Zyther

Beskrivelse af Zytiga

Abirateronacetat Den aktive ingrediens i Zytiga er acetylesteren af ​​abirateron. Abiraterone er en hæmmer af CYP17 (17a-hydroxylase/C1720-lyase). Hver Zytiga -tablet indeholder enten 250 mg eller 500 mg abirateronacetat. Abirateronacetat betegnes kemisk som (3β) -17- (3-pyridinyl) Androsta-516-Dien-3-ylacetat, og dens struktur er:

Abirateronacetat er et hvidt til off-white ikke-hygroskopisk krystallinsk pulver. Dens molekylære formel er C ₂₆ H ₃₃ INGEN ₂ og it has a molecular weight of 391.55. Abiraterone acetate is a lipophilic compound with an octanol-water partition coefficient of 5.12 (Log P) og is practically insoluble in water. The pKa of the aromatic nitrogen is 5.19.

Zytiga-tabletter fås i 500 mg filmbelagte tabletter 250 mg filmbelagte tabletter og 250 mg ikke-overtrukne tabletter med følgende inaktive ingredienser:

• 500 mg filmovertrukne tabletter: kolloidal siliciumdioxid croscarmellose natrium hypromellose lactose monohydrat magnesium stearat silicificeret mikrokrystallinsk cellulose og natrium laurylsulfat. Belægningen Opadry® II -lilla indeholder jernoxid sort jernoxid rød polyethylenglycol polyvinylalkohol talkum og titandioxid.
• 250 mg filmovertrukne tabletter: kolloidal siliciumdioxid croscarmellose natriumlactose monohydratmagnesiumstearat mikrokrystallinsk cellulosepovidon og natriumlaurylsulfat. Belægningen Opadry® II beige indeholder jernoxidrødt jernoxid Gul polyethylenglycolpolyvinylalkoholalk og titandioxid.
• 250 mg ubelagte tabletter: kolloidal siliciumdioxid croscarmellose natriumlactose monohydrat magnesiumstearat mikrokrystallinsk cellulosepovidon og natriumlaurylsulfat.

Bruger til Zytiga

Zytiga er indikeret i kombination med prednison til behandling af patienter med

• Metastatisk kastrering - resistente prostatacancer (CRPC)
• Metastatisk høj -risiko kastrering - følsom prostatacancer (CSPC)

Dosering til Zytiga

Anbefalet dosis til metastatisk CRPC

Den anbefalede dosis af zytiga er 1000 mg (to 500 mg tabletter eller fire 250 mg tabletter) oralt en gang dagligt med prednison 5 mg oralt oralt to gange daglig.

Anbefalet dosis til metastatisk CSPC med høj risiko

Den anbefalede dosis af zytiga er 1000 mg (to 500 mg tabletter eller fire 250 mg tabletter) oralt en gang dagligt med prednison 5 mg administreret oralt engang daglig.

Vigtige administrationsinstruktioner

Patienter, der modtager Zytiga, bør også modtage en gonadotropin -frigivende hormon (GNRH) analog samtidig eller skulle have haft bilateral orkiektomi.

Zytiga -tabletter skal tages som en enkelt dosis en gang dagligt på tom mave. Spis ikke mad 2 timer før og 1 time efter at have taget Zytiga. Tabletterne skal sluges hel med vand. Knus ikke eller tygg tabletter.

Dosismodifikationsretningslinjer i nedsat leverfunktion og hepatotoksicitet

Leverskrivning i leveren

Hos patienter med baseline -moderat leverfunktion (børn - pugh klasse B) reducerer den anbefalede dosis af zytiga til 250 mg en gang dagligt. Hos patienter med moderat leverfunktionsmonitor Monitor Alt AST og Bilirubin før behandlingsstart hver uge i den første måned hver anden uge i de følgende to måneders behandling og derefter derefter. Hvis forhøjninger i ALT og/eller AST større end 5 x øvre grænse for normal (ULN) eller total bilirubin større end 3 × ULN forekommer hos patienter med baseline -moderat leverdæmpning, afbryder Zytiga og ikke reagerer patienter med Zytiga [se Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Brug ikke Zytiga hos patienter med baseline alvorlig leverfunktion (børn - pugh klasse C).

Hepatotoksicitet

For patienter, der udvikler hepatotoksicitet under behandling med Zytiga (ALT og/eller AST større end 5 × ULN eller total bilirubin større end 3 × ULN) afbryder behandling med Zytiga [se Advarsler og forholdsregler ]. Treatment may be restarted at a reduced dose of 750 mg engang daily following return of liver function tests to the patient’s baseline or to AST og ALT less than or equal to 2.5 × ULN og total bilirubin less than or equal to 1.5 × ULN. For patients who resume treatment monitor serum transaminases og bilirubin at a minimum of every two weeks for three months og monthly thereafter.

Hvis hepatotoksicitet gentages i en dosis på 750 mg, kan den daglige genovertrædelse genstartes i en reduceret dosis på 500 mg en gang dagligt efter returnering af leverfunktionstest til patientens basislinje eller til AST og alt mindre end eller lig med 2,5 × ULN og total bilirubin mindre end eller lig med 1,5 × ULN.

Hvis hepatotoksicitet gentages ved den reducerede dosis på 500 mg en gang dagligt, ophører behandlingen med Zytiga.

Permanent afbryde Zytiga for patienter, der udvikler en samtidig højde af alt større end 3 x Uln og total bilirubin større end 2 × Uln i fravær af galdeobstruktion eller andre årsager, der er ansvarlige for den samtidige højde [se Advarsler og forholdsregler ].

Retningslinjer for dosismodifikation for stærke CYP3A4 -inducere

Undgå samtidig stærke CYP3A4 -inducere (f.eks. Phenytoin carbamazepin rifampin rifabutin rifapentin phenobarbital) under zytiga -behandling.

Hvis en stærk CYP3A4 -inducer skal være co -administreret, øges Zytiga -doseringsfrekvensen til to gange om dagen kun i co -administrationsperioden (f.eks. Fra 1000 mg en gang dagligt til 1000 mg to gange om dagen). Reducer dosis tilbage til den forrige dosis og frekvens, hvis den samtidige stærke CYP3A4 -inducer er afbrudt [ Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Tabletter (500 mg): Purple oval -formede film -coatede tabletter, der blev afberettet med AA den ene side og 500 på den anden side.

Tabletter (250 mg): Hvid til off -hvide ovale formede tabletter, der blev aftalt med AA250 på den ene side.

Opbevaring og håndtering

Zyther ^® (abirateronacetat) tabletter fås i de styrker og pakker, der er anført nedenfor:

Lilla oval -formede tabletter, der blev nedfældet med en den ene side og 500 på den anden side. NDC 57894–195–06 60 tabletter tilgængelige i polyethylenflasker med høj densitet

Hvid til off -hvide ovale -formede tabletter, der blev aftalt med AA250 på den ene side. NDC 57894–150–12 120 tabletter tilgængelige i polyethylenflasker med høj densitet

• Zyther ^® 500 mg filmbelagte tabletter
• Zyther ^® 250 mg ubelagte tabletter

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt i området fra 15 ° C til 30 ° C (59 ° F til 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur].

Hold børn uden for børn.

Baseret på dens handlingsmekanisme kan Zytiga skade et udviklende foster. Kvinder, der er gravide eller kvinder, der muligvis er gravide, skal ikke håndtere Zytiga 250 mg ubelagte tabletter eller andre Zytiga -tabletter, hvis brudt knust eller beskadiget uden beskyttelse, f.eks. Handsker [se Brug i specifikke populationer ].

Fremstillet af: Patheon France S.A.S. Bourgoin Jallieu Frankrig. Revideret: August 2021

Fremstillet af: Patheon Inc. Mississauga Canada. Revideret: Aug 2021

Bivirkninger for Zytiga

Følgende diskuteres mere detaljeret i andre sektioner af mærkningen:

• Hypokalæmi væskeopbevaring og kardiovaskulære bivirkninger på grund af overskydende mineralocorticoid [se Advarsler og forholdsregler ].
• Adrenokortisk insufficiens [se Advarsler og forholdsregler ].
• Hepatotoksicitet [see Advarsler og forholdsregler ].
• Forøgede brud og dødelighed i kombination med radium RA 223 dichlorid [se Advarsler og forholdsregler ].

Klinisk forsøgsoplevelse

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de hastigheder, der er observeret i klinisk praksis.

