Antisol

Antizol® (fomepizole) injektion er en konkurrencedygtig hæmmer af alkoholdehydrogenase.

Det kemiske navn på fomepizol er 4-methylpyrazol. Det har molekylformlen C ₄ H ₆ N ₂ og en molekylvægt på 82,1. Den strukturelle formel er:

Det er en klar til gul væske ved stuetemperatur. Dets smeltepunkt er 25 ° C (77 ° F), og det kan præsentere i en fast form ved stuetemperatur. Fomepizol er opløselig i vand og meget opløselig i ethanoldiethylether og chloroform. Hvert hætteglas indeholder 1,5 ml (1 g/ml) fomepizol.

Brug til Antizol

Antizol® er indikeret som en modgift mod ethylenglycol (såsom frostvæske) eller methanolforgiftning eller til brug i mistænkt ethylenglycol eller methanolindtagelse enten alene eller i kombination med hæmodialyse (se Dosering og administration ).

Dosering til antizol

Brug ikke polycarbonatsprøjter eller polycarbonatholdige nåle (inklusive polycarbonatfilter nåle) ved fortynding eller administration af antizol. Fomepizol kan interagere med polycarbonat, der kompromitterer integriteten af ​​sprøjten og/eller nålekomponenten indeholdende polycarbonat.

Retningslinjer for behandling

Hvis ethylenglycol- eller methanolforgiftning efterlades ubehandlet, fører den naturlige progression af forgiftningen til ophobning af toksiske metabolitter, herunder glycoliske og oxalsyrer (ethylenglycol -rus) og myresyre (methanol -rus). Disse metabolitter kan inducere metabolisk acidose kvalme/ opkast anfald Stupor koma calciumoxaluri akut rørformet nekrose blindhed og død. Diagnosen af ​​disse forgiftninger kan være vanskelig, fordi ethylenglycol- og methanolkoncentrationer mindskes i blodet, når de metaboliseres til deres respektive metabolitter. Derfor skal både ethylenglycol- og methanolkoncentrationer og syrebasisbalance som bestemt ved serumelektrolyt (aniongap) og/eller arteriel blodgasanalyse ofte overvåges og bruges til at guide behandlingen.

Behandling består af at blokere dannelsen af ​​giftige metabolitter ved anvendelse af hæmmere af alkoholdehydrogenase, såsom Antizol® og korrektion af metaboliske abnormiteter. Hos patienter med højethylenglycol- eller methanolkoncentrationer (≥ 50 mg/dL) skal signifikant metabolisk acidose eller nyresvigt hæmodialyse overvejes for at fjerne ethylenglycol eller methanol og de respektive giftige metabolitter af disse alkoholer.

Behandling med Antizol®

Begynd Antizol® -behandling umiddelbart efter mistanke om ethylenglycol eller methanolindtagelse baseret på patienthistorie og/eller anion gap metabolisk acidose øgede osmolær gap -synsforstyrrelse eller oxalatkrystaller i urinen eller en dokumenteret serumethylenglycol eller methanolkoncentration større end 20 mg/dL.

Hæmodialyse

Hæmodialyse should be considered in addition to Antisol® in the case of renal failure significant or worsening metabolic acidosis or a measured ethylene glycol or methanol concentration of greater than or equal to 50 mg/dL. Patients should be dialyzed to correct metabolic abnormalities and to lower the ethylene glycol concentrations below 50 mg/dL.

Seponering af Antizol® -behandling

Behandling med Antizol® kan afbrydes, når ethylenglycol- eller methanolkoncentrationer ikke kan påvises eller er blevet reduceret under 20 mg/dL, og patienten er asymptomatisk med normal pH.

Dosering af Antizol®

En belastningsdosis på 15 mg/kg skal administreres efterfulgt af doser på 10 mg/kg hver 12. time for 4 doser, derefter 15 mg/kg hver 12. time derefter, indtil ethylenglycol eller methanolkoncentrationer ikke er påviselige eller er blevet reduceret under 20 mg/DL, og patienten er asymptomatisk med normal pH. Alle doser skal administreres som en langsom intravenøs infusion over 30 minutter (se Administration ).

