Avastin

ADVARSEL

Gastrointestinal perforeringskirurgi og sårhelingskomplikationer og blødning

Gastrointestinale perforeringer: Forekomsten af ​​gastrointestinal perforation S ome dødelig hos patienter, der modtager avastinområder fra 0,3% til 3%. Dis fortsæt avastin hos patienter, der udvikler gastrointestinal perforering [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Kirurgi og sårhelingskomplikationer: Forekomsten af ​​sårheling og S -ukoblede komplikationer, herunder s erielle og dødelige komplikationer, øges hos patienter, der får Avastin. Dis fortsætter Avastin hos patienter, der udvikler sårhelingskomplikationer, der kræver medicinsk indgriben. Tilbageholde Avastin mindst 28 dage før valgfri S Urgory. Administrer ikke ter avastin i mindst 28 dage efter S Uproget, og indtil såret er fuldt helet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Blødninger: Alvorlig eller dødelig blødning inklusive hæmoptys er gastrointestinal blødning hæmatemer er CNS-blødning af episioner, og vaginal blødning forekommer op til 5 gange hyppigere hos patienter, der får avastin. Administrer ikke avastin til patienter med en nylig hans tory af hæmoptys er. Dis fortsæt hos patienter, der udvikler grad 3-4 blødning [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse til Avastin

Bevacizumab er vaskulær endotelvækstfaktor rettet antistof. Bevacizumab er et rekombinant humaniserede monoklonale IgG1-antistof, der indeholder humane rammeområder og murine komplementaritetsbestemmende regioner. Bevacizumab har en omtrentlig molekylvægt på 149 kDa. Bevacizumab produceres i et pattedyrcelle (kinesisk hamster -æggestokke) ekspressionssystem.

Avastin (bevacizumab) injektion til intravenøs brug er en steril klar til lidt opalescent farveløs til blegbrun opløsning. Avastin leveres i 100 mg og 400 mg konserveringsfri enkeltdosis hætteglas til at levere 4 ml eller 16 ml avastin (25 mg/m ² L).

Produktet på 100 mg er formuleret i 240 mg αa-Trehalose-dihydrat 23,2 mg natriumphosphat (monobasisk monohydrat) 4,8 mg natriumphosphat (dibasisk vandfri) 1,6 mg polysorbat 20 og vand til injektions USP.

Produktet på 400 mg er formuleret i 960 mg αa-Trehalose-dihydrat 92,8 mg natriumphosphat (monobasisk monohydrat) 19,2 mg natriumphosphat (dibasisk vandfri) 6,4 mg polysorbat 20 og vand til injektion USP.

Bruger til Avastin

Metastatisk kolorektal kræft

Avastin i kombination med intravenøs fluorouracil-baseret kemoterapi er indikeret til første-eller anden linje behandling af patienter med metastatisk kolorektal kræft (MCRC).

Avastin i kombination med fluoropyrimidin-irinotecan- eller fluoropyrimidin-oxaliplatin-baseret kemoterapi er indikeret til anden linjebehandling af patienter med MCRC, der er kommet frem på et førstelinjes bevacizumab-produktopholdsregime.

Begrænsninger af brug

Avastin er ikke indikeret til adjuvansbehandling af tyktarmskræft [se Kliniske studier ].

Første linje ikke-squamous ikke-cellekræft.

Avastin i kombination med carboplatin og paclitaxel er indikeret til den første linje behandling af patienter med uanvendelig lokalt avanceret tilbagevendende eller metastatisk ikke-pladet ikke-ikke-€ lille cellet lungekræft (NSCLC).

Tilbagevendende glioblastoma

Avastin er indikeret til behandling af tilbagevendende glioblastoma (GBM) hos voksne.

Metastatisk nyrecellekarcinom

Avastin i kombination med interferon alfa er indikeret til behandling af metastatisk nyrecellekarcinom (MRCC).

Vedvarende tilbagevendende eller metastatisk livmoderhalskræft

Avastin i kombination med paclitaxel og cisplatin eller paclitaxel og topotecan er indikeret til behandling af patienter med vedvarende tilbagevendende eller metastatisk cervikal kræft.

Epiteliale ovarieovarrør eller primær peritoneal kræft

Avastin i kombination med carboplatin og paclitaxel efterfulgt af avastin som et enkelt middel er indikeret til behandling af patienter med trin III eller IV -epiteliale ovarie -æggeledningsrør eller primær peritoneal kræft efter initial kirurgisk resektion.

Avastin i kombination med paclitaxel pegyleret liposomal doxorubicin eller topotecan er indikeret til behandling af patienter med platinresistente tilbagevendende epiteliale ovariefallopian rør eller primær peritoneal kræft, der ikke modtog mere end 2 tidligere kemoterapiregimenser.

Avastin i kombination med carboplatin og paclitaxel eller med carboplatin og gemcitabin efterfulgt af avastin som et enkelt middel er indikeret til behandling af patienter med platinfølsomme tilbagevendende epiteliale ovarieovopian rør eller primær peritoneal kræft.

Hvad tager du flagyl til

Hepatocellulært karcinom

Avastin i kombination med atezolizumab er indikeret til behandling af patienter med uanvendelig eller metastatisk hepatocellulært carcinom (HCC), som ikke har modtaget tidligere systemisk terapi.

Dosering til Avastin

Vigtig administrationsoplysninger

Tilbageholdt mindst 28 dage før valgfri kirurgi. Administrer ikke Avastin før mindst 28 dage efter større kirurgi og indtil tilstrækkelig sårheling.

Metastatisk kolorektal kræft

Den anbefalede dosering, når Avastin administreres i kombination med intravenøs fluorouracil-baseret kemoterapi er:

• 5 mg/kg intravenøst ​​hver 2. uge i kombination med bolus-IFL.
• 10 mg/kg intravenøst ​​hver 2. uge i kombination med FOLFOX4.
• 5 mg/kg intravenøst ​​hver 2. uge eller 7,5 mg/kg intravenøst ​​hver 3. uge i kombination med fluoropyrimidin-irinotecan- eller fluoropyrimidin-oxaliplatin-baseret kemoterapi hos patienter, der er kommet frem på et første-linje Bevacizumab produktopholdsregimen.

Første-linje ikke-squamous ikke-småcellet lungekræft

Den anbefalede dosering er 15 mg/kg intravenøst ​​hver 3. uge i kombination med carboplatin og paclitaxel.

Tilbagevendende glioblastoma

Den anbefalede dosering er 10 mg/kg intravenøst ​​hver 2. uge.

Metastatisk nyrecellekarcinom

Den anbefalede dosering er 10 mg/kg intravenøst ​​hver 2. uge i kombination med interferon alfa.

Vedvarende tilbagevendende eller metastatisk livmoderhalskræft

Den anbefalede dosering er 15 mg/kg intravenøst ​​hver 3. uge i kombination med paclitaxel og cisplatin eller i kombination med paclitaxel og topotecan.

Epiteliale ovarieovarrør eller primær peritoneal kræft

Trin III eller IV -sygdom efter den første kirurgiske resektion

Den anbefalede dosering er 15 mg/kg intravenøst ​​hver 3. uge i kombination med carboplatin og paclitaxel i op til 6 cyklusser efterfulgt af avastin 15 mg/kg hver 3. uge som et enkelt middel til i alt op til 22 cykler eller indtil sygdomsprogression uanset hvad der sker tidligere.

Tilbagevendende sygdom

Platinumresistent

Den anbefalede dosering er 10 mg/kg intravenøst ​​hver 2. uge i kombination med paclitaxel pegyleret liposomal doxorubicin eller topotecan (hver uge).

Den anbefalede dosering er 15 mg/kg intravenøst ​​hver 3. uge i kombination med topotecan (hver 3. uge).

Platinfølsom

Den anbefalede dosering er 15 mg/kg intravenøst ​​hver 3. uge i kombination med carboplatin og paclitaxel i 6 til 8 cyklusser efterfulgt af avastin 15 mg/kg hver 3. uge som et enkelt middel indtil sygdomsprogression.

Den anbefalede dosering er 15 mg/kg intravenøst ​​hver 3. uge i kombination med carboplatin og gemcitabin i 6 til 10 cyklusser efterfulgt af avastin 15 mg/kg hver 3. uge som et enkelt middel indtil sygdomsprogression.

Hepatocellulært karcinom

Den anbefalede dosering er 15 mg/kg intravenøst ​​efter administration af 1200 mg atezolizumab intravenøst ​​samme dag hver 3. uge, indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Se de ordinerende oplysninger til atezolizumab inden påbegyndelse for anbefalet doseringsinformation.

Dosering Modifications For Bivirknings

Tabel 1 beskriver doseringsændringer for specifikke bivirkninger. Der anbefales ingen dosisreduktioner for Avastin.

Tabel 1: Doseringsændringer for bivirkninger

Forberedelse og administration

Forberedelse

• Brug passende aseptisk teknik.
• Brug steril nål og sprøjte til at forberede Avastin.
• Undersøg visuelt hætteglas for partikler og misfarvning inden forberedelse til administration. Kasser hætteglas, hvis opløsningen er overskyet misfarvet eller indeholder partikler.
• Træk den nødvendige mængde avastin og fortynd i et samlet volumen på 100 ml 0,9% natriumchloridinjektion USP. Administrer eller bland ikke med dextrose -opløsning.
• Kasser enhver ubrugt del tilbage i et hætteglas, da produktet ikke indeholder konserveringsmidler.
• Fortyndet avastinopløsning kan opbevares ved 2 ° C til 8 ° C (36 ° F til 46 ° F) i op til 8 timer, hvis de ikke bruges med det samme.
• Der er ikke observeret nogen uforenelighed mellem avastin og polyvinylchlorid eller polyolefinske poser.

Administration

• Administrer som en intravenøs infusion.
• Første infusion: Administrer infusion over 90 minutter.
• Efterfølgende infusioner: Administrer anden infusion over 60 minutter, hvis første infusion tolereres. Administrer alle efterfølgende infusioner over 30 minutter, hvis anden infusion over 60 minutter tolereres.

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Indsprøjtning : 100 mg/4 ml (25 mg/ml) eller 400 mg/16 ml (25 mg/ml) klar til lidt opalescent farveløs til lysbrun opløsning i et enkeltdosis hætteglas.

Opbevaring og håndtering

Avastin (Bevacizumab) Injektion er en klar til lidt opalescent farveløs til lysbrun steril opløsning til intravenøs infusion leveret som enkeltdosis hætteglas i følgende styrker:

100 mg/4 ml (25 mg/ml): karton med et hætteglas ( NDC 50242-060-01)
400 mg/16 ml (25 mg/ml): karton med en hætteglas ( NDC 50242-061-01)

Opbevar kølet ved 2 ° C til 8 ° C (36 ° F til 46 ° F) i den originale karton indtil brugstidspunktet for at beskytte mod lys. Frys ikke eller ryst hætteglasset eller kartonen.