To randomiserede placebo -kontrollerede multicenter kliniske forsøg (COU - AA - 301 og COU - AA - 302) tilmeldte patienter, der havde metastatisk CRPC, hvor Zytiga blev administreret oralt i en dosis på 1000 mg dagligt i kombination med prednison 5 mg to gange dagligt i de aktive behandlingsarme. Placebo plus prednison 5 mg to gange dagligt blev givet til patienter på kontrolarmen. Et tredje randomiseret placebo -kontrolleret multicenter klinisk forsøg (breddegrad) tilmeldte patienter, der havde metastatisk høj -risiko CSPC, hvor Zytiga blev administreret i en dosis på 1000 mg dagligt i kombination med prednison 5 mg en gang dagligt. Placebos blev administreret til patienter i kontrolarmen. Derudover blev to andre randomiserede placebo -kontrollerede forsøg udført hos patienter med metastatisk CRPC. Sikkerhedsdataene samlet fra 2230 patienter i de 5 randomiserede kontrollerede forsøg udgør grundlaget for de data, der er præsenteret i advarslerne og forholdsreglerne i grad 1–4 bivirkninger og grad 1–4 laboratorie abnormiteter. I alle forsøg var der krævet en gonadotropinropering af hormon (GNRH) analog eller tidligere orchiektomi i begge arme.

I den samlede datamedianbehandling var 11 måneder (NULL,1 43) for Zytiga -behandlede patienter og 7,2 måneder (NULL,1 43) for placebo -behandlede patienter. De mest almindelige bivirkninger (≥10%), der forekom mere almindeligt (> 2%) i Zytiga -armen, var træthed Arthralgia Hypertension kvalme ødem hypokalæmi hot flush diarré opkast øvre luftvejsinfektion hoste og hovedpine. De mest almindelige laboratorie abnormaliteter (> 20%), der forekom mere almindeligt (≥2%) i Zytiga -armen, var anæmi forhøjet alkalisk phosphatase hypertriglyceridæmi lymfopeni hypercholesterolæmi hyperglykæmi og hypokalæmi. Grad 3–4 bivirkninger blev rapporteret for 53% af patienterne i Zytiga -armen og 46% af patienterne i placebo -armen. Opskiltning af behandling blev rapporteret hos 14% af patienterne i Zytiga -armen og 13% af patienterne i placebo -armen. De almindelige bivirkninger (≥1%), der resulterede i seponering af Zytiga og prednison, var hepatotoksicitet og hjerteforstyrrelser.

Dødsfald forbundet med bivirkninger med behandling - Notgent blev rapporteret for 7,5% af patienterne i Zytiga -armen og 6,6% af patienterne i placebo -armen. Af patienterne i Zytiga -armen var den mest almindelige dødsårsag sygdomsprogression (NULL,3%). Andre rapporterede årsager til død hos ≥5 patienter inkluderede lungebetændelse cardio -respiratorisk arrestationsdød (ingen yderligere oplysninger) og generel forringelse af fysisk sundhed.

Hals - AAA - 301

Metastatisk CRPC efter kemoterapi

COU - AA - 301 tilmeldte 1195 patienter med metastatisk CRPC, der havde modtaget tidligere docetaxel -kemoterapi. Patienterne var ikke berettigede, hvis AST og/eller alt ≥2,5 x Uln i fravær af levermetastaser. Patienter med levermetastaser blev udelukket, hvis AST og/eller ALT> 5 X Uln.

Tabel 1 viser bivirkninger på Zytiga -armen i COU - AA - 301, der forekom med en ≥2% absolut stigning i frekvens sammenlignet med placebo eller var begivenheder af særlig interesse. Den median varighed af behandlingen med zytiga med prednison var 8 måneder.

Tabel 1: Bivirkninger på grund af Zytiga i Cou -AA - 301

Tabel 2 viser laboratorie abnormiteter af interesse fra COU - AA - 301.

Tabel 2: Laboratorie abnormiteter af interesse for Cou -AA - 301

Hals - AA - 302

Metastatisk CRPC før kemoterapi

Hals - AA - 302 enrolled 1088 patients with metastatic CRPC who had not received prior cytotoxic Kemoterapi. Patients were ineligible if AST og/or ALT ≥2.5 x ULN og patients were excluded if they had liver metastases.

Tabel 3 viser bivirkninger på Zytiga -armen i Cou -AA - 302, der forekom hos ≥5% af patienterne med en ≥2% absolut stigning i frekvens sammenlignet med placebo. Den median varighed af behandlingen med zytiga med prednison var 13,8 måneder.

Tabel 3: Bivirkninger hos ≥5% af patienterne på Zytiga -armen i COU - AA - 302

Tabel 4 viser laboratorie abnormiteter, der forekom hos mere end 15% af patienterne og hyppigere (> 5%) i Zytiga -armen sammenlignet med placebo i COU - AA - 302.

Tabel 4: Laboratorie abnormaliteter hos> 15% af patienterne i Zytiga -armen af ​​Cou - AA - 302

Breddegrad

Patienter med metastatisk CSPC med høj risiko

Breddegrad enrolled 1199 patients with newly–diagnosed metastatic high–risk CSPC who had not received prior cytotoxic Kemoterapi. Patients were ineligible if AST og/or ALT ≥2.5 x ULN or if they had liver metastases. All the patients received GnRH analogs or had prior bilateral orchiectomy during the trial. The median duration of treatment with Zyther og Prednison was 24 months.

Tabel 5 viser bivirkninger på zytiga -armen, der forekom hos ≥5% af patienterne med en ≥2% absolut stigning i frekvens sammenlignet med dem på placebosarmen.

Tabel 5: Bivirkninger hos ≥5% af patienterne på Zytiga -armen i breddegrad1

Tabel 6 viser laboratorie abnormiteter, der forekom hos> 15% af patienterne og hyppigere (> 5%) i Zytiga -armen sammenlignet med placebos.

Tabel 6: Laboratorie abnormaliteter hos> 15% af patienterne i Zytiga -breddegradsarmen

Kardiovaskulære bivirkninger

I de kombinerede data fra 5 randomiserede placebo -kontrollerede kliniske undersøgelser forekom hjertefejl mere almindeligt hos patienter på Zytiga -armen sammenlignet med patienter på placebo -armen (NULL,6% mod 0,9%). Grad 3–4 hjertesvigt forekom hos 1,3% af patienterne, der tog Zytiga og førte til 5 behandlingskontinuationer og 4 dødsfald. Grad 3–4 hjertefejl forekom hos 0,2% af patienterne, der fandt placebo. Der var ingen behandlingskontinuationer og to dødsfald på grund af hjertesvigt i placebogruppen.

I de samme kombinerede data var størstedelen af ​​arytmier grad 1 eller 2.. Der var en død forbundet med arytmi og tre patienter med pludselig død i Zytiga -armene og fem dødsfald i placebo -armene. Der var 7 (NULL,3%) dødsfald på grund af kardiorespiratorisk arrestation i Zytiga -armene og 2 (NULL,1%) dødsfald i placebo -armene. Myokardisk iskæmi eller myokardieinfarkt førte til død hos 3 patienter i placebo -armene og 3 dødsfald i Zytiga -armene.

Oplevelse af postmarketing

Følgende yderligere bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Zytiga efter godkendelse af Zytiga med prednison. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Respiratorisk thorax- og mediastinal lidelser: Ikke -infektiøs pneumonitis.

Muskuloskeletale og bindevævsforstyrrelser: Myopati inklusive rhabdomyolyse.

Hepatobiliære lidelser: fulminant hepatitis inklusive akut leverfejl og død.

Hjerteforstyrrelser: QT forlængelse og torsades de pointes (observeret hos patienter, der udviklede hypokalæmi eller havde underliggende hjerte -kar -tilstande).

bivirkninger af pradaxa blod tyndere

Immunsystemforstyrrelser - Overfølsomhed: Anafylaktiske reaktioner (alvorlige allergiske reaktioner, der inkluderer, men ikke er begrænset til vanskeligheder med at sluge eller trække vejret opvækket ansigtslæber tunge eller hals eller et kløende udslæt (urticaria)).

Lægemiddelinteraktioner for Zytiga

Lægemidler, der hæmmer eller inducerer CYP3A4 -enzymer

Baseret på In vitro Data Zytiga er et substrat af CYP3A4.

I et dedikeret medikamentinteraktionsundersøgelse co -administration af rifampin en stærk CYP3A4 -inducer nedsat eksponering af abirateron med 55%. Undgå samtidig stærke CYP3A4 -inducere under Zytiga -behandling. Hvis en stærk CYP3A4 -inducer skal være co -administreret, øger Zytiga -doseringsfrekvensen [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

I et dedikeret lægemiddelinteraktionsforsøg havde co -administration af ketoconazol en stærk hæmmer af CYP3A4 ikke klinisk meningsfuld effekt på farmakokinetikken i abirateron [se Klinisk farmakologi ].

