Bylvay

Beskrivelse af bylvay

Den aktive ingrediens i bylvay (Odevixibat) kapsler og bylvay (Odevixibat) orale pellets en ileal endog Acid Transporter (IBAT) -inhibitor er (2s) -2-{[(2R) -2- (2-{[33-dibutyl-7- (methylsulfanyl) -11-dioxo-5phenyl-2345-tetrahydro-1h-1λ ⁶ 25-Benzothiadiazepin-8yl] oxy} acetamido) -2- (4Hydroxyphenyl) acetly] amino} butansyre, der er formuleret som sesquihydratet med følgende kemiske struktur:

Den molekylære formel er C ₃₇ H ₄₈ N ₄ O ₈ S ₂ x 1,5 timer ₂ O med en molekylvægt på 768,0 g/mol (vandfri 740,9 g/mol). Odevixibat sesquihydrat er en hvid til off-white fast stof. Dens opløselighed i vandige opløsninger er pH-afhængige og øges med øget pH.

Bylvay er tilgængelig for oral administration som orale pellets indeholdende Odevixibat sesquihydrat svarende til 200 mcg eller 600 mcg Odevixibat og som kapsler indeholdende odevixibat sesquihydrat ækvivalent til 400 mcg eller 1200 mcg af Odevixibat og følgende excipients: hypromellose og mikrocryblinecelle.

Kapselskaller til de orale pellets indeholder hypromellosetitandioxid og gult jernoxid.

Kapselskaller til kapslerne indeholder hypromellose rødt jernoxid titandioxid og gult jernoxid.

bupropion hcl xl 150 mg høj

Imprintblækket indeholder ferrosoferrisk oxid/sort jernoxid og shellacglasur.

Anvendelser til bylvay

Progressiv familiær intrahepatisk kolestase (PFIC)

Bylvay er indikeret til behandling af kløe hos patienter 3 måneders alder og ældre med PFIC.

Begrænsninger af brug

• Bylvay er muligvis ikke effektiv i en undergruppe af PFIC Type 2-patienter med specifikke ABCB11-varianter, der resulterer i ikke-funktionelt eller fuldstændig fravær af galde salteksportpumpeprotein [se Klinisk farmakologi og Kliniske studier ].

Alagille Syndrome (Algs)

Bylvay er indikeret til behandling af kolestatisk kløe hos patienter 12 måneders alder og ældre med algs.

Dosering til bylvay

Anbefalet dosering til progressiv familiær intrahepatisk kolestase (PFIC) hos patienterede 3 måneder og ældre

• Den anbefalede dosering af Bylvay er 40 mcg/kg taget oralt en gang dagligt om morgenen med et måltid. Tabel 1 nedenfor viser den anbefalede en gang daglig dosering efter kropsvægt.
• Hvis der ikke er nogen forbedring i kløe efter 3 måneder, kan doseringen øges i trin på 40 mcg/kg op til 120 mcg/kg en gang dagligt for ikke at overskride en daglig dosering på 6 mg/dag.
• Bylvay orale pellets er beregnet til brug af patienter, der vejer mindre end 19,5 kg.
• Bylvay -kapsler er beregnet til brug af patienter, der vejer 19,5 kg eller derover.

Tabel 1. Anbefalet dosering til PFIC hos patienter i alderen 3 måneder og ældre (40 mcg/kg/dag)

Anbefalet dosering til Alagille Syndrome (ALGS) hos patienter i alderen 12 måneder og ældre

• Den anbefalede dosering af Bylvay er 120 mcg/kg taget oralt en gang dagligt om morgenen med et måltid. Tabel 2 nedenfor viser den anbefalede en gang daglig dosering efter kropsvægt.
• Bylvay orale pellets er beregnet til brug af patienter, der vejer mindre end 19,5 kg.
• Reference -ID: 5553596
• Bylvay -kapsler er beregnet til brug af patienter, der vejer 19,5 kg eller derover.

Tabel 2. Anbefalet dosering til algs hos patienter i alderen 12 måneder og ældre (120 mcg/kg/dag)

Doseringsmodifikation til håndtering af bivirkninger

Tolerabilitet for Alagille Syndrome (ALGS)

Dosisreduktion til 40 mcg/kg/dag (tabel 1) kan overvejes, hvis der opstår tolerabilitetsproblemer i mangel af andre årsager. Når tolerabilitetsproblemer stabiliserer stigningen til 120 mcg/kg/dag.

Leverprøve abnormiteter

Opret baseline -mønsteret for variabilitet i levertest inden bylvay, så potentielle tegn på leverskade kan identificeres. Overvåg leverprøver (f.eks. Alt [alaninaminotransferase] ast [aspartataminotransferase] TB [total bilirubin] dB [direkte bilirubin] og internationalt normaliseret forhold [INR]) under behandling med bylvay. Afbryd bylvay, hvis der forekommer nye abnormiteter i levertesttest eller symptomer, der er i overensstemmelse med klinisk hepatitis, observeres [se Advarsler og forholdsregler ].

Når leverprøven abnormiteter enten vender tilbage til basisværdier eller stabiliseres ved en ny basisværdi, skal du overveje at genstarte Bylvay ved den anbefalede dosering [se Anbefalet dosering til progressiv familiær intrahepatisk kolestase (PFIC) hos patienter i alderen 3 måneder og ældre anbefalet dosering til Alagille -syndrom (ALGS) hos patienter i alderen 12 måneder og ældre ]. Consider discontinuing Bylvay permanently if Leverprøve abnormiteter recur.

Afbryd Bylvay permanent, hvis en patient oplever en leverdugningsbegivenhed (f.eks. Variceal blødning ascites lever encephalopati).

Forberedelse og administrationsinstruktioner

• For patienter, der tager galdesyrebindende harpikser, tager Bylvay mindst 4 timer før eller 4 timer efter at have taget en galdesyrebindende harpiks [se Lægemiddelinteraktioner ].
• Knus ikke eller tyggekapsler.