Fremstillet af: Genentech Inc. Et medlem af Roche Group 1 DNA Way South San Francisco CA 94080-4990. Revideret: SEP 2022

Bivirkninger til Avastin

Følgende klinisk signifikante bivirkninger er beskrevet andetsteds i mærkningen:

• Gastrointestinale perforeringer og fistler [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Kirurgi og sårhelingskomplikationer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Blødning [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Arterielle tromboemboliske begivenheder [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Venøs tromboemboliske begivenheder [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Hypertension [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Posterior reversible encephalopathy syndrom [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Nyreskade og proteinuri [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Infusionsrelaterede reaktioner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Ovariefejl [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Kongestiv hjertesvigt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Kliniske forsøg oplever

Da kliniske undersøgelser udføres under vidt forskellige tilstande, kan bivirkningsrater observeret i de kliniske undersøgelser af et lægemiddel ikke sammenlignes direkte med hastigheder i de kliniske undersøgelser af et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Sikkerhedsdataene i advarsler og forholdsregler og beskrevet nedenfor afspejler eksponering for Avastin hos 4463 patienter inklusive dem med MCRC (AVF2107G E3200) Ikke-squamous NSCLC (E4599) GBM (EORTC 26101) MRCC (BO17705) Cervical Cancer (GOG-0240) Epithelial Ovary Tube eller primær perteoneal kræft (MO22224 AVF4095 GOG-0213 og GOG-0218) eller HCC (Imbrave150) i den anbefalede dosis og tidsplan for en median på 6 til 23 doser. De mest almindelige bivirkninger, der blev observeret hos patienter, der modtog avastin som et enkelt middel eller i kombination med andre anti-kræftbehandlinger med en hastighed> 10%, var epistaxis hovedpine hypertension rhinitis proteinuri smag ændring af tør hud blødning lacrimation lidelse rygsmerter og eksfoliativ dermatitis.

På tværs af kliniske studier blev Avastin afbrudt hos 8% til 22% af patienterne på grund af bivirkninger [se Kliniske studier ].

Metastatisk kolorektal kræft

I kombination med bolus-IFL

Avastins sikkerhed blev evalueret hos 392 patienter, der modtog mindst en dosis Avastin i en dobbeltblind aktivkontrolleret undersøgelse (AVF2107G), som sammenlignede avastin (5 mg/kg hver 2. uge) med bolus-IFL til placebo med bolus-IFL hos patienter med MCRC [se Kliniske studier ]. Patients were randomized (1:1:1) to placebo with bolus-IFL Avastin with bolus-IFL or Avastin with fluorouracil and leucovorin. Demografien for sikkerhedspopulationen svarede til demografien for effektivitetspopulationen. Alle karakterer 3-4 adverse reactions and selected Grades 1-2 adverse reactions (i.e. hypertension proteinuria thromboembolic events) were collected in the entire study population. Adverse reactions are presented in Table 2.

Tabel 2: Grad 3-4 Bivirkninger, der forekommer ved højere forekomst (≥2%) hos patienter, der modtager Avastin vs. Placebo i undersøgelse AVF2107G

I kombination med folfox4

Sikkerheden af ​​Avastin blev evalueret hos 521 patienter i en åben-mærket aktivkontrolleret undersøgelse (E3200) hos patienter, der tidligere blev behandlet med Irinotecan og fluorouracil til initial terapi for MCRC. Patienter blev randomiseret (1: 1: 1) til FOLFOX4 Avastin (10 mg/kg hver 2. uge før FOLFOX4 på dag 1) med FOLFOX4 eller Avastin alene (10 mg/kg hver 2. uge). Avastin blev fortsat indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Demografien for sikkerhedspopulationen svarede til demografien for effektivitetspopulationen.

Udvalgte karakterer 3-5 ikke-hæmatologiske og kvaliteter 4-5 hæmatologisk forekommende ved en højere forekomst (≥2%) hos patienter, der modtog avastin med FOLFOX4 sammenlignet med FOLFOX4 alene, var træthed (19% mod 13%) diarré (18% mod 13%) sensorisk neuropati (17% mod 9%) NAUSEA (12% Vs. 5%) VOVITING 4%) dehydrering (10%mod 5%) hypertension (9%mod 2%) mavesmerter (8%mod 5%) blødning (5%mod 1%) andre neurologiske (5%mod 3%) ileus (4%mod 1%) og hovedpine (3%mod 0%). Disse data vil sandsynligvis undervurdere de sande bivirkningsrater på grund af rapporteringsmekanismerne.

Første line ikke-pladefulde ikke-småcellet lungekræft

Avastins sikkerhed blev evalueret som førstelinjebehandling hos 422 patienter med uanvendelig NSCLC, der modtog mindst en dosis af Avastin i en aktiv kontrolleret open-label multicenterundersøgelse (E4599) [se Kliniske studier ]. Kemoterapi naive patients with locally advanced metastatic or recurrent non-squamous NsCLC were randomized (1:1) to receive six 21-day cycles of paclitaxel and carboplatin with or without Avastin (15 mg/kg every 3 weeks). After completion or upon discontinuation of chemotherapy patients randomized to receive Avastin continued to receive Avastin alone until disease progression or until unacceptable toxicity. The trial excluded patients with predominant squamous histology (mixed cell type tumors only) CNs metastasis gross hemoptysis (½ teaspoon or more of red blood) unstable angina or receiving therapeutic anticoagulation. Demografien for sikkerhedspopulationen svarede til demografien for effektivitetspopulationen.

Kun karakterer 3-5 ikke-hæmatologiske og karakterer 4-5 hæmatologiske bivirkninger blev opsamlet. Grad 3-5 Ikke-hæmatologiske og grader 4-5 hæmatologiske bivirkninger, der forekommer ved en højere forekomst (≥ 2%) hos patienter, der fik avastin med paclitaxel og carboplatin sammenlignet med patienter, der fik kemoterapi alene, var neutropeni (27%mod 17%) træthed (16%mod 13%) hypertension (8%vs. 0,7%) infektion vs. 3%) Venøs tromboembolisme (5%mod 3%) Febrileutropeni (5%mod 2%) pneumonitis/lungeinfiltrater (5%mod 3%) infektion med grad 3 eller 4 neutropeni (4%mod 2%) hyponatremi (4%mod 1%) hovedpine (3%vs. 1%) og proteinin (3%vs. 0%).

Tilbagevendende glioblastoma

Sikkerheden af ​​Avastin blev evalueret i en multicenter randomiseret open-label-undersøgelse (EORTC 26101) hos patienter med tilbagevendende GBM efter strålebehandling og temozolomid, hvoraf 278 patienter modtog mindst en dosis Avastin og betragtes som sikkerhedsevurderbar [se Kliniske studier ]. Patients were randomized (2:1) to receive Avastin (10 mg/kg every 2 weeks) with lomustine or lomustine alone until disease progression or unacceptable toxicity. Demografien for sikkerhedspopulationen svarede til demografien for effektivitetspopulationen. In the Avastin withlomustine arm 22% of patients discontinued treatment due to adverse reactions compared with 10% of patients in the lomustine arm. In patients receiving Avastin with lomustine the adverse reaction profile was similar to that observed in other approved indications.

Metastatisk nyrecellekarcinom

Sikkerheden af ​​Avastin blev evalueret hos 337 patienter, der modtog mindst en dosis Avastin i en multicenter-dobbeltblind undersøgelse (BO17705) hos patienter med MRCC. Patienter, der havde gennemgået en nefrektomi, blev randomiseret (1: 1) for at modtage enten Avastin (10 mg/kg hver 2. uge) eller placebo med interferon alfa [se Kliniske studier ]. Patients were treated until disease progression or unacceptable toxicity. Demografien for sikkerhedspopulationen svarede til demografien for effektivitetspopulationen.

Grad 3-5 bivirkninger, der forekom ved en højere forekomst (> 2%), var træthed (13%mod 8%) astheni (10%mod 7%) proteinuri (7%mod 0%) hypertension (6%mod 1%; inklusive hypertension og hypertensiv krise) og blødning (3%mod 0,3%; inklusive epistaxis lille intestinal hæmorrhage anåresm Gastrisk ulcusblødning Gingival Blødning Hemoptysis Handhydrhage intrakraniel stor tarmblødning luftvejsblødning og traumatisk hæmatom). Bivirkninger er vist i tabel 3.

Tabel 3: Grader 1-5 Bivirkninger, der forekommer ved højere forekomst (≥5%) af patienter, der modtager Avastin vs. Placebo med Interferon Alfa i undersøgelse BO17705

Følgende bivirkninger blev rapporteret ved en 5 gange større forekomst hos patienter, der fik Avastin med interferon-Alfa sammenlignet med patienter, der fik placebo med interferon-Alfa og ikke repræsenteret i tabel 3: gingival blødning (13 patienter mod 1 patient); rhinitis (9 vs. 0); sløret syn (8 vs. 0); gingivitis (8 vs. 1); Gastroøsofageal reflukssygdom (8 vs. 1); tinnitus (7 vs. 1); tandabcess (7 vs. 0); munden ulceration (6 vs. 0); acne (5 vs. 0); døvhed (5 vs. 0); Gastritis (5 vs. 0); Gingivalsmerter (5 vs. 0) og lungeemboli (5 vs. 1).

Vedvarende tilbagevendende eller metastatisk livmoderhalskræft

Sikkerheden af ​​Avastin blev evalueret hos 218 patienter, der modtog mindst en dosis Avastin i en multicenterundersøgelse (GOG-0240) hos patienter med vedvarende tilbagevendende eller metastatisk livmoderhalskræft [se Kliniske studier ]. Patients were randomized (1:1:1:1) to receive paclitaxel and cisplatin with or without Avastin (15 mg/kg every 3 weeks) or paclitaxel and topotecan with or without Avastin (15 mg/kg every 3 weeks). Demografien for sikkerhedspopulationen svarede til demografien for effektivitetspopulationen.

Grad 3-4 bivirkninger, der forekommer ved en højere forekomst (≥ 2%) hos 218 patienter, der fik avastin med kemoterapi sammenlignet med 222 patienter, der fik kemoterapi alene, var abdominal smerte (12%mod 10%) hypertension (11%mod 0,5%) thrombose (8%mod 3%) diarrhea (6%vs. 3%) anal fistula (4%) (3% mod 0%) Urinvejsinfektion (8% mod 6%) Cellulitis (3% mod 0,5%) Træthed (14% mod 10%) Hypokalæmi (7% mod 4%) Hyponatræmi (4% mod 1%) Dehydrering (4% mod 0,5%) Neutropeni (8% mod 4%) Lymfopeni (6% Vs. 3%) vs. 3%) og bækkensmerter (6%mod 1%). Bivirkninger er vist i tabel 4.

Tabel 4: Grader 1-4 Bivirkninger, der forekommer ved højere forekomst (≥ 5%) hos patienter, der får avastin med kemoterapi vs. kemoterapi alene i studiet GOG-0240

Epiteliale ovarieovarrør eller primær peritoneal kræft

Trin III eller IV efter den første kirurgiske resektion

Avastins sikkerhed blev evalueret i GOG-0218 et multicenter randomiseret dobbeltblind placebo-kontrolleret tre ARM-studie, der vurderede tilsætningen af ​​avastin til carboplatin og paclitaxel til behandling af patienter med fase III eller IV-epitelial æggestokrør eller primær peritoneal kræft efter initial kirurgisk resektion [se Kliniske studier ]. Patients were randomized (1:1:1) to carboplatin and paclitaxel without Avastin (CPP) carboplatin and paclitaxel with Avastin for up to six cycles (CPB15) or carboplatin and paclitaxel with Avastin for six cycles followed by Avastin as a single agent for up to 16 additional doses (CPB15+). Avastin was given at 15 mg/kg every three weeks. On this trial 1215 patients received at least one dose of Avastin. Demografien for sikkerhedspopulationen svarede til demografien for effektivitetspopulationen.

Grader 3-4 bivirkninger, der forekommer ved en højere forekomst (≥2%) i en af ​​Avastin -armene mod kontrolarmen, var træthed (CPB15 - 9% CPB15 - 6% CPP - 6%) Hypertension (CPB15 - 10% CPB15 - 6% CPP - 2%) Thrombocytopenia (CPB15 - 21% CPB15 - 20% CPP - 2%) THROMBOCYTOPENIA (CPB15 - 21% CPB15 - 20% CPOCT CPCPT - 15%) og leukopeni (CPB15 - 51% CPB15 - 53% CPP - 50%). Bivirkninger er vist i tabel 5.

