Zofran -injektion

Beskrivelse til Zofran -injektion

Den aktive ingrediens i Zofran-injektion er OndanSetron-hydrochlorid Et selektivt blokeringsmiddel for serotoninet 5-HT ₃ receptortype. Dets kemiske navn er (±) 1 2 3 9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1h-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-en monohydrochlorid-dihydrat. Det har følgende strukturelle formel:

Den empiriske formel er c ₁₈ H ₁₉ N ₃ O • HCL • 2H ₂ O Repræsenterer en molekylvægt på 365,9.

OndanSetron HCL er en hvid til off-white pulver, der er opløselig i vand og normal saltvand.

Hver 1 ml vandig opløsning i det 20 ml multidose hætteglas indeholder 2 mg ondsetron som hydrochlorid-dihydrat; 8,3 mg natriumchlorid USP; 0,5 mg citronsyre monohydrat USP og 0,25 mg natriumcitrat dihydrat USP som buffere; og 1,2 mg methylparaben NF og 0,15 mg propylparaben NF som konserveringsmidler i vand til injektion USP.

Zofran -injektion er en klar farveløs ikke -pyrogen steril opløsning til intravenøs brug. PH i injektionsopløsningen er 3,3 til 4,0.

Anvendelser til Zofran -injektion

Forebyggelse af kvalme og opkast forbundet med indledende og gentagne kurser for emetogen kræftkemoterapi

Zofran ^® Injektion er indikeret til forebyggelse af kvalme og opkast forbundet med indledende og gentagne kurser med emetogen kræftkemoterapi inklusive højdosis cisplatin [se Kliniske studier ].

Zofran is approved feller patients aged 6 months and older.

Forebyggelse af postoperativ kvalme og/eller opkast

Zofran Injection is indicated feller the prevention of postoperative nausea and/eller vomiting. As with other antiemetics routine prophylaxis is not recommended feller patients in whom there is little expectation that nausea and/eller vomiting will occur postoperatively. In patients in whom nausea and/eller vomiting must be avoided postoperatively Zofran Injection is recommended even when the incidence of postoperative nausea and/eller vomiting is low. Feller patients who do not receive prophylactic Zofran Injection and experience nausea and/eller vomiting postoperatively Zofran Injection may be given to prevent further episodes [see Kliniske studier ].

Zofran is approved feller patients aged 1 month and older.

Dosering til Zofran -injektion

Forebyggelse af kvalme og opkast forbundet med indledende og gentagne kurser for emetogen kemoterapi

Zofran Injection should be diluted in 50 mL of 5% Dextrose Injection eller 0.9% Sodium Chlelleride Injection befellere administration.

Voksne

Den anbefalede voksne intravenøse dosering af zofran er tre 0,15 mg/kg doser op til maksimalt 16 mg pr. Dosis [se Klinisk farmakologi ]. The first dose is infused over 15 minutes beginning 30 minutes befellere the start of emetogenic Kemoterapi. Subsequent doses (0.15 mg/kg up to a maximum of 16 mg per dose) are administered 4 and 8 hours after the first dose of Zofran.

Pædiatri

For pædiatriske patienter i alderen 6 måneder gennem 18 år er den intravenøse dosering af zofran tre 0,15 mg/kg doser op til maksimalt 16 mg pr. Dosis [se Kliniske studier Klinisk farmakologi ]. The first dose is to be administered 30 minutes befellere the start of moderately to highly emetogenic Kemoterapi. Subsequent doses (0.15 mg/kg up to a maximum of 16 mg per dose) are administered 4 and 8 hours after the first dose of Zofran. The drug should be infused intravenously over 15 minutes.

Forebyggelse af postoperativ kvalme og opkast

Zofran Injection should not be mixed with solutions feller which physical and chemical compatibility have not been established. In particular this applies to alkaline solutions as a precipitate may form.

Voksne

Den anbefalede voksne intravenøse dosering af zofran er 4 mg ufortyndet Administreret intravenøst ​​på ikke mindre end 30 sekunder fortrinsvis over 2 til 5 minutter umiddelbart før induktion af anæstesi eller postoperativt, hvis patienten ikke modtog profylaktisk antiemetika og oplevelser kvalme og/eller opkast, der forekommer inden for 2 timer efter operationen. Alternativt 4 mg ufortyndet kan administreres intramuskulært som en enkelt injektion for voksne. Mens anbefalet som en fast dosis til patienter, der vejer mere end 40 kg, er få patienter over 80 kg blevet undersøgt. Hos patienter, der ikke opnår tilstrækkelig kontrol af postoperativ kvalme og opkast efter en enkelt profylaktisk præinduktions intravenøs dosis af ondancetron 4 mg -administration af en anden intravenøs dosis på 4 mg Ondansetron postoperativt, giver ikke yderligere kontrol af kvalme og opkast.

Pædiatri

For pædiatriske patienter i alderen 1 måned gennem 12 år er doseringen en enkelt 0,1 mg/kg dosis for patienter, der vejer 40 kg eller mindre eller en enkelt 4 mg dosis til patienter, der vejer mere end 40 kg. Administrationshastigheden bør ikke være mindre end 30 sekunder fortrinsvis over 2 til 5 minutter umiddelbart før eller efter anæstesiinduktion eller postoperativt, hvis patienten ikke modtog profylaktisk antiemetik og oplevelser kvalme og/eller opkast, der forekommer kort efter operationen. Forebyggelse af yderligere kvalme og opkast blev kun undersøgt hos patienter, der ikke havde modtaget profylaktisk zofran.

Stabilitet og håndtering

Efter fortynding skal du ikke bruge ud over 24 timer. Selvom Zofran -injektion er kemisk og fysisk stabil, når det blev fortyndet som anbefalede sterile forholdsregler, skal observeres, fordi fortyndingsmidler generelt ikke indeholder konserveringsmiddel.

Zofran Injection is stable at room temperature under nellermal lighting conditions feller 48 hours after dilution with the following intravenous fluids: 0.9% Sodium Chlelleride Injection 5% Dextrose Injection 5% Dextrose and 0.9% Sodium Chlelleride Injection 5% Dextrose and 0.45% Sodium Chlelleride Injection and 3% Sodium Chlelleride Injection.