Dosering med nyredialyse

Antizol® (fomepizole) injektion er dialet, og frekvensen af ​​dosering skal øges til hver 4. time under hæmodialyse

Antizol® dosering hos patienter, der kræver hæmodialyse

Administration

Antizol® størkner ved temperaturer mindre end 25 ° C (77 ° F). Hvis Antizol® -opløsningen er blevet solid i hætteglasset, skal opløsningen være flydende ved at køre hætteglasset under varmt vand eller ved at holde i hånden. Stivning påvirker ikke effektivitetssikkerheden eller stabiliteten af ​​Antizol®. Brug af steril teknik skal den relevante dosis af Antizol® trækkes fra hætteglasset med et Ikke-polycarbonat indeholdende sprøjte og injiceret i Mindst 100 ml steril 0,9% natriumchloridinjektion eller dextrose 5% injektion. Bland godt. Hele indholdet af den resulterende løsning skal tilføres over 30 minutter. Antizol® som alle parenterale produkter skal inspiceres visuelt for partikler inden administration.

Stabilitet

Antizol® fortyndet i 0,9% natriumchloridinjektion eller dextrose 5% injektion forbliver stabil og steril i mindst 24 timer, når den opbevares kølet eller ved stuetemperatur. Antizol® indeholder ikke konserveringsmidler. Oprethold derfor sterile betingelser, og ved fortynding skal du ikke bruge ud over 24 timer. Opløsninger, der viser, at haziness -partikler udfældning af misfarvning eller lækage bør ikke bruges.

Hvor leveret

Antisol ® leveres som en steril konserveringsfri løsning til intravenøs brug som:

Leveres i pakker med fire hætteglas eller et hætteglas. Hvert hætteglas indeholder 1,5 ml (1 g/ml) fomepizol.

Hvad er Hydroco APAP 10 325

NDC 46129-200-02 (fire hætteglas)
NDC 46129-200-01 (et hætteglas)

Opbevares ved kontrolleret stuetemperatur 20 ° til 25 ° C (68 ° til 77 ° F)

Distribueret af: Jazz Pharmaceuticals Inc. Palo Alto CA 94304.

Bivirkninger for antizol

De hyppigste bivirkninger, der blev rapporteret som lægemiddelrelateret eller ukendt forhold til at studere lægemiddel hos de 78 patienter og 63 normale frivillige, der modtog Antizol® (fomepizole) injektion, var hovedpine (14%) kvalme (11%) og svimmelhed øgede døsighed og dårlig smag/metallisk smag (6%hver). Alle andre bivirkninger i denne population blev rapporteret i ca. 3% eller færre af dem, der modtog antizol (fomepizol) og var som følger:

Krop som helhed: Abdominal smerte feber Multiorgan Systemfejl Smerter under antizol (fomepizol) Injektionsinflammation på injektionsstedet lumbalgia/rygsmerter tømmermænd

Kardiovaskulær: Sinus bradycardia/bradycardia phleboosclerosis tachycardia phlebitis chok hypotension

Gastrointestinal: Opkast diarré dyspepsi halsbrand nedsat appetit forbigående transaminitis

Hemisk/lymfatisk: Eosinophilia /hypereosinophilia lymfangitis formidlet intravaskulær koagulationsanæmi

Nervøs: Letheadedness anfald Agitation Følelse Fuld ansigtsskylle Vertigo Nystagmus Angst 'Følte mærkelig' Nedsat miljøbevidsthed

Respiratorisk: Hikke faryngitis

Hud/vedhæng: Applikationsstedets reaktion på stedet

Særlige sanser: Unormal lugt tale/visuelle forstyrrelser forbigående sløret syn brøl i øre

Urogenital: Anuria

Lægemiddelinteraktioner for antizol

Orale doser af antizol (fomepizol) (10-20 mg/kg) via alkoholdehydrogenaseinhibering reducerede markant eliminering af ethanol (med ca. 40%) givet til raske frivillige i moderate doser. Tilsvarende reducerede ethanol hastigheden for eliminering af antizol (fomepizol) (med ca. 50%) med den samme mekanisme.