Tabel 5: Grader 1-5 Bivirkninger, der forekommer ved højere forekomst (≥ 5%) hos patienter, der får avastin med kemoterapi vs. kemoterapi alene i GOG-0218

Platinumresistente tilbagevendende epiteliale ovariefallopian rør eller primær peritoneal kræft

Sikkerheden af ​​Avastin blev evalueret hos 179 patienter, der modtog mindst en dosis Avastin i en multicenter open-label-undersøgelse (MO22224), hvor patienterne blev randomiseret (1: 1) til Avastin med kemoterapi eller kemoterapi alene hos patienter med platinbestandig tilbagevendende epiteliale ovariefalopian rør eller primær peritoneal kræft, der recureres inden for <6 months from the most recent platinum based therapy [see Kliniske studier ]. Patients were randomized to receive Avastin 10 mg/kg every 2 weeks or 15 mg/kg every 3 weeks. Patients had received no more than 2 prior chemotherapy regimens. The trial excluded patients with evidence of recto-sigmoid involvement by pelvic examination or bowel involvement on CT scan or clinical symptoms of bowel obstruction. Patients were treated until disease progression or unacceptable toxicity. Forty percent of patients on the chemotherapy alone arm received Avastin alone upon progression. Demografien for sikkerhedspopulationen svarede til demografien for effektivitetspopulationen.

Grad 3-4 bivirkninger, der forekommer ved en højere forekomst (≥ 2%) hos 179 patienter, der fik avastin med kemoterapi sammenlignet med 181 patienter, der fik kemoterapi alene, var hypertension (NULL,7%mod 1,1%) og Palmar-Plantar erythrodysaesthesia-syndrom (NULL,5%mod 1,7%). Bivirkninger er vist i tabel 6.

Tabel 6: Grad 2-4 Bivirkninger, der forekommer ved højere forekomst (≥ 5%) hos patienter, der får avastin med kemoterapi vs. kemoterapi alene i studiet MO22224

Platinfølsomme tilbagevendende epiteliale ovariefallopian rør eller primær peritoneal kræft

Undersøg AVF4095G

Sikkerheden af ​​Avastin blev evalueret hos 247 patienter, der modtog mindst en dosis Avastin i en dobbeltblind undersøgelse (AVF4095G) hos patienter med platinfølsomme tilbagevendende epitel-ovarie-ovarie-æggeledningsrør eller primær peritoneal kræft [se Kliniske studier ]. Patients were randomized (1:1) to receive Avastin (15 mg/kg) or placebo every 3 weeks with carboplatin and gemcitabine for 6 to 10 cycles followed by Avastin or placebo alone until disease progression or unacceptable toxicity. Demografien for sikkerhedspopulationen svarede til demografien for effektivitetspopulationen.

Grad 3-4 bivirkninger, der forekommer ved en højere forekomst (≥ 2%) hos patienter, der fik avastin med kemoterapi sammenlignet med placebo med kemoterapi var: thrombocytopeni (40%mod 34%) kvalme (4%mod 1,3%) træthed (6%mod 4%) hovedpine (4%mod 0,9%) Proteinuria (10%vs. 0,4%) (4% mod 1,7%) epistaxis (5% mod 0,4%) og hypertension (17% mod 0,9%). Bivirkninger er vist i tabel 7.

Tabel 7: Grad 1-5 Bivirkninger, der forekommer ved en højere forekomst (≥ 5%) hos patienter, der får avastin med kemoterapi vs. placebo med kemoterapi i undersøgelse AVF4095G

Undersøg GOG-0213

Sikkerheden af ​​Avastin blev evalueret i en åben mærket undersøgelse (GOG-0213) hos 325 patienter med platinfølsomme tilbagevendende epiteliale ovariefallopian rør eller primær peritoneal kræft, der ikke har modtaget mere end et tidligere regime af kemoterapi [se Kliniske studier ]. Patients were randomized (1:1) to receive carboplatin and paclitaxel for 6 to 8 cycles or Avastin (15 mg/kg every 3 weeks) with carboplatin and paclitaxel for 6 to 8 cycles followed by Avastin as a single agent until disease progression or unacceptable toxicity. Demografien for sikkerhedspopulationen svarede til demografien for effektivitetspopulationen.

Grader 3-4 bivirkninger, der forekommer ved en højere forekomst (≥ 2%) hos patienter, der fik avastin med kemoterapi sammenlignet med kemoterapi alene, var: hypertension (11%mod 0,6%) træthed (8%mod 3%) Febrile neutropeni (6%mod 3%) proteinuri (8%mod 0%) abdominale smerter (6%vs. 0,9%) hyponatrema (4% mod 0,9%) Hovedpine (3% mod 0,9%) og smerter i ekstremitet (3% mod 0%). Bivirkninger er vist i tabel 8.

Tabel 8: Grad 1-5 Bivirkninger, der forekommer ved højere forekomst (≥ 5%) hos patienter, der får avastin med kemoterapi vs. kemoterapi alene i studiet GOG-0213

Hepatocellulært karcinom (HCC)

Avastins sikkerhed i kombination med atezolizumab blev evalueret i Imbrave150 et multicenter international randomiseret åbent forsøg hos patienter med lokalt avanceret eller metastatisk eller ikke-nævnelig hepatocellulært karcinom, som ikke har modtaget forudgående systemisk behandling [se Kliniske studier ]. Patients received 1200 mg of atezolizumab intravenously followed by 15 mg/kg Avastin (n = 329) every 3 weeks or 400 mg of sorafenib (n = 156) given orally twice daily until disease progression or unacceptable toxicity. The median duration of exposure to Avastin was 6.9 months (range: 0-16 months) and to atezolizumab was 7.4 months (range: 0-16 months).

Dødelige bivirkninger forekom hos 4,6% af patienterne i Avastin og atezolizumab -armen. De mest almindelige bivirkninger, der førte til død, var gastrointestinal og esophageal varices blødning (NULL,2%) og infektioner (NULL,2%).

Alvorlige bivirkninger forekom hos 38% af patienterne i Avastin og atezolizumab -armen. De hyppigste alvorlige bivirkninger (≥ 2%) var gastrointestinal blødning (7%) infektioner (6%) og pyrexia (NULL,1%).

Bivirkninger, der førte til seponering af Avastin, forekom hos 15% af patienterne i Avastin og Atezolizumab -armen. De mest almindelige bivirkninger, der førte til avastin -seponering, var blødninger (NULL,9%) inklusive blødning af varikvene blødning og gastrointestinal subarachnoid og lungeblødning; og øgede transaminaser eller bilirubin (NULL,9%).

Bivirkninger, der førte til afbrydelse af Avastin, forekom hos 46% af patienterne i Avastin og atezolizumab -armen; De mest almindelige (≥ 2%) var proteinuri (6%); infektioner (6%); hypertension (6%); Labfunktionslaboratorie abnormiteter inklusive forøgede transaminaser bilirubin eller alkalisk phosphatase (NULL,6%); Gastrointestinale blødninger (3%); thrombocytopenia/nedsat blodpladetælling (NULL,3%); og pyrexia (NULL,4%).

Tabel 9 og 10 opsummerer henholdsvis bivirkninger og laboratorie abnormiteter hos patienter, der modtog Avastin og atezolizumab i Imbrave150.

Tabel 9: Bivirkninger, der forekommer hos ≥10% af patienterne med HCC, der modtager Avastin i Imbrave150

Tabel 10: Laboratorie abnormiteter forværret fra baseline, der forekommer hos ≥20% af patienterne med HCC, der modtager Avastin i Imbrave150

Immunogenicitet

Som med alle terapeutiske proteiner er der et potentiale for immunogenicitet. Påvisningen af ​​antistofdannelse er meget afhængig af følsomheden og specificiteten af ​​assayet. Derudover kan den observerede forekomst af antistof (inklusive neutraliserende antistof) positivitet i et assay påvirkes af adskillige faktorer, herunder assaymetodologi Prøvehåndteringstidspunkt for prøveopsamling Samtidig medicin og underliggende sygdom. Af disse grunde sammenligning af forekomsten af ​​antistoffer med bevacizumab i undersøgelsen beskrevet nedenfor med forekomsten af ​​antistoffer i andre undersøgelser eller til andre bevacizumab -produkter kan være vildledende.

I kliniske studier til adjuvansbehandling af en fast tumor 0,6% (14/2233) af patienter testede positivt til behandling-opstående anti-bevacizumab-antistoffer som detekteret af en elektrokemiluminescerende (ECL) -baseret analyse. Blandt disse 14 patienter testede tre positive for neutralisering af antistoffer mod bevacizumab under anvendelse af et enzymbundet immunosorbentassay (ELISA). Den kliniske betydning af disse anti-bevacizumab-antistoffer er ikke kendt.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under postapproval brug af Avastin. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Generel: Polyserositis

Kardiovaskulær: Pulmonal hypertension mesenterisk venøs okklusion

Gastrointestinal: Gastrointestinal ulcer Intestinal necrosis Anastomotic ulceration

Hemisk og lymfatisk: Pancytopenia

Hepatobiliære lidelser: GALLBLAREDER PERFORATION

Muskuloskeletale og bindevævsforstyrrelser: Osteonecrosis af kæben

Nyre: Nyretrombotisk mikroangiopati (manifesteret som svær proteinuri)

Respiratorisk: Nasal Septum Perforering Vaskulær: Arteriel (inklusive aorta) Aneurismer Dissektioner og brud

Lægemiddelinteraktioner for Avastin

Effekter af Avastin på andre stoffer

Ingen klinisk meningsfuld effekt på farmakokinetikken af ​​irinotecan eller dets aktive metabolit SN38 interferon alfa carboplatin eller paclitaxel blev observeret, når avastin blev administreret i kombination med disse lægemidler; Imidlertid havde 3 af de 8 patienter, der fik avastin med paclitaxel og carboplatin, lavere paclitaxeleksponering efter fire behandlingscykler (på dag 63) end dem på dag 0, mens patienter, der fik paclitaxel og carboplatin alene, havde en større paclitaxeleksponering på dag 63 end på dag 0.

Advarsler for Avastin

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Avastin

Gastrointestinal Perforations And Fistulae

Alvorlig og til tider dødelig gastrointestinal perforation forekom ved en højere forekomst hos patienter, der fik Avastin sammenlignet med patienter, der fik kemoterapi. Forekomsten varierede fra 0,3% til 3% på tværs af kliniske studier med den højeste forekomst hos patienter med en historie med tidligere bækkenstråling. Perforering kan kompliceres af intra-abdominal abscess fisteldannelse og behovet for afledning af ostomier. Størstedelen af ​​perforeringer forekom inden for 50 dage efter den første dosis [se Bivirkninger ].

Alvorlige fistler (inklusive tracheoesophageal bronchopleural galdeglasvaginal nyre- og blæresteder) forekom ved en højere forekomst hos patienter, der fik avastin sammenlignet med patienter, der fik kemoterapi. Forekomsten varierede fra <1% to 1.8% across clinical studies with the highest incidence in patients with cervical cancer. The majority of fistulae occurred within 6 months of the first dose. Patients who develop a gastrointestinal vaginal fistula may also have a bowel obstruction and require surgical intervention as well as a diverting ostomy.

SMZ/TMP 800

Undgå Avastin hos patienter med kræft i æggestokkene, der har bevis for rekto-sigmoid involvering ved bækkenundersøgelse eller tarminddragelse på CT-scanning eller kliniske symptomer på tarmobstruktion. Afbryd hos patienter, der udvikler gastrointestinal perforation tracheoesophageal fistel eller enhver grad 4 fistel. Afbryd hos patienter med fisteldannelse, der involverer ethvert internt organ.

