Comvax

Beskrivelse for Comvax

Comvax® [Haemophilus B -konjugat (meningokokk -proteinkonjugat) og hepatitis B (rekombinant) vaccine] er en steril bivalent vaccine lavet af de antigene komponenter, der er anvendt til fremstilling af Pedvaxhib® [haemophilus b konjugatvaccine (meningococcal protein -konjugat) og recombivax hb® [Hepatitis B -vaccine (rekombinant)]. Disse komponenter er Haemophilus influenzae Type B kapselpolysaccharid [Polyribosylribitolphosphat (PRP)], der er kovalent bundet til et ydre membranproteinkompleks (OMPC) af Neisseria meningitidis og hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) fra rekombinante gærkulturer.

Haemophilus influenzae type B og Neisseria meningitidis Serogruppe B dyrkes i komplekse gæringsmedier. De primære ingredienser i det fenolinaktiverede gæringsmedium til Haemophilus influenzae Medtag et ekstrakt af gær nicotinamid adenin dinucleotid hemin chlorid soja pepton dextrose og mineralsalte og til Neisseria meningitidis Medtag et ekstrakt af gæraminosyrer og mineralsalte. PRP renses fra kulturbuljong ved oprensningsprocedurer, der inkluderer ethanolfraktioneringsenzymfordøjelsesfenolekstraktion og diafiltrering. OMPC fra Neisseria meningitidis renses ved detergentekstraktion ultracentrifugering diafiltration og steril filtrering.

PRP-kompc-konjugatet fremstilles ved den kemiske kobling af den stærkt oprensede PRP (polyribosylribitolphosphat) af Haemophilus influenzae type B (haemophilus b ross stamme) til en ompc af B11 -stammen af Neisseria meningitidis Serogruppe B. Koblingen af ​​PRP til OMPC er nødvendig for forbedret immunogenicitet af PRP. Denne kobling bekræftes ved analyse af komponenterne i konjugatet efter kemisk behandling, der giver en unik aminosyre. Efter konjugering adsorberes den vandige bulk derefter på en amorf aluminiums hydroxyphosphatsulfatadjuvans (tidligere omtalt som aluminiumshydroxid).

HBsAg produceres i rekombinante gærceller. En del af hepatitis B -virusgen, der koder for HBsAg, klones i gær, og vaccinen til hepatitis B produceres fra kulturer af denne rekombinante gærstamme i henhold til metoder udviklet i Merck -forskningslaboratorier. Antigenet høstes og oprenses fra fermenteringskulturer af en rekombinant belastning af gæren Saccharomyces cerevisiae indeholdende genet til ADW -undertypen af ​​HBsAg. Fermenteringsprocessen involverer vækst af Saccharomyces cerevisiae På et komplekst gæringsmedium, der består af et ekstrakt af gær -sojapepton dextrose -aminosyrer og mineralsalte.

HBsAg -proteinet frigøres fra gærcellerne ved mekanisk celleforstyrrelse og detergentekstraktion og oprenses ved en række fysiske og kemiske metoder, der inkluderer ion og hydrofob kromatografi og diafiltrering. Det oprensede protein behandles i phosphatbuffer med formaldehyd og derefter coprecipiteres med alun (kaliumaluminiumsulfat) for at danne bulkvaccine adjuvantet med amorf aluminium hydroxyphosphatsulfat. Vaccinen indeholder ingen påviselig gær -DNA, og 1% eller mindre af proteinet er af gæroprindelse.

De individuelle PRP-kompc og HBsAg Adjuvanted Bulks kombineres for at producere Comvax. Hver 0,5 ml dosis COMVAX er formuleret til at indeholde 7,5 mcg PRP konjugeret til ca. 125 mcg ompc 5 mcg HBSAG ca. 225 mcg aluminium som amorf aluminiums hydroxyphosphatsulfat og 35 mcg natriumborat (decahydrat) som en pH -stabilisator i 0,9% sodiumchloride. Vaccinen indeholder ikke mere end 0,0004% (vægt/volumen) resterende formaldehyd.

Styrken af ​​PRP-IMPC-komponenten måles ved kvantificering af polysaccharidkoncentrationen ved hjælp af en HPLC-metode. Styrken af ​​HBsAg -komponenten måles i forhold til en standard med en In vitro Immunoassay.

Produktet indeholder ingen konserveringsmiddel.

Comvax er en steril suspension til intramuskulær injektion.

Anvendelser til Comvax

Comvax er indikeret til vaccination mod invasiv sygdom forårsaget af Haemophilus influenzae type B og against infection caused by all known subtypes of hepatitis B virus in infants 6 weeks to 15 months of age born of HBsAg negative mothers.