Note : Parenterale lægemiddelprodukter skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration, når løsning og containertilladelse.

Forsigtighed

Lejlighedsvis udfælder OndanSetron ved stopperen/hætteglasinterface i hætteglas opbevaret lodret. Styrke og sikkerhed påvirkes ikke. Hvis der observeres et bundfald resolubiliseres ved at ryste hætteglasset kraftigt.

Dosering Adjustment Feller Patients With Impaired Lever Function

Hos patienter med alvorlig nedskrivning i leveren (børnepugh score på 10 eller større) anbefales en enkelt maksimal daglig dosis på 8 mg over 15 minutter, der begynder 30 minutter før starten af ​​den emetogene kemoterapi. Der er ingen erfaring ud over første-dages administration af OndanSetron hos disse patienter [se Klinisk farmakologi ].

Hvor leveret

Dosering Fellerms And Strengths

Zofran Injection 2 mg/mL is a clear colellerless nonpyrogenic sterile solution available as a 20-mL multidose vial.

Opbevaring og håndtering

Zofran Injection 2 mg/mL is supplied as follows:

NDC 0173-0442-00 20-ml multidose hætteglas (singler)

Opbevaring : Opbevar hætteglas mellem 2 ° og 30 ° C (36 ° og 86 ° F). Beskyt mod lys.

Fremstillet af: GlaxoSmithKline Research Triangle Park NC 27709. Revideret: SEP 2014

Bivirkninger feller Zofran Injection

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de hastigheder, der er observeret i klinisk praksis.

Følgende bivirkninger er rapporteret i kliniske forsøg med voksne patienter behandlet med ondsetron den aktive ingrediens af intravenøs zofran på tværs af en række doseringer. Et årsagsforhold til terapi med Zofran (ondancetron) var i mange tilfælde uklar.

Kemoterapi-induceret kvalme og opkast

Tabel 1. Bivirkninger rapporteret hos> 5% af voksne patienter, der modtog OndanSetron i en dosering på tre 0,15 mg/kg doser

Kardiovaskulær

Sjældne tilfælde af angina (brystsmerter) elektrokardiografiske ændringer Hypotension og takykardi er rapporteret.

Gastrointestinal

Der er rapporteret om forstoppelse hos 11% af kemoterapipatienter, der modtager multiday ondidsron.

Lever

I sammenligningsforsøg hos cisplatin -kemoterapipatienter med normale basisværdier af aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) er det rapporteret, at disse enzymer overstiger den dobbelte af den øvre grænse for normal hos ca. 5% af patienterne. Stigningerne var kortvarige og syntes ikke at være relateret til dosis eller varighed af terapi. Ved gentagelseseksponering forekom lignende forbigående forhøjelser i transaminaseværdier i nogle kurser, men symptomatisk lever sygdom forekom ikke.

udvækst

Udslæt har forekommet hos cirka 1% af patienterne, der modtager ondancetron.

Neurologisk

Der har været sjældne rapporter i overensstemmelse med, men ikke diagnostisk af ekstrapyramidale reaktioner hos patienter, der får Zofran -injektion og sjældne tilfælde af Grand Mal -anfald.

Andre

Sjældne tilfælde af hypokalæmi er rapporteret.

Postoperativ kvalme og opkast

De bivirkninger i tabel 2 er rapporteret i ≥2% af voksne, der modtager ondancetron i en dosering på 4 mg intravenøs over 2 til 5 minutter i kliniske forsøg.

Tabel 2. Bivirkninger rapporteret i ≥2% (og med større hyppighed end placebogruppen) for voksne patienter, der modtager OndanSetron i en dosering på 4 mg intravenøs over 2 til 5 minutter

Pædiatrisk brug

Hastighederne for bivirkninger var ens i både ondsetron- og placebogrupper hos pædiatriske patienter, der fik ondsetron (en enkelt 0,1 mg/kg dosis for pædiatriske patienter, der vejer 40 kg eller mindre eller 4 mg for pædiatriske patienter, der vejer mere end 40 kg), der administrerede intravenøst ​​over mindst 30 sekunder. Diarré blev hyppigere set hos patienter, der tog Zofran (2%) sammenlignet med placebo ( <1%) in the 1-month to 24-month age-group. These patients were receiving multiple concomitant perioperative and postoperative medications.

Almindelige bivirkninger af estrace creme

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Ondansetron efter godkendelse. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler. Reaktionerne er valgt til optagelse på grund af en kombination af deres alvorlighedsfrekvens for rapportering eller potentiel årsagsforbindelse til OndanSetron.

Kardiovaskulær

Arytmier (inklusive ventrikulær og supraventrikulær takykardi for tidlige ventrikulære sammentrækninger og atrieflimmer) Bradycardia-elektrokardiografiske ændringer (inklusive anden grad af hjerteblok QT/QTC-interval-forlængelse og ST-segmentdepression) palpitationer og syncope. Sjældent og overvejende med intravenøs ondsetron forbigående EKG -ændringer inklusive QT/QTC -intervallforlængelse er rapporteret [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Generel

Skylning. Sjældne tilfælde af overfølsomhedsreaktioner undertiden alvorlige (f.eks. Anafylaktiske reaktioner angioedema bronchospasme kardiopulmonal arrestation hypotension laryngeal ødem laryngospasm stød korthed af åndedræt stridor) også rapporteret. Der er rapporteret om en positiv lymfocyttransformationstest til OndanSetron, hvilket antyder immunologisk følsomhed over for OndanSetron.

Hepatobiliary

Leverenzym abnormiteter er rapporteret. Der er rapporteret om leversvigt og død hos patienter med kræft, der modtager samtidige medicin, herunder potentielt hepatotoksisk cytotoksisk kemoterapi og antibiotika.

Lokale reaktioner

Smerter rødme og forbrænding på injektionsstedet.

Lavere åndedræt

Hikke.