Kirurgi og sårhelingskomplikationer

I en kontrolleret klinisk undersøgelse, hvor Avastin ikke blev administreret inden for 28 dage efter større kirurgiske procedurer, var forekomsten af ​​sårhelingskomplikationer, herunder alvorlige og dødelige komplikationer, 15% hos patienter med MCRC, der gennemgik operation, mens han modtog Avastin og 4% hos patienter, der ikke modtog Avastin. I en kontrolleret klinisk undersøgelse hos patienter med tilbagefaldt eller tilbagevendende GBM var forekomsten af ​​sårhelende begivenheder 5% hos patienter, der modtog Avastin og 0,7% hos patienter, der ikke modtog Avastin [se Bivirkninger ].

Hos patienter, der oplever sårhelingskomplikationer under Avastin -behandling, tilbageholder Avastin indtil tilstrækkelig sårheling. Tilbageholdt mindst 28 dage før valgfri kirurgi. Administrer ikke i mindst 28 dage efter større kirurgi og indtil tilstrækkelig sårheling. Sikkerheden ved genoptagelse af Avastin efter opløsning af sårhelingskomplikationer er ikke blevet fastlagt [se Dosering og administration ].

Nekrotiserende fasciitis including fatal cases has been reported in patients receiving Avastin usually secondary to wound healing complications gastrointestinal perforation or fistula formation. Stop Avastin in patients who develop necrotizing fasciitis.

Blødning

Avastin can result in two distinct patterns of bleeding: minor hemorrhage which is most commonly Grade 1 epistaxis and serious hemorrhage which in some cases has been fatal. Alvorlig or fatal hemorrhage including hemoptysis gastrointestinal bleeding hematemesis CNs hemorrhage epistaxis and vaginal bleeding occurred up to 5-fold more frequently in patients receiving Avastin compared to patients receiving chemotherapy alone. Across clinical studies the incidence of Grades 3-5 hemorrhagic events ranged from 0.4% to 7% in patients receiving Avastin [see Bivirkninger ].

Alvorlig eller dødelig lungeblødning forekom hos 31% af patienterne med plades NSCLC og 4% af patienterne med ikke-squamous NSCLC, der modtog avastin med kemoterapi sammenlignet med ingen af ​​de patienter, der modtog kemoterapi alene.

En evaluering af tilstedeværelsen af ​​varices anbefales inden for 6 måneder efter påbegyndelse af Avastin hos patienter med HCC. Der er mangel på kliniske data til understøttelse Kliniske studier ].

Administrer ikke Avastin til patienter med nyere historie med hæmoptyse af ½ teskefuld eller mere af rødt blod. Afbryd hos patienter, der udvikler en klasse 3-4 blødning.

Arterielle tromboemboliske begivenheder

Alvorlige undertiden dødelige arterielle tromboemboliske begivenheder (ATE) inklusive cerebral infarkt forbigående iskæmisk angreb Myokardieinfarkt og angina forekom ved en højere forekomst hos patienter, der fik avastin sammenlignet med patienter, der fik kemoterapi. På tværs af kliniske studier var forekomsten af ​​klasse 3-5 ATE 5% hos patienter, der fik Avastin med kemoterapi sammenlignet med ≤2% hos patienter, der fik kemoterapi alene; Den højeste forekomst forekom hos patienter med GBM. Risikoen for at udvikle ATE blev øget hos patienter med en historie med arteriel tromboembolisme -diabetes eller> 65 år [se Brug i specifikke populationer ].

Afbryd hos patienter, der udvikler en alvorlig spiste. Sikkerheden ved at geninitiere Avastin, efter at en spiste er løst, vides ikke.

Venøs tromboemboliske begivenheder

En øget risiko for venøs tromboemboliske begivenheder (VTE) blev observeret på tværs af kliniske studier [se Bivirkninger ]. In Undersøg GOG-0240 Grad 3-4 VTE occurred in 11% of patients receiving Avastin with chemotherapy compared with 5% of patients receiving chemotherapy alone. In EORTC 26101 the incidence of Grad 3-4 VTE was 5% in patients receiving Avastin with chemotherapy compared to 2% in patients receiving chemotherapy alone.

Stop Avastin in patients with a Grade 4 VTE including pulmonary embolism.

Hypertension

Alvorlig hypertension occurred at a higher incidence in patients receiving Avastin as compared to patients receiving chemotherapy alone. Across clinical studies the incidence of Grad 3-4 hypertension ranged from 5% to 18%.

Overvåg blodtrykket hver to til tre uger under behandling med Avastin. Behandl med passende anti-hypertensiv terapi og overvåg blodtrykket regelmæssigt. Fortsæt med at overvåge blodtrykket med regelmæssige intervaller hos patienter med avastin -induceret eller -exacerberet hypertension efter at have ophørt Avastin. Tilbageholde Avastin hos patienter med svær hypertension, der ikke kontrolleres med medicinsk behandling; genoptages engang kontrolleret med medicinsk ledelse. Afbryd hos patienter, der udvikler hypertensiv krise eller hypertensiv encephalopati.

Posterior reversibelt encephalopathy -syndrom

Posterior reversible encephalopathy syndrom (PRES) blev rapporteret i <0.5% of patients across clinical studies. The onset of symptoms occurred from 16 hours to 1 year after the first dose. PRES is a neurological disorder which can present with hovedpine anfald lethargy forvirring blindness and other visual and neurologic disturbances. Mild to severe hypertension may be present. Magnetic resonance imaging is necessary to confirm the diagnosis of PRES.

Stop Avastin in patients who develop PRES. Symptoms usually resolve or improve within days after discontinuing Avastin although some patients have experienced ongoing neurologic sequelae. The safety of reinitiating Avastin in patients who developed PRES is not known.

Nyreskade og proteinuri

Forekomsten og sværhedsgraden af ​​proteinuri var højere hos patienter, der fik avastin sammenlignet med patienter, der fik kemoterapi. Grad 3 (defineret som urin -målepind 4 eller> 3,5 gram protein pr. 24 timer) til grad 4 (defineret som nefrotisk syndrom) varierede fra 0,7% til 7% i kliniske studier. Den samlede forekomst af proteinuri (alle kvaliteter) blev kun tilstrækkeligt vurderet i undersøgelse BO17705, hvor forekomsten var 20%. Medianbegyndelse af proteinuri var 5,6 måneder (15 dage til 37 måneder) efter påbegyndelse af Avastin. Median tid til opløsning var 6,1 måneder (95% CI: 2,8 11,3). Proteinuri løste ikke hos 40% af patienterne efter medianopfølgning på 11,2 måneder og krævede seponering af Avastin hos 30% af de patienter, der udviklede proteinuri [se Bivirkninger ].

I en efterforskende samlet analyse af patienter fra syv randomiserede kliniske undersøgelser oplevede 5% af patienterne avastin med kemoterapi klasse 2-4 (defineret som urin-målepind 2 eller større eller> 1 gram protein pr. 24 timer eller nefrotisk syndrom) proteinuri. Grad 2-4 Proteinuri opløst hos 74% af patienterne. Avastin blev geninitieret hos 42% af patienterne. Af de 113 patienter, der geninitierede Avastin 48%, oplevede en anden episode af klasse 2-4 proteinuri.

Nefrotisk syndrom occurred in <1% of patients receiving Avastin across clinical studies in some instances with fatal outcome. In a published case series kidney biopsy of 6 patients with proteinuria showed findings consistent with thrombotic microangiopathy. Results of a retrospective analysis of 5805 patients who received Avastin with chemotherapy and 3713 patients who received chemotherapy alone showed higher rates of elevated serum creatinine levels (between 1.5 to 1.9 times baseline levels) in patients who received Avastin. Serum creatinine levels did not return to baseline in approximately one-third of patients who received Avastin.

Overvåg proteinuri ved målepind urinanalyse til udvikling eller forværring af proteinuri med serielle urinalyser under avastinbehandling. Patienter med en 2 eller større urin-målepindelæsning skal gennemgå en yderligere vurdering med en 24-timers urinopsamling. Tilbageholdelse af proteinuri større end eller lig med 2 gram pr. 24 timer, og genoptages, når mindre end 2 gram pr. 24 timer. Afbryd hos patienter, der udvikler nefrotisk syndrom.

Data fra en sikkerhedsundersøgelse efter markedsføring viste dårlig sammenhæng mellem UPCR (urinprotein/kreatinin-forhold) og 24-timers urinprotein [Pearson-korrelation 0,39 (95% CI: 0,17 0,57)].

Infusionsrelaterede reaktioner

Infusionsrelaterede reaktioner rapporteret på tværs af kliniske studier og postmarkedserfaring inkluderer hypertension hypertensive kriser forbundet med neurologiske tegn og symptomer hvese ilt desaturation grad 3 overfølsomhed Anafylactoid/anafylaktiske reaktioner Brystsmerter Hovedpine Rigor og diaphorese. I kliniske studier forekom infusionsrelaterede reaktioner med den første dosis i <3% of patients and severe reactions occurred in 0.4% of patients.

Reducer infusionshastigheden for milde klinisk ubetydelige infusionsrelaterede reaktioner. Afbryd infusionen hos patienter med klinisk signifikante infusionsrelaterede reaktioner og overvej at genoptage i en langsommere hastighed efter opløsningen. Afbryd hos patienter, der udvikler en alvorlig infusionsrelateret reaktion og administrerer passende medicinsk terapi (f.eks. Epinephrin kortikosteroider intravenøse antihistaminer bronchodilatorer og/eller ilt).

Embryo-føtal toksicitet

Baseret på dens handlingsmekanisme og fund fra dyreforsøg kan Avastin forårsage føtal skade, når de administreres til gravide kvinder. Medfødte misdannelser blev observeret ved indgivelse af bevacizumab til gravide kaniner under organogenese hver 3. dag i en dosis så lav som en klinisk dosis på 10 mg/kg. Desuden forbinder dyremodeller angiogenese og VEGF og VEGFR2 til kritiske aspekter af kvindelig reproduktionsembryo-fetaludvikling og postnatal udvikling. Rådgive gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster. Rådgive kvinder med reproduktionspotentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Avastin og i 6 måneder efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Ovariefejl

Forekomsten af ​​ovariefejl var 34% mod 2% hos premenopausale kvinder, der modtog avastin med kemoterapi sammenlignet med dem, der modtog kemoterapi alene til adjuvansbehandling af en fast tumor. Efter at have ophørt med Avastin-genopretning af æggestokkens funktion blev der på alle tidspunkter i løbet af efterbehandlingsperioden demonstreret hos 22% af kvinder, der modtog Avastin. Gendannelse af æggestokkens funktion defineres som genoptagelse af menstruation Et positivt serum ß-HCG-graviditetstest eller et FSH-niveau <30 mIU/mL during the post-treatment period. Long-term effects of Avastin on fertility are unknown. Inform females of reproductive potential of the risk of ovarian failure prior to initiating Avastin [see Bivirkninger Brug i specifikke populationer ].

Kongestiv hjertesvigt (CHF)

Avastin er ikke indikeret til anvendelse med anthracyclin-baseret kemoterapi. Forekomsten af ​​grad> 3 venstre ventrikulær dysfunktion var 1% hos patienter, der fik Avastin sammenlignet med 0,6% af patienterne, der fik kemoterapi alene. Blandt patienter, der modtog forudgående anthracyclinbehandling, var CHF -hastigheden 4% for patienter, der fik avastin med kemoterapi sammenlignet med 0,6% for patienter, der fik kemoterapi alene.

