko for post-transplantation ikke-relation dødelighed

Hos voksne patienter i INO-VATE blev der observeret et højere forsøg efter HSCT-ikke-relaps-dødelighed hos patienter, der fik Besponsa sammenlignet med efterforskerens valg af kemoterapi-arm, hvilket resulterede i en højere dag 100 efter HSCT-dødelighed.

Samlet set 79/164 patienter (48%) i Besponsa-armen og 35/162 patienter (22%) i efterforskerens valg af kemoterapiarm havde en opfølgning HSCT. Den efter-HSCT-ikke-relaps-dødelighed var 31/79 (39%) og 8/35 (23%) i Besponsa-armen sammenlignet med undersøgelsens valg af kemoterapiarm.

I Besponsa-armen inkluderede de mest almindelige årsager til post-HSCT ikke-relapse dødelighed VOD og infektioner. Fem af de 18 VOD-begivenheder, der fandt sted efter HSCT, var dødelige. I Besponsa -armen blandt patienter med løbende VOD på dødstidspunktet døde 6 patienter på grund af multiorgan -svigt (MOF) eller infektion (3 patienter døde på grund af MOF 2 -patienter døde på grund af infektion, og 1 patient døde på grund af MOF og infektion).

Hos pædiatriske patienter i undersøgelse WI203581 (ITCC-059) havde 26/53 patienter (49%) en opfølgning HSCT. Den efter-HSCT-ikke-relaps-dødelighed var 7/26 (27%).

Monitor for toksiciteter efter HSCT inklusive tegn og symptomer på infektion og VOD [se Hepatotoksicitet inklusive lever veno-okklusiv sygdom (VOD) (også kendt som sinusformet obstruktionssyndrom) myelosuppression ].

Myelosuppression

Besponsa can cause myelosuppression including thrombocytopenia og Neutropeni [se Bivirkninger ].

Hos voksne patienter i INO-VATE forekom alle forsøgstrombocytopeni og neutropeni hos henholdsvis 83/164 patienter (51%) og 81/164 patienter (49%). Grad 3 -thrombocytopeni og neutropeni forekom hos henholdsvis 23/164 patienter (14%) og 33/164 patienter (20%). Grad 4 -thrombocytopeni og neutropeni forekom hos henholdsvis 46/164 patienter (28%) og 45/164 patienter (27%). Febrileutropeni, som kan være livstruende, forekom hos 43/164 patienter (26%). For patienter, der var i CR eller CRI i slutningen af ​​behandlingen, var genvindingen af ​​blodpladetællinger til> 50000/mm3 senere end 45 dage efter den endelige dosis hos 15/164 patienter (9%), der modtog Besponsa og 3/162 patienter (2%), der modtog efterforsknings valg af kemoterapi.

Komplikationer forbundet med myelosuppression (inklusive infektioner og blødning/blødning) forekom hos patienter, der modtog Besponsa [se Bivirkninger ]. Infektioner including serious infektions some of which were life-threatening eller fatal occurred in 79/164 patients (48%). Fatal infektions including pneumonia neutropenic sepsis sepsis septic shock og pseudomonal sepsis occurred in 8/164 patients (5%). Bacterial viral og fungal infektions occurred.

Blødning forekom hos 54/164 patienter (33%). Grad 3 eller 4 blødning forekom hos 8/164 patienter (5%) inklusive en dødelighed hos 1/164 patienter (1%) (intra-abdominal blødning). Den mest almindelige type blødning var epistaxis, der forekom hos 24/164 patienter (15%).

Hos pædiatriske patienter i undersøgelse WI203581 (ITCC-059) grad 3 eller 4 thrombocytopeni forekom hos 24/53 (45%) patienter. Grad 3 eller 4 neutropeni forekom hos 21/53 (40%) patienter. Infektioner forekom hos 23/53 (43%) patienter og blødning forekom hos 22/53 (42%) patienter. De mest almindelige blødningstyper var hæmatom i 8/53 (15%) mundblødning i 6/53 (11%) og epistaxis hos 6/53 (11%) patienter [se Bivirkninger ].