Spædbørn, der er født af HBsAg -positive mødre, skal modtage hepatitis B immun globulin og hepatitis B -vaccine (rekombinant) ved fødslen og skal afslutte hepatitis B -vaccinationsserien givet i henhold til en bestemt tidsplan (se Producentens cirkulære til hepatitis B -vaccine [rekombinant] ).

Spædbørn, der er født af mødre til ukendt HBsAg -status, skal modtage hepatitis B -vaccine (rekombinant) ved fødslen og skal afslutte hepatitis B -vaccinationsserien givet i henhold til en bestemt tidsplan (se Producentens cirkulære til hepatitis B -vaccine [rekombinant] ).

Vaccination med Comvax bør ideelt begynde ved cirka 2 måneders alder eller så snart derefter som muligt. For at afslutte tre-dosisregimet for Comvax-vaccination skal der initieres senest 10 måneders alder. Spædbørn, hvor vaccination med et PRP-kompc-holdigt produkt (dvs. pedvaxhib comvax) ikke initieres, før 11 måneders alder kræver ikke tre doser PRP -PC; Imidlertid kræves tre doser af et HBsAg-holdigt produkt til fuldstændig vaccination mod hepatitis B uanset alder. For spædbørn og børn, der ikke er vaccineret i henhold til den anbefalede skema se Dosering og administration .

Comvax vil ikke beskytte mod invasiv sygdom forårsaget af Haemophilus influenzae Bortset fra type B eller mod invasiv sygdom (såsom meningitis eller sepsis) forårsaget af andre mikroorganismer. Comvax forhindrer ikke hepatitis forårsaget af andre vira, der vides at inficere leveren. På grund af den lange inkubationsperiode for hepatitis B er det muligt for ikke -anerkendt infektion at være til stede på det tidspunkt, hvor vaccinen gives. Vaccinen forhindrer muligvis ikke hepatitis B hos sådanne patienter.

Som med andre vacciner kan COMVAX muligvis ikke inducere beskyttende antistofniveauer umiddelbart efter vaccination og kan ikke resultere i en beskyttende antistofrespons hos alle individer i betragtning af vaccinen.

Brug med andre vacciner

Immunogenicitet er resultatet af åbne mærket undersøgelser indikerer, at Comvax kan administreres samtidigt med DTP DTAP OPV IPV M-M-R II og VariVax ved hjælp af separate steder og sprøjter til injicerbare vacciner (se Klinisk farmakologi ).

Dosering til Comvax

Til intramuskulær administration

Injicerer ikke intravenøst ​​intradermalt eller subkutant.

Anbefalet tidsplan

Spædbørn, der er født af HBsAg-negative mødre, skal vaccineres med tre 0,5 ml doser af Comvax ideelt ved 2 4 og 12-15 måneders alder. Hvis den anbefalede tidsplan ikke kan følges, skal intervallet mellem de to første doser være mindst seks uger, og intervallet mellem den anden og tredje dosis skal være så tæt som muligt på otte til elleve måneder.

Spædbørn, der er født af HBsAg-positive mødre, skal modtage hepatitis B immun globulin og hepatitis B-vaccine (rekombinant) ved fødslen og skal afslutte hepatitis B-vaccinationsserien givet i henhold til en bestemt tidsplan (se Producentens cirkulære til hepatitis B -vaccine [rekombinant] ).

Spædbørn, der er født af mødre til ukendt HBsAg -status, skal modtage hepatitis B -vaccine (rekombinant) ved fødslen og skal afslutte hepatitis B -vaccinationsserien givet i henhold til en bestemt tidsplan (se Producentens cirkulære til hepatitis B -vaccine [rekombinant] ).

Den efterfølgende administration af Comvax til afslutning af hepatitis B -vaccinationsserien hos spædbørn, der blev født til HBsAg -positive mødre og modtog HBIG eller spædbørn født af mødre med ukendt status, er ikke undersøgt.

Comvax bør ikke administreres til noget spædbarn inden 6 uger.

Ændrede skemaer

Børn, der tidligere var vaccineret med en eller flere doser af enten hepatitis B -vaccine eller Haemophilus B -konjugatvaccine

Børn, der modtager en dosis af hepatitis B-vaccine ved eller kort efter fødslen, kan administreres Comvax i tidsplanen på 24 og 12-15 måneders alder. Der er ingen data til understøttelse af brugen af ​​en tre-dosis serie af Comvax hos spædbørn, der tidligere har modtaget mere end en dosis af hepatitis B-vaccine. Comvax kan dog administreres til børn, der ellers er planlagt til at modtage samtidig rekombivax Hb og Pedvaxhib.