Hos tidligere ubehandlede patienter med en hæmatologisk malignitet blev forekomsten af ​​CHF og nedgang i venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) forøget hos patienter, der fik avastin med anthracyclin-baseret kemoterapi sammenlignet med patienter, der fik placebo med det samme kemoterapiregime. Andelen af ​​patienter med et fald i LVEF fra baseline på ≥ 20% eller et fald fra baseline på 10% til <50% was 10% in patients receiving Avastin with chemotherapy compared to 5% in patients receiving chemotherapy alone. Time to onset of left-ventricular dysfunction or CHF was 1 to 6 months after the first dose in at least 85% of the patients and was resolved in 62% of the patients who developed CHF in the Avastin arm compared to 82% in the placebo arm. Stop Avastin in patients who develop CHF.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Der er ikke foretaget undersøgelser for at vurdere potentialet for bevacizumab for kræftfremkaldende stof eller mutagenicitet.

Bevacizumab kan forringe fertiliteten. Kvindelige cynomolgus-aber behandlet med 0,4 til 20 gange den anbefalede humane dosis af bevacizumab udviste arresteret follikulær udvikling eller fraværende corpora lutea såvel som dosisrelaterede fald i ovarie- og livmodervægte endometrial spredning og antallet af menstruelle cykler. Efter en 4-eller 12-ugers gendannelsesperiode var der en tendens, der antyder reversibilitet. Efter den 12-ugers gendannelsesperiode blev follikulær modning af modning ikke længere observeret, men æggestokkene blev stadig moderat reduceret. Nedsat endometrial spredning blev ikke længere observeret ved det 12-ugers gendannelsestidspunkt; Imidlertid faldt nedsat livmodervægt fraværende corpora lutea og reduceret antal menstruationscyklusser forblev tydelige.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Baseret på fund fra dyreforsøg og dens handlingsmekanisme [se Klinisk farmakologi ] Avastin kan forårsage fosterskader hos gravide kvinder. Begrænsede postmarkedsrapporter beskriver tilfælde af føtal misdannelser med brug af Avastin under graviditet; Imidlertid er disse rapporter utilstrækkelige til at bestemme lægemiddelassocierede risici. I dyreproduktionsundersøgelser undersøgte intravenøs administration af bevacizumab til gravide kaniner hver 3. dag under organogenese i doser ca. 1 til 10 gange den kliniske dosis på 10 mg/kg producerede føtalresorptioner nedsat mødre og føtal vægtøgning og multiple medfødte malformationer, herunder hornhyggestyrninger og abnormale overordnede af skulmen og skeletonet, hvilket er limestøg Data ). Desuden forbinder dyremodeller angiogenese og VEGF og VEGFR2 til kritiske aspekter af kvindelig reproduktionsembryofetaludvikling og postnatal udvikling. Rådgive gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster.

I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Data

Dyredata

Gravide kaniner doseret med 10 mg/kg til 100 mg/kg bevacizumab (ca. 1 til 10 gange den kliniske dosis på 10 mg/kg) hver tredje dag i perioden med organogenese (drægtighedsdag 6-18) udviste fald i moder- og føtal kropsvægte og øget antal fosterresorptioner. Der var dosisrelaterede stigninger i antallet af kuld, der indeholdt fostre med enhver form for misdannelse (42% for 0 mg/kg dosis 76% for 30 mg/kg dosis og 95% for 100 mg/kg dosis) eller fosterændringer (9% for 0 mg/kg dosis 15% for 30 mg/kg dosis og 61% for 100 mg/kg dosen). Skeletaldeformiteter blev observeret ved alle dosisniveauer med nogle abnormiteter, herunder meningocele observeret kun på 100 mg/kg dosisniveauet. Teratogene effekter inkluderede: reduceret eller uregelmæssig ossifikation i kraniet kæbe rygsøjle ribben tibia og knogler i poterne; Fontanel Rib og Hindlimb deformiteter; Hornhindeopacitet; og fraværende bagved phalanges.

Amning

Risikooversigt

Ingen data er tilgængelige om tilstedeværelsen af ​​bevacizumab i human mælk Virkningerne på brystfodret spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Human IgG er til stede i human mælk, men offentliggjorte data antyder, at modermælkantistoffer ikke kommer ind i den nyfødte og spædbarnscirkulation i betydelige mængder. På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos ammede spædbørn råder kvinder om ikke at amme under behandling med Avastin og i 6 måneder efter den sidste dosis.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Svangerskabsforebyggelse

Hunner

Avastin may cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Brug i specifikke populationer ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Avastin and for 6 months after the last dose.

Infertilitet

Hunner

Avastin increases the risk of ovarian failure and may impair fertility. Inform females of reproductive potential of the risk of ovarian failure prior to the first-dose of Avastin. Long-term effects of Avastin on fertility are not known.

I en klinisk undersøgelse af 179 premenopausale kvinder, der blev randomiseret til at modtage kemoterapi med eller uden avastin, var forekomsten af ​​æggestokkssvigt højere hos patienter, der modtog Avastin med kemoterapi (34%) sammenlignet med patienter, der modtog kemoterapi alene (2%). Efter at have ophørt Avastin med kemoterapi -genopretning af æggestokkens funktion forekom hos 22% af disse patienter [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Bivirkninger ].

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Avastin hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt.

I offentliggjorte litteraturrapporter er der observeret tilfælde af ikke-mandibulær osteonecrose hos patienter under 18 år, der modtog Avastin. Avastin er ikke godkendt til brug hos patienter under 18 år.

Antitumoraktivitet blev ikke observeret blandt otte pædiatriske patienter med tilbagefaldt GBM, der modtog bevacizumab og irinotecan. Tilsætning af avastin til plejestandard resulterede ikke i forbedret begivenhedsfri overlevelse hos pædiatriske patienter, der var indskrevet i to randomiserede kliniske studier, en i glioma i høj kvalitet (n = 121) og en i metastatisk rhabdomyosarcoma eller ikke-rhabdomyosarkoms bløddelssarkom (n = 154).

Baseret på population af farmakokinetikanalyse af data fra 152 pædiatriske og unge voksne patienter med kræft (7 måneder til 21 år) var bevacizumab clearance normaliseret efter kropsvægt i pædiatri sammenlignelig med det hos voksne.

Juvenile dyre toksicitetsdata

Juvenile Cynomolgus -aber med åbne vækstplader udviste fysisk dysplasi efter 4 til 26 ugers eksponering ved 0,4 til 20 gange den anbefalede humane dosis (baseret på MG/kg og eksponering). Forekomsten og sværhedsgraden af ​​fysisk dysplasi var dosisrelateret og var delvist reversibel ved ophør af behandlingen.

Geriatrisk brug

I en sonderende samlet analyse af 1745 patienter fra fem randomiserede kontrollerede undersøgelser var 35% af patienterne ≥ 65 år gamle. Den samlede forekomst af ATE blev forøget hos alle patienter, der fik avastin med kemoterapi sammenlignet med dem, der modtog kemoterapi alene uanset alder; Imidlertid var stigningen i forekomsten af ​​AT større hos patienter ≥ 65 år (8% mod 3%) sammenlignet med patienter <65 years (2% vs. 1%) [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Overdoseringsoplysninger til Avastin

Ingen oplysninger leveret

Kontraindikationer for Avastin

Ingen.

Klinisk farmakologi for Avastin

Handlingsmekanisme

Bevacizumab binder VEGF og forhindrer interaktion af VEGF til dens receptorer (FLT-1 og KDR) på overfladen af ​​endotelceller. Interaktionen af ​​VEGF og dets receptorer fører til endotelcelleproliferation og dannelse af nyt blodkar i in vitro -modeller af angiogenese. Administration af bevacizumab til Xenotransplant -modeller af tyktarmskræft i nøgen (athymiske) mus forårsagede reduktion af mikrovaskulær vækst og inhibering af metastatisk sygdomsprogression.

Farmakokinetik

Den farmakokinetiske profil af bevacizumab blev vurderet under anvendelse af et assay, der måler total serum bevacizumab -koncentrationer (dvs. assayet skelner ikke mellem frie bevacizumab og bevacizumab bundet til VEGF ligand). Baseret på en farmakokinetisk analyse af population af 491 patienter, der modtog 1 til 20 mg/kg Avastin hver uge hver 2. uge eller hver 3. uge, er bevacizumab farmakokinetik lineær, og den forudsagte tid til at nå mere end 90% af den stabile tilstandskoncentration er 84 dage. Akkumuleringsforholdet efter en dosis på 10 mg/kg en gang hver 2. uge er 2,8.

Befolkningssimuleringer af bevacizumab -eksponeringer giver en mediantrugkoncentration på 80,3 mcg/ml på dag 84 (10. 90. percentil: 45 128) efter en dosis på 5 mg/kg en gang hver anden uge.

Fordeling

Den gennemsnitlige (%variationskoefficient [CV%]) central distributionsvolumen er 2,9 (22%) L.

Eliminering

Den gennemsnitlige (CV%) clearance er 0,23 (33) L/dag. Den estimerede halveringstid er 20 dage (11 til 50 dage).

Specifikke populationer

Clearance af bevacizumab varierede efter kropsvægtssex og tumorbelastning. Efter korrigering for kropsvægt havde mænd en højere bevacizumab -clearance (NULL,26 L/dag mod 0,21 L/dag) og et større centralt distributionsvolumen (NULL,2 L vs. 2,7 L) end hunner. Patienter med højere tumorbelastning (ved eller over medianværdien af ​​tumoroverfladeareal) havde en højere bevacizumab -clearance (NULL,25 L/dag mod 0,20 L/dag) end patienter med tumorbyrder under medianen. I undersøgelse AVF2107G var der ingen tegn på mindre effektivitet (fareforhold for samlet overlevelse) hos mænd eller patienter med højere tumorbelastning behandlet med Avastin sammenlignet med kvinder og patienter med lav tumorbelastning.

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Kaniner doseret med bevacizumab udviste reduceret sårhelingskapacitet. Brug af hudinsnit i fuld tykkelse og delvis tykkelse Cirkulære dermale sårmodeller Bevacizumab-dosering resulterede i reduktioner i snavslækstyrke nedsat granulering og re-epitelisering og forsinket tid til sårlukning.

Kliniske studier

Metastatisk kolorektal kræft

Undersøg AVF2107G

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Avastin blev evalueret i en dobbeltblind aktivkontrolleret undersøgelse [AVF2107G (NCT00109070)] hos 923 patienter med tidligere ubehandlet mcrc, der blev randomiseret (1: 1: 1) til placebo med bolus-iFl (irinotecan 125 mg/m² fluorouracil 500 mg/mg/mg/leucovorin 20 mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/m² givet en gang ugentligt i 4 uger hver 6. uge) Avastin (5 mg/kg hver 2. uge) med bolus-IFL eller Avastin (5 mg/kg hver 2. uge) med fluorouracil og leucovorin. Tilmelding til Avastin med fluorouracil og leucovorin-arm blev afbrudt efter tilmelding af 110 patienter i overensstemmelse med den protokolspecificerede adaptive design. Avastin blev fortsat indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet eller i højst 96 uger. Det vigtigste resultatmål var samlet overlevelse (OS).

Medianalderen var 60 år; 60% var mandlige 79% var hvide 57% havde en ECOG -præstationsstatus på 0 21% havde en rektal primær og 28% modtog tidligere adjuvans kemoterapi. Det dominerende sygdomssted var ekstra-abdominal hos 56% af patienterne og var leveren hos 38% af patienterne.

Tilsætningen af ​​Avastin forbedrede overlevelsen på tværs af undergrupper defineret efter alder ( <65 years ≥ 65 years) and sex. Results are presented in Table 11 and Figure 1.