Overvåg komplette blodtællinger inden hver dosis af Besponsa og monitor for tegn og symptomer på infektionsblødning/blødning eller andre effekter af myelosuppression under behandling med Besponsa. Som relevant administration af profylaktiske anti-infektive og anvender overvågningstest under og efter behandling med Besponsa. Baseret på sværhedsgraden af ​​myelosuppression reducerer dosis midlertidigt tilbageholdt eller permanent afbryder Besponsa [se Dosering og administration ].

Infusionsrelaterede reaktioner

Besponsa can cause infusion related reactions. In adult patients in the INO-VATE ALL trial infusion related reactions occurred in patients who received Besponsa. Infusionsrelateret reaktions (all Grade 2) occurred in 4/164 patients (2%) [se Bivirkninger ]. Infusionsrelateret reaktions generally occurred in Cycle 1 shellertly after the end of the Besponsa infusion og resolved spontaneously eller with medical management.

Hos pædiatriske patienter i undersøgelse WI203581 (ITCC-059) Infusionsrelaterede reaktioner forekom hos 4/53 (8%) patienter [se Bivirkninger ].

Præmedikat med en kortikosteroid antipyretisk og antihistamin inden dosering [se Dosering og administration ].

Overvåg patienter nøje under og i mindst 1 time efter afslutningen af ​​infusion for de potentielle indtræden af ​​infusionsrelaterede reaktioner, herunder symptomer som feber kulderystelser udslæt eller åndedrætsproblemer. Afbryd infusion og institut passende medicinsk styring, hvis der opstår en infusionsrelateret reaktion. Afhængig af sværhedsgraden af ​​infusionsrelateret reaktion skal du overveje seponering af infusion eller administration af steroider og antihistaminer. For alvorlige eller livstruende infusionsreaktioner afbryder permanent Besponsa [se Dosering og administration ].

QT -interval forlængelse

Besponsa can cause QT interval prolongation. In adult patients in the INO-VATE ALL trial increases in QT interval cellerrected feller heart rate using Fridericia’s fellermula (QTcF) of ≥ to 60 msec from baseline occurred in 4/162 patients (3%). Grade 2 QT prolongation was repellerted in 2/164 patients (1%) [se Bivirkninger og Klinisk farmakologi ].

Hos pædiatriske patienter i undersøgelse WI203581 (ITCC-059) stiger i QTCF på> 60 msek fra baseline forekom hos 7/49 (14%) patienter. 3/52 (6%) af patienterne havde QTCF -værdier> 500 msek [se Bivirkninger ].

Administrer Besponsa med forsigtighed hos patienter, der har en historie med eller disponering for QTC -forlængelse, der tager medicinske produkter, der er kendt for at forlænge QT -intervallet [se Lægemiddelinteraktioner ] og hos patienter med elektrolytforstyrrelser [se Lægemiddelinteraktioner ]. Obtain electrocardiograms (ECGs) og electrolytes prieller to the start of treatment after initiation of any drug known to prolong QTc og periodically moniteller as clinically indicated during treatment [se Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ]).

Embryo-føtal toksicitet

Baseret på dens handlingsmekanisme og fund fra dyreforsøg kan Besponsa forårsage embryo-føtalskader, når den administreres til en gravid kvinde. I dyreforsøg forårsagede inotuzumab ozogamicin embryo-føtal toksicitet startende i en dosis, der var cirka 0,4 gange eksponeringen hos patienter i den maksimale anbefalede dosis baseret på området under koncentrationstidskurven (AUC). Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Besponsa og i 8 måneder efter den sidste dosis. Rådgiv mænd med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Besponsa og i 5 måneder efter den sidste dosis. Rådgive gravide kvinder om den potentielle risiko for fosteret. Rådgive kvinder om at kontakte deres sundhedsudbyder, hvis de bliver gravide, eller hvis der er mistanke om graviditet under behandling med Besponsa [se Brug i specifikke populationer Klinisk farmakologi og Ikke -klinisk toksikologi ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Formelle carcinogenicitetsundersøgelser er ikke blevet udført med inotuzumab ozogamicin. I toksicitetsundersøgelser blev rotter doseret ugentligt i 4 eller 26 uger med inotuzumab ozogamicin i doser op til 4,1 mg/m ² og 0.73 mg/m ² henholdsvis. Efter 26 ugers doseringsrotter udviklede hepatocellulære adenomer i leveren ved 0,73 mg/m ² (Cirka 2 gange eksponeringen hos patienter i den maksimale anbefalede dosis baseret på AUC).

