Bijuva

ADVARSEL

Kardiovaskulære lidelser brystkræft endometriecancer og sandsynlig demens

Østrogen plus progestin -terapi

Kardiovaskulære lidelser og sandsynlige demens

Østrogen plus progestin -terapi bør ikke bruges til forebyggelse af hjerte -kar -sygdom eller demens [se advarsler og FORHOLDSREGLER og Kliniske studier ].

Women’s Health Initiative (WHI) østrogen plus progestin -substudy rapporterede øgede risici ved dyb venetrombose (DVT) lungeemboli (PE) slagtilfælde og myokardieinfarkt (MI) i postmenopausale kvinder (50 til 79 år) i alder Medroxyprogesteronacetat (MPA) [2,5 mg] i forhold til placebo [se advarsler og FORHOLDSREGLER og Kliniske studier ].

WHI -hukommelsesundersøgelsen (indfaldet) østrogen plus progestin -supplerende undersøgelse af WHI rapporterede en øget risiko for at udvikle sandsynlig demens i postmenopausale kvinder 65 år gammel af ældre i løbet af 4 års behandling med daglig CE (NULL,625 mg) kombineret med MPA (NULL,5 mg) i forhold til placebo. Det er ukendt, om denne konstatering gælder for yngre postmenopausale kvinder [se advarsler og FORHOLDSREGLER Brug i specifikke populationer og Kliniske studier ].

Brystkræft

WHI -østrogen plus progestin -substudy demonstrerede en øget risiko for invasiv brystkræft [se advarsler og FORHOLDSREGLER og Kliniske studier ]. In the absence of comparable data these risks should be assumed to be similar for other doses of DENNE og MPA og other combinations og dosage forms of estrogens og progestins.

Østrogener med eller uden progestiner skal ordineres i de laveste effektive doser og i den korteste varighed, der er i overensstemmelse med behandlingsmål og risici for den enkelte kvinde.

Estrogen-alone terapi

Endometrial kræft

Der er en øget risiko for endometriecancer hos en kvinde med en livmoder, der bruger ubesidde østrogener. Tilsætning af en progestin til østrogenbehandling har vist sig at reducere risikoen for endometrial hyperplasi, som kan være en forløber for endometrial kræft. Tilstrækkelige diagnostiske foranstaltninger inklusive rettet eller tilfældig endometrial prøveudtagning, når det er angivet, skal gennemføres for at udelukke malignitet hos postmenopausale kvinder med udiagnostiseret vedvarende eller tilbagevendende unormal kønsblødning [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Kardiovaskulære lidelser og sandsynlige demens

Østrogen-alone-terapi bør ikke bruges til forebyggelse af hjerte-kar-sygdom eller demens [se advarsler og FORHOLDSREGLER og Kliniske studier ]. The WHI estrogen-alone substudy reported increased risks of Slag og DVT in postmenopausal women (50 to 79 years of age) during 7.1 years of treatment with daily oral DENNE (0.625 mg)-alone relative to placebo [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Kliniske studier ].

Den østrogen-alone-supplerende undersøgelse af WHI rapporterede en øget risiko for at udvikle sandsynlig demens hos postmenopausale kvinder 65 år eller ældre i løbet af 5,2 års behandling med daglig CE (NULL,625 mg) -alone i forhold til placebo. Det er ukendt, om denne konstatering gælder for yngre postmenopausale kvinder [se advarsler og FORHOLDSREGLER Brug i specifikke populationer og Kliniske studier ].

I mangel af sammenlignelige data bør disse risici antages at være ens for andre doser af CE og andre doseringsformer af østrogener. Østrogener med eller uden progestiner skal ordineres i de laveste effektive doser og i den korteste varighed, der er i overensstemmelse med behandlingsmål og risici for den enkelte kvinde.

Beskrivelse til Bijuva

Bijuva (østradiol og progesteron) er en oval formet uigennemsigtig kapsel, der er lyserosa på den ene side og mørkrosa på den anden side og trykt med 1C1 i hvidt blæk.

Estradiol (Estra-135 (10) -trien-317β-diol) En østrogen har en molekylvægt på 272,38 og kemisk formel C ₁₈ H ₂₄ O ₂ .

Progesteron (gravid-4-en-3 20-dion) har en molekylvægt på 314,47 og kemisk formel C ₂₁ H ₃₀ O ₂ .

De strukturelle formler er som følger:

Hver Bijuva (østradiol og progesteron) kapsel 1 mg/100 mg indeholder følgende inaktive ingredienser: ammoniumhydroxidethanolethylacetat FD

Bruger til Bijuva

Behandling af moderat til svære vasomotoriske symptomer på grund af overgangsalderen

Dosering til Bijuva

Brug østrogen alene eller i kombination med en progestogen ved den laveste effektive dosis og den korteste varighed, der er i overensstemmelse med behandlingsmål og risici for den enkelte kvinde. Evaluere postmenopausale kvinder med jævne mellemrum som klinisk passende for at afgøre, om behandlingen stadig er nødvendig.

Behandling af moderat til svære vasomotoriske symptomer på grund af overgangsalderen

Tag en enkelt Bijuva -kapsel mundtligt hver aften med mad. Start generelt terapi med Bijuva 0,5 mg østradiol/100 mg progesteron doseringsstyrke. Lav doseringsjustering baseret på den kliniske respons. Forsøg på at tilspidses eller afbryde Bijuva med intervaller på 3 til 6 måneder.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Bijuva Kapsler 0,5 mg/100 mg er ovale formede uigennemsigtige lyserosa på den ene side mørkosa på den anden side og trykt med 5C1 i hvidt blæk.

Bijuva Kapsler 1 mg/100 mg er ovale formede uigennemsigtige lyserosa på den ene side mørkosa på den anden side og trykt med 1C1 i hvidt blæk.

Bijuva (estradiol og progesterone) capsules 0,5 mg/100 mg are oval-shaped opaque capsules which are light pink on one side og dark pink on the other side. Each capsule is imprinted in white ink indicating the dosage strength (5C1). Bijuva (estradiol og progesterone) capsules 0,5 mg/100 mg are provided in a blister package of 30 capsules.

Bijuva (estradiol og progesterone) capsules 1 mg/100 mg are oval-shaped opaque capsules which are light pink on one side og dark pink on the other side. Each capsule is imprinted in white ink indicating the dosage strength (1C1). Bijuva (estradiol og progesterone) capsules 1 mg/100 mg are provided in a blister package of 30 capsules.

Bijuva (estradiol og progesterone) capsules 0,5 mg/100 mg - NDC 50261-251-30
Bijuva (estradiol og progesterone) capsules 1 mg/100 mg - NDC 50261-211-30

Hold børn uden for børn. Pakker er ikke børnebestandige.

Opbevaring og håndtering

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F) udflugter, der er tilladt til 15 ° C til 30 ° C (59 ° F til 86 ° F). [Se USP -kontrolleret stuetemperatur]

Fremstillet til: TherapeuticSMD Inc. Boca Raton FL 33431. Revideret: Feb 2024.

Bivirkninger til Bijuva

Følgende alvorlige bivirkninger diskuteres andetsteds i mærkningen:

• Kardiovaskulære lidelser [se Boksadvarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Ondartede neoplasmer [se Boksadvarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Sikkerheden af ​​østradiol- og progesteronkapsler blev vurderet i et 1-årigt forsøg, der omfattede 1835 postmenopausale kvinder (1684 blev behandlet med østradiol- og progesteronkapsler en gang dagligt og 151 kvinder modtog placebo). De fleste kvinder (~ 70%) i de aktive behandlingsgrupper blev behandlet i ≥ 326 dage.

Behandlingsrelaterede bivirkninger med en forekomst på ≥3% i enten Bijuva (østradiol og progesteron) kapslergruppe og numerisk større end dem, der er rapporteret i placebogruppen, er anført i tabel 1.

Tabel 1: Behandlings-opstående bivirkninger rapporteret med en frekvens på ≥ 3% og numerisk mere almindelig hos kvinder, der modtager Bijuva (østradiol og progesteron) 0,5 mg/100 mg eller 1 mg/100 mg

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Bijuva efter godkendelse. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Gastrointestinale lidelser

Abdominal smerte og ubehag i mavedørrelse Diarré kvalme opkast.

bivirkninger af keppra 1000 mg

Generelle lidelser og administrationsstedets forhold

Træthed føler unormal ubehag.

Undersøgelser

Vægten steg.

Metabolisme og ernæringsforstyrrelser

Væskeopbevaring.

Muskuloskeletale og bindevævsforstyrrelser

Muskelspasmer smerter i ekstremitet.

Nervesystemforstyrrelser

Svimmelhed hovedpine somnolens.

Psykiatriske lidelser

Søvnelandssovforstyrrelse.