Tabel 11: Effektivitet resulterer i undersøgelse AVF2107G

Figur 1: Kaplan-Meier-kurver for overlevelse af varighed i metastatisk kolorektal kræft i undersøgelse AVF2107G

Blandt de 110 patienter, der blev randomiseret til Avastin med fluorouracil og leucovorin median OS, var 18,3 måneders median progression-fri overlevelse (PFS) var 8,8 måneder samlet responsrate (ORR) var 39% og median varighed af respons var 8,5 måneder.

Undersøg E3200

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Avastin blev evalueret i en randomiseret open-label aktiv-kontrolleret undersøgelse [E3200 (NCT00025337)] i 829 patienter, der tidligere blev behandlet med irinotecan og fluorouracil til initial terapi til metastatisk sygdom eller som adjuvant terapi. Patienter blev randomiseret (1: 1: 1) til FOLFOX4 (dag 1: Oxaliplatin 85 mg/m² og leucovorin 200 mg/m² samtidigt derefter fluorouracil 400 mg/m² bolus efterfulgt af 600 mg/m² kontinuerligt; dag 2: leucovorin 200 mg/m² davær kontinuerligt; Avastin blev fortsat indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Det vigtigste resultatmål var OS.

Avastin Alone -armen blev lukket for periodisering efter tilmelding af 244 af de planlagte 290 patienter efter en planlagt midlertidig analyse af dataovervågningsudvalget baseret på bevis for nedsat overlevelse sammenlignet med FOLFOX4 alene.

Medianalderen var 61 år; 60% var mandlige 87% var hvide 49% havde en ECOG -præstationsstatus på 0 26% modtaget forudgående strålebehandling og 80% modtog tidligere adjuvans kemoterapi 99% modtaget tidligere irinotecan med eller uden fluorouracil for metastatisk sygdom og 1% modtog tidligere irinotecan og fluorouracil som adjuvant terapi.

Tilsætningen af ​​Avastin til FOLFOX4 resulterede i signifikant længere overlevelse sammenlignet med FOLFOX4 alene; Median OS var 13,0 måneder mod 10,8 måneder [fareforhold (HR) 0,75 (95% CI: 0,63 0,89) p-værdi på 0,001 stratificeret log-rank test] med klinisk fordel set i undergrupper defineret efter alder (( <65 years ≥ 65 years) and sex. PFS and ORR based on investigator assessment were higher in patients receiving Avastin with FOLFOX4.

Undersøg TRC-0301

Aktiviteten af ​​Avastin med fluorouracil (som bolus eller infusion) og leucovorin blev evalueret i en enkelt ARM-undersøgelse [TRC-0301 (NCT00066846)] tilmelding 339 patienter med MCRC med sygdomsprogression efter både irinotecan- og oxaliplatin-baseret kemoterapi. Treoghalvfjerds procent af patienterne modtog samtidig bolus fluorouracil og leucovorin. En objektiv delvis respons blev verificeret hos de første 100 evaluerbare patienter for en ORR på 1% (95% CI: 0% 5,5%).

Undersøg ML18147

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Avastin blev evalueret i en prospektiv randomiseret open-label multinationel kontrolleret undersøgelse [ML18147 (NCT00700102)] hos 820 patienter med histologisk bekræftet MCRC, der var kommet frem på en førstelinje Avastin indeholdende regimen. Patienter blev udelukket, hvis de gik videre inden for 3 måneder efter påbegyndelse af førstelinjekemoterapi, og hvis de modtog Avastin i mindre end 3 på hinanden følgende måneder i første linje. Patienter blev randomiseret (1: 1) inden for 3 måneder efter at have ophørt Avastin som førstelinjebehandling for at modtage fluoropyrimidin-irinotecan-eller fluoropyrimidin-oxaliplatin-baseret kemoterapi med eller uden avastin (5 mg/kg hver 2. uge eller 7,5 mg/kg hver 3 uge). Valget af andenliniebehandling var betinget af førstelinjekemoterapi. Andenliniebehandling blev administreret indtil progressiv sygdom eller uacceptabel toksicitet. Det vigtigste resultatmål var OS. Et sekundært resultatmål var Orr.

Medianalderen var 63 år (21 til 84 år); 64% var mandlige 52% havde en ECOG-præstationsstatus på 1 44% havde en ECOG-præstationsstatus på 0 58% modtog Irinotecan-baseret terapi, da førstelinjebehandling 55% skred frem ved førstelinjebehandling inden for 9 måneder og 77% modtog deres sidste dosis af Avastin som førstelinjebehandling inden for 42 dage efter, at de blev randomiseret. Andenlinie kemoterapiregimer blev generelt afbalanceret mellem hver arm.

Tilsætningen af ​​avastin til fluoropyrimidin-baseret kemoterapi resulterede i en statistisk signifikant forlængelse af OS og PFS. Der var ingen signifikant forskel i ORR. Resultaterne er vist i tabel 12 og figur 2.

Tabel 12: Effektivitet resulterer i undersøgelse ML18147

Figur 2: Kaplan-Meier-kurver for overlevelse af varighed i metastatisk kolorektal kræft i undersøgelse ML18147

Mangel på effektivitet i adjuvansbehandling af tyktarmskræft

Mangel på effektivitet af Avastin som et supplement til standard kemoterapi til adjuvansbehandling af tyktarmskræft blev bestemt i to randomiserede open-label multicenter kliniske studier. Den første undersøgelse [BO17920 (NCT00112918)] blev udført hos 3451 patienter med højrisiko fase II og III tyktarmskræft, der havde gennemgået en kirurgi for tyktarmskræft med helbredende hensigt. Patienter blev randomiseret til at modtage avastin i en dosis svarende til 2,5 mg/kg/uge på enten en 2-ugers tidsplan med FOLFOX4 (n = 1155) eller på en 3-ugers tidsplan med Xelox (n = 1145) eller FOLFOX4 alene (n = 1151). Det vigtigste resultatmål var sygdomsfri overlevelse (DFS) hos patienter med fase III tyktarmskræft.

Medianalderen var 58 år; 54% var mandlige 84% var hvide og 29% var ≥ 65 år. 85 procent havde fase III sygdom.

Tilsætningen af ​​avastin til kemoterapi forbedrede ikke DFS. Sammenlignet med FOLFOX4 alene var andelen af ​​fase III -patienter med sygdomsgendannelse eller med død på grund af sygdomsprogression numerisk højere for patienter, der fik Avastin med FOLFOX4 eller med Xelox. Fareforholdene for DFS var 1,17 (95% CI: 0,981,39) for Avastin med FOLFOX4 versus FOLFOX4 alene og 1,07 (95% CI: 0,90 1,28) for Avastin med Xelox versus FOLFOX4 alene. Fareforholdene for OS var 1,31 (95% CI: 1,03 1,67) og 1,27 (95% CI: 1 1,62) for sammenligningen af ​​Avastin med FOLFOX4 versus FOLFOX4 alene og Avastin med Xelox versus FOLFOX4 alene. Tilsvarende mangel på effektivitet for DFS blev observeret i de avastinholdige arme sammenlignet med FOLFOX4 alene i højrisiko-fase II-kohorten.

I en anden undersøgelse [NSABP-C-08 (NCT00096278)] blev patienter med fase II og III tyktarmskræft, der havde gennemgået kirurgi med helbredende intentioner, randomiseret til at modtage enten Avastin administreret i en dosisækvivalent til 2,5 mg/kg/uge med MFOFFOX6 (N = 1354) eller Mfolfox6 alene (N = 1356). Medianalderen var 57 år 50% var mandlige og 87% hvide. Femoghalvfjerds procent havde fase III sygdom. Det vigtigste resultat var DFS blandt fase III -patienter. HR for DFS var 0,92 (95% CI: 0,77 1,10). OS blev ikke signifikant forbedret med tilføjelsen af ​​avastin til Mfolfox6 [HR 0,96 (95% CI: 0,751,22)].

Førstelinje ikke-pladeophold ikke-cellekræft.

Undersøg E4599

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Avastin som førstelinjebehandling af patienter med lokalt avanceret metastatisk eller tilbagevendende ikke-plade-plade NSCLC blev undersøgt i en enkelt stor randomiseret aktivkontrolleret open-label multicenterundersøgelse [E4599 (NCT00021060)]. I alt 878 kemoterapi-naã¯ve-patienter med lokalt avancerede metastatiske eller tilbagevendende ikke-pladefulde NSCLC blev randomiseret (1: 1) til at modtage seks 21-dages cykler med paclitaxel (200 mg/m²) og carboplatin (AUC6) med eller uden avastin 15 mg/kg. Efter at have afsluttet eller ophørt med kemoterapipatienter, der blev randomiseret til at modtage Avastin fortsatte med at modtage Avastin alene indtil sygdomsprogression eller indtil uacceptabel toksicitet. Forsøget udelukkede patienter med dominerende squamous histology (kun blandet celletype tumorer) CNS metastase brutto hæmoptyse (½ tsk eller mere af rødt blod) ustabil angina eller modtagelse af terapeutisk antikoagulation. Det vigtigste resultatmål var varigheden af ​​overlevelse.

Medianalderen var 63 år; 54% var mandlige 43% var ≥ 65 år og 28% havde ≥5% vægttab ved studieindgangen. Elleve procent havde tilbagevendende sygdom. Af de 89% med nyligt diagnosticerede NSCLC 12% havde fase IIIB med ondartet pleural effusion og 76% havde fase IV sygdom.

OS var statistisk signifikant længere for patienter, der fik avastin med paclitaxel og carboplatin sammenlignet med dem, der modtog kemoterapi alene. Median OS var 12,3 måneder mod 10,3 måneder [HR 0,80 (95% CI: 0,68 0,94) Endelig P-værdi på 0,013 Stratificeret log-rank test]. Baseret på efterforskervurdering, som ikke blev uafhængigt verificerede patienter, blev rapporteret at have længere PFS med avastin med paclitaxel og carboplatin sammenlignet med kemoterapi alene. Resultaterne er præsenteret i figur 3.

hvordan man rejser rundt i japan

Figur 3: Kaplan-meier kurver for varighed af overlevelse i førstelinje ikke-squamous ikke-småcellet lungekræft i undersøgelse E4599

I en efterforskningsanalyse på tværs af patientundergrupper var virkningen af ​​Avastin på OS mindre robust i følgende undergrupper: kvinder [HR0,99 (95% CI: 0,79 1,25)] patienter ≥ 65 år [HR0,91 (95% CI: 0,72 1,14)] og patienter med ≥5% vægttab ved undersøgelse [HR0,96 (95% CI: 0,73 1,26)].

Undersøg BO17704

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Avastin hos patienter med lokalt avanceret metastatisk eller tilbagevendende ikke-squamous NSCLC, som ikke havde modtaget tidligere kemoterapi, blev undersøgt i en anden randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse [BO17704 (NCT00806923)]. I alt 1043 patienter blev randomiseret (1: 1: 1) for at modtage cisplatin og gemcitabin med placebo avastin 7,5 mg/kg eller avastin 15 mg/kg. Det vigtigste resultatmål var PFS. Sekundært resultatmål var OS.

Medianalderen var 58 år; 36% var kvinder og 29% var ≥ 65 år. Otte procent havde tilbagevendende sygdom og 77% havde fase IV sygdom.

PFS var signifikant højere i begge avastinholdige arme sammenlignet med placebo-armen [HR 0,75 (95% CI: 0,62 0,91) p-værdi af0,0026 for avastin 7,5 mg/kg og HR 0,82 (95% CI: 0,68; 0,98) p-værdi af 0,0301 for avastin 15 mg/kg]. Tilsætningen af ​​avastin til cisplatin og gemcitabin kunne ikke demonstrere en forbedring i varigheden af ​​OS [HR 0,93 (95% CI: 0,78; 1,11) p-værdi af0,420 for avastin 7,5 mg/kg og HR 1,03 (95% CI: 0,86 1,23) p-værdi af 0,7611 for Avin 15 mg/kg].