Inotouzumab ozogamicin var klassogogeic forgæves I knoglemarven hos hanmus, der modtog enkeltdoser ≥ 1,1 mg/m ² . Dette er i overensstemmelse med den kendte induktion af DNA -pauser med calicheamicin. N-acetyl-gamma-kalicheamicin dimethylhydrazid (det cytotoksiske middel frigivet fra inotuzumab ozogamicin) var mutagen i en In vitro Bakteriel omvendt mutation (AMES) assay.

I en kvindelig fertilitet og den tidlige embryonale udviklingsundersøgelse blev kvindelige rotter administreret daglige intravenøse doser af inotuzumab ozogamicin op til 0,11 mg/m ² i 2 uger før parring gennem dag 7 i graviditeten. En stigning i andelen af ​​resorptioner og fald i antallet af levedygtige embryoner og gravid livmodervægte blev observeret ved 0,11 mg/m ² Dosisniveau (ca. 2 gange eksponeringen hos patienter med den maksimale anbefalede dosis baseret på AUC). Yderligere fund i kvindelige reproduktionsorganer forekom i gentagelsesdosis toksikologiske undersøgelser og omfattede nedsatte ovarie- og livmodervægte og ovarie- og livmoderatrofi. Resultater i mandlige reproduktionsorganer forekom i gentagelsesdosis toksikologiske undersøgelser og omfattede nedsatte testikulære vægttestikeldegenerationshypospermi og prostata og sædvesikelatrofi. Testikulær degeneration og hypospermi var ikke-reversibel efter en 4-ugers ikke-nondoserende periode. I de kroniske undersøgelser af 26-ugers varighed forekom bivirkninger på reproduktionsorganer ved ≥ 0,07 mg/m ² hos hanrotter og ved 0,73 mg/m ² hos kvindelige aber [se Brug i specifikke populationer ].

jorden rundt billetter

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Baseret på dens handlingsmekanisme og fund fra dyreforsøg [se Klinisk farmakologi og Ikke -klinisk toksikologi ] Besponsa kan forårsage embryo-føtalskader, når den administreres til en gravid kvinde. Der er ingen tilgængelige data om Besponsa-brug hos gravide kvinder til at informere en stofassocieret risiko. I rotte-embryo-føtaludviklingsundersøgelser forårsagede inotuzumab ozogamicin embryo-føtal toksicitet ved mødre-systemiske eksponeringer, der var ≥ 0,4 gange eksponeringen hos patienter med den maksimale anbefalede dosis baseret på AUC [se Data ]. Advise patients of the potential risk to a fetus.

I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%.

Data

Dyredata

I embryo-føtaludviklingsundersøgelser i rotter modtog gravide dyr daglige intravenøse doser af inotuzumab ozogamicin op til 0,36 mg/m ² I perioden med organogenese. Embryo-føtal toksicitet inklusive øgede resorptioner og føtalvæksthæmning, som det fremgår af nedsatte levende føtalvægte og forsinket skeletudvikling blev observeret ved ≥ 0,11 mg/m ² (Cirka 2 gange eksponeringen hos patienter i den maksimale anbefalede dosis baseret på AUC). Fetal growth retardation also occurred at 0.04 mg/m ² (Cirka 0,4 gange eksponeringen hos patienter i den maksimale anbefalede dosis baseret på AUC).

I en embryo-føtaludviklingsundersøgelse hos kaniner modtog gravide dyr daglige intravenøse doser op til 0,15 mg/m ² (Cirka 3 gange eksponeringen hos patienter i den maksimale anbefalede dosis baseret på AUC) i perioden med organogenese. Ved en dosis på 0,15 mg/m ² Der blev observeret let moders toksicitet i mangel af nogen effekter på embryo-føtaludvikling.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​inotuzumab ozogamicin eller dets metabolitter i human mælk virkningerne på det ammede barn eller virkningerne på mælkeproduktionen. På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger i et ammet barn rådgiver kvinder om ikke at amme under behandling med Besponsa og i 2 måneder efter den sidste dosis.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Baseret på dens virkningsmekanisme og fund fra dyreforsøg kan Besponsa forårsage embryo-føtalskader, når det administreres til en gravid kvinde [se Graviditet ].