Orale pellets

• Bland indholdet af skallen indeholdende orale pellets i blød mad eller en væske (som beskrevet nedenfor).
• Kasser de tømte skaller. Lad ikke dit barn sluge de uåbnede skaller, der indeholder de orale pellets.

Administrationsinstruktioner til patienter, der er i stand til at sluge blød mad

1. Administrer Bylvay med det første morgenmåltid.
2. Placer en lille mængde (op til 2 spsk [30 ml]) blød mad (æble sauce havregryn banan eller gulerodspure chokolade eller rispudding) i en skål. Hold den bløde mad ved eller køligere end stuetemperatur.
3. Åbn skallen, der indeholder orale pellets, og tøm indholdet i skålen med blød mad. Tryk forsigtigt den orale pelletskal for at sikre, at alt indhold er spredt.
4. Hvis dosis kræver mere end en skal af orale pellets gentager trin 3.
5. Bland forsigtigt, indtil det er godt spredt og administrer hele dosis med det samme.
6. Følg dosis med modermælkens spædbørnsformel eller anden alders-passende væske.
7. Opbevar ikke blandingen til fremtidig brug.
8. For patienter, der ikke er i stand til at sluge blød mad, se nedenstående instruktioner.

Administrationsinstruktioner med væsker (ved hjælp af en oral doseringssprøjte)

1. Administrer Bylvay med det første morgenmåltid.
2. Åbn skallen indeholdende orale pellets, og tøm indholdet i en lille blandekop. Tryk forsigtigt på skallen indeholdende orale pellets for at sikre, at alt indhold er tømt i blandekoppen.
3. Hvis dosis kræver mere end en skal af orale pellets gentager trin 2.
4. Tilsæt 1 teskefuld (5 ml) af en aldersmæssig væske (for eksempel modermælkens spædbørnsformel eller vand).
5. Lad pellets sidde i væsken i cirka 5 minutter for at tillade komplet befugtningsmindelse: De orale pellets opløses ikke i væsken.
6. Efter 5 minutters placering af spidsen af ​​den orale sprøjte helt i blandekoppen. Træk stemplet på sprøjten langsomt op for at trække den flydende/pelletblanding tilbage i sprøjten. Skub stemplet forsigtigt ned igen for at udvise flydende/pelletblandingen tilbage i blandekoppen. Gør dette 2 til 3 gange for at sikre fuldstændig blanding af pellets i væsken.
7. Træk hele indholdet tilbage i den orale sprøjte ved at trække stemplet på enden af ​​sprøjten.
8. Læg spidsen af ​​sprøjten i fronten af ​​patientens mund mellem tungen og munden side, og skub derefter forsigtigt stemplet ned for at sprøjte væske/pelletblandingen mellem dit barns tunge og munden. Sprøjt ikke væske/pelletblanding bagpå barnets hals, fordi dette kan forårsage knebling eller kvælning.
9. Administrer ikke via en flaske eller en sippy kop, fordi de orale pellets ikke passerer gennem åbningen. De orale pellets opløses ikke i væske.
10. Følg dosis med modermælkens spædbørnsformel eller anden alders-passende væske.
11. Hvis en pellet/flydende blanding forbliver i blandingskopen gentag trin 7 og trin 8, indtil hele dosis er blevet administreret.
12. Kontroller barnets mund for at sikre, at al den flydende/pelletblanding er blevet slugt.

Kapsler

Administrationsinstruktioner

1. Tag om morgenen med et måltid.
2. Sluk kapslen hel med et glas vand.
3. Alternativt for patienter, der ikke er i stand til at sluge kapslerne hele bylvay-kapsler, kan der åbnes og drysses og blandes med en lille mængde blød mad eller blandes med en aldersmæssig væske. Følg anvisningerne ovenfor for orale pellets for at forberede og administrere en sådan blanding.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Orale pellets

• 200 mcg : kapsel med elfenben uigennemsigtig hætte og hvid uigennemsigtig krop; præget A200 (sort blæk).
• 600 mcg : kapsel med elfenben uigennemsigtig hætte og krop; præget A600 (sort blæk).

Kapsler

• 400 mcg : Kapsel med medium orange uigennemsigtig hætte og hvid uigennemsigtig krop; præget A400 (sort blæk).
• 1200 mcg : Kapsel med medium orange uigennemsigtig hætte og krop; præget A1200 (sort blæk).

Orale pellets

200 mcg Orale pellets : leveret som størrelse 0 kapsel med elfenben uigennemsigtig hætte og hvid uigennemsigtig krop; præget A200 (sort blæk). Leveres i flasker på 30 med børnebestandig lukning ( NDC 15054-3301-1).

600 mcg Orale pellets : leveret som størrelse 0 kapsel med elfenben uigennemsigtig hætte og krop; præget A600 (sort blæk). Leveres i flasker på 30 med børnebestandig lukning ( NDC 15054-3303-1).

Kapsler

400 mcg Capsule : Leveres som størrelse 3 kapsel med medium orange uigennemsigtig hætte og hvid uigennemsigtig krop; præget A400 (sort blæk). Leveres i flasker på 30 med børnebestandig lukning ( NDC 15054-3302-1).

1200 mcg Capsule: Leveres som størrelse 3 kapsel med medium orange uigennemsigtig hætte og krop; præget A1200 (sort blæk). Leveres i flasker på 30 med børnebestandig lukning ( NDC 15054-3304-1).

Opbevaring og håndtering

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt mellem 15 ° C og 30 ° C (mellem 59 ° F og 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur].