Neurologisk

Oculogyrisk krise vises alene såvel som med andre dystoniske reaktioner. Forbigående svimmelhed under eller kort efter intravenøs infusion.

Hud

Urticaria Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse.

Øjenlidelser

Tilfælde af kortvarig blindhed overvejende under intravenøs administration er rapporteret. Disse tilfælde af kortvarig blindhed blev rapporteret at løse inden for få minutter op til 48 timer. Forbigående sløret syn i nogle tilfælde forbundet med abnormiteter i indkvartering er også rapporteret.

Lægemiddelinteraktioner feller Zofran Injection

Lægemidler, der påvirker cytochrome P-450-enzymer

OndanSetron ser ikke ud til at inducere eller hæmme cytochrome P-450 medikamentmetaboliserende enzymsystem i leveren. Fordi OndanSetron er metaboliseret af levercytochrome P-450 medikamentmetaboliserende enzymer (CYP3A4 CYP2D6 CYP1A2) Inducerer eller hæmmere af disse enzymer kan ændre clearance og dermed halveringstiden for OndanSetron [se Klinisk farmakologi ]. On the basis of limited available data no dosage adjustment is recommended feller patients on these drugs.

Apomorfin

Baseret på rapporter om dyb hypotension og tab af bevidsthed, da apomorfin blev administreret med ondsetron den samtidige anvendelse af apomorfin med ondansetron er kontraindiceret [se Kontraindikationer ].

Phenytoin carbamazepin og rifampin

Hos patienter behandlet med potente inducerere af CYP3A4 (dvs. phenytoin -carbamazepin og rifampin) blev clearance af Ondansetron signifikant forøget, og ondansetron -blodkoncentrationer blev reduceret. På baggrund af tilgængelige data anbefales der ikke nogen doseringsjustering for OndanSetron til patienter på disse lægemidler [se Klinisk farmakologi ].

Tramadol

Selvom der ikke er nogen data om farmakokinetiske lægemiddelinteraktioner mellem OndanSetron- og Tramadol -data fra to små forsøg indikerer, at samtidig anvendelse af ondansetron kan resultere i reduceret smertestillende aktivitet af tramadol. Patienter på samtidig ondancetron-selvadministreret tramadol oftere i disse forsøg, der fører til en øget kumulativ dosis i patientstyret administration (PCA) af tramadol.

Serotonergiske lægemidler

Serotonin syndrom (inklusive ændret mental status autonom ustabilitet og neuromuskulære symptomer) er beskrevet efter den samtidige anvendelse af 5-HT ₃ Receptorantagonister og andre serotonergiske lægemidler inklusive selektive serotonin genoptagelsesinhibitorer (SSRI'er) og serotonin og noradrenalin genoptagelsesinhibitorer (SNRIS) [Se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Kemoterapi

Hos mennesker påvirker Carmustine etoposid og cisplatin ikke farmakokinetikken i OndanSetron.

I et crossover-forsøg hos 76 pædiatriske patienter øgede intravenøs ondsetron ikke blodniveauer af højdosis methotrexat.

Temazepam

Samtidig administration af OndanSetron havde ingen indflydelse på farmakokinetikken og farmakodynamikken i Temazepam.

Alfentanil og Atracurium

OndanSetron ændrer ikke de respiratoriske depressive virkninger produceret af alfentanil eller graden af ​​neuromuskulær blokade produceret af atracurium. Interaktioner med generelle eller lokale anæstetika er ikke undersøgt.

Stofmisbrug og afhængighed

Dyrestudier har vist, at OndanSetron ikke diskrimineres som et benzodiazepin, og det erstatter heller ikke benzodiazepiner i direkte afhængighedsundersøgelser.

Advarsler til Zofran -injektion

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forsigtigheds feller Zofran Injection

Overfølsomhedsreaktioner

Overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaksi og bronchospasme er rapporteret hos patienter, der har udstillet overfølsomhed over for andre selektive 5-HT ₃ receptorantagonister.

QT forlængelse

OndanSetron forlænger QT-intervallet på en dosisafhængig måde [se Klinisk farmakologi ]. In addition postmarketing cases of Tellersade de Pointes have been repellerted in patients using ondansetron. Avoid Zofran in patients with congenital long QT syndrome. ECG monitellering is recommended in patients with electrolyte abnellermalities (e.g. hypokalemia eller hypomagnesemia) congestive heart failure bradyarrhythmias eller patients taking other medicinal products that lead to QT prolongation.

Serotons syndrom

Udviklingen af ​​serotoninsyndrom er rapporteret med 5-HT ₃ receptorantagonister. Most repellerts have been associated with concomitant use of serotonergic drugs (e.g. selective serotonin reuptake inhibitellers (SSRIs) serotonin and nellerepinephrine reuptake inhibitellers (SNRIs) monoamine oxidase inhibitellers mirtazapine fentanyl lithium tramadol and intravenous methylene blue). Some of the repellerted cases were fatal. Serotonin syndrome occurring with overdose of Zofran alone has also been repellerted. The majellerity of repellerts of serotonin syndrome related to 5-HT ₃ Brug af receptorantagonist forekom i en plejenhed efter anæstesi eller et infusionscenter.

Symptomer forbundet med serotoninsyndrom kan omfatte følgende kombination af tegn og symptomer: Mental statusændringer (f.eks. Agitation Hallucinationer Delirium og koma) Autonom ustabilitet (f.eks. Tachycardia Labile blodtryk Dizziness Diaphoresis skyller hypertermi) Neuromuscular Symptomer (f.eks uden gastrointestinale symptomer (f.eks. Kvalme opkast diarré). Patienter skal overvåges for fremkomsten af ​​serotoninsyndrom, især med samtidig brug af zofran og andre serotonergiske lægemidler. Hvis symptomer på serotonin -syndrom forekommer, afbryder Zofran og initierer understøttende behandling. Patienter skal informeres om den øgede risiko for serotoninsyndrom, især hvis zofran bruges samtidigt med andre serotonergiske lægemidler [se Lægemiddelinteraktioner OVERDOSIS Patientinformation ].