Graviditet Testing

Bekræft graviditetsstatus for hunner med reproduktivt potentiale, inden du påbegynder Besponsa.

Svangerskabsforebyggelse

Hunner

Rådgive kvinder med reproduktionspotentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Besponsa og i 8 måneder efter den sidste dosis [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Mænd

Rådgiv mænd med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Besponsa og i 5 måneder efter den sidste dosis [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Infertilitet

Hunner

Baseret på fund i dyr, som Besponsa kan forringe fertiliteten hos kvinder med reproduktionspotentiale [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Mænd

Baseret på fund i dyr, som Besponsa kan forringe fertiliteten hos mænd med reproduktionspotentiale [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Besponsa hos pædiatriske patienter 1 år og ældre med tilbagefaldt eller ildfast CD22-positiv B-celle-forløber er alle blevet etableret. Brugen af ​​Besponsa til denne indikation understøttes af bevis for sikkerhed og effektivitet i undersøgelse WI203581 (ITCC-059) [se Bivirkninger og Kliniske studier ]. The study included patients in the following age groups: 2 patients 1 year to <2 years old 10 patients 2 years to < 6 years old 20 patients 6 years to < 12 years old og 20 patients 12 years to < 17 years old. Compared to adults pediatric patients had a higher incidence of liver test abnellermalities; with grade 3-4 increases in AST ALT og total bilirubin in 21% 21% og 9% respectively in pediatric patients treated with Besponsa compared to 4% 4% og 5% in adults.

Hvad er generisk for Keppra

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Besponsa hos patienter <1 year of age with relapsed eller refractellery CD22-positive B-cell precurseller ALL have not been established.

Geriatrisk brug

I INO-VATE var alle forsøg 30/164 patienter (18%) behandlet med Besponsa ≥ 65 år gammel. Ingen forskelle i svar blev identificeret mellem ældre og yngre patienter.

Baseret på en farmakokinetisk analyse af befolkningen hos 765 patienter er der ingen justering af startdosis, der er påkrævet baseret på alder [se Klinisk farmakologi ].

Leverskrivning i leveren

Baseret på en farmakokinetisk analyse af population af inotuzumab ozogamicinsk afstand hos patienter med mild leverfunktion (total bilirubin mindre end eller lig med ULN og AST større end ULN eller total bilirubin større end 1,0-1,5 × uln og AST enhver niveau; n = 150) svarede til patienter med normal hepatisk funktion (total bilirubin/asT eller lig eller lig med uln; n = 611). Hos patienter med moderat (total bilirubin større end 1,5-3 × ULN og AST ethvert niveau; n = 3) og alvorlig leverfunktion i leveren (total bilirubin større end 3 × ULN og AST ethvert niveau; n = 1) inotuzumab ozogamicin clearance syntes ikke at være reduceret [se Klinisk farmakologi ].

Ingen justering af startdosis er påkrævet, når man administrerer Besponsa til patienter med total bilirubin mindre end eller lig med 1,5 × ULN og AST/ALT mindre end eller lig med 2,5 × ULN [se Dosering og administration ]. There is limited safety infellermation available in patients with total bilirubin greater than 1.5 × ULN og/eller AST/ALT greater than 2.5 × ULN prieller to dosing. Interrupt dosing until recovery of total bilirubin to less than eller equal to 1.5 × ULN og AST/ALT to less than eller equal to 2.5 × ULN prieller to each dose unless due to Gilbert’s syndrome eller hemolysis. Permanently discontinue treatment if total bilirubin does not recover to less than eller equal to 1.5 × ULN eller AST/ALT does not recover to less than eller equal to 2.5 × ULN [se Dosering og administration og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Overdoseringsoplysninger til Besponsa

Ingen oplysninger leveret

Kontraindikationer for Besponsa

Ingen.