Fremstillet til: Ipsen Biopharmaceuticals Inc. One Main Street Cambridge MA 02142. Revideret: mar 2025

Bivirkninger til bylvay

Følgende bivirkninger diskuteres mere detaljeret i andre sektioner af etiketten:

• Hepatotoksicitet [se Advarsler og forholdsregler ]
• Diarré [se Advarsler og forholdsregler ]
• Fedtopløselig vitaminmangel [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

PFIC kliniske studier

Forsøg 1 er en randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret 24-ugers undersøgelse af to dosisniveauer af bylvay (40 mcg/kg og 120 mcg/kg) administreret en gang dagligt [se Kliniske studier ]. Sixty-two patients were rogomized (1:1:1) to receive one of the following:

• Bylvay 40 mcg/kg/dag (n = 23)
• Bylvay 120 mcg/kg/dag (n = 19) eller
• Placebo (n = 20).

Tabel 3 opsummerer hyppigheden af ​​bivirkninger rapporteret i ≥2% og med en hastighed større end placebo hos patienter behandlet med bylvay i forsøg 1. De mest almindelige bivirkninger, der blev observeret i forsøg 1, omfattede diarré leverprøve abnormiteter opkastning af mavesmerter og fedtopløselig vitaminmangel.

Tabel 3. Almindelige bivirkninger ^a Fra en klinisk undersøgelse af bylvay hos patienter med progressiv familiær intrahepatisk kolestase (forsøg 1)

Forsøg 2 er en 72-ugers open-label-enkeltarmsundersøgelse hos PFIC Type 1 2 og 3 patienter. Alder for de tilmeldte patienter varierede fra 4 måneder til 26 år. Bylvay 120 mcg/kg/dag blev administreret en gang dagligt. I alt 116 PFIC-patienter blev tilmeldt, hvoraf 56 patienter blev rullet over fra forsøg 1. Ud over patienter, der blev rullet over fra forsøg 1, blev yderligere 60 patienter tilmeldt forsøg 2. Behandling-opstående bivirkninger var ens som observeret i forsøgsgen (3%) Langvarig protrombintid (2%) og variceal blødning stomi blødning hæmatochezia og rektal blødning ( <1% each). The most common reason for Bylvay treatment interruption was Leverprøve abnormiteter (increases in ALT AST direct og total bilirubin).

Af de 33 patienter, der ophørte med Bylvay i forsøg 2, gennemgik eller blev henvist til levertransplantation og en patient gennemgik kirurgisk galdedigion (SBD). Der var i alt 19 patienter, der gennemgik kirurgisk intervention i forsøg 2 med en patient, der havde SBD efterfulgt af levertransplantation 15 patienter, der gennemgik levertransplantation alene og tre patienter, der gennemgik SBD alene.

Algs kliniske studier

Forsøg 3 er en randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret 24-ugers undersøgelse af et enkelt dosisniveau af Bylvay (120 mcg/kg) administreret en gang dagligt [Se Kliniske studier ]. Fifty-two patients were rogomized (2:1) to receive one of the following:

• Bylvay 120 mcg/kg/dag (n = 35) or
• Placebo (n = 17).

Tabel 4 opsummerer hyppigheden af ​​bivirkninger hos patienter med ALG'er rapporteret i ≥5% og med en hastighed, der er større end placebo hos patienter behandlet med Bylvay i forsøg 3. ingen patienter, der afbrød undersøgelsesbehandling på grund af en bivirkning. De mest almindelige bivirkninger, der blev observeret i forsøg 3, omfattede diarré mavesmerter hæmatom og decreased weight.

Tabel 4. Almindelige bivirkninger ^a Fra en klinisk undersøgelse af bylvay hos patienter med Alagille -syndrom (forsøg 3)

Forsøg 4 er en 72-ugers open-label-udvidelsesundersøgelse hos 49 pædiatriske patienter med algs i alderen 1 til 15 år. Bylvay 120 mcg/kg/dag blev administreret en gang dagligt. Bivirkninger med behandlingsvækst svarede til dem, der blev observeret i forsøg 3. den mest almindelige årsag til bylvay-behandlingsafbrydelse var gastrointestinale lidelser, herunder diarré og mavesmerter.

Hepatotoksicitet

Bylvay -behandling er forbundet med et potentiale for DILI.

I PFIC- og ALGS-forsøgsbehandlingsovervågningsforhøjelserne af leverprøver eller forværring af leverprøver forekom. Af de seks patienter, der oplevede Dili, gennemgik to levertransplantation.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af bylvay efter godkendelse. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Gastrointestinale lidelser: Gastrointestinal blødning tandkødsblødning af blødning

Undersøgelser : Gamma-glutamyltransferase Forøget hæmoglobin faldt

Nervesystemforstyrrelser : Ekstra-aksial blødning (subdural blødning)

Respiratorisk thorax- og mediastinal lidelser : epistaxis

Lægemiddelinteraktioner til bylvay

Galdesyrebindende harpikser

Administrer galdesyrebindende harpikser (f.eks. Cholestyramine colesevelam eller colestipol) mindst 4 timer før eller 4 timer efter administration af bylvay [se Dosering og administration ]. Bile acid binding resins may bind odevixibat in the gut which may reduce Bylvay efficacy.

azelastin hydrochlorid næsespray bivirkninger

Advarsler om bylvay

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for bylvay

Hepatoxicitet

Bylvay-behandling er forbundet med et potentiale for lægemiddelinduceret leverskade (DILI).

I PFIC- og ALGS-forsøgsbehandlingsovervågningsforhøjelserne af leverprøver eller forværring af leverprøver forekom. Af de seks patienter, der oplevede Dili, gennemgik to levertransplantation.

Få baseline -leverprøver, fordi nogle ALG'er og PFIC -patienter har unormale leverprøver ved baseline. Overvåg patienter ofte i de første 6 til 8 måneder efter startterapi og som klinisk indikeret derefter under behandling med Bylvay. Monitor til højde i levertest til udvikling af leverrelaterede bivirkninger og for fysiske tegn på leverdugning. Hvis leverprøve abnormiteter eller tegn på klinisk hepatitis forekommer i fravær af andre årsager, overvej dosisreduktion eller behandling af behandlingen.