Maskering af progressiv ileus og gastrisk distension

Anvendelsen af ​​zofran hos patienter efter abdominal kirurgi eller hos patienter med kemoterapi-induceret kvalme og opkast kan maskere en progressiv ileus og gastrisk distention.

Effekt på peristaltis

Zofran is not a drug that stimulates gastric eller intestinal peristalsis. It should not be used instead of nasogastric suction.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Karcinogene virkninger blev ikke set i 2-årige undersøgelser af rotter og mus med orale ondsetron-doser op til 10 og 30 mg/kg pr. Dag (ca. 3,6 og 5,4 gange den anbefalede humane intravenøse dosis på 0,15 mg/kg givet tre gange om dagen baseret på kropsoverfladeareal). Ondansetron var ikke mutagen i standardtest for mutagenicitet.

Oral administration af ondansetron op til 15 mg/kg pr. Dag (ca. 3,8 gange den anbefalede humane intravenøse dosis baseret på kropsoverfladeareal) påvirkede ikke fertilitet eller generel reproduktiv ydeevne af mandlige og kvindelige rotter.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Categellery B

Reproduktionsundersøgelser er blevet udført i gravide rotter og kaniner i intravenøse doser op til 4 mg/kg pr. Dag (ca. 1,4 og 2,9 gange den anbefalede humane intravenøse dosis på 0,15 mg/kg givet tre gange om dagen på baggrund af kropsoverfladeareal) og har ikke afsløret noget bevis for nedsat frugtbarhed eller skade på fetus på grund af følgerne. Der er dog ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede studier hos gravide kvinder. Fordi dyreproduktionsundersøgelser ikke altid er forudsigelige for menneskelig respons, skal dette lægemiddel kun bruges under graviditet, hvis det er klart nødvendigt.

Sygeplejerske mødre

OndanSetron udskilles i modermælken hos rotter. Det vides ikke, om OndanSetron udskilles i human mælk. Fordi mange lægemidler udskilles i menneskelig mælkeforsyning bør udøves, når OndanSetron administreres til en sygeplejekvinde.

Pædiatrisk brug

Der er lidt information tilgængelig om brugen af ​​ondancetron hos pædiatriske kirurgiske patienter yngre end 1 måned. [Se Kliniske studier ] Der er lidt information tilgængelig om brugen af ​​OndanSetron til pædiatriske kræftpatienter yngre end 6 måneder. [Se Kliniske studier Dosering og administration ]

Clearance af OndanSetron hos pædiatriske patienter i alderen 1 måned til 4 måneder er langsommere, og halveringstiden er ~ 2,5 gange længere end patienter, der er i alderen> 4 til 24 måneder. Som en forholdsregel anbefales det, at patienter yngre end 4 måneder, der modtager dette lægemiddel, overvåges nøje. [Se Klinisk farmakologi ]

Geriatrisk brug

Af det samlede antal forsøgspersoner, der er indskrevet i kræftkemoterapi-induceret og postoperativ kvalme og opkast USA- og udenlandsk kontrollerede kliniske forsøg 862 var i alderen 65 år og derover. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse forsøgspersoner, og yngre forsøgspersoner og andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i svar mellem de ældre og yngre patienter, men større følsomhed for nogle ældre personer kan ikke udelukkes. Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter over 65 år [se Klinisk farmakologi ].

Lever Impairment

Hos patienter med alvorlig nedskrivning i leveren (børnepugh-score på 10 eller større) reduceres clearance, og det tilsyneladende distributionsvolumen øges med en resulterende stigning i plasmas halveringstid [Se Klinisk farmakologi ]. In such patients a total daily dose of 8 mg should not be exceeded [see Dosering og administration ].

Nedskærmning af nyren

Selvom plasmaklarering reduceres hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (creatinine clearance <30 mL/min) no dosage adjustment is recommended [see Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Zofran -injektion

Der er ingen specifik modgift til OndanSetron overdosis. Patienter skal styres med passende understøttende terapi. Individuelle intravenøse doser så store som 150 mg og samlede daglige intravenøse doser så store som 252 mg er utilsigtet administreret uden signifikante bivirkninger. Disse doser er mere end 10 gange den anbefalede daglige dosis.

Foruden de bivirkninger, der er anført ovenfor, er de følgende begivenheder blevet beskrevet i indstillingen af ​​OndanSetron overdosis: pludselig blindhed (amaurose) på 2 til 3 minutters varighed plus alvorlig forstoppelse forekom hos en patient, der blev administreret 72 mg ondaNTron intravenøst ​​som en enkelt dosis. Hypotension (og besvimelse) forekom hos en anden patient, der tog 48 mg ondetronhydrochlorid -tabletter. Efter infusion af 32 mg i løbet af kun en 4-minutters periode blev der observeret en vasovagal episode med kortvarig anden grads hjerteblok. I alle tilfælde løste begivenhederne fuldstændigt.

Pædiatriske tilfælde, der er i overensstemmelse med serotoninsyndromet, er rapporteret efter utilsigtet oral overdosering af ondsetron (overskridelse af estimeret indtagelse af 5 mg/kg) hos små børn. Rapporterede symptomer inkluderede somnolens agitation tachycardia tachypnea hypertension skylning af mydriasis diaphorese myokloniske bevægelser vandret nystagmus hyperreflexi og beslaglæggelse. Patienter krævede understøttende pleje inklusive intubation i nogle tilfælde med fuldstændig bedring uden følger inden for 1 til 2 dage.

Kontraindikationer til Zofran -injektion

Zofran Injection is contraindicated feller patients known to have hypersensitivity (e.g. anaphylaxis) to this product eller any of its components. Anaphylactic reactions have been repellerted in patients taking ondansetron. [See Bivirkninger ]

Den samtidige anvendelse af apomorphin med OndanSetron er kontraindiceret baseret på rapporter om dyb hypotension og tab af bevidsthed, når apomorphin blev administreret med OndanSetron.