Klinisk farmakologi feller Besponsa

Handlingsmekanisme

Inotuzumab ozogamicin er et CD22-instrueret antistofmedicinsk konjugat (ADC). Inotuzumab genkender human CD22. Det lille molekyle N-acetyl-gamma-calicheamicin er et cytotoksisk middel, der er kovalent bundet til antistoffet via en linker. Ikke-kliniske data antyder, at anticancer-aktiviteten af ​​inotuzumab ozogamicin skyldes bindingen af ​​ADC til CD22-udtrykkende tumorceller efterfulgt af internalisering af ADC-CD22-komplekset og den intracellulære frigivelse af N-acetyl-gamma-calicheamicin dimethylhydrazid via hydrolytisk klagesvækst af forbindelses-gamma. Aktivering af N-acetyl-gamma-calicheamicin-dimethylhydrazid inducerer dobbeltstrenget DNA-brud, der derefter inducerer cellecyklusarrest og apoptotisk celledød.

Farmakodynamik

I behandlingsperioden var den farmakodynamiske respons på Besponsa karakteriseret ved udtømning af CD22-positive leukemiske sprængninger.

Hjertelektrofysiologi

I en randomiseret klinisk undersøgelse hos patienter med tilbagefaldt eller refraktær blev alle stigninger i QTCF på ≥ 60 msek fra baseline målt hos 4/162 patienter (3%) i Besponsa -armen og 3/124 patienter (2%) i efterforskerens valg af kemoterapiarm. Stigninger i QTCF på> 500 msek blev observeret hos ingen af ​​patienterne i Besponsa -armen og 1/124 patienter (1%) i efterforskerens valg af kemoterapiarm. Central tendensanalyse af QTCF-intervalletændringer fra baseline viste, at den højeste gennemsnit (øvre grænse for den 2-sidede 90% CI) for QTCF var 15,3 (NULL,1) msec, som blev observeret ved cyklus 4/dag 1/1 time i Besponsa-armen [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Farmakokinetik

Den gennemsnitlige Cmax af inotuzumab ozogamicin var 308 ng/ml. Den gennemsnitlige simulerede totale AUC pr. Cyklus var 100000 ng • H/ml. Hos patienter med tilbagefaldt eller ildfast blev al stabil tilstand-medikamentkoncentration opnået ved cyklus 4. efter administration af flere doser, blev der forudsagt en 5,3 gange ophobning af inotuzumab ozogamicin ved cyklus 4.

Fordeling

N-acetyl-gamma-kalicheamicin dimethylhydrazid er ca. 97% bundet til humane plasmaproteiner In vitro . Hos mennesker var den samlede mængde fordeling af inotuzumab ozogamicin ca. 12 L.

Eliminering

Farmakokinetikken af ​​inotuzumab ozogamicin var godt kendetegnet ved en 2-rum-model med lineære og tidsafhængige clearance-komponenter. Hos 234 patienter med tilbagefaldt eller ildfast var al clearance af inotuzumab ozogamicin i stabil tilstand 0,0333 L/h, og den terminale halveringstid (T½) var 12,3 dage. Efter administration af flere doser blev der forudsagt en 5,3 gange ophobning af inotuzumab ozogamicin ved cyklus 4.

Metabolisme

In vitro N-acetyl-gamma-calicheamicin-dimethylhydrazid blev primært metaboliseret via ikke-enzymatisk reduktion. Hos mennesker var N-acetyl-gamma-calicheamicin dimethylhydrazid-serumniveauer typisk under kvantificeringsgrænsen.

Specifikke populationer

Effekten af ​​iboende faktorer på inotuzumab ozogamicin farmakokinetik blev vurderet ved anvendelse af en farmakokinetisk analyse af population, medmindre andet er angivet. Alder (18 til 92 år) Køn og race (asiatisk kontra ikke-asiatisk [kaukasisk sort og uspecificeret]) havde ingen klinisk signifikant effekt på farmakokinetikken af ​​inotuzumab ozogamicin. Det viste sig, at kropsoverfladeareal signifikant påvirker inotuzumab ozogamicin -disposition. Besponsa er doseret baseret på kropsoverfladeareal [se Dosering og administration ].

Patienter med nedsat nyrefunktion

Clearance af inotuzumab ozogamicin hos patienter med mild nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance [CLCR; baseret på cockcroft-gault-formlen] 60-89 ml/min (CLCR ≥ 90 ml/min; n = 402). Sikkerheden og effektiviteten af ​​inotuzumab ozogamicin hos patienter med slutstadiets nyresygdom med eller uden hæmodialyse er ukendt.