Reproduktionssystem og brystforstyrrelser

Brystsmerter bryst ømhed uterus blødning.

Hud og subkutane vævsforstyrrelser

Natved kløe.

Vaskulære lidelser

Hot Flush.

Lægemiddelinteraktioner for Bijuva

In vitro og in-vivo Undersøgelser har vist, at østrogener og progestiner metaboliseres delvist af cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Derfor kan inducerere eller hæmmere af CYP3A4 påvirke østrogen- og progestin -lægemiddelmetabolisme. Inducerere af CYP3A4 såsom St. John's Wort (Hypericum perforatum) præparater Phenobarbital carbamazepin og rifampin kan reducere plasmakoncentrationer af østrogener og progestiner, der muligvis resulterer i et fald i terapeutiske effekter og/eller ændringer i uterine blødningsprofilen. Inhibitorer af CYP3A4, såsom erythromycin clarithromycin ketoconazol itraconazol ritonavir og grapefrugtjuice kan øge plasmakoncentrationer af østrogen eller progestin eller begge dele og kan resultere i bivirkninger.

Advarsler for Bijuva

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Bijuva

Kardiovaskulære lidelser

Forøgede risici ved PE DVT -slagtilfælde og MI rapporteres med østrogen plus progestin -terapi. Forøgede risici ved slagtilfælde og DVT rapporteres med østrogen-alone-terapi. Afslut straks østrogen med eller uden progestogenbehandling, hvis nogen af ​​disse forekommer eller er mistanke om.

Administrer passende eventuelle risikofaktorer for arteriel vaskulær sygdom (for eksempel hypertension -diabetes mellitus tobaksbrug hypercholesterolæmi og fedme) og/eller venøs tromboembolisme (VTE) (for eksempel personlig historie eller familiehistorie om VTE -fedme og systemisk lupus erythematosus).

Slag

WHI-østrogen plus progestin-substudy rapporterede om en statistisk signifikant øget risiko for slagtilfælde hos kvinder 50 til 79 år, der modtager daglig CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) sammenlignet med kvinder i samme aldersgruppe, der modtager placebo (henholdsvis 33 versus 25 slag pr. 10000 kvinderår) [se Kliniske studier ]. The increase in risk was demonstrated after the first year og persisted. ¹ Afslut straks østrogen med eller uden progestogenbehandling, hvis der opstår et slagtilfælde eller mistænkes.

WHI-østrogen-alone-substudy rapporterede om en statistisk signifikant øget risiko for slagtilfælde hos kvinder 50 til 79 år, der modtog daglig CE (NULL,625 mg) -alone sammenlignet med kvinder i samme aldersgruppe, der modtager placebo (45 versus 33 slag pr. 10000 kvinderår).

Stigningen i risiko blev demonstreret i år 1 og vedvarede [se Kliniske studier ]. Immediately discontinue estrogen-alone therapy if a Slag occurs or is suspected.

Undergruppeanalyser af kvinder 50 til 59 år antyder ingen øget risiko for slagtilfælde for de kvinder, der får CE (NULL,625 mg) -allone mod dem, der modtager placebo (18 mod 21 pr. 10000 kvindelige år) .1

Koronar hjertesygdom

WHI-østrogen plus progestin-substudy rapporterede om en øget risiko (ikke statistisk signifikant) af koronar hjertesygdom (CHD) -begivenheder (defineret som ikke-dødelig MI-tavs MI eller CHD-død) hos de kvinder, der modtager daglige CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) sammenlignet med kvinder, der modtager placebo (41 versus 34 pr. 10000 kvinder-years). ¹ Der blev vist en stigning i relativ risiko i år 1, og der blev rapporteret om en tendens til faldende relativ risiko i år 2 til 5 [se Kliniske studier ].

WHI østrogen-alone substudy rapporterede ingen samlet effekt på CHD-begivenheder hos kvinder, der modtager østrogen-alone sammenlignet med placebo ² [se Kliniske studier ].

Undergruppeanalyse af kvinder 50 til 59 år, som var mindre end 10 år, siden overgangsalderen antyder en reduktion (ikke statistisk signifikant) af CHD-begivenheder hos de kvinder, der modtog CE (NULL,625 mg) -alone sammenlignet med placebo (8 versus 16 pr. 10000 kvindelige år). ¹

Hos postmenopausale kvinder med dokumenteret hjertesygdom (n = 2763) gennemsnitligt 66,7 år i et kontrolleret klinisk forsøg med sekundær forebyggelse af hjerte -kar -sygdomme (hjerte og østrogen/progestin -erstatningsundersøgelse; HERS) -behandling med daglig CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) demonstrerede ingen cardiovaskulær fordel. Under en gennemsnitlig opfølgning af 4,1 års behandling med CE plus MPA reducerede ikke den samlede sats for CHD-begivenheder hos postmenopausale kvinder med etableret CHD. Der var flere CHD-begivenheder i CE plus MPA-behandlet gruppe end i placebogruppen i år 1, men ikke i de efterfølgende år. To tusinde tre hundrede og 21 (2321) kvinder fra den originale Hers-retssag blev enige om at deltage i en åben etiketudvidelse af den originale Hers Hers II. Gennemsnitlig opfølgning i Hers II var yderligere 2,7 år i alt 6,8 år samlet. Priserne for CHD -begivenheder var sammenlignelige blandt kvinder i CE plus MPA -gruppen og placebogruppen i hendes hendes II og samlet.

Venøs tromboembolisme

WHI-østrogen plus progestin-substudy rapporterede en statistisk signifikant 2 gange større hastighed af VTE (DVT og PE) hos kvinder, der modtog daglig CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) sammenlignet med kvinder, der modtager placebo (35 versus 17 pr. 10000 kvindelige år). Statistisk signifikante stigninger i risiko for både DVT (26 versus 13 pr. 10000 kvindelige år) og PE (18 versus 8 pr. 10000 kvindelige år) blev også demonstreret. Stigningen i VTE -risiko blev demonstreret i løbet af det første år og vedvarede ³ [se Kliniske studier ]. Immediately discontinue estrogen plus progestogen therapy if a VTE occurs or is suspected.

I WHI-østrogen-alon-substudy blev risikoen for VTE øget for kvinder, der fik daglig CE (NULL,625 mg) -alon sammenlignet med placebo (30 mod 22 pr. 10000 kvindelige år), skønt kun den øgede risiko for DVT nåede statistisk betydning (23 versus 15 pr. 10000 kvindelige år). Stigningen i VTE -risiko blev demonstreret i de første 2 år ⁴ [se Kliniske studier ]. Immediately discontinue estrogen-alone therapy if a VTE occurs or is suspected.

Hvis det er muligt at afbryde østrogener mindst 4 til 6 uger før operation af den type, der er forbundet med en øget risiko for tromboembolisme eller i perioder med langvarig immobilisering.

Ondartede neoplasmer

Brystkræft

Efter en gennemsnitlig opfølgning på 5,6 år rapporterede WHI-substudien af ​​daglig CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) en øget risiko for invasiv brystkræft hos kvinder, der tog daglig CE plus MPA sammenlignet med placebo. I denne substudy forudgående anvendelse af østrogen-alene eller østrogen plus progestin-terapi blev rapporteret af 26% af kvinderne. Den relative risiko for invasiv brystkræft var 1,24, og den absolutte risiko var 41 mod 33 tilfælde pr. 10000 kvindelige år for CE plus MPA sammenlignet med placebo. Blandt kvinder, der rapporterede forudgående anvendelse af hormonbehandling, var den relative risiko for invasiv brystkræft 1,86, og den absolutte risiko var 46 mod 25 tilfælde pr. 10000 kvindelige år for CE plus MPA sammenlignet med placebo. Blandt kvinder, der ikke rapporterede nogen forudgående anvendelse af hormonbehandling, var den relative risiko for invasiv brystkræft 1,09, og den absolutte risiko var 40 mod 36 tilfælde pr. 10000 kvindelige år for CE plus MPA sammenlignet med placebo. I de samme substudy var invasive brystkræftformer større sandsynligt, at de var node -positive og blev diagnosticeret på et mere avanceret trin i CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) gruppe sammenlignet med placebogruppen. Metastatisk sygdom var sjælden uden nogen åbenbar forskel mellem de to grupper. Andre prognostiske faktorer, såsom histologisk subtype -kvalitet og hormonreceptorstatus, var ikke forskellige mellem grupperne ⁵ [se Kliniske studier ].

WHI-substudien af ​​daglig CE (NULL,625 mg) -alone gav information om brystkræft hos østrogen-alone-brugere. I WHI østrogen-alon-substudy efter en gennemsnitlig opfølgning på 7,1 år dagligt var CE-Alone ikke forbundet med en øget risiko for invasiv brystkræft [relativ risiko (RR) 0,80] sammenlignet med placebo ⁶ [se Kliniske studier ].