Klinisk farmakologi feller Zofran Injection

Handlingsmekanisme

OndanSetron er en selektiv 5-HT ₃ receptorantagonist. Mens OndanSetrons virkningsmekanisme ikke er blevet fuldt ud karakteriseret, er det ikke en dopaminreceptorantagonist.

Farmakodynamik

QTC-intervalforlængelse blev undersøgt i en dobbeltblind enkelt intravenøs dosis placebo- og positiv-kontrolleret crossover-forsøg hos 58 raske forsøgspersoner. Den maksimale gennemsnit (95% øvre tillidsgrænse) forskel i QTCF fra placebo efter baseline-korrektion var 19,5 (NULL,8) MS og 5,6 (NULL,4) MS efter henholdsvis 15 minutters intravenøs infusioner af henholdsvis 32 mg og 8 mg zofran. Et signifikant forhold mellem eksponeringsrespons blev identificeret mellem OndanSetron-koncentration og ΔΔQTCF. Ved anvendelse af det etablerede eksponeringsrespons-forhold 24 mg tilført intravenøst ​​over 15 minutter havde et gennemsnitligt forudsagt (95% øvre forudsigelsesinterval) ΔEmertcf på 14,0 (NULL,3) MS. I modsætning hertil havde 16 mg infunderet intravenøst ​​over 15 minutter ved anvendelse af den samme model havde et gennemsnitligt forudsagt (95% øvre forudsigelsesinterval) ΔEmertcf på 9,1 (NULL,2) MS.

Hos normale frivillige havde enkelt intravenøse doser på 0,15 mg/kg ondetron ingen indflydelse på esophageal motilitet gastrisk motilitet lavere esophageal sfinktertryk eller tynd tarmtransittid. I et andet forsøg i seks normale mandlige frivillige viste en 16 mg dosis, der blev infunderet over 5 minutter, ingen effekt af lægemidlet på hjertefrekvensstrømningsvolumenets blodtryk eller elektrokardiogram (EKG). Multidsadministration af OndanSetron har vist sig at bremse kolontransit hos normale frivillige. OndanSetron har ingen indflydelse på plasmaprolactinkoncentrationer. I et kønsafbalanceret farmakodynamisk forsøg (n = 56) var ondansetron 4 mg indgivet intravenøst ​​eller intramuskulært dynamisk ens i forebyggelse af kvalme og opkast ved hjælp af Ipecacuanha-modellen af ​​emesis.

Farmakokinetik

I normale voksne frivillige er følgende gennemsnitlige farmakokinetiske data bestemt efter en enkelt 0,15 mg/kg intravenøs dosis.

Tabel 3. Farmakokinetik hos normale voksne frivillige

Absorption

En undersøgelse blev udført hos normale frivillige (n = 56) for at evaluere farmakokinetikken i en enkelt 4-mg dosis indgivet som en 5-minutters infusion sammenlignet med en enkelt intramuskulær injektion. Systemisk eksponering målt ved gennemsnitlig AUC var ækvivalent med værdier på 156 [95% CI: 136 180] og 161 [95% CI: 137 190] ng • H/ml for intravenøse og intramuskulære grupper. Gennemsnitlige topplasmakoncentrationer var 42,9 [95% CI: 33,8 54,4] ng/ml 10 minutter efter intravenøs infusion og 31,9 [95% CI: 26,3 38,6] ng/ml ved 41 minutter efter intramuskulær injektion.

Fordeling

Plasmaproteinbinding af OndanSetron som målt In vitro var 70% til 76% over det farmakologiske koncentrationsområde fra 10 til 500 ng/ml. Cirkulerende lægemiddel distribueres også til erytrocytter.

Metabolisme

OndanSetron metaboliseres i vid udstrækning hos mennesker med ca. 5% af en radiomærket dosis, der er genvundet som moderforbindelse fra urinen. Den primære metaboliske vej er hydroxylering på indolringen efterfulgt af efterfølgende glucuronid eller sulfatkonjugering.

Selvom nogle ikke -konjugerede metabolitter har farmakologisk aktivitet, findes disse ikke i plasma i koncentrationer, der sandsynligvis væsentligt bidrager til den biologiske aktivitet af OndanSetron. Metabolitterne observeres i urinen.

In vitro Metabolismeundersøgelser har vist, at OndanSetron er et substrat til flere humane levercytochrome P-450-enzymer inklusive CYP1A2 CYP2D6 og CYP3A4. Med hensyn til den samlede OndanSetron -omsætning spiller CYP3A4 en fremherskende rolle, mens dannelsen af ​​majoren forgæves Metabolitter medieres tilsyneladende af CYP1A2. Rollen af ​​CYP2D6 i OndanSetron forgæves Metabolisme er relativt mindre.

Farmakokinetikken for intravenøs ondsetron var ikke forskellig mellem forsøgspersoner, der var dårlige metabolisatorer af CYP2D6 og dem, der var omfattende metabolisatorer af CYP2D6 yderligere, der understøtter den begrænsede rolle af CYP2D6 i Ondansetron Disposition forgæves .

Eliminering

Hos voksne kræftpatienter var det gennemsnitlige onDanSetron-elimineringshalveringstid 4,0 timer, og der var ingen forskel i multidosen farmakokinetik over en 4-dages periode. I en dosis-proportionalitetsforsøg var systemisk eksponering for 32 mg ondetron ikke proportional med dosis målt ved at sammenligne dosis-normaliserede AUC-værdier med en 8 mg dosis. Dette er i overensstemmelse med et lille fald i systemisk clearance med stigende plasmakoncentrationer.

Geriatri

En reduktion i clearance og stigning i eliminering af halveringstid ses hos patienter over 75 år. I kliniske forsøg med kræftpatienter var sikkerhed og effektivitet ens hos patienter over 65 år og de under 65 år; Der var et utilstrækkeligt antal patienter over 75 år til at tillade konklusioner i den aldersgruppe. Ingen doseringsjustering anbefales hos ældre.