Patienter med nedsat leverfunktion

Clearance af inotuzumab ozogamicin hos patienter med mild leverfunktion (total bilirubin ≤ Uln og AST> ULN eller total bilirubin> 1,0-1,5 × Uln og AST ethvert niveau; n = 150) svarede til patienter med normal leverfunktion (total bilirubin/ast ≤ Uln; n = 611). Der er utilstrækkelige data hos patienter med moderat og alvorlig leverfunktion (total bilirubin> 1,5 ULN).

Pædiatriske patienter

Eksponeringen af ​​inotuzumab ozogamicin øges med faldende kropsstørrelse ved den anbefalede dosering. Der var en ca. 30% stigning i AUC af inotuzumab ozogamicin hos pædiatriske patienter 1 år og ældre sammenlignet med voksne.

Lægemiddelinteraktioner

In vitro

Effekt af metaboliske veje og transportersystemer på Besponsa

N-acetyl-gamma-calicheamicin-dimethylhydrazid er et substrat af P-glycoprotein (P-gp).

Effekt af Besponsa på metaboliske veje og transportersystemer

Ved klinisk relevante koncentrationer havde N-acetyl-gamma-calicheamicin dimethylhydrazid et lavt potentiale til:

• Inhiberer cytochrome P450 (CYP 450) enzymer: CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 og CYP3A4/5.
• Inducere CYP450 -enzymer: CYP1A2 CYP2B6 og CYP3A4.
• Inhiberer UGT -enzymer: Ugt1a1 Ugt1a4 Ugt1a6 Ugt1a9 og Ugt2b7.
• Inhiberer lægemiddeltransportører: P-gp brystkræftresistens protein (BCRP) organisk aniontransportør (OAT) 1 og OAT3 organisk kationtransportør (OCT) 2 og organisk aniontransportpolypeptid (OATP) 1B1 og OATP1B3.

Ved klinisk relevante koncentrationer havde Inotuzumab ozogamicin et lavt potentiale til:

• Inhiberer CYP450 enzymer: CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 og CYP3A4/5.
• Inducere CYP450 -enzymer: CYP1A2 CYP2B6 og CYP3A4.

Immunogenicitet

Den observerede forekomst af anti-lægemiddelantistoffer (ADA) er meget afhængig af følsomheden og specificiteten af ​​assayet. Forskelle i analysemetoder udelukker meningsfulde sammenligninger af forekomsten af ​​ADA i de undersøgelser, der er beskrevet nedenfor med forekomsten af ​​ADA i andre undersøgelser, herunder dem fra inotuzumab ozogamicin.

I kliniske undersøgelser af Besponsa hos patienter med tilbagefaldt eller ildfast blev al immunogeniciteten af ​​inotuzumab ozogamicin evalueret under anvendelse af en elektrokemiluminescens (ECL) -baseret immunoassay til test for ADA. For patienter, hvis sera testede positivt for ADA, blev der udført en cellebaseret assay for at påvise neutraliserende antistoffer (NAB).

I løbet af maksimale 6 -cyklusser af behandlingsperiode i kliniske undersøgelser af Besponsa hos voksne patienter med tilbagefaldt eller ildfast alle 7/236 (3%) patienter testede positivt for ADA. Ingen patienter testede positivt for NAB. Hos patienter, der testede positivt for ADA, påvirkede tilstedeværelsen af ​​positiv ADA ikke clearance efter inotuzumab ozogamicin -behandling. På grund af den lave forekomst af ADA er virkningen af ​​disse antistoffer på sikkerhed og effektivitet af inotuzumab ozogamicin ukendt.

I løbet af maksimale 4-cyklusser af behandlingsperiode i klinisk undersøgelse WI203581 (ITCC-059) af Besponsa hos pædiatriske patienter med tilbagefaldt eller ildfast alle (n = 51), testede ingen patienter positive for ADA mod inotuzumab ozogamcin.