Permanent afbryde Bylvay, hvis en patient oplever følgende:

• vedvarende eller tilbagevendende leverprøve abnormiteter eller
• Efter genkontrolskilte og symptomer, der er i overensstemmelse med klinisk hepatitis eller
• En hepatisk dekompensationsbegivenhed.

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Bylvay er ikke blevet fastlagt hos patienter med dekompenseret cirrhose. Overvåg patienter med kompenseret cirrhose eller portalhypertension oftere og afbryde bylvay, hvis leverdugning forekommer. IBAT -hæmmere inklusive bylvay er kontraindiceret hos patienter med tidligere eller aktive leverdugningsbegivenheder [se Kontraindikationer ].

Diarre

I forsøg 1 blev diarré hos PFIC-patienter rapporteret hos 2 (10%) placebo-behandlede patienter 9 (39%) bylvay-behandlede 40 mcg/kg/dag patienter og 4 (21%) bylvay-behandlet 120 mcg/kg/dag patienter. Behandlingsafbrydelse på grund af diarré forekom hos 2 patienter med 3 begivenheder under behandling med Bylvay 120 mcg/kg/dag. Behandlingsafbrydelse på grund af diarré varierede mellem 3 til 7 dage [se Bivirkninger ]. One patient treated with Bylvay 120 mcg/kg/dag withdrew from Trial 1 due to persistent diarre.

I forsøg 3 blev der rapporteret om diarré hos ALGS-patienter hos 1 placebo-behandlet patient (6%) og i 10 (29%) Bylvay-behandlede patienter [se Bivirkninger ]. No patients interrupted or permanently discontinued Bylvay due to diarre.

Hvis diarré forekommer monitor til dehydrering og behandler hurtigt. Afbryde bylvay -dosering, hvis en patient oplever vedvarende diarré. Genstart bylvay ved 40 mcg/kg/dag, når diarré løser og øger dosis som tolereret, hvis det er relevant. Hvis diarré vedvarer, og der ikke identificeres nogen alternativ etiologi, stopper Stop Bylvay -behandlingen.

Fedtopløselig vitaminmangel

Bylvay kan have negativ indflydelse på absorption af fedtopløselige vitaminer (FSV). FSV inkluderer vitamin A D E og K (målt ved anvendelse af INR -niveauer). PFIC- og ALGS -patienter kan have FSV -mangel ved baseline og suppleres ofte med FSV.

I forsøg 1 hos PFIC-patienter blev der rapporteret om ny indtræden eller forværring af den eksisterende FSV-mangel hos 1 (5%) placebo-behandlet patient og 3 (16%) bylvay-behandlet 120 mcg/kg/dag patienter; Ingen af ​​de patienter, der blev behandlet med bylvay -dosering 40 mcg/kg/dag, havde ny begyndelse eller forværring af eksisterende FSV -mangel.

I forsøg 3 hos ALGS-patienter blev der rapporteret om nye eller forværring af eksisterende FSV-mangel hos 3 (NULL,6%) placebo-behandlede patienter og 3 (NULL,6%) Bylvay-behandlede patienter [se Bivirkninger ].

Få serum FSV -niveauer ved baseline og monitor under behandling sammen med eventuelle kliniske manifestationer af FSV -mangel. Hvis FSV -mangel diagnosticeres supplement med FSV. Hvis FSV -mangel vedvarer eller forværres på trods af tilstrækkelig FSV -supplement, skal du overveje permanent seponering af Bylvay afhængigt af fordelen og risikovalutionen.

Hvis der forekommer komplikationer af FSV -mangel, skal du overveje at afbryde bylvay -behandling og revurdere for at sikre tilstrækkelig tilskud med FSV. Overvej genstart af bylvay, når patienten er klinisk stabil.

Blødende

Afbrydelse af behandling med bylvay, hvis blødning opstår. Optimer behandling af FSV -mangel og overvej genstart af bylvay, når patienten er klinisk stabil.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Brug til brug ).

Administrationsinstruktioner

Rådgive patienter eller deres plejere (r) til

• Tag Bylvay om morgenen med et måltid. Sluger ikke 200 mcg eller 600 mcg kapsel (r) indeholdende orale pellets hele. Disse er beregnet til at blive åbnet, og indholdet blandes i blød mad eller væsker [se Dosering og administration ].
• Følg trinvis administrationsinstruktioner [se Dosering og administration ] til orale pellets og kapsler til patienter, der ikke er i stand til at sluge kapslerne hele.
• Tag Bylvay mindst 4 timer før eller 4 timer efter at Lægemiddelinteraktioner ].

Hepatotoksicitet

Rådgiv patienter eller deres plejeperson (er) om, at leverprøver skal opnås, før de starter Bylvay og med jævne mellemrum under Bylvay -terapi. Informer patienter eller deres plejeperson (er) om den potentielle risiko for hepatotoksicitet, og at de bliver nødt til at gennemgå overvågning for leverskade. Instruer patienter eller deres plejeperson (er) om straks at rapportere eventuelle tegn eller symptomer på alvorlig leverskade på deres sundhedsudbyder [se Dosering og administration og Advarsler og forholdsregler ].

Diarre

Rådgiv patienter eller deres plejeperson (er) om at underrette deres sundhedsudbyder, hvis de oplever ny begyndelse eller forværring af diarré [se Advarsler og forholdsregler ].

Fedtopløselig vitamin (FSV) mangel

Rådgiv patienter eller deres plejeperson (er), at INR (til vitamin K) og serumniveauer af vitaminer a d e opnås inden start og periodisk under behandling for at vurdere for FSV -mangel [se Advarsler og forholdsregler ]. Iform patients or their caregiver(s) that they may bleed more easily or may bleed longer. Advise patients or their caregiver(s) to call their healthcare provider for any signs or symptoms of bleeding.