I overensstemmelse med de WHI-kliniske forsøg har observationsundersøgelser også rapporteret om en øget risiko for brystkræft med østrogen plus progestin-terapi og en mindre stigning i risikoen for brystkræft med østrogen-alone-terapi efter flere års brug. En stor metaanalyse af potentielle kohortundersøgelser rapporterede øgede risici, der var afhængige af brugsvarigheden og kunne vare op til> 10 år efter seponering af østrogen plus progestin-terapi og østrogen-alone-terapi. Forlængelse af WHI-forsøgene demonstrerede også øget brystkræftrisiko forbundet med østrogen plus progestin-terapi. Observationsundersøgelser antyder også, at risikoen for brystkræft var større og blev tydelig tidligere med østrogen plus progestin-terapi sammenlignet med østrogen-alon-terapi. Disse undersøgelser har generelt ikke fundet signifikant variation i risikoen for brystkræft blandt forskellige østrogen plus progestin -kombinationer doser eller indgivelsesveje.

Brug af østrogen-alone og østrogen plus progestin-terapi er rapporteret at resultere i en stigning i unormale mammogrammer, der kræver yderligere evaluering.

I et års forsøg blandt 1684 kvinder, der modtog en kombination af østradiol plus progesteron (1 mg østradiol plus 100 mg progesteron eller 0,5 mg østradiol plus 100 mg progesteron eller 0,5 mg østradiol plus 50 mg progesteron eller 0,25 mg estradiol plus 50 mg progesteron) eller placering hvoraf forekom blandt gruppen af ​​424 kvinder, der blev behandlet med Bijuva (østradiol og progesteron) kapsler 0,5 mg/100 mg og to, hvoraf forekom blandt gruppen af ​​415 kvinder behandlet med Bijuva (østradiol og progesteron) kapsel 1 mg/100 mg. Ingen nye tilfælde af brystkræft blev diagnosticeret i gruppen af ​​151 kvinder behandlet med placebo.

Alle kvinder skal modtage årlige brystundersøgelser af en sundhedsudbyder og udføre månedlige bryst-selvundersøgelser. Derudover bør mammografiske undersøgelser planlægges baseret på patientens aldersrisikofaktorer og forudgående mammogramresultater.

Endometrial kræft

Endometrial hyperplasi (en mulig forløber for endometrial kræft) er rapporteret at forekomme med en hastighed på ca. 1 procent eller mindre med Bijuva (østradiol og progesteron) kapsler 0,5 mg/100 mg eller 1 mg/100 mg.

Der er rapporteret om en øget risiko for endometriecancer ved anvendelse af ubelagt østrogenbehandling hos en kvinde med en livmoder. Den rapporterede risiko for endometrial kræftrisik blandt ubelagte østrogenbrugere er ca. 2 til 12 gange større end hos ikke-brugere og forekommer afhængig af behandlingsvarigheden og af østrogen-dosis. De fleste undersøgelser viser ingen signifikant øget risiko forbundet med anvendelse af østrogener i mindre end 1 år. Den største risiko forekommer forbundet med langvarig brug med en øget risiko for 15 til 24 gange i 5 til 10 år eller mere, og denne risiko har vist sig at fortsætte i mindst 8 til 15 år efter østrogenbehandlingen er afbrudt.

Klinisk overvågning af alle kvinder, der bruger østrogen-alene eller østrogen plus progestogenbehandling, er vigtig. Udfør tilstrækkelige diagnostiske foranstaltninger, herunder rettet eller tilfældig endometrial prøveudtagning, når det er indikeret at udelukke malignitet hos postmenopausale kvinder med udiagnostiseret vedvarende eller tilbagevendende unormal kønsblødning med ukendt etiologi.

Der er ingen beviser for, at brugen af ​​naturlige østrogener resulterer i en anden endometrial risikoprofil end syntetiske østrogener af ækvivalent østrogendosis. Tilsætning af en progestogen til østrogenbehandling hos postmenopausale kvinder har vist sig at reducere risikoen for endometrial hyperplasi, hvilket kan være en forløber for endometrial kræft.

Æggestokkekræft

CE plus MPA -substudy af WHI rapporterede, at østrogen plus progestin øgede risikoen for kræft i æggestokkene. Efter en gennemsnitlig opfølgning på 5,6 år var den relative risiko for kræft i æggestokkene for CE plus MPA versus placebo 1,58 (95% konfidensinterval [CI] 0,77 til 3,24), men det var ikke statistisk signifikant. Den absolutte risiko for CE plus MPA versus placebo var 4 mod 3 tilfælde pr. 10000 kvindelige år. ⁷

En metaanalyse af 17 potentielle og 35 retrospektive epidemiologiske undersøgelser fandt, at kvinder, der brugte hormonbehandling til menopausale symptomer, havde en øget risiko for kræft i æggestokkene. Den primære analyse ved anvendelse af case-control-sammenligninger omfattede 12110 kræfttilfælde fra de 17 prospektive undersøgelser. De relative risici forbundet med den aktuelle anvendelse af hormonbehandling var 1,41 (95% CI 1,32 til 1,50); Der var ingen forskel i risikovurderingen ved varigheden af ​​eksponeringen (mindre end 5 år [median på 3 år] mod mere end 5 år [median på 10 år] for brug før kræftdiagnosen). Den relative risiko forbundet med kombineret strøm og nyere anvendelse (ophørt anvendelse inden for 5 år før kræftdiagnose) var 1,37 (95% CI 1,27 til 1,48), og den forhøjede risiko var signifikant for både østrogen-alone og østrogen plus progestin-produkter. Den nøjagtige varighed af brug af hormonbehandling i forbindelse med en øget risiko for kræft i æggestokkene er imidlertid ukendt.

Sandsynlig demens

I WHI -hukommelsesundersøgelsen (indfaldet) østrogen plus progestin -supplerende undersøgelse blev en population på 4532 postmenopausale kvinder 65 til 79 år randomiseret til daglig CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) eller placebo. Efter en gennemsnitlig opfølgning på 4 år blev 40 kvinder i CE plus MPA-gruppen og 21 kvinder i placebogruppen diagnosticeret med sandsynlig demens. Den relative risiko for sandsynlig demens for CE plus MPA versus placebo var 2,05 (95% CI 1,21 til 3,48). Den absolutte risiko for sandsynlig demens for CE plus MPA versus placebo var 45 mod 22 tilfælde pr. 10000 kvindelige år ⁸ [se Brug i specifikke populationer og Kliniske studier ].

I de luner, østrogen-alone supplerende undersøgelse blev en population på 2947 hysterektomiserede kvinder 65 til 79 år randomiseret til daglig CE (NULL,625 mg) -alone eller placebo. Efter en gennemsnitlig opfølgning på 5,2 år blev 28 kvinder i østrogen-alene-gruppen og 19 kvinder i placebogruppen diagnosticeret med sandsynlig demens. Den relative risiko for sandsynlig demens for Ce-Alone versus placebo var 1,49 (95% Cl 0,83 til 2,66). Den absolutte risiko for sandsynlig demens for CE-Alone versus placebo var 37 mod 25 tilfælde pr. 10000 kvindelige år ⁸ [se Brug i specifikke populationer og Kliniske studier ].

Når data fra de to populationer i luner østrogen-alone og østrogen plus progestin-hjælpeundersøgelser blev samlet som planlagt i WHIFS-protokollen, var den rapporterede samlede relative risiko for sandsynlig demens 1,76 (95% CI 1,19 til 2,60). Da begge hjælpestudier blev udført hos kvinder 65 til 79 år, er det ukendt, om disse fund gælder for yngre postmenopausale kvinder ⁸ [se Brug i specifikke populationer og Kliniske studier ].

Galdeblæresygdom

Der er rapporteret om en 2-til 4 gange stigning i risikoen for, at galdeblæresygdom, der kræver operation hos postmenopausale kvinder, der modtager østrogener.

Hypercalcæmi

Østrogenadministration kan føre til svær hypercalcæmi hos kvinder med brystkræft og knoglemetastaser. Afbryd østrogener inklusive bijuva, hvis hypercalcæmi forekommer og træffer passende foranstaltninger for at reducere serumkalciumniveauet.

Visuelle abnormiteter

Retinal vaskulær trombose er rapporteret hos kvinder, der modtager østrogener. Afbryd Bijuva i afventning af undersøgelse, hvis der er et pludseligt delvis eller fuldstændigt tab af syn eller pludselig begyndelse af proptosisdiplopi eller migræne. Permanent afbryde østrogener inklusive Bijuva, hvis undersøgelse afslører papilledem eller nethindevaskulære læsioner.