Pædiatri

Farmakokinetiske prøver blev opsamlet fra 74 kræftpatienter i alderen 6 til 48 måneder, der modtog en dosis på 0,15 mg/kg intravenøs ondsetron hver 4. time for 3 doser under en sikkerheds- og effektivitetsforsøg. Disse data blev kombineret med sekventielle farmakokinetikdata fra 41 kirurgiske patienter i alderen 1 måned til 24 måneder, der modtog en enkelt dosis på 0,1 mg/kg intravenøs ondancetron før operation med generel anæstesi og en farmakokinetisk analyse af en population på det kombinerede datasæt. Resultaterne af denne analyse er inkluderet i tabel 4 og sammenlignes med de farmakokinetiske resultater hos kræftpatienter i alderen 4 til 18 år.

Tabel 4. Farmakokinetik hos pædiatriske kræftpatienter i alderen 1 måned til 18 år

Baseret på den farmakokinetiske analyse af kræftpatienter i alderen 6 til 48 måneder, der modtager en dosis på 0,15 mg/kg intravenøs ondsetron hver 4. time for 3 doser, forventes at opnå en systemisk eksponering (AUC), der var i overensstemmelse med eksponeringen opnået i tidligere pædiatriske forsøg hos kræftpatienter (4 til 18 år) ved lignende doser.

I et forsøg med 21 pædiatriske patienter (3 til 12 år), der gennemgik en operation, der krævede anæstesi i en varighed på 45 minutter til 2 timer, blev en enkelt intravenøs dosis af OndanSetron 2 mg (3 til 7 år) eller 4 mg (8 til 12 år) administreret umiddelbart inden induktion af anæstesi. Gennemsnitlig vægt-normaliseret clearance og volumen af ​​distributionsværdier hos disse pædiatriske kirurgiske patienter svarede til dem, der tidligere blev rapporteret for unge voksne. Den gennemsnitlige terminal halveringstid blev lidt reduceret hos pædiatriske patienter (rækkevidde: 2,5 til 3 timer) i sammenligning med voksne (interval: 3 til 3,5 timer).

I et forsøg med 51 pædiatriske patienter (i alderen 1 måned til 24 måneder), der gennemgik en operation, der krævede generel anæstesi, blev en enkelt intravenøs dosis på Ondansetron 0,1 eller 0,2 mg/kg administreret før operationen. Som vist i tabel 5 blev de 41 patienter med farmakokinetiske data opdelt i 2 grupper patienter i alderen 1 måned til 4 måneder og patienter i alderen 5 til 24 måneder og sammenlignes med pædiatriske patienter i alderen 3 til 12 år.

Tabel 5. Farmakokinetik hos patienter med pædiatrisk kirurgi i alderen 1 måned til 12 år

Generelt har kirurgiske og kræftpædiatriske patienter, der er yngre end 18 år, en tendens til at have en højere ondsetron-clearance sammenlignet med voksne, der fører til en kortere halveringstid hos de fleste pædiatriske patienter. Hos patienter i alderen 1 måned til 4 måneder blev der observeret en længere halveringstid på grund af det højere distributionsvolumen i denne aldersgruppe.

I et forsøg med 21 pædiatriske kræftpatienter (i alderen 4 til 18 år), der modtog tre intravenøse doser på 0,15 mg/kg ondansetron med 4-timers intervaller Patienter over 15 år, udviste OndanSetron-farmakokinetiske parametre svarende til voksne.

Nedskærmning af nyren

På grund af det meget lille bidrag (5%) af renal clearance til den samlede clearance -nedsat nyrefunktion forventedes ikke at væsentligt påvirke den samlede clearance af OndanSetron. Dog blev OndanSetron -gennemsnitlig plasmaklarering reduceret med ca. 41% hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatininklarering <30 mL/min). This reduction in clearance is variable and was not consistent with an increase in half-life. No reduction in dose eller dosing frequency in these patients is warranted.

Lever Impairment

Hos patienter med mild-til-moderat nedsat leverfunktion reduceres nedskrivningen 2 gange, og den gennemsnitlige halveringstid øges til 11,6 timer sammenlignet med 5,7 timer hos dem uden leverindsættelse.

Hos patienter med alvorlig nedskrivning i leveren (børnepugh-score på 10 eller større) reduceres clearance 2 gange til 3 gange, og tilsyneladende fordelingsvolumen øges med en resulterende stigning i halveringstid til 20 timer. Hos patienter med alvorlig nedskrivning af leveren bør en samlet daglig dosis på 8 mg ikke overskrides.

Kliniske studier

Den kliniske effektivitet af OndanSetron -hydrochlorid Den aktive ingrediens i Zofran blev vurderet i kliniske forsøg som beskrevet nedenfor.

Kemoterapi-induceret kvalme og opkast

Voksne

I et dobbeltblindt forsøg med tre forskellige doseringsregimer af zofran-injektion 0,015 mg/kg 0,15 mg/kg og 0,30 mg/kg hver givet tre gange i løbet af kræftkemoterapi 0,15 mg/kg doseringsregimen var mere effektiv end 0,015 mg/kg-doseringsregimen. Doseringsregimet på 0,30 mg/kg blev ikke vist at være mere effektiv end doseringsregimet på 0,15 mg/kg.

Cisplatin-baseret kemoterapi

I en dobbeltblind undersøgelse hos 28 patienter var Zofran-injektion (tre 0,15 mg/kg doser) signifikant mere effektiv end placebo til at forhindre kvalme og opkast induceret af cisplatin-baseret kemoterapi. Terapeutisk respons var som vist i tabel 6.

Tabel 6. Terapeutisk respons ved forebyggelse af kemoterapi-induceret kvalme og opkast i en-dages cisplatinbehandling ^a hos voksne

Ondansetron-injektion (NULL,15 mg/kg x 3 doser) blev sammenlignet med metoclopramid (2 mg/kg x 6 doser) i en enkeltblind undersøgelse hos 307 patienter, der fik cisplatin ≥100 mg/m ² med eller uden andre kemoterapeutiske midler. Patienter modtog den første dosis af OndanSetron eller metoclopramid 30 minutter før cisplatin. To yderligere onDanSetron -doser blev administreret 4 og 8 timer senere eller fem yderligere metoclopramiddoser blev administreret 2 4 7 10 og 13 timer senere. Cisplatin blev administreret over en periode på 3 timer eller mindre. Episoder med opkast og retching blev tabuleret i perioden 24 timer efter cisplatin. Resultaterne af denne undersøgelse er sammenfattet i tabel 7.