Kliniske studier

Tilbagefaldt eller ildfast

INO-VATE All Study-Voksne patienter

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Besponsa blev evalueret i Ino-Vate All (NCT01564784) A Randomiseret (1: 1) Open-Label International Multicenter-undersøgelse hos patienter med tilbagefaldt eller refraktært alle. Patienter blev lagdelt ved randomisering baseret på varigheden af ​​første remission ( <12 months eller ≥ 12 months salvage treatment (Salvage 1 eller 2) og patient age at rogomization ( < 55 eller ≥ 55 years). Eligible patients were ≥ 18 years of age with Philadelphia chromosome-negative eller Philadelphia chromosome-positive relapsed eller refractellery B-cell precurseller ALL. All patients were required to have ≥ 5% bone marrow blasts og to have received 1 eller 2 previous induction chemotherapy regimens feller ALL. Patients with Philadelphia chromosome-positive B-cell precurseller ALL were required to have disease that failed treatment with at least 1 tyrosine kinase inhibiteller og stogard chemotherapy. Table 1 shows the dosing regimen used to treat patients.

Blandt alle 326 patienter, der blev randomiseret til at modtage Besponsa (n = 164) eller efterforskerens valg af kemoterapi (n = 162) 215 patienter (66%) havde modtaget 1 forudgående behandlingsregime for alle og 108 patienter (33%) havde modtaget 2 forudgående behandlingsregimer for alle. Medianalderen var 47 år (rækkevidde: 18-79 år) 276 patienter (85%) havde Philadelphia-kromosom-negativ alle 206 patienter (63%) havde en varighed af første remission <12 months og 55 patients (17%) had undergone a HSCT prieller to receiving Besponsa eller Investigateller’s choice of chemotherapy. The two treatment groups were generally balanced with respect to the baseline demographics og disease characteristics.

Alle evaluerende patienter havde B-celleforløber alt det, der udtrykte CD22 med ≥ 90% af de evaluerende patienter, der udviste ≥ 70% leukemisk blast CD22-positivitet før behandling som vurderet ved flowcytometri udført på et centralt laboratorium.

Effektiviteten af ​​Besponsa blev etableret på basis af CR varigheden af ​​CR og andel af MRD-negativ CR ( <1 × 10 ^-4 af knoglemarvkukleare celler ved flowcytometri) i de første 218 patienter randomiseret. CR -varighed af remission (DOR) og MRD resulterer i de indledende 218 randomiserede patienter var i overensstemmelse med dem, der blev set hos alle 326 randomiserede patienter.

Blandt de indledende 218 randomiserede patienter 64/88 (73%) og 21/88 (24%) af responderende patienter pr. ØK opnåede CR/CRI i henholdsvis cykler 1 og 2 i Besponsa -armen og 29/32 (91%) og 1/32 (3%) af responderende patienter pr. EAC opnåede en CR/CRI i CYCLES 1 og 2 i henholdsvis undersøgelsen af ​​ChemohoSapy -armen.

Tabel 11 viser effektivitetsresultaterne fra denne undersøgelse.

Tabel 11. Effektivitet resulterer hos patienter med tilbagefaldt eller ildfast B-celleforløber alle, der modtog Besponsa eller efterforskerens valg af kemoterapi (Flag MXN/ARA-C eller HIDAC)

Blandt de indledende 218 patienter i henhold til EAC -vurdering 32/109 patienter (29%) i Besponsa -armen opnåede fuldstændig remission med delvis hæmatologisk bedring (CRH; defineret som <5% blasts in the bone marrow ANC> 0,5 × 10 ⁹ /L og blodpladetællinger> 50 × 10 ⁹ /L but not meeting full recovery of peripheral blood counts) versus 6/109 patients (6%) in the Investigateller’s choice of chemotherapy arm og 71/109 patients (65%) in the Besponsa arm achieved Cr/Crh versus 25/109 patients (23%) in the Investigateller’s choice of chemotherapy arm.

Samlet set 79/164 patienter (48%) i Besponsa-armen og 35/162 patienter (22%) i efterforskerens valg af kemoterapiarm havde en opfølgning HSCT.

Figur 1 viser analysen af ​​den samlede overlevelse (OS). Analysen af ​​OS opfyldte ikke den forud specificerede grænse for statistisk betydning.