Effekter af abirateron på lægemiddelmetaboliserende enzymer

Zyther is an inhibitor of the hepatic drug–metabolizing enzymes CYP2D6 og CYP2C8. In a CYP2D6 drug–drug interaction trial the Cmax og AUC of Dextromethorphan (CYP2D6 substrate) were increased 2.8–og 2.9–fold respectively when Dextromethorphan was given with Abirateronacetat 1000 mg daily og Prednison 5 mg to gange daglig. Avoid co–administration of Abirateronacetat with substrates of CYP2D6 with a narrow therapeutic index (e.g. Thioridazine). If alternative treatments cannot be used consider a dose reduction of the concomitant CYP2D6 substrate drug [see Klinisk farmakologi ].

I et CYP2C8 -lægemiddel -lægemiddelinteraktionsforsøg i raske forsøgspersoner blev AUC af pioglitazon (CYP2C8 -substrat) forøget med 46%, når pioglitazon blev givet sammen med en enkelt dosis på 1000 mg abirateronacetat. Derfor skal patienter overvåges nøje for tegn på toksicitet relateret til et CYP2C8 -underlag med et smalt terapeutisk indeks, hvis de bruges samtidig med Zytiga [se Klinisk farmakologi og Advarsler og forholdsregler ].

Advarsler for Zytiga

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Zytiga

Hypokalæmi Fluid Retention And Kardiovaskulære bivirkninger Due To Mineralocorticoid Excess

Zyther may cause hypertension hypokalemia og fluid retention as a consequence of increased mineralocorticoid niveauer resulting from CYP17 inhibition [see Klinisk farmakologi ].

Overvåg patienter for hypertension hypokalæmi og væskeopbevaring mindst en gang om måneden. Kontroller hypertension og korrekt hypokalæmi før og under behandling med Zytiga.

I de kombinerede data fra 4 placebo -kontrollerede forsøg under anvendelse af prednison 5 mg to gange dagligt i kombination med 1000 mg abirateronacetat daglige kvaliteter 3-4 hypokalæmi blev påvist hos 4% af patienterne på Zytiga -armen og 2% af patienterne på placebo -armen. Grad 3–4 hypertension blev observeret hos 2% af patienterne hver ARM og klasse 3–4 væskeretention hos 1% af patienterne hver ARM.

I breddegrad (en randomiseret placebo -kontrolleret multicenter klinisk forsøg), der brugte prednison 5 mg dagligt i kombination med 1000 mg abirateronacetat daglige kvaliteter 3–4 hypokalæmi blev påvist hos 10% af patienterne på zytiga -armen og 1% af patienterne på placebo -armene 3–4 hypertension blev observeret hos 20% på zytiga -armen og 1% af patienterne på placebo -armene 3–4 -hypertension arm. Grad 3–4 væskeopbevaring forekom hos 1% af patienterne hver arm [se Bivirkninger ].

Overvågning af patienter, hvis underliggende medicinske tilstande kan blive kompromitteret af stigninger i blodtrykshypokalæmi eller væskeopbevaring, såsom dem med hjertesvigt for nylig myokardieinfarkt kardiovaskulær sygdom eller ventrikulær arytmi. I postmarketingoplevelse er QT -forlængelse og torsades de pointes observeret hos patienter, der udvikler hypokalæmi, mens de tager Zytiga.

Sikkerheden af ​​Zytiga hos patienter med venstre ventrikulær ejektionsfraktion <50% or New York Heart Association (NYHA) Class III or IV heart failure (in Hals - AAA - 301) or NYHA Class II to IV heart failure (in Hals - AA - 302 og Breddegrad) has not been established because these patients were excluded from these rogomized clinical trials [see Kliniske studier ].

Adrenokortisk insufficiens

Adrenalinsufficiens forekom hos 0,3% af 2230 patienter, der tog Zytiga og hos 0,1% af 1763 patienter, der tog placebo i de kombinerede data fra de 5 randomiserede placebo -kontrollerede kliniske studier. Adrenokortikal insufficiens blev rapporteret hos patienter, der fik Zytiga i kombination med prednison efter afbrydelse af daglige steroider og/eller med samtidig infektion eller stress.

Overvåg patienter for symptomer og tegn på adrenokortikal insufficiens, især hvis patienter trækkes tilbage fra prednison har prednisondosisreduktioner eller oplever usædvanlig stress. Symptomer og tegn på adrenokortikal insufficiens kan maskeres af bivirkninger forbundet med mineralocorticoid -overskud set hos patienter behandlet med Zytiga. Hvis klinisk angivet udfører passende tests for at bekræfte diagnosen adrenokortikal insufficiens.

Øget dosering af kortikosteroider kan være indikeret før under og efter stressede situationer [se Hypokalæmi Fluid Retention And Kardiovaskulære bivirkninger Due To Mineralocorticoid Excess ].

Hepatotoksicitet

I eftermarkedsoplevelse har der været Zytiga -associeret alvorlig levertoksicitet inklusive fulminant hepatitis akut leversvigt og dødsfald [se Bivirkninger ].

I de kombinerede data fra 5 randomiserede kliniske forsøg blev der rapporteret om grad 3–4 ALT eller AST (mindst 5 x ULN) hos 6% af 2230 patienter, der modtog Zytiga typisk i løbet af de første 3 måneder efter start af behandlingen. Patienter, hvis basislinje ALT eller AST var forhøjet, var mere tilbøjelige til at opleve leverprøvehøjde end dem, der begyndte med normale værdier. Setonisering af behandlingen på grund af ALT og AST -øgede eller unormal leverfunktion forekom hos 1,1% af 2230 patienter, der tog Zytiga. I disse kliniske forsøg blev der ikke rapporteret om nogen dødsfald, der tydeligt var relateret til Zytiga på grund af hepatotoksicitetsbegivenheder.

Mål serumtransaminaser (ALT og AST) og bilirubinniveauer, inden behandlingen starter med Zytiga hver anden uge i de første tre måneder af behandlingen og derefter månedligt. Hos patienter med baseline -moderat nedsat leverfunktion, der modtager en reduceret zytiga -dosis på 250 mg mål ALT AST og bilirubin inden behandlingsstart hver uge i den første måned hver anden uge i de følgende to måneders behandling og derefter månedligt. Mål straks serum total bilirubin AST og ALT, hvis kliniske symptomer eller tegn, der tyder på hepatotoksicitet, udvikler sig. Forhøjelser af AST ALT eller Bilirubin fra patientens basislinje bør tilskynde til hyppigere overvågning. Hvis AST eller ALT stiger over fem gange, stiger ULN eller bilirubinet over tre gange ULN -afbrydelseszytiga -behandlingen og overvåger tæt leverfunktion.

fede steder at holde ferie i USA

Genoptagelse med Zytiga på et reduceret dosisniveau kan kun finde sted efter tilbagevenden af ​​leverfunktionstest til patientens basislinje eller til AST og alt mindre end eller lig med 2,5 x Uln og total bilirubin mindre end eller lig med 1,5 × uln [se Dosering og administration ].

Permanent afbryde Zytiga for patienter, der udvikler en samtidig højde af alt større end 3 × ULN og total bilirubin større end 2 × Uln i fravær af galdeobstruktion eller andre årsager, der er ansvarlige for den samtidige højde [se Dosering og administration ].

Sikkerheden af ​​Zytiga -re -behandling af patienter, der udvikler AST eller ALT større end eller lig med 20 x Uln og/eller bilirubin større end eller lig med 10 × Uln, er ukendt.

Forøgede brud og dødelighed i kombination med radium RA 223 dichlorid

Zyther plus Prednison/prednisolone is not recommended for use in combination with radium Ra 223 dichloride outside of clinical trials.

Den kliniske effektivitet og sikkerheden ved samtidig initiering af Zytiga plus prednison/prednisolon og radium RA 223 dichlorid blev vurderet i en randomiseret placebo -kontrolleret multicenterundersøgelse (ERA - 223 -forsøg) hos 806 patienter med asymptomatisk eller mildt symptomatisk kastration - resistent prostatacancer med knoglemetastaser. Undersøgelsen var tidligt ublindet baseret på en uafhængig henstilling af dataovervågningsudvalget.