Tilføjelse af en progestogen, når en kvinde ikke har haft en hysterektomi

Undersøgelser af tilsætning af et progestogen i 10 eller flere dage med en cyklus af østrogenadministration eller dagligt med østrogen i et kontinuerligt regime har rapporteret en nedsat forekomst af endometrial hyperplasi, end der ville blive induceret af østrogenbehandling alene. Endometrial hyperplasi kan være en forløber for endometrial kræft.

Der er dog mulige risici, der kan være forbundet med brugen af ​​progestogener med østrogener sammenlignet med østrogen-alone-regimer. Disse inkluderer en øget risiko for brystkræft.

Forhøjet blodtryk

I et lille antal sagsrapporter er der tilskrevet væsentlige stigninger i blodtrykket til idiosynkratiske reaktioner på østrogener. I et stort randomiseret placebokontrolleret klinisk forsøg blev der ikke set en generaliseret virkning af østrogener på blodtrykket.

top ting at gøre i sydney city

Forværring af hypertriglyceridæmi

Hos kvinder med allerede eksisterende hypertriglyceridæmi kan østrogenbehandling være forbundet med højder af plasma-triglycerider, der fører til pancreatitis. Afbryd Bijuva, hvis pancreatitis opstår.

Leverskrivning og/eller tidligere historie med kolestatisk gulsot

Østrogener kan være dårligt metaboliseret hos kvinder med nedsat leverfunktion. Udøv forsigtighed hos enhver kvinder med en historie med kolestatisk gulsot forbundet med tidligere østrogenbrug eller med graviditet. I tilfælde af gentagelse af kolestatisk gulsot afbryder Bijuva.

Forværring af hypothyreoidisme

Østrogenadministration fører til øget skjoldbruskkirtelbindende globulin (TBG) niveauer. Kvinder med normal skjoldbruskkirtelfunktion kan kompensere for den øgede TBG ved at fremstille mere skjoldbruskkirtelhormon og dermed opretholde fri T4- og T3 -serumkoncentrationer i det normale interval. Kvinder, der er afhængige af skjoldbruskkirtelhormonudskiftningsterapi, som også modtager østrogener, kan kræve øgede doser af deres skjoldbruskkirtelstatterapi. Overvåg skjoldbruskkirtelfunktionen hos disse kvinder under behandling med Bijuva for at opretholde deres frie skjoldbruskkirtelhormonniveauer i et acceptabelt interval.

Væskeopbevaring

Østrogener plus progestogener kan forårsage en vis grad af væskeopbevaring. Overvåg enhver kvinde med en tilstand (er), der kan disponere hende for væskeopbevaring, såsom hjerte- eller nyrefunktion. Afbryd østrogen plus progestogenbehandling inklusive Bijuva med bevis for medicinsk om væskeopbevaring.

Hypocalcæmi

Østrogeninduceret hypokalcæmi kan forekomme hos kvinder med hypoparathyreoidisme. Overvej, om fordelene ved østrogenbehandling inklusive Bijuva opvejer risikoen hos sådanne kvinder.

Forværring af endometriose

Et par tilfælde af ondartet transformation af resterende endometrieimplantater er rapporteret hos kvinder, der behandles efter hysterektomi med østrogen-alone-terapi.

Arvelig angioødem

Eksogene østrogener kan forværre symptomer på angioødem hos kvinder med arveligt angioødem. Overvej, om fordelene ved østrogenbehandling inklusive Bijuva opvejer risikoen hos sådanne kvinder.

Forværring af andre forhold

Østrogenbehandling inklusive Bijuva kan forårsage en forværring af astma -diabetes mellitus epilepsi migræne porphyria systemisk lupus erythematosus og lever hæmangiomas. Overvej, om fordelene ved østrogenbehandling opvejer risikoen for kvinder med sådanne forhold.

Laboratorieundersøgelser

Serumfollikelstimulerende hormon (FSH) og østradiolniveauer har ikke vist sig at være nyttige til håndtering af postmenopausale kvinder med moderat til svære vasomotoriske symptomer.

Interaktioner med lægemiddellaboratorieforsøg

• Accelereret protrombin -tid delvis thromboplastin -tid og blodpladeaggregeringstid; øget antal blodplader; Forøgede faktorer II VII-antigen VIII-antigen VIII Koagulantaktivitet IX X XII VII-X-kompleks II-VII-X-kompleks og beta-thromboglobulin; Nedsatte niveauer af antifaktor XA og antithrombin III faldt antithrombin III -aktivitet; øgede niveauer af fibrinogen og fibrinogenaktivitet; Forøget plasminogenantigen og aktivitet.
• Forøgede niveauer af skjoldbruskkirtlen-bindende globulin (TBG), hvilket fører til øgede cirkulerende totale skjoldbruskkirtelhormon målt ved proteinbundet iod (PBI) T4-niveauer (efter søjle eller ved radioimmunoassay) eller T3-niveauer ved radioimmunoassay. T3 -harpiksoptagelse reduceres, hvilket afspejler den forhøjede TBG. Gratis T4- og gratis T3 -koncentrationer er uændrede. Kvinder på udskiftning af skjoldbruskkirtlen kan kræve højere doser af skjoldbruskkirtelhormon.
• Andre bindende proteiner kan være forhøjet i serum, for eksempel kortikosteroidbindende globulin (CBG) kønshormonbindende globulin (SHBG), der fører til øgede totale cirkulerende kortikosteroider og kønsteroider. Gratis hormonkoncentrationer, såsom testosteron og østradiol, kan reduceres. Andre plasmaproteiner kan øges (angiotensinogen/renin-substrat alfa-1-antitrypsin ceruloplasmin).
• Forøget lipoprotein (HDL) og HDL2-kolesterol-underfraktionskoncentrationer med høj densitet.
• Nedsat glukosetolerance.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgive kvinder om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation ).

Vaginal blødning

Informer kvinder postmenopausale om at rapportere enhver vaginal blødning til deres sundhedsudbyder så hurtigt som muligt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Mulige alvorlige bivirkninger med østrogen plus progestogenbehandling

Informer postmenopausale kvinder om mulige alvorlige bivirkninger af østrogen plus progestogenbehandling inklusive kardiovaskulære lidelser maligne neoplasmer og sandsynlig demens [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Mulige almindelige bivirkninger med østrogen plus progestogenbehandling

Informer postmenopausale kvinder om mulige mindre alvorlige, men almindelige bivirkninger af østrogen plus progestogenbehandling såsom bryst ømhed hovedpine kvalme vaginal blødning vaginal udflod og bækken smerter [se Bivirkninger ].

Savnet aftendosis af Bijuva

Rådgiv kvinden om, at hvis hun går glip af sin aftendosis, skulle hun tage dosis med mad, så snart hun kan, medmindre det er inden for to timer efter den næste aften dosis.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Langvarig kontinuerlig administration af naturlige og syntetiske østrogener i visse dyrearter øger hyppigheden af ​​kræftfremkaldelser i brystets livmoderhalsvagina testis og lever.

Progesteron er ikke testet for kræftfremkaldelse hos dyr ved den orale indgivelsesvej. Når de blev implanteret i kvindelige mus, producerede progesteron brystkarcinomer ovarie granulosa -celletumorer og endometriale stromale sarkomer. Hos hunde producerede langvarige intramuskulære injektioner nodulær hyperplasi og godartede og ondartede brysttumorer. Subkutane eller intramuskulære injektioner af progesteron reducerede latensperioden og øgede forekomsten af ​​brysttumorer hos rotter, der tidligere var behandlet med et kemisk kræftfremkaldende stof.

Progesteron viste ikke bevis for genotoksicitet i In vitro Undersøgelser til punktmutationer eller for kromosomal skade. Forgæves Undersøgelser for kromosomskade har givet positive resultater i mus ved orale doser på 1000 mg/kg og 2000 mg/kg. Eksogent administreret progesteron har vist sig at hæmme ægløsning i en række arter, og det forventes, at høje doser, der er givet i en udvidet varighed, ville forringe fertiliteten indtil behandlingen af ​​behandlingen.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Bijuva is not indicated for use in pregnancy. There are no data with the use of Bijuva in pregnant women however epidemiologic studies og meta-analyses have not found an increased risk of genital or non-genital birth dhvisects (including cardiac anomalies og limb-reduction dhvisects) following exposure to combined hormonal contraceptives (estrogens og progestins) bhvisore conception or during early pregnancy.

I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Amning

Risikooversigt

Østrogener plus progestogener er til stede i human mælk og kan reducere mælkeproduktionen hos ammende hunner. Denne reduktion kan forekomme når som helst, men er mindre tilbøjelig til at forekomme, når amning er veletableret. De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for Bijuva og eventuelle bivirkninger på det ammede barn fra Bijuva eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Pædiatrisk brug

Bijuva is not indicated for use in pediatric patients. Clinical studies have not been conducted in the pediatric population.