Tilbagevendende glioblastoma

Undersøg EORTC 26101

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Avastin blev evalueret i et multicenter randomiseret (2: 1) open-label-undersøgelse hos patienter med tilbagevendende GBM (EORTC 26101 NCT01290939). Patienter med første progression efter strålebehandling og temozolomid blev randomiseret (2: 1) for at modtage avastin (10 mg/kg hver 2. uge) med lomustin (90 mg/m² hver 6. uge) eller lomustin (110 mg/m² hver 6. uge) alene indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Randomisering blev stratificeret af Verdenssundhedsorganisationens præstationsstatus (0 vs.> 0) steroidbrug (ja vs. NO) største tumorkiameter (≤ 40 vs.> 40 mm) og institution. Det vigtigste resultatmål var OS. Sekundære udfaldsmålinger var efterforskningsvurderede PFS og ORR pr. Ændret responsvurdering i neuro-onkologi (RANO) kriterier Sundhedsrelateret livskvalitet (HRQOL) kognitiv funktion og kortikosteroidbrug.

I alt 432 patienter blev randomiseret til at modtage Lomustine alene (n = 149) eller Avastin med Lomustine (n = 283). Medianalderen var 57 år; 24,8% af patienterne var ≥ 65 år. Størstedelen af ​​patienter med var mandlige (61%); 66% havde en WHO -præstationsstatus score> 0; og i 56% var den største tumordiameter ≤ 40 mm. Cirka 33% af patienterne randomiserede til at modtage Lomustine modtog Avastin efter dokumenteret progression.

Ingen forskel i OS (HR 0,91 p-værdi på 0,4578) blev observeret mellem arme; Derfor er alle sekundære resultatmål kun beskrivende. PFS var længere i Avastin med Lomustine -arm [HR 0,52 (95% CI: 0,41 0,64)] med en median PFS på 4,2 måneder i Avastin med Lomustine -arm og 1,5 måneder i Lomustine -armen. Blandt de 50% af patienterne, der modtog kortikosteroider på tidspunktet for randomisering, en højere procentdel af patienterne i Avastin med Lomustine -arm afbrød kortikosteroider (23% mod 12%).

Undersøg AVF3708G og undersøgelse NCI 06-C-0064E

Effektiviteten og sikkerheden af ​​avastin 10 mg/kg hver 2. uge hos patienter med tidligere behandlet GBM blev evalueret i en enkelt ARM-centerundersøgelse (NCI 06-C-0064E) og en randomiseret ikke-komparativ multicenterundersøgelse [AVF3708G (NCT00345163)]. Svarprocenten i begge undersøgelser blev evalueret baseret på modificerede, hvem kriterier, der overvejede kortikosteroidbrug. I AVF3708G var svarprocenten 25,9% (95% CI: 17% 36,1%) med en median varighed af responsen på 4,2 måneder (95% CI: 3 5,7). I undersøgelse NCI 06-C-0064E var responsraten 19,6% (95% CI: 10,9% 31,3%) med en median varighed af responsen på 3,9 måneder (95% CI: 2,4 17,4).

Metastatisk nyrecellekarcinom

Undersøg BO17705

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Avastin blev evalueret hos patienter med behandlingsnaã¯ve MRCC i et multicenter randomiseret dobbeltblind internationalt studie [BO17705 (NCT00738530)], der sammenligner interferon Alfa og Avastin versus Interferon Alfa og placebo. I alt 649 patienter, der havde gennemgået en nefrektomi, blev randomiseret (1: 1) for at modtage enten Avastin (10 mg/kg hver 2. uge; n = 327) eller placebo (hver 22 uger; n = 322) med interferon alfa (9 miu subcutant tre gange ugentligt i maksimalt 52 uger). Patienter blev behandlet indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Det vigtigste resultatmål var efterforskningsvurderet PFS. Sekundære resultatmål var ORR og OS.

Medianalderen var 60 år (18 til 82 år); 70% var mandlige og 96% var hvide. Undersøgelsespopulationen var kendetegnet ved Motzer-scoringer som følger: 28% gunstige (0) 56% mellemliggende (1-2) 8% fattige (3-5) og 7% mangler.

PFS blev statistisk signifikant forlænget blandt patienter, der fik Avastin sammenlignet med placebo; Median PFS var 10,2 måneder mod 5,4 måneder [HR 0,60 (95% CI: 0,49 0,72) p-værdi <0.0001 stratified log-rank test]. Among the 595 patients with measurable disease ORR was also significantly higher (30% vs. 12% p-værdi < 0.0001 stratified CMH test). There was no improvement in OS based on the final analysis conducted after 444 deaths with a median OS of 23 months in the patients receiving Avastin with interferon alfa and 21 months in patients receiving interferon alone [HR 0.86 (95% CI: 0.72 1.04)]. Results are presented in Figure 4.

Figur 4: Kaplan-Meier-kurver for progressionsfri overlevelse i metastatisk nyrecellekarcinom i undersøgelse BO17705

Vedvarende tilbagevendende eller metastatisk livmoderhalskræft

Undersøg GOG-0240

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Avastin blev evalueret hos patienter med vedvarende tilbagevendende eller metastatisk livmoderhalskræft i en randomiseret firarm multicenterundersøgelse, der sammenlignede Avastin med kemoterapi versus kemoterapi alene [GOG-0240 (NCT00803062)]. I alt 452 patienter blev randomiseret (1: 1: 1: 1) for at modtage paclitaxel og cisplatin med eller uden avastin eller paclitaxel og topotecan med eller uden avastin.

Doseringsregimerne for Avastin Paclitaxel cisplatin og topotecan var som følger:

• Dag 1: paclitaxel 135 mg/m² over 24 timer Dag 2: cisplatin 50 mg/m² med avastin;
• Dag 1: Paclitaxel 175 mg/m² over 3 timer dag 2: cisplatin 50 mg/m² med avastin;
• Dag 1: Paclitaxel 175 mg/m² over 3 timer med cisplatin 50 mg/m² med avastin;
• Dag 1: Paclitaxel 175 mg/m² over 3 timer med Avastin dage 1-3: Topotecan IV 0,75 mg/m² over 30 minutter

Patienter blev behandlet indtil sygdomsprogression eller uacceptable bivirkninger. Det vigtigste resultatmål var OS. Sekundære resultatmål inkluderede ORR.

Medianalderen var 48 år (20 til 85 år). Af de 452 patienter, der blev randomiseret ved baseline 78% af patienterne, var hvide 80% havde modtaget forudgående stråling 74% havde modtaget forudgående kemoterapi samtidig med stråling og 32% havde et platinfrit interval (PFI) på mindre end 6 måneder. Patienter havde en GOG -præstationsstatus på 0 (58%) eller 1 (42%). Demografiske og sygdomsegenskaber var afbalanceret på tværs af arme.

Resultaterne er vist i figur 5 og tabel 13.

Figur 5: Kaplan-Meier-kurver for samlet overlevelse i vedvarende tilbagevendende eller metastatiske cervikalcancer i undersøgelse GOG-0240

Tabel 13: Effektivitet resulterer i undersøgelse GOG-0240

ORR var højere hos patienter, der modtog Avastin med kemoterapi [45% (95% CI: 39 52)] sammenlignet med patienter, der modtog kemoterapi alene [34% (95% CI: 2840)].

Tabel 14: Effektivitet resulterer i undersøgelse GOG-0240

HR for OS med avastin med cisplatin og paclitaxel sammenlignet med cisplatin og paclitaxel alene var 0,72 (95% CI: 0,511,02). HR for OS med avastin med topotecan og paclitaxel sammenlignet med topotecan og paclitaxel alene var 0,76 (95% CI: 0,55 1,06).

Trin III eller IV -epitelial ovariefallopian rør eller primær peritoneal kræft efter den første kirurgiske resektion

Undersøg GOG-0218

Avastins sikkerhed og effektivitet blev evalueret i et multicenter randomiseret dobbeltblind placebo-kontrolleret tre ARM-studie [undersøgelse GOG-0218 (NCT00262847)] Evaluering af virkningen af ​​at tilføje avastin til carboplatin og paclitaxel til behandling af patienter med trin III eller IV Epitelial ovarian falopian tube eller primært peritoneeal kræft (N = 187) efterfølgende efter initialt epedelial ovarian falopian tube eller primær peritoneoneoneal kræf Kirurgisk resektion. Patienter blev randomiseret (1: 1: 1) til en af ​​følgende arme:

• CPP: carboplatin (AUC 6) og paclitaxel (175 mg/m²) i seks cyklusser med samtidig placebo startet ved cyklus 2 efterfulgt af placebo alene hver tredje uge i alt op til 22 cykler af terapi (n = 625) eller
• CPB15: carboplatin (AUC 6) og paclitaxel (175 mg/m²) i seks cyklusser med samtidig avastin startet ved cyklus 2 efterfulgt af placebo alene hver tredje uge i alt op til 22 cykler af terapi (n = 625) eller
• CPB15: carboplatin (AUC 6) og paclitaxel (175 mg/m²) i seks cyklusser med samtidig avastin startet ved cyklus 2 efterfulgt af Avastin som et enkelt middel hver tredje uge i i alt op til 22 cykler af terapi (n = 623).

Det vigtigste resultatmål var efterforskningsvurderet PFS. OS var et sekundært resultatmål.

Medianalderen var 60 år (område 22-89 år), og 28% af patienterne var> 65 år. Generelt havde ca. 50%af patienterne en GOG PS på 0 ved baseline og 43%en GOG PS -score på 1. patienter havde enten epitelial kræft i æggestokkene (83%) primær peritoneal kræft (15%) eller æggeledskabskræft (2%). Serøs adenocarcinom var den mest almindelige histologiske type (85% i CPP og CPB15 ARMS 86% i CPB15 ARM). Generelt havde ca. 34% af patienterne resekteret Figo -fase III med resterende sygdom <1 cm 40% had resected Stage III with residual disease> 1 cm og 26% havde resekteret fase IV sygdom.

Størstedelen af ​​patienterne i alle tre behandlingsarme modtog efterfølgende antineoplastisk behandling 78,1% i CPP -armen 78,6% i CPB15 -armen og 73,2% i CPB15 -armen. En højere andel af patienterne i CPP-armen (NULL,3%) og CPB15-armen (NULL,6%) modtog mindst en anti-angiogen (inklusive Bevacizumab) behandling efter ophør af undersøgelsen sammenlignet med CPB15-armen (NULL,6%).

Undersøgelsesresultater er præsenteret i tabel 15 og figur 6.

Tabel 15: Effektivitet resulterer i undersøgelse GOG-0218

Figur 6: Kaplan-Meier-kurver for efterforsker-vurderet progression-fri overlevelse i fase III eller IV-epitel-ovariefallopian rør eller primær peritoneal kræft efter den første kirurgiske resektion i undersøgelse GOG-0218

Platinumresistente tilbagevendende epiteliale ovariefallopian rør eller primær peritoneal kræft

Undersøg MO22224

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Avastin blev evalueret i en multicenter open-label randomiseret undersøgelse [MO22224 (NCT00976911)], der sammenlignede avastin med kemoterapi versus kemoterapi alene hos patienter med platinbestandig tilbagevendende epitelial ovarie-fallopian rør eller primær peritonal kræft, der recurerer inden for det <6 months from the most recent platinum-based therapy (N=361). Patients had received no more than 2 prior chemotherapy regimens. Patients received one of the following chemotherapy regimens at the discretion of the investigator: paclitaxel (80 mg/m² on days 1 8 15 and 22 every 4 weeks; pegylated liposomal doxorubicin 40 mg/m² on day 1 every 4 weeks; or topotecan 4 mg/m² on days 1 8 and 15 every 4 weeks or 1.25 mg/m² on days 1-5 every 3 weeks). Patients were treated until disease progression unacceptable toxicity or withdrawal. Forty percent of patients on the chemotherapy alone arm received Avastin alone upon progression. The main outcome measure was investigator-assessed PFS. Secondary outcome measures were ORR and OS.