Ved den primære analyse er øgede forekomster af brud (NULL,6% mod 11,4%) og dødsfald (NULL,5% mod 35,5%) observeret hos patienter, der modtog Zytiga plus prednison/prednisolon i kombination med radium RA 223 dichlorid sammenlignet med patienter, der modtog placebo i kombination med zytiga plus prednisone/prednisolon.

Embryo -føtal toksicitet

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Zytiga er ikke blevet fastlagt hos kvinder. Baseret på dyrefor reproduktionsundersøgelser og handlingsmekanisme kan Zytiga forårsage føtal skade og tab af graviditet, når de administreres til en gravid kvinde. I dyreproduktionsundersøgelser forårsagede oral administration af abirateronacetat til gravide rotter under organogenese ugunstige udviklingseffekter ved moderens eksponeringer ca. ≥ 0,03 gange den menneskelige eksponering (AUC) i den anbefalede dosis. Rådgiv mænd med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Zytiga og i 3 uger efter den sidste dosis Zytiga [se Brug i specifikke populationer Hvor leveret ].

Hypoglykæmi

Der er rapporteret om alvorlig hypoglykæmi, da Zytiga blev administreret til patienter med eksisterende diabetes, der modtog medicin, der indeholder thiazolidinediones (inklusive pioglitazon) eller repaglinid [ Lægemiddelinteraktioner

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA -godkendte patientmærkning ( Patientinformation )

Hypokalæmi Fluid Retention And Kardiovaskulære bivirkninger

• Informer patienter om, at Zytiga er forbundet med hypertension hypokalæmi og perifert ødemer, der kan føre til QT -forlængelse og torsades de peger hos patienter, der udvikler hypokalæmi, mens de tager Zytiga. Rådgiv patienter om, at deres blodtrykserumkalium og tegn og symptomer på væskeopbevaring vil blive overvåget klinisk mindst månedligt. Rådgive patienter om at overholde kortikosteroider og rapportere symptomer på hypertension hypokalæmi eller ødemer til deres sundhedsudbyder [se Advarsler og forholdsregler ].

Adrenokortisk insufficiens

• Informer patienter om, at Zytiga med prednison er forbundet med binyreinsufficiens. Rådgiv patienter om at rapportere symptomer på adrenokortikal insufficiens til deres sundhedsudbyder [se Advarsler og forholdsregler ].

Hepatotoksicitet

• Informer patienter om, at Zytiga er forbundet med svær hepatotoksicitet. Informer patienter om, at deres leverfunktion vil blive overvåget ved hjælp af blodprøver. Rådgive patienter om straks at rapportere symptomer på hepatotoksicitet til deres sundhedsudbyder [se Advarsler og forholdsregler ].

Hypoglykæmi

• Informer patienter om, at der er rapporteret om alvorlig hypoglykæmi, da Zytiga blev administreret til patienter med allerede eksisterende diabetes, der modtog medicin indeholdende thiazolidinediones (inklusive pioglitazon) eller repaglinid -antidiabetiske lægemidler. Rådgiv patienter med diabetes til overvågning af glukoseniveauer under og efter behandling med Zytiga [se Advarsler og forholdsregler og Lægemiddelinteraktioner ]

Brug i kombination med radium RA 223 dichlorid

• Rådgiv patienter om, at radium RA 223 dichlorid viste en stigning i dødelighed og en øget frakturhastighed, når de blev brugt i kombination med Zytiga plus prednison/prednisolon. Informer patienter om at tale med deres sundhedsudbyder om enhver anden medicin eller behandling, de i øjeblikket tager for prostatacancer [se Advarsler og forholdsregler ].

Dosering og administration

• Informer patienter om, at Zytiga tages en gang dagligt med prednison (en eller to gange dagligt i henhold til deres sundhedsudbyders instruktioner) og ikke at afbryde eller stoppe nogen af ​​disse medicin uden at konsultere deres sundhedsudbyder.
• Informer patienter, der modtager GNRH -terapi om, at de er nødt til at opretholde denne behandling i løbet af behandlingen med Zytiga.
• Instruer patienter om at tage Zytiga -tabletter som en enkelt dosis en gang dagligt på en tom mave . Instruer patienter om ikke at spise mad 2 timer før og 1 time efter at have taget Zytiga. Zytiga taget med mad forårsager øget eksponering og kan resultere i bivirkninger. Instruer patienter om at sluge tabletter hele med vand og ikke at knuse eller tygge tabletterne [se Dosering og administration ].
• Informer patienter om, at hvis de går glip af en dosis Zytiga eller Prednison, skal de tage deres normale dosis dagen efter. Hvis mere end en daglig dosis springes over, informer patienterne om at kontakte deres sundhedsudbyder [se Dosering og administration ].

Embryo -føtal toksicitet

• Informer patienter om, at Zytiga kan skade et udviklende foster og kan forårsage tab af graviditet.
• Rådgiv mænd med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandlingen og i 3 uger efter den endelige dosis af Zytiga [se Brug i specifikke populationer ].
• Rådgiv kvinder, der er gravide eller kvinder, der muligvis er gravide til ikke at håndtere Zytiga 250 mg ubelagte tabletter eller andre Zytiga -tabletter, hvis brudt knust eller beskadiget uden beskyttelse, f.eks. Handsker [se Brug i specifikke populationer og Hvor leveret ].

Infertilitet

• Rådgive mandlige patienter om, at Zytiga kan forringe fertiliteten [se Brug i specifikke populationer ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese og forringelse af fertiliteten

En to -årig carcinogenicitetsundersøgelse blev udført i rotter ved oral abirateronacetatdoser på 5 15 og 50 mg/kg/dag for mænd og 15 50 og 150 mg/kg/dag for kvinder. Abirateronacetat øgede den kombinerede forekomst af interstitielle celle -adenomer og carcinomer i testiklerne over alle testede dosisniveauer. Denne konstatering anses for at være relateret til den farmakologiske aktivitet af abirateron. Rotter betragtes som mere følsomme end mennesker til at udvikle interstitielle celletumorer i testiklerne. Abirateronacetat var ikke kræftfremkaldende hos hunrotter ved eksponeringsniveauer op til 0,8 gange den humane kliniske eksponering baseret på AUC. Abirateronacetat var ikke kræftfremkaldende i en 6 -måneders undersøgelse i den transgene (Tg.Rash2) mus.

Abirateronacetat og abirateron var ikke mutagen i en forgæves Mikrobiel mutagenese (ames) assay eller clastogenic i en forgæves Cytogenetisk assay ved hjælp af primære humane lymfocytter eller en forgæves Rotte mikronukleus assay.

I gentagelses -dosis -toksicitetsundersøgelser hos hanrotter (13- og 26 -uger) og aber (39 - uger) atrofi Aspermia/hypospermi og hyperplasi i reproduktionssystemet blev observeret ved ≥50 mg/kg/dag i rotter og ≥250 mg/kg/dag i Monkeys og var konsistente med den antagningiske farmaceologiske aktivitet af abirater. Disse effekter blev observeret hos rotter ved systemiske eksponeringer svarende til mennesker og hos aber ved eksponeringer ca. 0,6 gange AUC hos mennesker.

I en fertilitetsundersøgelse hos mandlige rotter blev reducerede organvægte af det reproduktive system sædtæller sædmotilitet ændret sædmorfologi og nedsat fertilitet blev observeret hos dyr doseret i 4 uger ved ≥30 mg/kg/dag oralt. Parring af ubehandlede hunner med mænd, der modtog 30 mg/kg/dag oral abirateronacetat, resulterede i et reduceret antal corpora lutea -implantationer og levende embryoner og en øget forekomst af forudgående implantationstab. Effekter på hanrotter var reversible efter 16 uger fra den sidste abirateronacetatadministration.

I en fertilitetsundersøgelse hos kvindelige rotter doserede dyr oralt i 2 uger, indtil dag 7 af graviditeten ved ≥30 mg/kg/dag havde en øget forekomst af uregelmæssige eller udvidede estrouscyklusser og tab af præimplantation (300 mg/kg/dag). Der var ingen forskelle i parringsfrugtbarhed og kuldparametre hos hunrotter, der modtog abirateronacetat. Effekter på kvindelige rotter var reversible efter 4 uger fra den sidste abirateronacetatadministration.

Dosis på 30 mg/kg/dag hos rotter er ca. 0,3 gange den anbefalede dosis på 1000 mg/dag baseret på kropsoverfladeareal.