Geriatrisk brug

Der har ikke været et tilstrækkeligt antal geriatriske kvinder, der er involveret i kliniske studier, der anvender Bijuva til at afgøre, om de over 65 år adskiller sig fra yngre kvinder i deres svar på Bijuva.

Kvindernes sundhedsinitiativundersøgelser

I WHI østrogen plus progestin -substudy (daglig CE [0,625 mg] plus MPA [2,5 mg] versus placebo) var der en højere relativ risiko for ikke -dødelig slagtilfælde og invasiv brystkræft hos kvinder, der er større end 65 år [se Kliniske studier ].

I WHI østrogen-alon-substudy (daglig CE [0,625 mg] -alone versus placebo) var der en højere relativ risiko for slagtilfælde hos kvinder, der er større end 65 år [se Kliniske studier ].

Kvinders sundhedsinitiativhukommelsesundersøgelse

I de luner, der er tilknyttede undersøgelser af postmenopausale kvinder 65 til 79 år, var der en øget risiko for at udvikle sandsynlig demens hos kvinder, der modtog østrogen plus progestin eller østrogen-alone sammenlignet med placebo [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Kliniske studier ].

Da begge supplerende undersøgelser blev udført hos kvinder 65 til 79 år, er det ukendt, om disse fund gælder for yngre postmenopausale kvinder8 [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Kliniske studier ].

Referencer

1. Rossouw Je et al. Postmenopausal hormonbehandling og risiko for hjerte -kar -sygdomme efter alder og år siden overgangsalderen. JAMA. 2007; 297: 1465-1477.

2. Hsia J et al. Konjugerede hesteøstrogener og koronar hjertesygdom. Arch Int Med. 2006; 166: 357-365.

3. Cushman M et al. Østrogen plus progestin og risiko for venøs trombose. JAMA. 2004; 292: 1573-1580.

4. Curb JD et al. Venøs trombose og konjugeret hestestrogen hos kvinder uden livmoder. Arch Int Med. 2006; 166: 772-780.

5. Chlebowski Rt et al. Påvirkning af østrogen plus progestin på brystkræft og mammografi hos sunde postmenopausale kvinder. JAMA. 2003; 289: 3243-3253.

6. Stefanick Ml et al. Effekter af konjugerede hestestrogener på brystkræft og mammografiscreening hos postmenopausale kvinder med hysterektomi. JAMA. 2006; 295: 1647-1657.

7. Anderson GL et al. Effekter af østrogen plus progestin på gynækologiske kræftformer og tilknyttede diagnostiske procedurer. JAMA. 2003; 290: 1739-1748.

8. Shumaker Sa et al. Konjugerede hesteøstrogener og forekomst af sandsynlig demens og mild kognitiv svækkelse hos postmenopausale kvinder. JAMA. 2004; 291: 2947-2958.

Overdoseringsoplysninger til Bijuva

Overdosering af østrogen plus progestogen kan forårsage kvalme til at opkaste bryst ømhed mavesmerter døsighed og træthed og tilbagetrækning blødning kan forekomme hos kvinder. Behandling af overdosis består af seponering af Bijuva -terapi med institution for passende symptomatisk pleje.

Kontraindikationer for Bijuva

Bijuva is contraindicated in women with any of the following conditions:

• Udiagnostiseret unormal kønsblødning [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Brystkræft eller en historie med brystkræft [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Østrogenafhængig neoplasi [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Aktiv DVT PE eller historie af disse forhold [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Aktiv arteriel tromboembolisk sygdom (for eksempel slagtilfælde MI) eller en historie med disse tilstande [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Kendt anafylaktisk reaktion angioødem eller overfølsomhed over for Bijuva.
• Lever nedskrivning eller sygdom.
• Protein C -protein S- eller antithrombinmangel eller andre kendte thrombofile lidelser.

Klinisk farmakologi for Bijuva

Handlingsmekanisme

Endogene østrogener er stort set ansvarlige for udvikling og vedligeholdelse af det kvindelige reproduktive system og sekundære seksuelle egenskaber. Selvom der findes cirkulerende østrogener i en dynamisk ligevægt af metaboliske interkonversioner, er østradiol den vigtigste intracellulære humane østrogen og er væsentligt mere potent end dets metabolitter østrone og østriol på receptorniveauet.

Den primære kilde til østrogen i normalt cykling af voksne kvinder er den æggestokkens follikel, der udskiller 70 til 500 mcg østradiol dagligt afhængigt af fasen af ​​menstruationscyklussen. Efter overgangsalderen er de fleste endogene østrogen produceret ved omdannelse af androstenedion, der udskilles af binyrebarken til estrone i det perifere væv. Således er estrone og den sulfatkonjugerede form estronsulfat de mest rigelige cirkulerende østrogener hos postmenopausale kvinder.

Østrogener virker gennem binding til nukleare receptorer i østrogen-responsive væv. Til dato er to østrogenreceptorer blevet identificeret. Disse varierer i forhold fra væv til væv.

Circulerende østrogener modulerer hypofysesekretionen af ​​gonadotropins luteiniserende hormon (LH) og FSH gennem en negativ feedbackmekanisme. Østrogener fungerer for at reducere de forhøjede niveauer af disse hormoner set hos postmenopausale kvinder.

Endogen progesteron udskilles af æggestokkens placenta og binyrerne. I nærvær af tilstrækkelig østrogenprogesteron omdanner et proliferativt endometrium til et sekretorisk endometrium.

Progesteron forbedrer cellulær differentiering og modsætter sig generelt virkningerne af østrogener ved at reducere østrogenniveauer, hvilket øger lokal metabolisme af østrogener til mindre aktive metabolitter eller inducerer genprodukter, der stumpe cellulære responser på østrogen. Progesteron udøver sine virkninger i målceller ved binding til specifikke progesteronreceptorer, der interagerer med progesteron -responselementer i målgener. Progesteronreceptorer er blevet identificeret i den kvindelige reproduktionskanal -bryst -hypofysehypothalamus og centralnervesystemet.

Farmakodynamik

Generelt forudsiger en serumøstrogenkoncentration ikke en individuel kvindes terapeutiske respons på Bijuva eller hendes risiko for ugunstige resultater. Ligeledes eksponeringssammenligninger på tværs af forskellige østrogenprodukter for at udlede effektivitet eller sikkerhed for den enkelte kvinde er muligvis ikke gyldig.

Farmakokinetik

Absorption

Den orale absorption af både østradiol og progesteron er underlagt første-pass metabolisme. Efter flere doser af Bijuva (østradiol og progesteron) kapsler administreret med mad Tmax (det tidspunkt, hvor den maksimale koncentration opnås) for østradiol, er ca. 3 til 6 timer og ca. 3 timer for progesteron (figur 1 figur 2 og tabel 2 nedenfor). Stabil tilstand for både østradiol- og progesteronkomponenter i Bijuva såvel som østradiols vigtigste metabolit estrone opnås inden for syv dage. En dosisafhængig stigning i AUC0-T og Cmax af østradiol og en lidt mere end proportionalitetsstigning i AUC0-T og Cmax af estrone blev observeret, når dosis af østradiol blev forøget fra 0,5 mg/dag til 1 mg/dag (tabel 2).

Figur 1: Gennemsnitlig steady-state serum østradiolkoncentrationer efter daglig oral administration af 0,5 mg østradiol/100 mg progesteron eller 1 mg østradiol/100 mg progesteron med mad (baseline justeret på dag 7)

Estradiol

Figur 2: Gennemsnitlig steady-state serum progesteronkoncentrationer efter daglig oral administration på 0,5 mg østradiol/100 mg progesteron eller 1 mg østradiol/100 mg progesteron med mad (baseline justeret på dag 7)
Progesteron

Tabel 2: Gennemsnit (SD) stabile farmakokinetiske parametre efter administration af kapsler indeholdende 0,5 mg østradiol/100 mg progesteron eller 1 mg østradiol/100 mg progesteron med mad hos raske postmenopausale kvinder (baseline justeret på dag 7)

Fødeeffekt

Samtidig indtagelse af fødevarer øgede AUC og Cmax af progesteronkomponenten i Bijuva i forhold til en fastende tilstand, når de blev administreret i en dosis på 100 mg. I en undersøgelse, hvor Bijuva blev administreret til postmenopausale kvinder i en dosis på 1 mg østradiol/100 mg progesteron inden for 30 minutter efter at have startet et fedtfattigt måltid, blev Cmax og AUC af progesteron 162% og 79% højere i forhold til den fastende tilstand og medianen Tmax af progesteron blev forsinket fra 2 timer til 3 timer. Samtidig indtagelse af fødevarer havde ingen indflydelse på AUC for østradiolkomponenten i Bijuva, men faldt Cmax med ca. 54% og forsinkede median Tmax fra 1 time til 12 timer.