Graviditet

Rådgiv patienter eller deres plejeperson (er) om, at der er en graviditetssikkerhedsundersøgelse, der indsamler data om graviditetsresultat hos kvinder, der tager Bylvay under graviditet. Gravide kvinder udsat for bylvay eller deres sundhedsudbydere bør rapportere bylvay-eksponering ved at ringe 1-855-463-5127 [se Brug i specifikke populationer ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

I 2-årige carcinogenicitetsundersøgelser var Odevixibat ikke tumorigen i rotter eller mus ved orale doser op til 100 mg/kg/dag. Systemisk eksponering for Odevixibat (AUC) ved den maksimale dosis, der blev undersøgt hos rotter, og mus var ca. 231 og 459 gange den maksimale anbefalede dosis.

Mutagenese

Odevixibat var negativ i In vitro Bakteriel omvendt mutation (Ames) assay In vitro Muslymfomcellegenmutationsassay og forgæves Rotte Micronucleus -test.

Værdiforringelse af fertiliteten

Odevixibat havde ingen effekter på fertilitet eller reproduktiv funktion hos mandlige og kvindelige rotter ved orale doser på op til 1000 mg/kg/dag.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Der er ingen menneskelige data om bylvay-brug hos gravide personer til at etablere en medikamentassocieret risiko for større fødselsdefekter spontanabort eller ugunstige udviklingsresultater. Baseret på fund fra dyreproduktionsundersøgelser kan bylvay forårsage hjertefejldannelser, når et foster udsættes under graviditet. Hos gravide kaniner behandlet oralt med Odevixibat under organogenese en øget forekomst af misdannelser i føtal hjerte, der forekom store blodkar og andre vaskulære steder i alle doser; Mødre -systemisk eksponering ved den laveste dosis var 2,1 gange den maksimale anbefalede dosis (se Data ). The estimated background risk of major birth defects og miscarriage for the indicated population is unknown. I the U.S. general population the estimated background risk of major birth defects og miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% og 15 to 20% respectively.

Der er en graviditetssikkerhedsundersøgelse, der overvåger graviditetsresultater hos kvinder udsat for bylvay under graviditet. Gravide kvinder, der udsættes for Bylvay eller deres sundhedsudbydere, bør rapportere Bylvay-eksponering ved at ringe til 1-855-463-5127.

Data

Dyredata

I en embryo-føtal udviklingsundersøgelse modtog gravide kaniner orale doser på 10 30 eller 100 mg/kg/dag i perioden med organogenese. Fetuses from all maternal groups treated with odevixibat showed an increase in cardiovascular malformations which included 5-chambered heart small ventricle large atrium ventricular septum defect misshapen aortic valve dilated aortic arch right sided and retroesophageal aortic arch fusion of aortic arch and pulmonary trunk ductus arteriosus atresia and absence of subclavian artery. Disse misdannelser forekom ved 2,1 gange den maksimale anbefalede dosis og højere baseret på AUC (område under plasmakoncentrationstidskurven). Odevixibat blev vist at krydse morkagen i gravide rotter.

Der blev ikke observeret bivirkninger på embryo-føtaludvikling efter oral administration af 100 300 eller 1000 mg/kg/dag hos gravide rotter under organogenese. En stigning i skeletvariationer (forsinket/ufuldstændig ossifikation og tykke ribben) blev observeret ved 1000 mg/kg/dag. Mødre systemisk eksponering for Odevixibat ved den maksimale testede dosis var 272 gange den maksimale anbefalede dosis baseret på AUC.

Ingen bivirkninger på postnatal udvikling blev observeret i en før-og postnatal udviklingsundersøgelse, hvor kvindelige rotter blev behandlet oralt med op til 1000 mg/kg/dag under organogenese gennem amning. Mødrenes AUC for Odevixibat ved 1000 mg/kg/dag var 434 gange den maksimale anbefalede dosis baseret på AUC.

Amning

Risikooversigt

Odevixibat har lav absorption efter oral administration og amning forventes ikke at resultere i eksponering af spædbarnet for bylvay i de anbefalede doser [se Klinisk farmakologi ]. There are no data on the presence of odevixibat in human milk the effects on the breastfed infant or the effects on milk production. Bylvay may reduce absorption of fat-soluble vitamins [see Advarsler og forholdsregler ]. Monitor FSV levels og increase FSV intake if FSV deficiency is observed during lactation. The developmental og health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Bylvay og any potential adverse effects on the breastfed child from Bylvay or from the underlying maternal condition.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Bylvay er blevet fastlagt hos pædiatriske patienter 3 måneder til 17 år til behandling af kløe i PFIC. Brug af bylvay i denne aldersgruppe understøttes af bevis fra en randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse udført hos 62 patienter med en bekræftet diagnose af PFIC type 1 eller type 2 (forsøg 1) og et åbent udvidelsesforsøg hos PFIC-patienter (forsøg 2) [se Bivirkninger og Kliniske studier ].

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Bylvay til behandling af kløe hos PFIC hos pædiatriske patienter mindre end 3 måneders alder er ikke blevet fastlagt.

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Bylvay er blevet fastlagt hos pædiatriske patienter 12 måneder til 17 år til behandling af kløe i algs. Brug af bylvay i denne aldersgruppe understøttes af bevis fra en randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse udført hos 52 patienter med en bekræftet diagnose af ALGS (forsøg 3) og et åbent udvidelsesforsøg hos algs-patienter (forsøg 4) [se Bivirkninger og Kliniske studier ].

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Bylvay til behandling af kløe hos algs hos pædiatriske patienter mindre end 12 måneders alder er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

PFIC og Algs er stort set sygdomme hos pædiatriske og unge voksne patienter. Kliniske studier i bylvay inkluderede ikke patienter 65 år og ældre.