Tabel 7. Terapeutisk respons ved forebyggelse af opkast induceret af cisplatin (≥100 mg/m ² ) Enkelt-dages terapi ^a hos voksne

Cyclophosphamid-baseret kemoterapi

I et dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg med zofran-injektion (tre 0,15 mg/kg doser) hos 20 patienter, der modtager cyclophosphamid (500 til 600 mg/m ² ) Kemoterapi Zofran -injektion var signifikant mere effektiv end placebo til at forhindre kvalme og opkast. Resultaterne er sammenfattet i tabel 8.

Tabel 8. Terapeutisk respons ved forebyggelse af kemoterapi-induceret kvalme og opkast i en-dages cyclophosphamidbehandling ^a hos voksne

Genbehandling

billige lande at rejse til

I ukontrollerede forsøg er 127 patienter, der modtager cisplatin (median dosis 100 mg/m ² ) og OndanSetron, der havde to eller færre emetiske episoder, blev ombehandlet med OndanSetron og kemoterapi hovedsageligt cisplatin for i alt 269 genbehandlingskurser (median: 2; rækkevidde: 1 til 10). Ingen emetiske episoder forekom i 160 (59%) og to eller færre emetiske episoder forekom i 217 (81%) genbehandlingskurser.

Pædiatri

Fire open-label-ikke-komparative (en amerikanske tre udenlandske) forsøg er blevet udført med 209 pædiatriske kræftpatienter i alderen 4 til 18 år i betragtning af en række cisplatin- eller ikke-cisplatinregimer. I de tre udenlandske forsøg varierede den indledende dosis af Zofran -injektion fra 0,04 til 0,87 mg/kg for en samlet dosis på 2,16 til 12 mg. Dette blev efterfulgt af den mundtlige administration af OndanSetron, der spænder fra 4 til 24 mg dagligt i 3 dage. I det amerikanske forsøg blev Zofran administreret intravenøst ​​(kun) i tre doser på 0,15 mg/kg hver for en samlet daglig dosis på 7,2 til 39 mg. I disse forsøg havde 58% af de 196 evaluerbare patienter et komplet respons (ingen emetiske episoder) på dag 1. Således var forebyggelse af opkast hos disse pædiatriske patienter i det væsentlige den samme som for patienter over 18 år.

Der er udført et åbent multicenter-ikke-komparativt forsøg hos 75 pædiatriske kræftpatienter i alderen 6 til 48 måneder, der modtog mindst et moderat eller stærkt emetogent kemoterapeutisk middel. Syvogtyve procent (57%) var hunner; 67% var hvide 18% var amerikanske latinamerikanske og 15% var sorte patienter. Zofran blev administreret intravenøst ​​over 15 minutter i tre doser på 0,15 mg/kg. Den første dosis blev administreret 30 minutter før starten af ​​kemoterapi; Den anden og tredje doser blev administreret 4 og 8 timer efter den første dosis. Atten patienter (25%) modtog rutinemæssig profylaktisk dexamethason (dvs. ikke givet som redning). Af de 75 evaluerbare patienter havde 56% et komplet respons (ingen emetiske episoder) på dag 1. Således var forebyggelse af opkast hos disse pædiatriske patienter sammenlignelig med forebyggelse af opkast hos patienter i alderen 4 år og ældre.

Forebyggelse af postoperativ kvalme og/eller opkast

Voksne

Voksne kirurgiske patienter, der modtog OndanSetron umiddelbart før induktionen af ​​generel afbalanceret anæstesi (barbiturat: thiopental methohexital eller thiamylal; opioid: alfentanil eller fentanyl; nitrogenoxid; neuromuskulær blokade: succinylcholin/curare og/eller vecuronium eller atracurium; og supplerende er i henhold til) er evaluering To dobbeltblinde amerikanske forsøg, der involverer 554 patienter. Zofran -injektion (4 mg) intravenøs givet over 2 til 5 minutter var signifikant mere effektiv end placebo. Resultaterne af disse forsøg er sammenfattet i tabel 9.

Tabel 9. Terapeutisk respons ved forebyggelse af postoperativ kvalme og opkast hos voksne patienter

Populationerne i tabel 9 bestod hovedsageligt af kvinder, der gennemgik laparoskopiske procedurer.

I et placebokontrolleret forsøg, der blev foretaget i 468 mænd, der gennemgår polikliniske procedurer, forhindrede en enkelt 4-mg intravenøs ondsetron-dosis postoperativ opkast over en 24-timer <0.001).

To andre placebokontrollerede forsøg blev udført hos 2792 patienter, der gennemgik større abdominale eller gynækologiske operationer for at evaluere en enkelt 4 mg eller 8 mg intravenøs ondsetron-dosis til forebyggelse af postoperativ kvalme og opkast i en 24-timers periode. Ved doseringen på 4 mg 59% af patienterne, der modtog ondancetron mod 45%, der modtager placebo i det første forsøg (P <0.001) and 41% of patients receiving ondansetron versus 30% receiving placebo in the second trial (P = 0.001) experienced no emetic episodes. No additional benefit was observed in patients who received intravenous ondansetron 8 mg compared with patients who received intravenous ondansetron 4 mg.

Pædiatri

Tre dobbeltblinde placebokontrollerede forsøg er blevet udført (en amerikansk to udenlandsk) hos 1049 mandlige og kvindelige patienter (i alderen 2 til 12 år), der gennemgår generel anæstesi med nitrogenoxid. De kirurgiske procedurer omfattede tonsillektomi med eller uden adenoidektomi strabismus -kirurgi herniorrhaphy og orchidopexy. Patienterne blev randomiseret til enten enkelt intravenøse doser af OndanSetron (NULL,1 mg/kg for pædiatriske patienter, der vejer 40 kg eller mindre 4 mg for pædiatriske patienter, der vejer mere end 40 kg) eller placebo. Undersøgelsesmedicin blev administreret over mindst 30 sekunder umiddelbart før eller efter anæstesiinduktion. OndanSetron var signifikant mere effektiv end placebo til at forhindre kvalme og opkast. Resultaterne af disse forsøg er sammenfattet i tabel 10.