Fordeling

Estradiol

Fordelingen af ​​eksogene østrogener svarer til den for endogene østrogener. Østrogener er vidt fordelt i kroppen og findes generelt i højere koncentrationer i kønshormonmålorganerne. Østrogener, der cirkulerer i blodet, er stort set bundet til SHBG og albumin.

Progesteron

Progesteron is approximately 96% to 99% bound to serum proteins primarily to serum albumin (50% to 54%) og transcortin (43% to 48%).

Eliminering

Efter gentagelsesdosering med Bijuva (østradiol og progesteron) kapsler 0,5 mg/100 mg eller 1 mg/100 mg var halveringstiden for østradiol 28 ± 10 timer og 26 ± 15 timer og halveringstiden for progesteron var henholdsvis 9 ± 3 timer og 10 ± 3 timer (tabel 2).

Metabolisme

Estradiol

Eksogene østrogener metaboliseres på samme måde som endogene østrogener. Der findes cirkulerende østrogener i en dynamisk ligevægt af metaboliske interkonversioner. Disse transformationer finder sted hovedsageligt i leveren. Estradiol omdannes reversibelt til estrone, og begge kan omdannes til østriol den største urinmetabolit. Østrogener gennemgår også enterohepatisk recirkulation via sulfat og glucuronidkonjugering i leverens galdeudskillelse af konjugater i tarmen og hydrolyse i tarmen efterfulgt af reabsorption. Hos postmenopausale kvinder findes der en betydelig del af de cirkulerende østrogener som sulfatkonjugater, især estronsulfat, der tjener som et cirkulerende reservoir til dannelse af mere aktive østrogener.

Progesteron

Progesteron is metabolized primarily by the liver largely to pregnanediols og pregnanolones. Pregnanediols og pregnanolones are conjugated in the liver to glucuronide og sulfate metabolites. Progesteron metabolites which are excreted in the bile may be deconjugated og may be further metabolized in the intestine via reduction dehydroxylation og epimerization.

Udskillelse

Estradiol

Estradiol estrone og estriol are excreted in the urine along with glucuronide og sulfate conjugates.

Progesteron

Glucuronid- og sulfatkonjugater af graviditet og gravidanolon udskilles i galden og urinen. Progesteronmetabolitter fjernes hovedsageligt af nyrerne. Progesteronmetabolitter, der udskilles i galden, kan gennemgå enterohepatisk genanvendelse eller kan udskilles i fæces.

Kliniske studier

Effekter på vasomotoriske symptomer hos postmenopausale kvinder

Effektiviteten og sikkerheden af ​​Bijuva (østradiol og progesteron) kapsler 0,5 mg/100 mg og 1 mg/100 mg på moderat til svære vasomotoriske symptomer (hot flushes) på grund af overgangsalderen blev undersøgt i en 12-ugers randomiseret dobbeltblind placeboks-controlleret substudy af en enkelt 52-ugers sikkerhedsundersøgelse. I alt 726 postmenopausale kvinder blev randomiseret til flere dosiskombinationer af østradiol og progesteron og placebo; Disse kvinder var 40 til 65 år (gennemsnit 54,6 år) og havde mindst 50 moderat til svære vasomotoriske symptomer om ugen ved baseline. Det gennemsnitlige antal år siden sidste menstruationsperiode var 5,9 år med alle kvinder, der gennemgik naturlig overgangsalder. Den primære effektivitetspopulation bestod af kvinder, der selv identificerede deres race som: hvid (67%) sort/afroamerikansk (31%) og andre (NULL,1%). I de substudy -evalueringseffekter på moderat til svære vasomotoriske symptomer modtog i alt 149 kvinder Bijuva (estradiol og progesteron) kapsler 0,5 mg/100 mg 141 kvinder modtog Bijuva (østradiol og progesteron) kapsel 1 mg/100 mg og 135 kvinder modtog placering.

De evaluerede co-primære effektivitetsdepunkter inkluderede: 1) Gennemsnitlig ugentlig reduktion i hyppigheden af ​​moderat til svære vasomotoriske symptomer med bijuva sammenlignet med placebo i uger 4 og 12 og 2) Gennemsnitlig ugentlig reduktion i sværhedsgraden af ​​moderat til svære vasomotorsymptomer med Bijuva sammenlignet med placebo i uger 4 og 12.

Samlede Bijuva (østradiol og progesteron) kapsler 0,5 mg/100 mg og 1 mg/100 mg statistisk reduceret både hyppigheden og sværhedsgraden af ​​moderat til svær vasomotoriske symptomer fra baseline sammenlignet med placebo ved uge 4 og 12. Ændringen fra baseline i hyppigheden og sværhedsgraden af ​​vasomotorsymptomer, der blev observeret og forskellen fra placering fra placering af placering i tabel 3 og tabel 4.

Tabel 3: Gennemsnitlig ugentlig ændring fra baseline og forskel fra placebo i hyppigheden af ​​moderat til svære vasomotoriske symptomer

Tabel 4: Gennemsnitlig ugentlig ændring fra baseline og forskel fra placebo i sværhedsgraden af ​​moderat til svære vasomotoriske symptomer

Justering for potentielle konfunder, såsom BMI-rygning af alkoholbrug og baseline-østradiolniveaubehandling med Bijuva (estradiol og progesteron) kapsler 0,5 mg/100 mg eller 1 mg/100 mg demonstrerede ikke statistisk signifikante reduktioner i både frekvens og alvorlighed af moderat til alvorlige vasomotor-symptomer ved uge 12 i kvinder, der selv-identificerede som sort/afroamerikanere (data ikke vist).

Effekter på endometrium hos postmenopausale kvinder

Effekter af Bijuva (estradiol og progesteron) kapsler 0,5 mg/100 mg og 1 mg/100 mg på endometrial hyperplasi og endometrial malignitet blev vurderet i det 52-ugers sikkerhedsforsøg. Den endometriale sikkerhedspopulation omfattede kvinder, der havde taget mindst en dosis Bijuva (østradiol og progesteron) kapsler 0,5 mg/100 mg eller 1 mg/100 mg og havde baseline- og post-baseline endometriale biopsier. During the trial endometrial biopsy assessments revealed one (1) case of endometrial hyperplasia and no cases of endometrial cancer in women who received BIJUVA (estradiol and progesterone) 0.5 mg/100 mg capsules one (1) case of endometrial hyperplasia and no cases of endometrial cancer in women who received BIJUVA (estradiol and progesteron) 1 mg/100 mg kapsler og ingen tilfælde af endometrial hyperplasi eller endometrial kræft hos kvinder, der modtog placebo (se tabel 5).

Tabel 5: Forekomst af endometrial hyperplasi efter op til 12 måneders behandling

Seks (6) tilfælde af forstyrrede proliferative endometrium blev rapporteret for Bijuva (estradiol og progesteron) kapsler 0,5 mg/100 mg og fire (4) tilfælde af forstyrrede proliferative endometrium blev også rapporteret for Bijuva (estradiol og progesteron) kapsuler 1 MG/100 mg i 52-vin-sikkerhed.

Effekter på livmoderblødning eller plettet hos postmenopausale kvinder

Uterinblødning eller plettering blev evalueret i den 52-ugers sikkerhedsundersøgelse ved daglig dagbog. Ved 52 uger blev kumulativ amenoré rapporteret af 67,6% af kvinder, der modtog Bijuva (østradiol og progesteron) kapsler 0,5 mg/100 mg 56,1% af kvinder, der modtog Bijuva (østradiol og progesteron) kapsler 1 mg/100 mg og 78,9%, der modtog placering af placering.

Kvinders sundhedsinitiativundersøgelser

WHI tilmeldte cirka 27000 overvejende sunde sunde postmenopausale kvinder i to substudies for at vurdere risikoen og fordelene ved daglig oral CE (NULL,625 mg) -alone eller i kombination med MPA (NULL,5 mg) sammenlignet med placebo i forebyggelse af visse kroniske sygdomme. Det primære endepunkt var forekomsten af ​​CHD (defineret som ikke -dødelig MI Silent MI og CHD -død) med invasiv brystkræft som det primære ugunstige resultat. Et globalt indeks omfattede den tidligste forekomst af CHD -invasivt brystkræftslaget PE -endometrial kræft (kun i CE plus MPA -substudy) kolorektal kræfthoftbrud eller død på grund af andre årsager. Disse substudies vurderede ikke virkningerne af CE plus MPA eller CE-alone på menopausale symptomer.