I 13- og 26 -ugers studier i rotter og 13- og 39 -ugers studier i aber forekom der en reduktion i cirkulerende testosteronniveauer med abirateronacetat ved cirka halvdelen af ​​den humane kliniske eksponering baseret på AUC. Som et resultat blev der observeret fald i organvægte og toksiciteter i det mandlige og kvindelige reproduktive system med binyrerne lever hypofyse (kun rotter) og mandlige brystkirtler. Ændringerne i reproduktionsorganerne er i overensstemmelse med den antiandrogene farmakologiske aktivitet af abirateronacetat.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Zytiga er ikke blevet fastlagt hos kvinder. Baseret på fund fra dyreforsøg og handlingsmekanismen kan zytiga forårsage føtal skade og potentielt tab af graviditet.

Der er ingen menneskelige data om brugen af ​​Zytiga hos gravide kvinder. I dyreproduktionsundersøgelser forårsagede oral administration af abirateronacetat til gravide rotter under organogenese ugunstige udviklingseffekter ved moderens eksponeringer ca. ≥ 0,03 gange den menneskelige eksponering (AUC) ved den anbefalede dosis (se Data ).

Data

Dyredata

I en embryo -fet -udviklings -toksicitetsundersøgelse i rotter forårsagede abirateronacetat udviklingstoksicitet, når de blev administreret ved orale doser på 10 30 eller 100 mg/kg/dag i hele organogenese (svangerskabsdage 6-17). Resultaterne omfattede embryo -føtal dødelighed (øget tab efter implantation og resorptioner og nedsat antal levende fostre) fosterets udviklingsforsinkelse (skeletvirkninger) og urogenitale effekter (bilateral ureter -udvidelse) ved doser ≥10 mg/kg/dag faldt foster -ano - genitalt afstand ved ≥30 mg/kg/dag og faldt fetal vægt ved 100 MG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/KG/SEMED. Doser ≥10 mg/kg/dag forårsagede mødre -toksicitet. Doserne testet hos rotter resulterede i systemiske eksponeringer (AUC) ca. 0,03 0,1 og 0,3 gange AUC hos patienter.

Amning

Risikooversigt

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Zytiga er ikke blevet fastlagt hos kvinder. Der er ingen oplysninger tilgængelige om tilstedeværelsen af ​​abirateron i human mælk eller om virkningerne på det ammede barn eller mælkeproduktion.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Svangerskabsforebyggelse

Mænd

Baseret på findings in animal reproduction studies og its mechanism of action advise males with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment og for 3 weeks after the final dose of Zyther [see Graviditet ].

Infertilitet

Baseret på animal studies Zyther may impair reproductive function og fertility in males of reproductive potential [see Ikke -klinisk toksikologi ].

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet af Zytiga hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

Af det samlede antal patienter, der modtog Zytiga i randomiserede kliniske forsøg, var 70% af patienterne 65 år og derover og 27% var 75 år og derover. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse ældre patienter og yngre patienter. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i responser mellem de ældre og yngre patienter, men større følsomhed for nogle ældre personer kan ikke udelukkes.

Patienter med nedsat leverfunktion

Farmakokinetikken af ​​abirateron blev undersøgt hos personer med baseline mild (n = 8) eller moderat (n = 8) leverdæmpning (henholdsvis børn - pugh klasse A og B) og i 8 sunde kontrolpersoner med normal leverfunktion. Den systemiske eksponering (AUC) af abirateron efter en enkelt oral 1000 mg dosis af zytiga steg med ca. 1,1 gange og 3,6 gange i personer med mild og moderat baseline leverhæmning sammenlignet med individer med normal leverfunktion.

I et andet forsøg blev farmakokinetikken af ​​abirateron undersøgt hos personer med baseline alvorlig (n = 8) leverdæmpelse (børn - pugh klasse C) og i 8 sunde kontrolpersoner med normal leverfunktion. Den systemiske eksponering (AUC) af abirateron steg med ca. 7 -foldet, og fraktionen af ​​frit lægemiddel steg 2 -foldet hos personer med alvorlig nedskrivning af baseline -leveren sammenlignet med personer med normal leverfunktion.

Ingen doseringsjustering er nødvendig for patienter med mild nedskrivning i baseline. Hos patienter med baseline -moderat leverfunktion (børn - pugh klasse B) reducerer den anbefalede dosis af zytiga til 250 mg en gang dagligt. Brug ikke Zytiga hos patienter med baseline alvorlig leverfunktion (børn - pugh klasse C). Hvis forhøjninger i alt eller ast> 5 × ULN eller total bilirubin> 3 × ULN forekommer hos patienter med baseline Moderat leverfunktion, Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

For patienter, der udvikler hepatotoksicitet under behandlingsafbrydelse af behandling og doseringsjustering kan være påkrævet [se Dosering og administration Advarsler og forholdsregler og Klinisk farmakologi ].

Patienter med nedsat nyrefunktion

Ingen doseringsjustering er nødvendig for patienter med nedsat nyrefunktion [se Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Zytiga

Den menneskelige oplevelse af overdosis med zytiga er begrænset.

Der er ingen specifik modgift. I tilfælde af, at en overdosis stop zytiga foretager generelle understøttende foranstaltninger, herunder overvågning for arytmier og hjertesvigt og vurdere leverfunktionen.

Kontraindikationer for Zytiga

Ingen.

Klinisk farmakologi for Zytiga

Handlingsmekanisme

Abirateronacetat (Zytiga) konverteres forgæves til abirateron en androgenbiosynteseinhibitor, der hæmmer 17 a -hydroxylase/C1720 - ligase (CYP17). Dette enzym udtrykkes i testikel binyre og prostatisk tumorvæv og er påkrævet til androgenbiosyntese.

CYP17 katalyserer to sekventielle reaktioner: 1) omdannelsen af ​​gravidolon og progesteron til deres 17a -hydroxyderivater med 17a -hydroxylase -aktivitet og 2) den efterfølgende dannelse af dehydroepiandrosteron (DHEA) og androstenedione og 2) henholdsvis C17 20 Lyase -aktivitet. DHEA og Androstenedione er androgener og er forløbere for testosteron. Inhibering af CYP17 af abirateron kan også resultere i øget mineralocorticoid -produktion af binyrerne [se Advarsler og forholdsregler ].

Androgenfølsomme prostatakarcinom reagerer på behandlingen, der reducerer androgenniveauer. Androgenberøvelsesbehandlinger, såsom behandling med GnRH -agonister eller orkiektomi, reducerer androgenproduktionen i testiklerne, men påvirker ikke androgenproduktion af binyrerne eller i tumoren.

Zyther decreased serum testosterone og other ogrogens in patients in the placebo–controlled clinical trial. It is not necessary to monitor the effect of Zyther on serum testosterone niveauer.

Ændringer i serumprostataspecifikke antigen (PSA) niveauer kan observeres, men har ikke vist sig at korrelere med klinisk fordel hos individuelle patienter.

Farmakodynamik

Hjertelektrofysiologi

I et multi -center åbent - mærket forsøg på enkelt -arm -forsøg 33 patienter med metastatisk CRPC modtog Zytiga oralt i en dosis på 1000 mg en gang dagligt mindst 1 time før eller 2 timer efter et måltid i kombination med prednison 5 mg oralt to gange dagligt. Evalueringer op til cyklus 2 dag 2 viste ingen store ændringer i QTC -intervallet (dvs.> 20 ms) fra baseline. Dog små stigninger i QTC -intervallet (dvs. <10 ms) due to Abirateronacetat cannot be excluded due to study design limitations.

Farmakokinetik

Efter administration af abirateronacetat er farmakokinetikken af ​​abirateron blevet undersøgt hos raske forsøgspersoner og hos patienter med metastatisk CRPC. Forgæves Abirateronacetat omdannes til abirateron. I kliniske studier var abirateronacetatplasmakoncentrationer under detekterbare niveauer ( <0.2 ng/mL) in> 99% af de analyserede prøver.

Absorption

Efter oral indgivelse af abirateronacetat til patienter med metastatisk CRPC er mediantiden for at nå maksimalt plasma -abirateronkoncentrationer 2 timer. Abirateronakkumulering observeres ved stabil -state med en 2 -fold højere eksponering (stabil -state AUC) sammenlignet med en enkelt 1000 mg dosis abirateronacetat.

Ved en dosis på 1000 mg dagligt hos patienter med metastatisk CRPC -stabilitetsværdier (gennemsnit ± SD) var Cmax 226 ± 178 ng/ml og AUC var 993 ± 639 ng.hr/ml. Ingen større afvigelse fra dosisproportionalitet blev observeret i dosisområdet fra 250 mg til 1000 mg. Imidlertid blev eksponeringen ikke signifikant forøget, når dosis blev fordoblet fra 1000 til 2000 mg (8% stigning i den gennemsnitlige AUC).