Tabel 10. Terapeutisk respons ved forebyggelse af postoperativ kvalme og opkast hos pædiatriske patienter i alderen 2 til 12 år

Et dobbeltblindt multicenter placebokontrolleret forsøg blev udført hos 670 pædiatriske patienter i alderen 1 måned til 24 måneder, som gennemgik rutinekirurgi under generel anæstesi. Femoghalvfjerds procent (75%) var mænd; 64% var hvide 15% var sorte 13% var amerikanske latinamerikanske 2% var asiatiske og 6% var andre racepatienter. En enkelt 0,1 mg/kg intravenøs dosis af ondansetron indgivet inden for 5 minutter efter induktion af anæstesi var statistisk signifikant mere effektiv end placebo til at forhindre opkast. I placebogruppen oplevede 28% af patienterne opkast sammenlignet med 11% af forsøgspersoner, der modtog OndanSetron (p ≤0,01). Samlet set 32 ​​(10%) af placebo -patienter og 18 (5%) af patienterne, der modtog OndanSetron, modtog antiemetisk redningsmedicin eller trak sig for tidligt tilbage fra forsøget.

Forebyggelse af yderligere postoperativ kvalme og opkast

Voksne

Adult surgical patients receiving general balanced anesthesia (barbiturate: thiopental methohexital or thiamylal; opioid: alfentanil or fentanyl; nitrous oxide; neuromuscular blockade: succinylcholine/curare and/or vecuronium or atracurium; and supplemental isoflurane) who received no prophylactic antiemetics and who experienced Kvalme og/eller opkast inden for 2 timer postoperativt blev evalueret i to dobbeltblinde amerikanske forsøg, der involverede 441 patienter. Patienter, der oplevede en episode af postoperativ kvalme og/eller opkast, fik zofran -injektion (4 mg) intravenøst ​​over 2 til 5 minutter, og dette var signifikant mere effektivt end placebo. Resultaterne af disse forsøg er sammenfattet i tabel 11.

Tabel 11. Terapeutisk respons ved forebyggelse af yderligere postoperativ kvalme og opkast hos voksne patienter

Populationerne i tabel 11 bestod hovedsageligt af kvinder, der gennemgik laparoskopiske procedurer.

Gentag dosering hos voksne

Hos patienter, der ikke opnår tilstrækkelig kontrol af postoperativ kvalme og opkast efter en enkelt profylaktisk præinduktions intravenøs dosis af OndanSetron 4 mg -administration af en anden intravenøs dosis af OndanSetron 4 mg postoperativt, giver ikke yderligere kontrol af kvalme og opkast.

Pædiatri

En dobbeltblind placebokontrolleret amerikansk undersøgelse blev udført i 351 mandlige og kvindelige ambulante patienter (i alderen 2 til 12 år), der modtog generel anæstesi med nitrogenoxid og ingen profylaktisk antiemetik. Kirurgiske procedurer var ubegrænset. Patienter, der oplevede to eller flere emetiske episoder inden for 2 timer efter seponering af nitrogenoxid, blev randomiseret til enten enkelt intravenøse doser af ondansetron (NULL,1 mg/kg for pædiatriske patienter, der vejer 40 kg eller mindre 4 mg for pædiatriske patienter, der vejer mere end 40 kg) eller placebo administreret i mindst 30 sekunder. OndanSetron var signifikant mere effektiv end placebo til at forhindre yderligere episoder med kvalme og opkast. Resultaterne af forsøget er sammenfattet i tabel 12.

Tabel 12. Terapeutisk respons ved forebyggelse af yderligere postoperativ kvalme og opkast hos pædiatriske patienter i alderen 2 til 12 år

Patientinformation til Zofran -injektion

• Patienter skal informeres om, at Zofran kan forårsage alvorlige hjertearytmier, såsom QT -forlængelse. Patienterne skal instrueres i at fortælle deres sundhedsudbyder med det samme, hvis de opfatter en ændring i deres hjerterytme, hvis de føler sig fyrede, eller hvis de har en synkopal episode.
• Patienter skal informeres om, at chancerne for at udvikle alvorlige hjertearytmier som QT -forlængelse og torsade de pointes er højere hos de følgende mennesker:
  • Patienter med en personlig eller familiehistorie med unormale hjerterytmer, såsom medfødt langt QT -syndrom;
  • Patienter, der tager medicin såsom diuretika, der kan forårsage elektrolytabnormaliteter;
  • Patienter med hypokalæmi eller hypomagnesæmi.

  Zofran should be avoided in these patients since they may be mellere at risk feller cardiac arrhythmias such as QT prolongation and Tellersade de Pointes.

• Rådgiv patienter om muligheden for serotoninsyndrom med samtidig brug af zofran og et andet serotonergisk middel, såsom medicin til behandling af depression og migræne. Rådgiv patienter om at søge øjeblikkelig lægehjælp, hvis følgende symptomer forekommer: ændringer i mental status Autonom ustabilitetsneuromuskulære symptomer med eller uden mave -tarmsymptomer.
• Informer patienter om, at Zofran kan forårsage overfølsomhedsreaktioner nogle så alvorlige som anafylaksi og bronchospasme. Patienten skal rapportere eventuelle tegn og symptomer på overfølsomhedsreaktioner, herunder feber kulderystelser udslæt eller åndedrætsproblemer.
• Patienten skal rapportere brugen af ​​alle medicin, især apomorfin til deres sundhedsudbyder. Samtidig brug af apomorfin og zofran kan forårsage et betydeligt fald i blodtryk og bevidsthedstab.
• Informer patienter om, at Zofran kan forårsage hovedpine døsighed/sedationsforstoppelsesfeber og diarré.