Whi østrogen plus progestin substudy

WHI -østrogen plus progestin -substudy blev stoppet tidligt. I henhold til den foruddefinerede stopregel efter en gennemsnitlig opfølgning på 5,6 års behandling overskred den øgede risiko for invasiv brystkræft og kardiovaskulære begivenheder de specificerede fordele, der er inkluderet i det globale indeks. Den absolutte overskydende risiko for begivenheder inkluderet i det globale indeks var 19 pr. 10000 kvindelige år.

For de resultater, der er inkluderet i WHI Global Index, der nåede statistisk betydning efter 5,6 års opfølgning af de absolutte overskydende risici pr. 10000 kvindelige år i gruppen behandlet med CE plus MPA var 7 flere CHD-begivenheder 8 flere slagtilfælde 10 flere PE'er og 8 flere invasive brystkræftformer, mens de absolutte risikoredninger pr. 10000 kvindelige år var 6 færre kolorektale kræft og 5 færre hip-frakturer.

Resultaterne af CE plus MPA-substudy, som omfattede 16608 kvinder (gennemsnitligt 63 års aldersområde 50 til 79; 83,9% hvide 6,8% sort 5,4% latinamerikanske 3,9% andre) er vist i tabel 6. Disse resultater reflekterer centralt dømme data efter en gennemsnitlig opfølgning på 5,6 år.

Tabel 6: Relativ og absolut risiko set i østrogen plus progestin substudy af WHI i gennemsnit 5,6 år ^ab

Tidspunkt for påbegyndelse af østrogen plus progestin -terapi i forhold til starten af ​​overgangsalderen kan påvirke den samlede risikofordelprofil. WHI-østrogen plus progestin substudy stratificeret efter alder viste hos kvinder 50-59 år en ikke-signifikant tendens mod reduceret risiko for den samlede dødelighed [Fareforhold (HR) 0,69 (95 procent CI 0,44 til 1,07)] .

Whi østrogen-alone substudy

WHI-østrogen-alone-substudy blev stoppet tidligt, fordi der blev observeret en øget risiko for slagtilfælde, og det blev betragtet som ikke yderligere oplysninger om de risici og fordelene ved østrogen-alone i forudbestemte primære endepunkter.

Resultaterne af den østrogen-alone-substudy, der omfattede 10739 kvinder (gennemsnitligt 63 år område 50 til 79; 75,3% hvid 15,1% sort 6,1% latinamerikansk 3,6% procent anden) efter en gennemsnitlig opfølgning på 7,1 år er vist i tabel 7.

Tabel 7: Relativ og absolut risiko set i den østrogen-alone substudy af WHI ^a

For de resultater, der er inkluderet i WHI Global-indekset, der nåede statistisk betydning, var den absolutte overskydende risiko pr. 10000 kvindelige år i gruppen behandlet med CE-Alone yderligere 12 slag, mens den absolutte risikoreduktion pr. 10000 kvindelige år var 7 færre hoftefrakturer. ⁹ Den absolutte overskydende risiko for begivenheder inkluderet i det globale indeks var en ikke-signifikant 5 begivenheder pr. 10000 kvindelige år. Der var ingen forskel mellem grupperne med hensyn til dødelighed af al årsagen.

Ingen samlet forskel for primære CHD-begivenheder (ikke-dødelig MI-tavse MI og CHD-død) og invasiv brystkræftforekomst hos kvinder, der modtog CE-Alone sammenlignet med placebo, blev rapporteret i slutcentralt bedømt resultater fra den østrogen-alone substudy efter en gennemsnitlig opfølgning på 7,1 år.

Centralt bedømte resultater for slagtilfælde fra den østrogen-alone substudy efter en gennemsnitlig opfølgning på 7,1 år rapporterede ingen signifikant forskel i fordelingen af ​​slagtilfælde undertype eller sværhedsgrad, herunder dødelige slagtilfælde hos kvinder, der modtager CE-Alone sammenlignet med placebo. Østrogen-alene øgede risikoen for iskæmisk slagtilfælde, og denne overskydende risiko var til stede i alle undersøgte undergrupper. ¹⁰

Tidspunkt for påbegyndelse af østrogen-alone terapi i forhold til starten af overgangsalderen Kan påvirke den samlede risikofordelprofil. WHI østrogen-alone substudy stratificeret efter alder viste hos kvinder 50-59 år en ikke-signifikant tendens mod reduceret risiko for CHD [HR 0,63 (95% Cl 0,36 til 1,09)] og overall mortality [HR 0,71 (95% Cl 0,46 er 1,11)] .

Kvinders sundhedsinitiativhukommelsesundersøgelse

The WHIMS estrogen plus progestin ancillary study of WHI enrolled 4532 predominantly healthy postmenopausal women 65 years of age and older (47% were 65 to 69 years of age; 35% were 70 to 74 years; 18% were 75 years of age and older) to evaluate the effects of daily CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) on the incidence of probable dementia (primary resultat) sammenlignet med placebo.

Efter en gennemsnitlig opfølgning på 4 år var den relative risiko for sandsynlig demens for CE plus MPA versus placebo 2,05 (95% CI 1,21 til 3,48). Den absolutte risiko for sandsynlig demens for CE plus MPA versus placebo var 45 mod 22 pr. 10000 kvindelige år. Sandsynlig demens som defineret i denne undersøgelse omfattede Alzheimers sygdom (AD) vaskulær demens (VAD) og blandede typer (med træk ved både AD og VAD). Den mest almindelige klassificering af sandsynlig demens i behandlingsgruppen og placebogruppen var AD. Da den supplerende undersøgelse blev udført hos kvinder 65 til 79 år, er det ukendt, om disse fund gælder for yngre postmenopausale kvinder [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

The WHIMS estrogen-alone ancillary study of WHI enrolled 2947 predominately healthy hysterectomized postmenopausal women 65 to 79 years of age and older (45% were 65 to 69 years of age; 36% were 70 to 74 years of age; 19% were 75 years of age and older) to evaluate the effects of daily CE (0.625 mg)-alone on the incidence of probable Demens (primært resultat) sammenlignet med placebo.

Efter en gennemsnitlig opfølgning på 5,2 år var den relative risiko for sandsynlig demens for CE-alene versus placebo 1,49 (95% Cl 0,83 til 2,66). Den absolutte risiko for sandsynlig demens for CE-Alone versus placebo var 37 mod 25 tilfælde pr. 10000 kvindelige år. Sandsynlig demens som defineret i denne undersøgelse inkluderede AD VAD og blandede typer (med funktioner i både AD og VAD). Den mest almindelige klassificering af sandsynlig demens i behandlingsgruppen og placebogruppen var AD. Da den supplerende undersøgelse blev udført hos kvinder 65 til 79 år, er det ukendt, om disse fund gælder for yngre postmenopausale kvinder [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Når data fra de to populationer blev samlet som planlagt i WHIMS -protokollen, var den rapporterede samlede relative risiko for sandsynlig demens 1,76 (95% CI 1,19 til 2,60). Forskelle mellem grupper blev tydelige i det første behandlingsår. Det er ukendt, om disse fund gælder for yngre postmenopausale kvinder [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Referencer

9. Jackson Rd et al. Effekter af konjugeret hestestrogen på risikoen for brud og BMD hos postmenopausale kvinder med hysterektomi: resultater fra kvindernes sundhedsinitiativ randomiserede forsøg. J Bone Miner Res. 2006; 21: 817-828.

10. Hendrix Sl et al. Effekter af konjugeret hesteøstrogen på slagtilfælde i kvindernes sundhedsinitiativ. Cirkulation. 2006; 113: 2425-2434.

Patientinformation til Bijuva

Bijuva ^®
(Bi Joo 'Vah)
(østradiol og progesteron) kapsler til mundtlig brug

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Bijuva (en kombination af østrogen og progestogen)?

• Brug ikke østrogener med eller uden progestogener for at forhindre hjertesygdommehjerteanfald slagtilfælde eller demens (tilbagegang af hjernefunktion).
• Brug af østrogener med progestogener kan øge dine chancer for at få hjerteanfald slagtilfælde brystkræft eller blodpropper.
• Brug af østrogener med progestogener kan øge din chance for at få demens baseret på en undersøgelse af kvinder 65 år og ældre.
• Brug af østrogen-alone kan øge din chance for at få kræft i livmoderen.
• Brug ikke østrogen-alone til at forhindre hjerteanfald i hjertesygdomme eller demens (tilbagegang af hjernefunktion).
• Brug af østrogen-alone kan øge dine chancer for at få slagtilfælde eller blodpropper.
• Brug af østrogen-alone kan øge din chance for at få demens baseret på en undersøgelse af kvinder 65 år og ældre.
• Kun et østrogen med progestogenprodukt og dosis har vist sig at øge dine chancer for at få hjerteanfald slagtilfælde brystkræftblodpropper og demens. Kun et østrogen-alene produkt og dosis har vist sig at øge dine chancer for at få slagtilfælde blodpropper og demens. Fordi andre produkter og doser ikke er undersøgt på samme måde som det ikke vides, hvordan brugen af ​​Bijuva vil påvirke dine chancer for disse forhold. Du og din sundhedsudbyder skal tale regelmæssigt om, hvorvidt du stadig har brug for behandling med Bijuva.