Effekt af mad

Systemisk eksponering af abirateron øges, når abirateronacetat administreres med mad. In healthy subjects abiraterone Cmax and AUC0–∞ were approximately 7–and 5–fold higher respectively when a single dose of abiraterone acetate was administered with a low–fat meal (7% fat 300 calories) and approximately 17–and 10–fold higher respectively when a single dose of abiraterone acetate was administered with a high–fat (57% fat 825 calories) meal compared to overnight faste. Abiraterone AUC0 - ∞ var henholdsvis ca. 7 gange eller 1,6 gange højere, når en enkelt dosis abirateronacetat blev administreret 2 timer efter eller 1 time før et medium fedt måltid (25% fedt 491 kalorier) sammenlignet med faste over natten.

Systemiske eksponeringer af abirateron hos patienter med metastatisk CRPC efter gentagen dosering af abirateronacetat var ens, når abirateronacetat blev taget med lavt fedtmåltider i 7 dage og steg ca. 2 -foldet, når de blev taget med højt mede måltider i 7 dage sammenlignet med, når de blev taget mindst 2 timer efter et måltid og mindst 1 time før et måltid i 7 dage.

I betragtning af den normale variation i indholdet og sammensætningen af ​​måltider, der tager Zytiga med måltider, har potentialet til at resultere i øget og meget variabel eksponering.

Fordeling

Abirateron er meget bundet (> 99%) til de humane plasmaproteineralbumin og alfa - 1 syre glycoprotein. Den tilsyneladende stabile - state distributionsvolumen (gennemsnit ± SD) er 19669 ± 13358 L.

Eliminering

Hos patienter med metastatisk CRPC er den gennemsnitlige terminale halvliv af abirateron i plasma (gennemsnit ± SD) 12 ± 5 timer.

Metabolisme

Efter mundtlig administration af ¹⁴ C - abirateronacetat som kapsler abirateronacetat hydrolyseres til abirateron (aktiv metabolit). Konverteringen er sandsynligvis gennem esteraseaktivitet (esteraserne er ikke identificeret) og er ikke CYP -formidlet. De to vigtigste cirkulerende metabolitter af abirateron i humant plasma er abirateron -sulfat (inaktiv) og N -oxid abirateron -sulfat (inaktiv), der tegner sig for ca. 43% af eksponeringen hver. CYP3A4 og SULT2A1 er de enzymer, der er involveret i dannelsen af ​​N -oxid -abirateron -sulfat, og SULT2A1 er involveret i dannelsen af ​​abirateron -sulfat.

Udskillelse

Efter mundtlig administration af ¹⁴ C - abirateronacetat ca. 88% af den radioaktive dosis udvindes i fæces og ca. 5% i urin. De vigtigste forbindelser, der er til stede i fæces, er uændret abirateronacetat og abirateron (ca. 55% og 22% af den administrerede dosis).

Specifikke populationer

Patienter med nedsat leverfunktion

Farmakokinetikken af ​​abirateron blev undersøgt hos personer med baseline mild (n = 8) eller moderat (n = 8) leverdæmpning (henholdsvis børn - pugh klasse A og B) og i 8 sunde kontrolpersoner med normal leverfunktion. Systemisk eksponering for abirateron efter en enkelt oral 1000 mg dosis, der blev givet under fastende betingelser, steg ca. 1,1 gange og 3,6 gange i personer med mild og moderat baseline -leverfunktion. Den gennemsnitlige halvdel af abirateron forlænges til cirka 18 timer i personer med mild leverafdækning og til ca. 19 timer hos personer med moderat leverfunktion.

I et andet forsøg blev farmakokinetikken af ​​abirateron undersøgt hos personer med baseline alvorlig (n = 8) leverdæmpelse (børn - pugh klasse C) og i 8 sunde kontrolpersoner med normal leverfunktion. Den systemiske eksponering (AUC) af abirateron steg med ca. 7 -foldet hos personer med alvorlig nedskrivning af leverlinjen leverfunktion sammenlignet med personer med normal leverfunktion. Derudover viste det sig, at den gennemsnitlige proteinbinding var lavere i den svære nedsat leverfunktion sammenlignet med den normale gruppefunktionsgruppe, hvilket resulterede i en to -fold stigning i fraktionen af ​​frit lægemiddel hos patienter med alvorlig leverfunktion.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Farmakokinetikken af ​​abirateron blev undersøgt hos patienter med sluttrinnenal sygdom (ESRD) på en stabil hæmodialyseplan (n = 8) og i matchede kontrolpersoner med normal nyrefunktion (n = 8). I ESRD -kohorten af ​​forsøget blev der givet en enkelt 1000 mg zytiga -dosis under fastende betingelser 1 time efter dialyse og prøver til farmakokinetisk analyse blev opsamlet op til 96 timer efter dosis. Systemisk eksponering for abirateron efter en enkelt oral 1000 mg dosis steg ikke i personer med endestrenets nyresygdom på dialyse sammenlignet med personer med normal nyrefunktion.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Kliniske studier

Effekt af andre lægemidler på Zytiga

Stærke CYP3A4 -inducere: I en klinisk farmakokinetisk interaktionsundersøgelse af raske forsøgspersoner, der er forbehandlet med en stærk CYP3A4 -inducer (rifampin 600 mg dagligt i 6 dage) efterfulgt af en enkelt dosis abirateronacetat 1000 mg, blev den gennemsnitlige plasma AUC∞ af abirateron reduceret med 55%.

Stærke CYP3A4 -hæmmere: Co -administration af ketoconazol En stærk hæmmer af CYP3A4 havde ingen klinisk meningsfuld effekt på farmakokinetikken i abirateron.

Effekt af Zytiga på andre stoffer

CYP2D6 Substrater: Cmax og AUC af dextromethorphan (CYP2D6 -substrat) blev forøget henholdsvis 2,8 - og 2,9 -foldet, når dextromethorphan 30 mg blev givet med abirateronacetat 1000 mg dagligt (plus prednison 5 mg to gange dagligt). AUC for dextrorphan den aktive metabolit af dextromethorphan steg ca. 1,3 gange.

CYP1A2 Substrater: Når abirateronacetat 1000 mg dagligt (plus prednison 5 mg to gange dagligt) blev givet med en enkelt dosis på 100 mg teofyllin (CYP1A2 -substrat) blev der ikke observeret nogen stigning i systemisk eksponering af teofyllin.

CYP2C8 Substrater: AUC for pioglitazon (CYP2C8 -substrat) blev forøget med 46%, når pioglitazon blev givet til raske individer med en enkelt dosis på 1000 mg abirateronacetat.

In vitro -undersøgelser

Cytochrome P450 (CYP) enzymer: Abiraterone er et substrat af CYP3A4 og har potentialet til at hæmme CYP1A2 CYP2D6 CYP2C8 og i mindre grad CYP2C9 CYP2C19 og CYP3A4/5.

Transportersystemer: In vitro Undersøgelser viser, at ved klinisk relevante koncentrationer er abirateronacetat og abirateron ikke substrater af P - glycoprotein (P - GP), og at abirateronacetat er en hæmmer af P - GP. In vitro Abiraterone og dets vigtigste metabolitter viste sig at hæmme leveroptagelsestransportøren OATP1B1. Der er ingen tilgængelige kliniske data for at bekræfte transporterbaseret interaktion.

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

En dosisafhængig stigning i grå stær blev observeret hos rotter efter daglig oral abirateronacetatadministration i 26 uger fra ≥50 mg/kg/dag (svarende til den humane kliniske eksponering baseret på AUC). I en 39 -ugers abeundersøgelse med daglig oral abirateronacetatadministration blev der ikke observeret nogen grå stær ved højere doser (2 gange større end den kliniske eksponering baseret på AUC).

Kliniske studier

Effektiviteten og sikkerheden af ​​Zytiga med prednison blev etableret i tre randomiserede placebo -kontrollerede internationale kliniske studier. Alle patienter i disse undersøgelser modtog en GNRH -analog eller havde tidligere bilateral orchiektomi. Patienter med tidligere ketoconazolbehandling for prostatacancer og en historie med binyrerne eller hypofyseforstyrrelser blev udelukket fra disse forsøg. Samtidig brug af spironolacton blev ikke tilladt i undersøgelsesperioden.