Figur 1. Kaplan-Meier-kurve for samlet overlevelse (forsæt-til-behandling-befolkning)

WI203581 (ITCC-059)-Pædiatriske patienter

Besponsa was evaluated in a multicenter single-arm open-label study in 53 pediatric patients ≥ 1 og <18 years of age with relapsed eller refractellery CD22-positive B-cell precurseller ALL.

maveinjektioner for at forhindre blodpropper

Hos 53 patienter var der to dosisniveauer: en indledende dosis på 1,4 mg/m ² /cyklus (ca. 0,78 gange den anbefalede indledende dosering) hos 12 patienter og 1,8 mg/m ² /cyklus hos 41 patienter (premedikationer inkluderede methylprednisolon 1 mg/kg med maksimalt 50 mg en antipyretisk og en antihistamin). Tabel 1 viser doseringsregimet, der bruges til behandling af patienter. Patienter modtog en median på 2 cykler af terapi (rækkevidde: 1 til 4 cyklusser). Medianalderen var 9 år (rækkevidde: 1 til 17 år), og 55% af patienterne havde anden eller større tilbagefaldt B-celle-forløber alle.

Effektiviteten blev fastlagt på grundlag af den komplette remission (CR) -hastighed [CR blev defineret som <5% blasts in the bone marrow og the absence of peripheral blood leukemic blasts full recovery of peripheral blood counts (platelets ≥ 100 × 10 ⁹ /L og ANC ≥ 1 × 10 ⁹ /L) og resolution of any extramedullary disease] duration of Cr og propellertion of patients with Mrd Negativ CR [MRD blev defineret af leukæmiske celler omfattende <1 × 10 ^-4 ( <0.01%) of bone marrow nucleated cells by flow cytometry eller by PCr]. In all patients 22/53 (42% 95% CI 28.1-55.9%) patients achieved Cr og the median duration of Cr (DOCr) was 8.2 months (95% CI: 2.6-NE). The minimal residual disease (Mrd) negativity rate in patients with Cr was 21/22 [95.5% (95% CI: 77.2-99.9)] based on flow cytometry og 19/22 [86.4% (95% CI: 65.1-97.1)] based on RQ-PCr.

Patientinformation til Besponsa

Hepatotoksicitet inklusive hepatisk veno-okklusiv sygdom (VOD) (også kendt som sinusformet obstruktionssyndrom)

Informer patienter om, at leverproblemer, herunder alvorlig livstruende eller dødelig VOD og stigninger i leverprøver, kan udvikle sig under Besponsa-behandling. Informer patienter om, at de skal søge øjeblikkelig medicinsk rådgivning, hvis de oplever symptomer på VOD, som kan omfatte forhøjet bilirubin hurtig vægtøgning og abdominal hævelse, der kan være smertefuldt. Informer patienter om, at de nøje skal overveje fordelen/risikoen for Besponsa -behandling, hvis de har en tidligere historie med VOD eller alvorlig løbende leversygdom [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Øget risiko for ikke-HSCT-dødelighed

Informer patienter om, at der er en øget risiko for ikke-relation af ikke-relation dødelighed efter at have modtaget Besponsa om, at de mest almindelige årsager til ikke-HSCT-ikke-relapse-dødelighed inkluderede infektion og VOD. Rådgive patienter om at rapportere tegn og symptomer på infektion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Myelosuppression

Informer patienter om, at nedsat blodtællinger, der kan være livstruende, kan udvikle sig under Besponsa-behandling, og at komplikationer forbundet med nedsatte blodtællinger kan omfatte infektioner, der kan være livstruende eller dødelige og blødning/blødningsbegivenheder. Informer patienter om, at tegn og symptomer på infektionsblødning/blødning eller andre effekter af nedsatte blodtællinger skal rapporteres under behandling med Besponsa [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Infusionsrelaterede reaktioner

Rådgive patienter om at kontakte deres sundhedsudbyder, hvis de oplever symptomer såsom feber kulderystelser udslæt eller åndedrætsproblemer under infusion af Besponsa [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

QT -interval forlængelse

Informer patienter om symptomer, der kan være tegn på signifikant QTC -forlængelse, herunder svimmelhed letthed og synkope. Rådgive patienter om at rapportere disse symptomer og brugen af ​​alle medicin til deres sundhedsudbyder [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Embryo-føtal toksicitet

Rådgiv mænd og kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under Besponsa -behandling og i henholdsvis 5 og 8 måneder efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ]. Advise women to contact their healthcare provider if they become pregnant eller if pregnancy is suspected during treatment with Besponsa. Infellerm the patient of the potential risk to the fetus [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Amning

Rådgiv kvinder mod amning, mens de modtog Besponsa og i 2 måneder efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].