Gensidige interaktioner kan forekomme med samtidig anvendelse af antizol (fomepizol) og lægemidler, der øger eller hæmmer cytochrome P450 -systemet (f.eks. Phenytoin carbamazepin cimetidinketoconazol), selvom dette ikke er blevet undersøgt.

Advarsler om antizol

Ingen oplysninger leveret

Forholdsregler for antizol

Generel

Antisol® should not be given undiluted or by bolus injection. Venøs irritation og phleboosclerose blev bemærket hos to af seks normale frivillige, der fik bolusinjektioner (over 5 minutter) af Antizol® i en koncentration på 25 mg/ml.

Brug ikke polycarbonatsprøjter eller polycarbonatholdige nåle (inklusive polycarbonatfilter nåle) ved fortynding eller administration af antizol. Fomepizol kan interagere med polycarbonat, der kompromitterer integriteten af ​​sprøjten og/eller nålekomponenten indeholdende polycarbonat.

Mindre allergiske reaktioner (mild udslæt eosinophilia) er rapporteret hos nogle få patienter, der modtager Antizol® (se Bivirkninger ). Therefore patients should be monitored for signs of allergic reactions.

Laboratorieundersøgelser

Foruden specifik modgiftbehandling med Antizol® -patienter, der er beruset med ethylenglycol eller methanol, skal man håndtere til metabolisk acidose akut nyresvigt (Ethylenglycol) Voksen til voksne respiratorisk nød syndrom (methanol) og hypocalcæmi. Fluidterapi og natriumbicarbonatadministration er potentielle understøttende terapier. Derudover er kalium- og calciumtilskud og iltadministration normalt nødvendige. Hemodialyse er nødvendig hos den anuriske patient eller hos patienter med svær metabolisk acidose eller azotæmi (se Dosering og administration ). Treatment success should be assessed by frequent measurements of blood gases pH electrolytes BUN creatinine and urinalysis in addition to other laboratory tests as indicated by individual patient conditions. At frequent intervals throughout the treatment patients poisoned with ethylene glycol should be monitored for ethylene glycol concentrations in serum and urine and the presence of urinary oxalate crystals. Similarly serum methanol concentrations should be monitored in patients poisoned with methanol. Electrocardiography should be performed because acidosis and electrolyte imbalances can affect the cardiovascular system. In the comatose patient electroencephalography may also be required. In addition hepatic enzymes and white blood cell counts should be monitored during treatment as transient increases in serum transaminase concentrations and eosinophilia have been noted with repeated Antisol® dosing.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese og forringelse af fertiliteten

Der har ikke været nogen langsigtede undersøgelser udført i dyr for at evaluere kræftfremkaldende potentiale.

Der var en positiv Ames -testresultat i Escherichia coli -testerstammen WP2UVRA og Salmonella typhimurium Testerstamme TA102 i fravær af metabolisk aktivering.

Der var ingen tegn på en klastogen virkning i in vivo musemikronukleusassayet.

Hos rotter resulterede fomepizol (110 mg/kg) oralt i 40 til 42 dage i nedsat testikelmasse (ca. 8% reduktion). Denne dosis er cirka 0,6 gange den menneskelige maksimale daglige eksponering baseret på overfladeareal (mg/m²). Denne reduktion var ens for rotter behandlet med enten ethanol eller fomepizol alene. Når fomepizol blev givet i kombination med ethanol, var faldet i testikelmasse signifikant større (ca. 30% reduktion) sammenlignet med de rotter, der udelukkende blev behandlet med fomepizol eller ethanol.

Graviditet

Graviditet Category C: Animal reproduction studies have not been conducted with fomepizole. It is also not known whether Antisol® can cause fetal harm when administered to pregnant women or can affect reproduction capacity. Antisol® should be given to pregnant women only if clearly needed.