Hals - AAA - 301

Patienter med metastatisk CRPC, der havde modtaget tidligere Docetaxel -kemoterapi

I COU - AA - 301 (NCT00638690) blev i alt 1195 patienter randomiseret 2: 1 for at modtage enten Zytiga oralt i en dosis på 1000 mg en gang dagligt i kombination med prednison 5 mg oralt to gange dagligt (n = 797) eller placebo en gang dagligt plus prednison 5 mg oralt to gange to gange (n = 398). Patienter, der blev randomiseret til begge ARM, skulle fortsætte behandlingen, indtil sygdomsprogression (defineret som en 25% stigning i PSA over patientens baseline/nadir sammen med protokol -defineret radiografisk progression og symptomatisk eller klinisk progression) initiering af ny behandling uacceptabel toksicitet eller tilbagetrækning.

Følgende patientdemografi og baseline -sygdomsegenskaber blev afbalanceret mellem behandlingsarmene. Medianalderen var 69 år (område 39–95), og racedistributionen var 93% kaukasisk 3,6% sort 1,7% asiatisk og 1,6% anden. Niogtyve procent af de tilmeldte patienter havde en ECOG -præstationsstatusresultat på 0–1 og 45% havde en kort smertebeholdning - korte formular på ≥4 (patientens rapporterede værste smerter i løbet af de foregående 24 timer). Halvfems procent af patienterne havde metastaser i knogler og 30% havde visceral involvering. Halvfjerds procent af patienterne havde radiografisk bevis for sygdomsprogression og 30% havde PSA -kun progression. Halvfjerds procent af patienterne havde tidligere modtaget et cytotoksisk kemoterapiregime og 30% modtog to regimer.

Protokollen før specificeret midlertidig analyse blev udført efter 552 dødsfald og viste en statistisk signifikant forbedring i den samlede overlevelse (OS) hos patienter behandlet med Zytiga med prednison sammenlignet med patienter i placebo med prednisonarm (tabel 9 og figur 1). En opdateret overlevelsesanalyse blev udført, når 775 dødsfald (97% af det planlagte antal dødsfald til endelig analyse) blev observeret. Resultater fra denne analyse var i overensstemmelse med dem fra den foreløbige analyse (tabel 7).

Tabel 7: Samlet overlevelse af patienter behandlet med enten Zytiga eller placebo i kombination med prednison i COU - AA - 301 (Intent -to -Treat Analysis)

Figur 1: Kaplan - Meier samlede overlevelseskurver i COU - AA - 301 (Intent -to -Treat Analysis)

Hals - AA - 302

Patienter med metastatisk CRPC, som ikke havde modtaget forudgående cytotoksisk kemoterapi

I COU - AA - 302 (NCT00887198) blev 1088 patienter randomiseret 1: 1 for at modtage enten Zytiga oralt i en dosis på 1000 mg en gang dagligt (n = 546) eller placebo oralt en gang dagligt (n = 542). Begge arme fik samtidig prednison 5 mg to gange dagligt. Patienter fortsatte behandlingen indtil radiografisk eller klinisk (cytotoksisk Kemoterapi Stråling eller kirurgisk behandling af kræftsmerter, der kræver kroniske opioider eller ECOG -præstationsstatus, falder til 3 eller mere) sygdomsprogression uacceptabel toksicitet eller tilbagetrækning. Patienter med moderat eller svær smerte Opiat Brug af kræftsmerter eller viscerale organmetastaser blev udelukket.

Patientdemografi blev afbalanceret mellem behandlingsarmene. Medianalderen var 70 år. Racedistributionen af ​​patienter, der blev behandlet med Zytiga, var 95% kaukasiske 2,8% sort 0,7% asiatiske og 1,1% andre. ECOG -præstationsstatus var 0 for 76% af patienterne og 1 for 24% af patienterne. CO -Primary Effication Endpoints var samlede overlevelse og radiografisk progression - fri overlevelse (RPF'er). Baseline -smertevurdering var 0–1 (asymptomatisk) hos 66% af patienterne og 2–3 (mildt symptomatisk) hos 26% af patienterne som defineret af den korte smerteinventar - korte form (værste smerte i løbet af de sidste 24 timer).

Radiografisk progression - fri overlevelse blev vurderet ved anvendelse af sekventielle billeddannelsesundersøgelser og blev defineret ved knoglescanningsidentifikation af 2 eller flere nye knoglelesioner med bekræftelse (prostatacancer arbejdsgruppe 2 -kriterier) og/eller modificerede responsevalueringskriterier i faste tumorer (RECIST) kriterier for progression af bløde vævslæsioner. Analyse af RPF'er anvendte centralt - reviewet radiografisk vurdering af progression.

Den planlagte endelige analyse for OS udført efter 741 dødsfald (median opfølgning på 49 måneder) demonstrerede en statistisk signifikant OS -forbedring hos patienter behandlet med Zytiga med prednison sammenlignet med dem, der blev behandlet med placebo med prednison (tabel 8 og figur 2). Seksti -fem procent af patienterne på Zytiga -armen og 78% af patienterne på placebo -armen anvendte efterfølgende terapier, der kan forlænge OS i metastatisk CRPC. Zytiga blev anvendt som en efterfølgende terapi hos 13% af patienterne på Zytiga -armen og 44% af patienterne på placebo -armen.

Tabel 8: Samlet overlevelse af patienter behandlet med enten Zytiga eller placebo i kombination med prednison i COU - AA - 302 (Intent -to -Treat Analysis)

Figur 2: Kaplan Meier samlede overlevelseskurver i COU - AA - 302

Ved den præ -specificerede RPFS -analyse 150 (28%) patienter behandlet med Zytiga med prednison og 251 (46%) patienter behandlet med placebo med prednison havde radiografisk progression. En signifikant forskel i RPF'er mellem behandlingsgrupper blev observeret (tabel 9 og figur 3).

Tabel 9: Radiografisk progression - fri overlevelse af patienter behandlet med enten Zytiga eller placebo

Figur 3: Kaplan Meier -kurver med radiografisk progression - fri overlevelse i COU - AA - 302 (intention - til -behandlingsanalyse)

De primære effektivitetsanalyser understøttes af følgende prospektivt definerede slutpunkter. Mediantiden til påbegyndelse af cytotoksisk kemoterapi var 25,2 måneder for patienter i Zytiga -armen og 16,8 måneder for patienter i placebo -armen (HR = 0,580; 95% CI: [0,487 0,691] P <0.0001).

Mediantiden til opiatbrug til prostatacancer smerter blev ikke nået til patienter, der fik Zytiga og var 23,7 måneder for patienter, der fik placebo (HR = 0,686; 95% CI: [0,566 0,833] P = 0,0001). Tiden til opiatbrugsresultat blev understøttet af en forsinkelse i patientens rapporterede smerteprogression, der favoriserede Zytiga -armen.

Breddegrad

Patienter med metastatisk CSPC med høj risiko

I breddegrad (NCT01715285) blev 1199 patienter med metastatisk høj -risiko CSPC randomiseret 1: 1 for at modtage enten Zytiga oralt i en dosis på 1000 mg en gang dagligt med prednison 5 mg en gang dagligt (n = 597) eller placebos oralt en gang dagligt (n = 602). Sygdom med høj risiko blev defineret som at have mindst to af tre risikofaktorer ved baseline: en total Gleason -score på ≥8 tilstedeværelse af ≥3 læsioner på knoglescanning og bevis for målbare viscerale metastaser. Patienter med signifikant hjerte -binyre eller leverdysfunktion blev udelukket. Patienter fortsatte behandlingen, indtil radiografisk eller klinisk sygdomsprogression uacceptabel toksicitet tilbagetrækning eller død. Klinisk progression blev defineret som behovet for cytotoksisk kemoterapi -stråling eller kirurgisk behandling af kræftsmerter, der krævede kroniske opioider eller ECOG -ydelsesstatus falder til ≥3.

Patientdemografi blev afbalanceret mellem behandlingsarmene. Medianalderen var 67 år blandt alle randomiserede forsøgspersoner. Racedistributionen af ​​patienter, der blev behandlet med Zytiga, var 69% kaukasiske 2,5% sort 21% asiatiske og 8,1% andre. ECOG -præstationsstatus var 0 for 55% 1 for 42% og 2 for 3,5% af patienterne. Baseline -smertevurdering var 0–1 (asymptomatisk) hos 50% af patienterne 2–3 (mildt symptomatisk) hos 23% af patienterne og ≥4 hos 28% af patienterne som defineret af den korte smerteinventar - korte form (værste smerte i løbet af de sidste 24 timer).