Medianalderen var 61 år (25 til 84 år), og 37% af patienterne var ≥65 år. 72 procent havde målbar sygdom ved baseline 87% havde baseline CA-125-niveauer ≥2 gange ULN og 31% havde ascites ved baseline. Treoghalvfjerds procent havde en PFI på 3 måneder til 6 måneder og 27% havde PFI på <3 months. ECOG performance status was 0 for 59% 1 for 34% and 2 for 7% of the patients.

Tilsætningen af ​​Avastin til kemoterapi demonstrerede en statistisk signifikant forbedring af efterforskervurderede PFS, som blev understøttet af en retrospektiv uafhængig gennemgangsanalyse. Resultater for ITT -populationen er vist i tabel 16 og figur 7. Resultater for de separate kemoterapi -kohorter er vist i tabel 17.

Tabel 16: Effektivitet resulterer i undersøgelse MO22224

Figur 7: Kaplan-Meier-kurver for efterforsker-vurderet progression-fri overlevelse i platin-resistente tilbagevendende epiteliale ovarie-fallopian rør eller primær peritoneal kræft i undersøgelse MO22224

Tabel 17: Effektivitet resulterer i undersøgelse MO22224 ved kemoterapi

Platinfølsomme tilbagevendende epiteliale ovariefallopian rør eller primær peritoneal kræft

Undersøg AVF4095G

The safety and efficacy of Avastin were evaluated in a randomized double-blind placebo-controlled study [AVF4095g (NCT00434642)] studying Avastin with chemotherapy versus chemotherapy alone in the treatment of patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian fallopian tube or primary peritoneal cancer who have not received prior chemotherapy in the recurrent setting or prior Bevacizumab -behandling (n = 484). Patienter blev randomiseret (1: 1) for at modtage avastin (15 mg/kg dag 1) eller placebo hver 3. uge med carboplatin (AUC 4 dag 1) og gemcitabin (1000 mg/m² på dag 1 og 8) A i 6 til 10 cykler efterfulgt af avastin eller placebo alene indtil sygdomsprogression eller uceptabel toksitet. De vigtigste resultatmål var efterforskningsvurderede PFS. Sekundære resultatmål var ORR og OS.

Medianalderen var 61 år (28 til 87 år), og 37% af patienterne var ≥65 år. Alle patienter havde målbar sygdom ved baseline 74% havde baseline CA-125-niveauer> ULN (35 U/ml). Det platinfrie interval (PFI) var 6 måneder til 12 måneder hos 42 % af patienterne og> 12 måneder hos 58 % af patienterne. ECOG -præstationsstatus var 0 eller 1 for 99,8% af patienterne.

En statistisk signifikant forlængelse af PFS blev demonstreret blandt patienter, der fik avastin med kemoterapi sammenlignet med dem, der modtog placebo med kemoterapi (tabel 18 og figur 8). Uafhængig radiologi -gennemgang af PFS var i overensstemmelse med efterforskervurderingen [HR 0,45 (95% CI: 0,35 0,58)]. OS blev ikke signifikant forbedret med tilsætning af avastin til kemoterapi [HR 0,95 (95% CI: 0,77 1,17)].

Tabel 18: Effektivitet resulterer i undersøgelse AVF4095G

Figur 8: Kaplan-Meier-kurver for progressionsfri overlevelse i platin-følsomme tilbagevendende epiteliale ovariefallopian rør eller primær peritoneal kræft i undersøgelse AVF4095G

Undersøg GOG-0213

The safety and efficacy of Avastin were evaluated in a randomized controlled open-label study [Study GOG­0213 (NCT00565851)] of Avastin with chemotherapy versus chemotherapy alone in the treatment of patientswith platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian fallopian tube or primary peritoneal cancer who have notreceived more than one previous regimen of chemotherapy (N = 673). Patients were randomized (1:1) to receive carboplatin (AUC 5) and paclitaxel (175 mg/m² IV over 3 hours) every 3 weeks for 6 to 8 cycles (N=336) orAvastin (15 mg/kg) every 3 weeks with carboplatin (AUC 5) and paclitaxel (175 mg/m² IV over 3 hours) for 6 to 8 cycles followed by Avastin (15 mg/kg hver 3. uge) som et enkelt middel indtil sygdomsprogression orunacceptabel toksicitet. Det vigtigste resultatmål var OS. Andre resultatmål var efterforskningsvurderede PFS og ORR.

Medianalderen var 60 år (23 til 85 år), og 33% af patienterne var ≥ 65 år. 85 procent havde målbar sygdom ved baseline og 74% havde unormale CA-125-niveauer ved baseline. Ti procent af patienterne havde modtaget tidligere bevacizumab. Seksogtyve procent havde en PFI på 6 måneder til 12 måneder og 74% havde en PFI på> 12 måneder. GOG -præstationsstatus var 0 eller 1 for 99% af patienterne.

Resultaterne er vist i tabel 19 og figur 9.

Tabel 19: Effektivitet resulterer i undersøgelse GOG-0213

Figur 9: Kaplan Meier kurver for samlet overlevelse i platin-følsomme tilbagevendende epiteliale ovariefallopian rør eller primær peritoneal kræft i studiet GOG-0213

Hepatocellulært karcinom

Effektiviteten af ​​Avastin i kombination med atezolizumab blev undersøgt i Imbrave150 (NCT03434379) et multicenter international open-label randomiseret forsøg hos patienter med lokalt avanceret ikke-omsættelig og/eller metastatisk hepatocellulært carcinom, som ikke har modtaget forudgående systemisk terapi. Randomisering blev stratificeret af geografisk region (Asien eksklusive Japan vs. resten af ​​verden) Makrovaskulær invasion og/eller ekstrahepatisk spredning (tilstedeværelse vs. fravær) Baseline AFP ( <400 vs. ≥400 ng/mL) and by ECOG performance status (0 vs. 1).

I alt 501 patienter blev randomiseret (2: 1) for at modtage enten atezolizumab som en intravenøs infusion på 1200 mg efterfulgt af 15 mg/kg avastin samme dag hver 3. uge eller sorafenib 400 mg givet oralt to gange dagligt indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Patienter kunne afbryde enten atezolizumab eller avastin (f.eks. På grund af bivirkninger) og fortsætte med en-agentterapi, indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet forbundet med enkeltagenten.

Undersøgelsen tilmeldte patienter, der var ECOG -præstationsresultat 0 eller 1, og som ikke havde modtaget forudgående systemisk behandling. Patienter blev pålagt at blive evalueret for tilstedeværelsen af ​​varices inden for 6 måneder før behandlingen og blev udelukket, hvis de havde variceal blødning inden for 6 måneder før behandlingen af ​​behandlingen af ​​behandlingen eller ufuldstændigt behandlet med blødning eller høj risiko for blødning. Patienter med børnepugh B eller C cirrhosis moderate eller svære ascites; Historie om lever encephalopati; en historie med autoimmun sygdom; Administration af en levende svækket vaccine inden for 4 uger før randomisering; Administration af systemiske immunostimulerende midler inden for 4 uger eller systemisk immunsuppressiv medicin inden for 2 uger før randomisering; eller ubehandlede eller kortikosteroidafhængige hjernemetastaser blev udelukket. Tumorvurderinger blev udført hver 6. uge i de første 54 uger og derefter hver 9 uger.

Demografien og baseline -sygdomsegenskaberne for undersøgelsespopulationen blev afbalanceret mellem behandlingsarmene. Medianalderen var 65 år (rækkevidde: 26 til 88) og 83% af patienterne var mandlige. Størstedelen af ​​patienterne var asiatiske (57%) eller hvide (35%); 40% var fra Asien (ekskl. Japan). Cirka 75% af patienterne præsenterede med makrovaskulær invasion og/eller ekstrahepatisk spredning og 37% havde en baseline AFP ≥400 ng/ml. Baseline ECOG -præstationsstatus var 0 (62%) eller 1 (38%). HCC-risikofaktorer var hepatitis B hos 48% af patienterne Hepatitis C hos 22% og 31% af patienterne havde ikke-viral leversygdom. Størstedelen af ​​patienterne havde BCLC -trin C (82%) sygdom ved baseline, mens 16% havde trin B, og 3% havde trin A.

De største effektivitetsresultatmål var samlet overlevelse (OS) og uafhængig gennemgangsfacilitet (IRF) âassessed Progression Free Survival (PFS) pr. RECIST v1.1. Yderligere effektivitetsresultatforanstaltninger var IRF-vurderede samlede responsrate (ORR) pr. RECIST og mrecist.

Effektivitetsresultater er vist i tabel 20 og figur 10.

Tabel 20: Effektivitet er resultatet af Imbrave150

Figur 10: Kaplan-Meier plot af den samlede overlevelse i Imbrave150

Patientinformation til Avastin

Gastrointestinal Perforations And Fistulae

Avastin may increase the risk of developing gastrointestinal perforations and fistulae. Advise patients to immediately contact their healthcare provider for high feber rigors persistent or severe abdominal pain severe forstoppelse or opkast [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Kirurgi og sårhelingskomplikationer

Avastin can increase the risk of wound healing complications. Instruct patients not to undergo surgery without first discussing this potential risk with their healthcare provider [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Blødning

Avastin can increase the risk of hemorrhage. Advise patients to immediately contact their healthcare provider for signs and symptoms of serious or unusual bleeding including hosteing or spitting blood [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Arteriel og venøs tromboemboliske begivenheder

Avastin increases the risk of arterial and venous thromboembolic events. Advise patients to immediately contact their healthcare provider for signs and symptoms of arterial or venous thromboembolism [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hypertension

Avastin can increase blood pressure. Advise patients that they will undergo routine blood pressure monitoring and to contact their healthcare provider if they experience changes in blood pressure [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Posterior reversible leukoencephalopathy syndrom

Posterior reversibelt encephalopathy -syndrom (PRES) har været forbundet med Avastin -behandling. Rådgive patienter om straks at kontakte deres sundhedsudbyder for ny begyndelse eller forværre neurologisk funktion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Nyreskade og proteinuri

Avastin increases the risk of proteinuria and renal injury including nephrotic syndrome. Advise patients that treatment with Avastin requires regular monitoring of renal function and to contact their healthcare provider for proteinuria or signs and symptoms of nephrotic syndrome [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Infusionsrelaterede reaktioner

Avastin can cause infusion-related reactions. Advise patients to contact their healthcare provider immediately for signs or symptoms of infusion-related reactions [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Kongestiv hjertesvigt

Avastin can increase the risk of developing congestive heart failure . Advise patients to contact their healthcare provider immediately for signs and symptoms of CHF [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Embryo-føtal toksicitet

Rådgiv kvindelige patienter om, at Avastin kan forårsage føtal skade og informere deres sundhedsudbyder med en kendt eller mistænkt graviditet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Brug i specifikke populationer ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Avastin and for 6 months after the last dose [see Brug i specifikke populationer ].

Ovariefejl

Avastin may lead to ovarian failure. Advise patients of potential options for preservation of ova prior to starting treatment [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Amning

Rådgive kvinder om ikke at amme under behandling med Avastin og i 6 måneder efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].