Sygeplejerske mødre

Det vides ikke, om fomepizol udskilles i human mælk. Fordi mange lægemidler udskilles i menneskelig mælkeforsyning bør udøves, når Antizol® administreres til en sygeplejekvinde.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter er ikke etableret.

Geriatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet hos geriatriske patienter er ikke etableret.

Overdoseringsoplysninger til antizol

Kvalme svimmelhed og svimmelhed blev bemærket hos raske frivillige, der fik 50 og 100 mg/kg doser af antizol® (ved plasmakoncentrationer på 290-520 μmol/L 23,8-42,6 mg/l). Disse doser er 3-6 gange den anbefalede dosis. Denne dosisafhængige CNS-effekt var kortvarig i de fleste forsøgspersoner og varede op til 30 timer i et individ.

Antisol® is dialyzable and hemodialysis may be useful in treating cases of overdosage.

Kontraindikationer for antizol

Antisol® should not be administered to patients with a documented serious hypersensitivity reaction to Antisol® or other pyrazoles.

Klinisk farmakologi for Antisol

Handlingsmekanisme

Antisol (fomepizole) is a competitive inhibitor of alcohol dehydrogenase. Alcohol dehydrogenase catalyzes the oxidation of ethanol to acetaldehyde. Alcohol dehydrogenase also catalyzes the initial steps in the metabolism of ethylene glycol and methanol to their toxic metabolites.

Ethylenglycol Hovedkomponenten i de fleste antifreezes og kølemidler metaboliseres til glycoaldehyd, der gennemgår efterfølgende sekventielle oxidationer for at give glycolat glyoxylat og oxalat. Glycolat og oxalat er de metaboliske biprodukter, der primært er ansvarlige for den metaboliske acidose og nyreskade, der ses i ethylenglycol -toksikose. Den dødelige dosis af ethylenglycol hos mennesker er ca. 1,4 ml/kg.

Langsigtede bivirkninger af taxoterere

Methanol Hovedkomponenten i forrudeviskervæske metaboliseres langsomt via alkoholdehydrogenase til formaldehyd med efterfølgende oxidation via formaldehyddehydrogenase for at give myresyre. Myresyre er primært ansvarlig for metabolisk acidose og synsforstyrrelser (f.eks. Nedsat synsskarphed og potentiel blindhed) forbundet med methanolforgiftning. En dødelig dosis methanol hos mennesker er ca. 1-2 ml/kg.

Fomepizol er vist In vitro At blokere alkoholdehydrogenaseenzymaktivitet hos hundehonkey og menneskelig lever. Koncentrationen af ​​fomepizol, hvor alkoholdehydrogenase hæmmes af 50% In vitro er ca. 0,1 umol/l.

I en undersøgelse af hunde, der fik en dødelig dosis af ethylenglycol, blev tre dyr hver administreret fomepizolethanol eller efterladt ubehandlet (kontrolgruppe). De tre dyr i den ubehandlede gruppe blev gradvist obtunded moribund og døde. Ved nekropsi havde alle tre hunde alvorlig renal tubulær skade. Fomepizol eller ethanol givet 3 timer efter, at ethylenglycolindtagelse dæmpede metabolisk acidose og forhindrede den renale tubulære skade forbundet med ethylenglycol -beruselse.

Flere undersøgelser har vist, at antizol (fomepizol) plasmakoncentrationer på ca. 10 umol/L (NULL,82 mg/L) i aber er tilstrækkelige til at hæmme methanolmetabolisme til at formere, hvilket også medieres af alkoholdehydrogenase. Baseret på disse resultater koncentrationer af antizol (fomepizol) hos mennesker i området fra 100 til 300 umo/L (NULL,6-24,6 mg/L) er blevet målrettet til at sikre tilstrækkelige plasmakoncentrationer til effektiv inhibering af alkoholdehydrogenase.

Hos raske frivillige reducerede orale doser af antizol (fomepizol) (10-20 mg/kg) signifikant elimineringshastigheden af ​​moderate doser af ethanol, som også metaboliseres gennem virkningen af ​​alkoholdehydrogenase (se FORHOLDSREGLER: Lægemiddelinteraktioner ).