Leverskrivning i leveren

Patienter med PFIC og ALGS kan have nedsat leverfunktion. Effektiviteten og sikkerheden af ​​Bylvay hos PFIC- og ALGS -patienter med klinisk signifikant portalhypertension og hos patienter med dekompenseret cirrhose er ikke blevet etableret [se Dosering og administration Kontraindikationer Advarsler og forholdsregler og Kliniske studier ].

Overdoseringsoplysninger til Bylvay

Ingen oplysninger leveret

Kontraindikationer for bylvay

IBAT -hæmmere inklusive bylvay er kontraindiceret hos patienter med tidligere eller aktivt leverdugningsbegivenheder (f.eks. Variceal blødning Advarsler og forholdsregler ].

Klinisk farmakologi for Bylvay

Handlingsmekanisme

Odevixibat er en reversibel hæmmer af Ileal Bile Acid Transporter (IBAT). Det reducerer reabsorptionen af ​​galdesyrer (primært saltformerne) fra terminalen ileum.

Pruritus er et almindeligt symptom hos patienter med PFIC og ALGS; Patofysiologien af ​​kløe hos patienter med PFIC forstås ikke helt. Selvom den komplette mekanisme, hvormed Odevixibat forbedrer kløe hos både PFIC- og ALGS -patienter, er ukendt, kan det involvere inhibering af IBAT, hvilket resulterer i nedsat genoptagelse af galdesalte som observeret ved et fald i serum galdesyrer [se Farmakodynamik ].

Farmakodynamik

Odevixibat reducerer serum galdesyrer hos patienter med PFIC og algs.

I forsøg 1 var en 24-ugers randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret forsøg udført hos 62 patienter med en bekræftet diagnose af PFIC-type 1 eller type 2, at størstedelen af ​​patienterne (NULL,7%) havde forhøjede serum galdesyrer over 100 mcmol/l ved baseline [se Kliniske studier ]. Serum endog acids concentrations were reduced from baseline within 4-8 weeks of odevixibat treatment compared to placebo treatment. The decreased concentrations of serum endog acids fluctuated over time but generally were maintained during the treatment over 24 weeks. The extent of decrease in serum endog acids was similar between 40 og 120 mcg/kg.

Forsøg 3 er en 24-ugers randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse udført hos 52 patienter med en bekræftet diagnose af algs, der blev administreret behandling med Bylvay 120 mcg/kg en gang dagligt [se Kliniske studier ]. At baseline serum endog acids were variable ranging from 93 to 510 mcmol/L. Serum endog acid concentrations were reduced from baseline as early as Week 4 of odevixibat treatment og the reduction was generally maintained during treatment over 24 weeks.

Farmakokinetik

Hos pædiatriske patienter med PFIC 6 måneder til 17 år, der modtog bylvay 40 mcg/kg eller 120 mcg/kg en gang dagligt med mad om morgenen, var de målbare Odevixibat -koncentrationer fra 0,06 til 0,72 ng/ml og Odevixibat -koncentrationer under kvantificeringsgrænsen (NULL,05 ng/ml) i størstedelen af ​​plasma -lempler.

Hos pædiatriske patienter med algs, der modtog bylvay 120 mcg/kg en gang dagligt med mad om morgenen, varierede de målbare Odevixibat -koncentrationer fra 0,05 til 3,4 ng/ml.

Efter enkelt og gentagen oral administration af Odevixibat fra 0,1 til 3 mg hos raske voksne plasmakoncentrationer af Odevixibat var for det meste under kvantificeringsgrænsen (NULL,05 ng/ml); Derfor kunne AUC og Peak Plasma Concentration (CMAX) ikke beregnes.

Efter en enkelt administration af Odevixibat 7,2 mg hos raske voksne var det gennemsnitlige (%CV) Cmax og AUC0-24H henholdsvis 0,47 ng/ml (NULL,8) og 2,19 ng · h/ml (NULL,2). Ingen ophobning af Odevixibat blev observeret efter dosering af en gang dagligt.

Absorption

Odevixibat absorberes minimalt efter oral administration. Efter en enkelt administration af Odevixibat 7,2 mg hos raske voksne er Odevixibat Cmax nået mellem 1 til 5 timer.

Drys på æblesau

Når Odevixibat 9,6 mg blev administreret efter at have drysset pellets på æblesauce-fald på 39% og 35% i henholdsvis Cmax og AUC0-24H og forsinkede median Tmax fra 3 timer til 4,5 timer blev observeret sammenlignet med administration af hele kapsler (otte 1200 mcg-kapsler) under fastede betingelser. Effekten af ​​at drysse på blød mad på systemisk eksponering er ikke klinisk signifikant [se Dosering og administration ].

Effekt af mad

Samtidig administration af et fedtfattigt måltid (800-1000 kalorier med ca. 50% af det samlede kaloriindhold af måltidet fra fedt) med en enkelt dosis af Odevixibat 9,6 mg forsinket median Tmax fra 3 timer til 4,5 timer og resulterede i fald på 72% og 62% i Cmax og AUC0-24H sammenlignet henholdsvis til administration under fastforbindelser i raske voksne. Effekten af ​​mad på ændringerne af systemiske eksponeringer til Odevixibat er ikke klinisk signifikant [se Dosering og administration ].

Fordeling

Human plasmaproteinbinding af Odevixibat er større end 99% In vitro .

Eliminering

Efter en enkelt oral dosis på 7,2 mg odevixibat hos raske voksne var den gennemsnitlige halveringstid (T1/2) 2,36 timer.

Metabolisme

In vitro Odevixibat blev metaboliseret via mono-hydroxylering.