Hvad er Bijuva?

• Bijuva is a prescription medicine that contains two kinds of hormones an estrogen og a progestogen.

Hvad bruges Bijuva til?

Bijuva is used after overgangsalderen to Reducer moderat til svære hetetokter.

Østrogener er hormoner lavet af en kvindes æggestokke. Æggestokkene holder normalt op med at fremstille østrogener, når en kvinde er mellem 45 og 55 år gammel. Dette fald i kropsøstrogenniveauer forårsager ændringen af ​​liv eller overgangsalder (slutningen af ​​de månedlige menstruationsperioder). Nogle gange fjernes begge æggestokke under en operation, før den naturlige overgangsalder finder sted. Det pludselige fald i østrogenniveauer forårsager kirurgisk overgangsalder.

Når østrogenniveauer begynder at droppe nogle kvinder får meget ubehagelige symptomer såsom følelser af varme i ansigtets hals og bryst eller pludselige intense følelser af varme og sved ( Het blink eller hot flushes). Hos nogle kvinder er symptomerne milde, og de behøver ikke at tage østrogener. I andre kvindelige symptomer kan være mere alvorlige.

Hvem skal ikke bruge Bijuva?

Brug ikke Bijuva, hvis du har fjernet din livmoder (livmoder) (hysterektomi).

Bijuva contains a progestogen to decrease the chance of getting cancer of the livmoder. If you do not have a livmoder you do not need a progestogen og you should not use Bijuva.

Start ikke med at bruge Bijuva, hvis du:

• har nogen usædvanlig vaginal blødning.

  Vaginal blødning after overgangsalderen may be a warning sign of cancer of the livmoder (womb). Your healthcare provider should check any Usædvanlig vaginal blødning to find out the cause.

• er blevet diagnosticeret med en blødende lidelse.
• har i øjeblikket eller har haft visse kræftformer.

  Østrogener kan øge chancerne for at få visse typer kræftformer, herunder kræft i brystet eller livmoderen (livmoderen). Hvis du har eller har haft kræftprat med din sundhedsudbyder om, hvorvidt du skal bruge Bijuva.

• har i øjeblikket eller har haft blodpropper.
• Havde et slagtilfælde eller et hjerteanfald.
• har i øjeblikket eller har haft leverproblemer.
• er allergiske over for Bijuva eller nogen af ​​dens ingredienser. Se listen over ingredienser i Bijuva i slutningen af ​​denne indlægsseddel.

Før du bruger Bijuva, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• Har høje niveauer af fedt i dit blod (triglycerider).
• har nogen usædvanlig vaginal blødning. Vaginal blødning after overgangsalderen may be a warning sign of cancer of the livmoder (womb). Your healthcare provider should check any Usædvanlig vaginal blødning to find out the cause.
• Har andre medicinske tilstande, der kan blive værre, mens du bruger Bijuva. Din sundhedsudbyder skal muligvis tjekke dig mere omhyggeligt, hvis du har visse betingelser, såsom:
  • Astma (hvæsende)
  • Epilepsi (anfald)
  • diabetes
  • migræne
  • Et genetisk problem kaldet Porphyria
  • endometriose
  • lupus
  • angioødem (hævelse i ansigt eller tunge)
  • Hypertension (højt blodtryk)
  • Problemer med dit hjerte lever skjoldbruskkirtel eller nyrer o har højt calcium i dit blod
• kommer til at operere eller vil være på sengen. Din sundhedsudbyder fortæller dig, om du har brug for at stoppe med at bruge Bijuva.
• er gravide eller tror, ​​at du måske er gravid. Bijuva is not for pregnant women.
• er amning. Hormonerne i Bijuva kan passere ind i din modermælk.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-the-counter medicin vitaminer og urtetilskud. Nogle medicin kan påvirke, hvordan Bijuva fungerer. Nogle andre lægemidler og fødevarer kan øge eller mindske koncentrationerne af hormonerne i Bijuva i blodet. Bijuva kan påvirke, hvordan dine andre medicin fungerer, og andre medicin kan påvirke, hvordan Bijuva fungerer. Opbevar en liste over dine medicin, og vis den for din sundhedsudbyder og farmaceut, når du får ny medicin.

Tuss

Hvordan skal jeg bruge Bijuva?

• Tag Bijuva nøjagtigt, som din sundhedsudbyder beder dig om at tage det.
• Tag 1 kapsel gennem munden hver aften med mad.
• Hvis du går glip af en dosis Bijuva, skal du tage den ubesvarede dosis så hurtigt som muligt med mad, medmindre det er inden for to timer efter den næste aften dosis af Bijuva.
• Østrogener skal bruges i den laveste dosis mulig til din behandling og kun så længe som nødvendigt. Du og din sundhedsudbyder skal tale regelmæssigt (for eksempel hver 3. til 6. måned) om, hvorvidt du stod behandling med Bijuva.

Hvad er de mulige bivirkninger af Bijuva?

Bivirkninger grupperes efter, hvor alvorlige de er, og hvor ofte de sker, når du behandles.

Alvorlige, men mindre almindelige bivirkninger inkluderer:

• hjerteanfald
• højt blodtryk
• Slag
• høje niveauer af fedt i dit blod ( triglycerider )
• blodpropper
• leverproblemer
• brystkræft
• Ændringer i skjoldbruskkirtelhormonniveauer
• kræft i foringen af ​​livmoderen (livmoderen)
• hævelse or fluid retention
• kræft i æggestokken
• Kræftændringer af endometriose
• Demens
• Forstørrelse af godartede tumorer i livmoderen (fibroider)
• Galdeblæresygdom
• Forværring af hævelse af ansigt eller tunge (angioødem) i
• Høj eller lavt blodkalciumniveauer kvinder, der har en historie med angioødem
• Ændringer i visionen
• Ændringer i laboratorietestresultater såsom blødningstid og højt blodsukker niveauer

Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du får nogen af ​​følgende advarselsskilte eller andre usædvanlige symptomer, der vedrører dig:

• Nye brystklumper
• Usædvanlig vaginal blødning
• Ændringer i visionen or speech
• Pludselig ny alvorlig hovedpine
• Alvorlige smerter i brystet eller benene med eller uden åndenøds svaghed og træthed
• opkast

Almindelige bivirkninger af Bijuva inkluderer:

• bryst ømhed
• kvalme
• vaginal udflod
• hovedpine
• Vaginal blødning
• Bekken smerter

Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har nogen bivirkninger, der generer dig eller ikke går væk. Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Bijuva. Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088. Du kan også rapportere bivirkninger til terapeuticsmd ^® på 1-888-228-0150.

Hvad kan jeg gøre for at sænke mine chancer for en alvorlig bivirkning med Bijuva?

• Tal regelmæssigt med din sundhedsudbyder om, hvorvidt du skal fortsætte med at bruge Bijuva.
• Hvis du har en livmoder -tale med din sundhedsudbyder om, hvorvidt Bijuva er det rigtige for dig.
• Generelt anbefales tilsætning af et progestogen til en kvinde med en livmoder for at reducere chancen for at få kræft i livmoderen (livmoderen).
• Se din sundhedsudbyder med det samme, hvis du får vaginal blødning, mens du bruger Bijuva.
• Har en bækkeneksamen brysteksamen og mammogram (bryst røntgenbillede) hvert år, medmindre din sundhedsudbyder fortæller dig noget andet.
• Hvis medlemmer af din familie har haft brystkræft, eller hvis du nogensinde har haft brystklumper eller et unormalt mammogram (bryst røntgenbillede), skal du muligvis have brysteksamen oftere.
• Hvis du har højt blodtryk højt kolesterol (fedt i blodet) er diabetes overvægtige, eller hvis du bruger tobak, kan du have højere chancer for at få hjertesygdomme.

Bed din sundhedsudbyder om måder at sænke dine chancer for at få hjertesygdomme.

Hvordan skal jeg opbevare Bijuva?

• Opbevares ved stuetemperatur mellem 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).
• Hold Bijuva og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv anvendelse af Bijuva.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke Bijuva til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Bijuva til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem. Du kan bede din farmaceut eller sundhedsudbyder om information om Bijuva, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i Bijuva?

Aktive ingredienser: Estradiol og progesteron.

Inaktive ingredienser: Ammoniumhydroxidethanolethylacetat FD

Bijuva is supplied in blister cartons of 30 capsules.

For information, gå til www.therapeuticsmd.com eller ring Therapeuticsmd Inc. på 1-877-833-0176.

Denne patientinformation er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.