Et stort effektivitetsresultat var generelt overlevelse. Den forudspecificerede foreløbige analyse efter 406 dødsfald viste en statistisk signifikant forbedring af OS hos patienter på Zytiga med prednison sammenlignet med dem på placebos. 21 procent af patienterne på Zytiga -armen og 41% af patienterne på placebosarmen modtog efterfølgende terapier, der kan forlænge OS i metastatisk CRPC. En opdateret overlevelsesanalyse blev udført, da der blev observeret 618 dødsfald. Medianopfølgningen var 52 måneder. Resultater fra denne analyse var i overensstemmelse med dem fra den forudbestemte midlertidige analyse (tabel 10 og figur 4). Ved den opdaterede analyse modtog 29% af patienterne på Zytiga -armen og 45% af patienterne på placebosarmen efterfølgende terapier, der kan forlænge OS i metastatisk CRPC.

Tabel 10: Samlet overlevelse af patienter behandlet med enten Zytiga eller placebos i breddegrad

Figur 4: Kaplan - Meier -plot af den samlede overlevelse; Intens - til -behandling befolkning i breddegrad Opdateret analyse

Det største effektivitetsresultat blev understøttet af en statistisk signifikant forsinkelse i tiden til påbegyndelse af kemoterapi for patienter i Zytiga -armen sammenlignet med dem i placebosarmen. Mediantiden til påbegyndelse af kemoterapi blev ikke nået for patienter på Zytiga med prednison og var 38,9 måneder for patienter på placebos (HR = 0,44; 95% CI: [0,35 0,56] P <0.0001).

Patientinformation til Zytiga

Zyther ^®
(Eye -Tee -Ga)
(abirateronacetat) tabletter

Hvad er Zytiga?

Zyther is a prescription medicine that is used along with Prednison. Zyther is used to treat men with prostate cancer that has spread to other parts of the body. It is not known if Zyther is safe og effective in females or children.

Før du tager Zytiga, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske betingelser, hvis du

• har hjerteproblemer
• har leverproblemer
• har diabetes
• har en historie med binyreproblemer
• har en historie med hypofyseproblemer
• modtager nogen anden behandling af prostatacancer
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Zytiga kan forårsage skade på din ufødte baby og graviditetstab (spontanabort). Kvinder, der er eller kan blive gravide, bør ikke håndtere zytiga ubelagte tabletter eller andre Zytiga -tabletter, hvis brudt knust eller beskadiget uden beskyttelse såsom handsker.
• Har en partner, der er gravid eller kan blive gravid.
  • Mænd who have female partners who are able to become pregnant should use effective birth control (contraception) during treatment with Zyther og for 3 weeks after the last dose of Zyther.
• er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om Zytiga passerer ind i din brystmælk.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager eller behandlinger, du modtager inklusive receptpligtige og over -recept medicin vitaminer og urtekasser. Zytiga kan interagere med mange andre lægemidler.

Du skal ikke starte eller stoppe nogen medicin, før du taler med sundhedsudbyderen, der ordinerede Zytiga.

Kend de medicin, du tager. Hold en liste over dem med dig for at vise til din sundhedsudbyder og farmaceut, når du får en ny medicin.

Hvordan skal jeg tage Zytiga?

• Tag Zytiga og Prednison nøjagtigt som din sundhedsudbyder fortæller dig.
• Tag din ordinerede dosis af Zytiga 1 gang om dagen. • Din sundhedsudbyder kan ændre din dosis om nødvendigt.
• Skift ikke eller stop med at tage din foreskrevne dosis Zytiga eller Prednison uden at tale med din sundhedsudbyder først.
• Tag Zytiga -tabletter som en enkelt dosis en gang om dagen på en tom mave. Do not eat food 2 hours before og 1 hour after taking Zyther.
• Tag ikke Zytiga med mad . At tage Zytiga med mad kan medføre, at mere af medicinen optages af kroppen, end det er nødvendigt, og dette kan forårsage bivirkninger.
• Sluge zytiga -tabletter hele. Knus ikke eller tygg tabletter.
• Tag zytiga -tabletter med vand.
• Hvis du går glip af en dosis Zytiga eller Prednison, skal du tage din ordinerede dosis dagen efter. Hvis du går glip af mere end 1 dosis, fortæl din sundhedsudbyder med det samme.
• Din sundhedsudbyder udfører blodprøver for at kontrollere for bivirkninger.

Hvad er de mulige bivirkninger af Zytiga?

Zyther may cause serious side effects including:

Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du får nogen af ​​følgende symptomer:

• Højt blodtryk (hypertension) lavt blodkaliumniveauer (hypokalæmi) fluidretention (ødemer) og uregelmæssige hjerteslag kan ske under behandling med Zytiga. Dette kan være livstruende. For at mindske chancen for, at dette sker, skal du tage prednison med Zytiga nøjagtigt, som din sundhedsudbyder fortæller dig. Din sundhedsudbyder kontrollerer dit blodtryk. Blodprøver for at kontrollere dine kaliumniveauer og kontrollere for tegn og symptomer på væskeretention hver måned under behandling med Zytiga.
  • svimmelhed
  • forvirring
  • Hurtige eller uregelmæssige hjerteslag
  • muskelsvaghed
  • Føl dig svag eller fyret.
  • hovedpine
  • hævelse i dine ben eller fødder
• Binyreproblemer Kan ske, hvis du holder op med at tage prednison få en infektion eller er under stress.
• Alvorlige leverproblemer. Du kan udvikle ændringer i leverfunktionsblodprøver. Din sundhedsudbyder udfører blodprøver for at kontrollere din lever inden behandling med Zytiga og under behandling med Zytiga. Leversvigt kan forekomme, hvilket kan føre til død. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du bemærker nogen af ​​følgende ændringer:
  • Gulning af huden eller øjnene
  • mørkning af urinen
  • Alvorlig kvalme eller opkast
• Øget risiko for knoglebrud og død, når Zyther og Prednison or prednisolone is used in combination with a type of radiation called radium Ra 223 dichloride. Tell your healthcare provider about any other treatments you are taking for prostate cancer.
• Alvorligt lavt blodsukker (hypoglykæmi). Alvorligt lavt blodsukker med Zytiga kan ske hos mennesker, der har diabetes og tager visse antidiabetiske lægemidler. Du og din sundhedsudbyder skal kontrollere dine blodsukkerniveauer regelmæssigt under behandling med Zytiga og efter at du stopper behandlingen. Din sundhedsudbyder kan muligvis også ændre dosis af dine antidiabetiske lægemidler. Tegn og symptomer på lavt blodsukker kan omfatte.
  • hovedpine
  • irritabilitet
  • døsighed
  • sult
  • svaghed
  • Hurtig hjerteslag
  • svimmelhed
  • sved
  • forvirring
  • Følelse af jittery

De mest almindelige bivirkninger af Zytiga inkluderer:

• føler sig meget træt
• opkast
• ledssmerter
• Inficerede næse -bihuler eller hals (koldt)
• højt blodtryk
• hoste
• kvalme
• hovedpine
• hævelse i dine ben eller fødder
• Lave røde blodlegemer (anæmi)
• Lavt blod kalium niveauer
• højt blod Kolesterol og triglycerider
• Hot Flushes
• højt blodsukker niveauer
• diarre
• visse andre unormale blodprøver

Zyther may cause fertility problems in males which may affect the ability to father children. Talk to your healthcare provider if you have cengangrns about fertility.

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Zytiga. Ring til din sundhedsudbyder for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1–800 - FDA - 1088.

Hvordan skal jeg opbevare Zytiga?

• Opbevar zytiga ved stuetemperatur mellem 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).

Hold Zytiga og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om den sikre og effektive brug af Zytiga.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke Zytiga til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Zytiga til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem.

Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om information om Zytiga, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i Zytiga?

Aktiv ingrediens: Abirateronacetat

Inaktive ingredienser

Find ud af, hvad en pille er

500 mg film -coatede tabletter: kolloidal siliciumdioxid croscarmellose natrium hypromellose lactose monohydrat magnesium stearat silicificeret mikrokrystallinsk cellulose og natrium laurylsulfat. Filmbelægningen indeholder jernoxid sort jernoxid rød polyethylenglycol polyvinylalkohol talkum og titandioxid.

250 mg ubelagte tabletter: kolloidal siliciumdioxid croscarmellose natriumlactose monohydrat magnesiumstearat mikrokrystallinsk cellulosepovidon og natriumlaurylsulfat.

Denne patientinformation er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.