Udskillelse

Efter en enkelt radiomærket Odevixibat 3 mg oral dosis hos raske voksne blev 82,9% af dosis udvundet i fæces (97% uændret) og mindre end 0,002% i urinen.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Effekt af andre lægemidler på Odevixibat

Odevixibat er et substrat af P-glycoprotein (P-gp), men ikke et substrat af brystkræftresistensprotein (BCRP).

Coadministration af itraconazol (en stærk P-gp-hæmmer) med en enkelt dosis bylvay 7,2 mg øgede Odevixibat AUC0-24H med 66% og Cmax med 52%, hvilket ikke forventes at have en klinisk signifikant effekt.

Effekt af Odevixibat på andre stoffer

I In vitro Undersøgelser Odevixibat var ikke en hæmmer af CYP -isoformer 1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 eller 2D6 eller en inducer af CYP -isoformer 1A2 2B6 eller 3A4.

Samtidig brug af bylvay 7,2 mg en gang dagligt i 4 dage med oral midazolam (et CYP3A4-substrat) hos raske voksne faldt AUC0-24H af midazolam og 1-OH Midazolam med henholdsvis 29% og 13%, hvilket ikke forventes at have en klinisk relevant effekt.

I In vitro Undersøgelser Odevixibat inhiberede ikke transportørerne P-gp; BCRP; Organisk aniontransportør polypeptid 1B1 og 1B3 (OATP1B1 og OATP1B3); Organisk aniontransportør (OAT) 1 OAT3; Organisk kationstransportør 2 (OCT2) Multidrug og toksinekstruderingstransportør 1 og 2K (MATE1 og MATE2K).

Farmakogenomik

PFIC er en heterogen sygdom forårsaget af homozygote eller sammensatte heterozygote varianter med forskellige PFIC -undertyper, der forekommer i den generelle population. PFIC2 er den mest almindelige undertype, der tegner sig for 37-90% af PFIC-patienter. PFIC1 er forårsaget af varianter i den aminophospholipid -flippase (ATP8B1) -gen, der koder for det familiære intrahepatiske kolestase 1 (FIC1) protein, mens PFIC2 er resultatet af varianter i ABCB11 -genet, der koder for BILSALT -eksportpumpen (BSEP) protein. PFIC2 -patienter er yderligere kategoriseret i BSEP -undergrupper baseret på deres specifikke varianter. BSEP-1-undergruppen inkluderer patienter med mindst en P.D482G (c.1445A> G) eller P.E297G (c.890a> G) -variant BSEP-2 inkluderer patienter med mindst en missense-variant end P.D482G eller P.E297G (ikke BSEP-1) og BSEP-3 inkluderer patienter med varianter, der er forudsagt at kode en ikke-function (ikke-BSEP-1) og BSEP-3 er patienter med varianter, der er forudsagt at kode en kode en ikke-function. Ingen BSEP-3-patienter blev undersøgt i klinisk forsøg 1 (NCT03566238). Forekomsten af ​​BSEP-1 BSEP-2 og BSEP-3-undergrupper er ca. 27,3% 51,5% og 21,2% baseret på data fra et globalt konsortium, der karakteriserer den naturlige historie om alvorlig BSEP-mangel.

Kliniske studier

Pfic

Effektiviteten af ​​Bylvay blev evalueret i forsøg 1 (NCT03566238) et 24-ugers randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg. Forsøg 1 blev udført hos 62 pædiatriske patienter i alderen 6 måneder til 17 år med en bekræftet molekylær diagnose af PFIC type 1 eller type 2 og tilstedeværelse af kløe ved baseline. Patienter med varianter i ABCB11-genet, der forudsiger ikke-funktion eller fuldstændig fravær af galdesalteksportpumpen (BSEP) -proteinet, der havde oplevet forudgående leverdugningsbegivenheder, der havde andre samtidige leversygdomme, hvis INR var større end 1,4, hvis alt eller total bilirubin var større end 10 gange den øverste grænse for normal (ULN) eller som havde modtaget en levertransplantation, der var ekskluset undertryk 1.

Patienter blev randomiseret til placebo (n = 20) 40 mcg/kg (n = 23) eller 120 mcg/kg (n = 19). Undersøgelsesmedicin blev administreret en gang dagligt med et måltid om morgenen. Hos patienter, der vejer mindre end 19,5 kg eller patienter, der ikke kunne sluge hele kapselundersøgelsesmedicinen blev drysset på blød mad og derefter administreret oralt.

Medianalder (interval) af patienterne i forsøg 1 var 3,2 (NULL,5 til 15,9) år; 3 patienter var ældre end 12 år. Af de 62 patienter var 50% mandlige og 84% hvide; 27% havde PFIC Type 1 og 73% havde PFIC Type 2.Den gennemsnit (standardfejl [SE]) ridsresultat i de 2 uger før baseline var 2,9 (NULL,08). Baseline middelværdi (SE) EGFR var 164 (NULL,6) ml/min/1,73 m ² . Baseline median (rækkevidde) ALT AST og total bilirubin var 65 (16-798) U/L 83,5 (32-405) U/L og 2,2 (NULL,2-18,6) mg/dl.

I Trial 1 a total of 13 patients discontinued from trial prematurely either due to no improvement in pruritus (n=11) or due to adverse reactions (n=2); 5/20 (25%) patients discontinued from the placebo arm og 8/42 (19%) patients discontinued from the Bylvay arms. A total of 11 of the 13 patients rolled over to Trial 2 to receive Bylvay 120 mcg/kg/dag. One patient treated with Bylvay 120 mcg/kg/dag withdrew from the trial due to a treatment-emergent adverse reaction of diarre [see Bivirkninger ].

I betragtning af patienternes unge alder blev der anvendt en enkelt-genstands observatørrapporteret resultat (Obro) til at måle patienters ridsende sværhedsgrad som observeret af deres plejer to gange dagligt (en gang om morgenen og en gang om aftenen). Skrabende sværhedsgrad blev vurderet på en 5-punkts ordinær responskala med scoringer, der spænder fra 0 (ingen ridser) til 4 (værst mulig ridning). Patienterne blev inkluderet i forsøg 1, hvis deres gennemsnitlige ridsescore var større end eller lig med 2 (medium ridning) i de 2 uger før baseline.