Farmakokinetik

Plasmahalveringstiden for antizol (fomepizol) varierer med dosis, selv hos patienter med normal nyrefunktion og er ikke beregnet.

Fordeling : Efter intravenøs infusion fordeler antizol (fomepizol) hurtigt til total kropsvand. Distributionsvolumenet er mellem 0,6 L/kg og 1,02 L/kg.

Metabolisme : Hos raske frivillige blev kun 1-3,5% af den administrerede dosis af antizol (fomepizol) (7-20 mg/kg oral og IV) udskilt uændret i urinen, hvilket indikerer, at metabolismen er den største eliminationsvej. Hos mennesker er den primære metabolit af antizol (fomepizol) 4-carboxypyrazol (ca. 80-85% af den indgivne dosis), som udskilles i urinen. Andre metabolitter af antizol (fomepizol) observeret i urinen er 4-hydroxymethylpyrazol og N-glucuronidkonjugater af 4-carboxypyrazol og 4-hydroxymethylpyrazol.

Udskillelse : Eliminering af antizol (fomepizol) er bedst kendetegnet ved Michaelis-Menten-kinetik efter akutte doser med mættelig eliminering, der forekommer ved terapeutiske blodkoncentrationer [100-300 umol/L 8,2-24,6 mg/L].

Med flere doser inducerer antizol (fomepizol) hurtigt sin egen stofskifte via cytochrome P450 blandet funktionsoxidasesystem, der producerer en signifikant stigning i elimineringsgraden efter ca. 30-40 timer. Efter enzyminduktion følger eliminering af første ordens kinetik.

Særlige befolkninger

Geriatrisk: Antisol® (fomepizole) Injection has not been studied sufficiently to determine whether the pharmacokinetics differ for a geriatric population.

Pædiatrisk: Antisol (fomepizole) has not been studied sufficiently to determine whether the pharmacokinetics differ for a pediatric population.

Køn: Antisol (fomepizole) has not been studied sufficiently to determine whether the pharmacokinetics differ between the genders.

Nyreinsufficiens: Metabolitterne af antizol (fomepizol) udskilles renalt. Definitive farmakokinetiske undersøgelser er ikke blevet udført for at vurdere farmakokinetik hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Leverinsufficiens: Antisol (fomepizole) is metabolized through the liver but no definitive pharmacokinetic studies have been done in subjects with hepatic disease. Clinical Studies: The efficacy of Antisol (fomepizole) in the treatment of ethylene glycol and methanol intoxication was studied in two prospective U.S. clinical trials without concomitant control groups. Fourteen of 16 patients in the ethylene glycol trial and 7 of 11 patients in the methanol trial underwent hemodialysis because of severe intoxication (see Dosering og administration ). All patients received Antisol (fomepizole) shortly after admission.

Resultaterne af disse to undersøgelser giver bevis for, at antizol (fomepizol) blokerer for ethylenglycol og methanolmetabolisme medieret af alkoholdehydrogenase i den kliniske indstilling. I begge undersøgelser kunne plasmakoncentrationer af giftige metabolitter af ethylenglycol og methanol ikke stige i de indledende behandlingsfaser. Forholdet til antizol (fomepizole) terapi blev imidlertid forvirret ved hæmodialyse og signifikante blodethanolkoncentrationer hos mange af patienterne. Ikke desto mindre i post-dialyseperioden, hvor ethanolkoncentrationer var ubetydelige, og koncentrationerne af ethylenglycol eller methanol var> 20 mg/dL administrationen af ​​antizol (fomepizol) alene blokerede for enhver stigning i glycolat- eller formatkoncentrationer.

I et separat fransk forsøg, der blev præsenteret med ethylenglycolkoncentrationer, der spænder fra 46,5 til 345 mg/dL ubetydelige ethanolkoncentrationer og normal nyrefunktion. Disse patienter blev behandlet med fomepizol alene uden hæmodialyse, og ingen udviklede tegn på nyreskade.

Patientinformation til antizol

Ingen oplysninger leveret. Se Advarsler og forholdsregler afsnit.