Tabel 5 viser resultaterne af sammenligningen mellem bylvay og placebo om gennemsnittet af patienters procentdel af obsro-vurderinger i løbet af den 24-ugers behandlingsperiode, der blev scoret som 0 (ingen ridser) eller 1 (lidt ridser). Patienter, der blev behandlet med Bylvay, demonstrerede større forbedring i kløe sammenlignet med placebo. Figur 1 viser gennemsnittet af patienters værste ugentlige gennemsnitlige ridsresultater i hver behandlingsgruppe for hver måned, hvor det ugentlige gennemsnit anvendte den værste score fra hver dag (morgen- eller aften score).

Tabel 5: Effektivitetsresultater over den 24-ugers behandlingsperiode hos patienter med PFIC Type 1 eller 2 i forsøg 1

Figur 1: Gennemsnit* af de værste ugentlige gennemsnitlige ridsresultater for hver måned i forsøg 1

*Figur 1 præsenterer mindst kvadratiske midler Baseret på en blandet model gentagen måling (MMRM) -analyse, der tegner sig for baseline score behandlingsgruppetid (i måneder) behandling-for-baseline-interaktionsbehandling-for-tid-interaktion og stratificeringsfaktorer (dvs. PFIC-type og alderskategori). Manglende data blev redegjort for brug af placebo-reference-flere imputation

Algs

Effektiviteten af ​​Bylvay blev evalueret i forsøg 3 (NCT04674761) et 24-ugers randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg. Forsøg 3 blev udført hos 52 pædiatriske patienter i alderen 6 måneder til 15 år med en bekræftet diagnose af algs og tilstedeværelse af kløe ved baseline. Patienter, der havde dekompenseret leversygdom, der havde anden samtidig leversygdom, hvis INR var større end 1,4, hvis ALT var større end 10 gange den øvre grænse for normal (ULN) ved screening, hvis totale bilirubin var større end 15 gange ULN ved screening, eller som havde modtaget en levertransplantation, blev udelukket fra forsøg 3.

Patienter blev randomiseret til placebo (n = 17) eller 120 mcg/kg (n = 35). Undersøgelsesmedicin blev administreret en gang dagligt med et måltid om morgenen. Hos patienter, der vejer mindre end 19,5 kg eller patienter, der ikke kunne sluge hele kapselundersøgelsesmedicinen blev drysset på blød mad og derefter administreret oralt.

Medianalder (rækkevidde) af patienterne i forsøg 3 var 6,1 (NULL,7 til 15,5) år i Bylvay -gruppen og 4,2 (NULL,5 til 14,3) år i placebogruppen; 5 patienter var ældre end 12 år. Af de 52 patienter var 52% mandlige og 83% var hvide; 92% af patienterne havde JAG1 -mutationen, og 8% havde Notch2 -mutationen. Den gennemsnitlige (standardafvigelse [SD]) skrabescore i de 2 uger før baseline var 2,9 (NULL,6). Baseline middelværdi (SD) EGFR var 159 (NULL,4) ml/min/1,73 m ² . Baseline median (rækkevidde) ALT AST og total bilirubin var 152 (39-403) U/L 135 (57-427) U/L og 2,0 (NULL,4-11,4) mg/DL.

I betragtning af patienternes unge aldre blev en observeret resultat med en enkelt genstand (obsro) brugt til at måle patienters ridseværdighed som observeret af deres plejer to gange dagligt (en gang om morgenen og en gang om aftenen). Skrabende sværhedsgrad blev vurderet på en 5-punkts ordinær responskala med scoringer, der spænder fra 0 (ingen ridser) til 4 (værst mulig ridning). Patienterne blev inkluderet i forsøg 3, hvis den gennemsnitlige ridsescore var større end eller lig med 2 (medium ridning) i de 14 dage før baseline.

Tabel 6 viser resultaterne af sammenligningen mellem bylvay og placebo om ændringen fra baseline i gennemsnitlig ridsescore baseret på obsro -vurderinger til måned 6 (uger 21 til 24). Den gennemsnitlige ridsescore for hver patient for hver måned efter-baseline blev beregnet af: (trin 1) gennemsnit af morgenresultaterne og gennemsnit af aftenresultaterne inden for en uge; (Trin 2) I gennemsnit om morgenen og aftenens ugentlige score for at give en enkelt ugentlig score; og til sidst (trin 3) gennemsnit de 4 ugentlige scoringer inden for måneden. Baseline -gennemsnitlig ridsescore for hver patient blev beregnet ved gennemsnit af de ugentlige scoringer opnået i trin 2 på tværs af de 2 uger før randomisering og påbegyndelse af blindet behandling. Patienter, der blev behandlet med Bylvay, demonstrerede større forbedring i kløe sammenlignet med placebo. Figur 2 viser midlerne (95% konfidensinterval) af patienters gennemsnitlige ridsresultater i hver behandlingsgruppe for hver måned.

Tabel 6: Effektivitet resulterer hos patienter med algs i forsøg 3

Videnskabeligt navn til tetræolie

Figur 2: Gennemsnit* af de gennemsnitlige ridser score for hver måned i forsøg 3

*Figur 2 præsenterer midler til baseline og mindst kvadratiske midler til måned 1 til 6 mindst kvadratiske midler er baseret på en blandet model gentagen måling (MMRM) analyse, der tegner sig for baseline gennemsnitlig ridsescore baseline aldersstratificering ( <10 ≥10 years) baseline direct bilirubin treatment group time (in months) og treatment-by-time interaction.

Patientinformation til bylvay

Ingen oplysninger leveret. Se Advarsler og forholdsregler afsnit.