Børn vaccineres ikke i henhold til den anbefalede tidsplan for Comvax

Vaccinationsplaner for børn, der ikke er vaccineret i henhold til den anbefalede tidsplan, bør overvejes på individuelt grundlag. Antallet af doser af et PRP-kompc-indeholdende produkt (dvs. Comvax Pedvaxhib) afhænger af den alder, at vaccination er påbegyndt. Et spædbarn 2 til 10 måneders alder skal modtage tre doser af et produkt, der indeholder PRP -PC. Et spædbarn 11 til 14 måneders alder skal modtage to doser af et produkt, der indeholder PRP -PC. Et barn 15 til 71 måneders alder skal modtage en dosis af et produkt, der indeholder PRP -PC. Spædbørn og børn uanset alder bør modtage tre doser af et HBsAg-holdigt produkt.

Comvax er til intramuskulær injektion. De anterolateralt lår er det anbefalede sted til intramuskulær injektion hos spædbørn. Data antyder, at injektioner, der er angivet i balderne ofte, gives i fedtvæv i stedet for i muskler. Sådanne injektioner har resulteret i en lavere serokonversionshastighed (for hepatitis B -vaccine) end forventet.

Injektion skal opnås med en nål, der er længe nok til at sikre intramuskulær afsætning af vaccinen. ACIP har anbefalet, at nålen for intramuskulære injektioner skal have tilstrækkelig længde til at nå selve muskelmassen. I et klinisk forsøg med Comvax (se Klinisk farmakologi Antistofresponser på Comvax hos spædbørn, der ikke tidligere er vaccineret med HIB- eller hepatitis B -vaccine Tabel 1 ) Vaccination blev opnået med en nålelængde på 5/8 inches i overensstemmelse med ACIP -anbefalinger i kraft på det tidspunkt. ⁶² ACIP anbefaler i øjeblikket, at nåle med længere længde (7/8 til 1 tommer) bruges. ⁶³

Vaccinen skal bruges som leveret; Ingen rekonstitution er nødvendig.

Ryst godt inden tilbagetrækning og brug. Grundig agitation er nødvendig for at opretholde suspension af vaccinen.

Parenterale lægemiddelprodukter skal inspiceres visuelt for fremmede partikler og misfarvning inden administration, når løsning og containertilladelse. Efter grundig agitation er Comvax en lidt uigennemsigtig hvid ophæng.

Det er vigtigt at bruge en separat steril sprøjte og nål til hver patient til at forhindre transmission af infektionsmidler fra en person til en anden.

Udskiftelighed af Comvax og licenserede Haemophilus B -konjugatvacciner eller rekombinant

Hepatitis B -vacciner

Siden 1990 har det rådgivende udvalg for immuniseringspraksis (ACIP) og udvalget om infektionssygdomme i American Academy of Pediatrics (AAP) anbefalet rutinemæssig immunisering af spædbørn, der starter ved 2 måneders alder med et polysaccharid-proteinkonjugatvaccine for at forhindre invasiv HIB-sygdom. ³²³³

Tre HIB-vacciner er licenseret til spædbørnsvaccination: 1) Oligosaccharid-konjugat HIB-vaccine (HBOC) (Hibtiter®*) 2) Polyribosylribitol-phosphat-tetanus-toksoidkonjugat (PRP-T) (Acthib®*og omnihib*) og 3) haemophilus b-konjugatvaccine (MeningococococCACCalCalCeN conjuN conjuN conjugin conjuGate) (PRP -PC) (PEDVAXHIB). I henhold til ACIP betragtes disse produkter nu som udskiftelige for primær såvel som booster -vaccination. ⁶⁶

Fordi vaccinationsanbefalinger, der er begrænset til individer med høj risiko, har undladt at sænke den samlede forekomst af hepatitis B væsentligt, har både det rådgivende udvalg for immuniseringspraksis (ACIP) og udvalget om infektionssygdomme i American Academy of Pediatrics (AAP) støttet universel spædbarnsimmunisering som en del af en omfattende strategi for kontrol af hepatitis B-infektion. ³²⁵⁰

Hvor leveret

Nr. 4898 - Comvax leveres som 7,5 mcg PRP polysaccharid konjugeret til ca. 125 mcg ompc og 5 mcg hbsAg i en kasse med 10 enkelt dosis hætteglas.

NDC 0006-4898-00.

Opbevaring

Opbevar vaccine ved 2-8 ° C (36-46 ° F). Opbevaring over eller under den anbefalede temperatur kan reducere styrken.

Frys ikke, da frysning ødelægger styrke.

Referencer

32. Centre for sygdomskontrol. MMWR 40 (RR-1): 1-25 1991.
33. Udvalg om infektionssygdom. Opdater Pediatrics 88 (1): 169-172 1991.
50. Universal Hepatitis B Immuniseringsudvalg for infektionssygdomme. Pediatr 89 (4): 795-800 1992.
62. Centre for sygdomskontrol. MMWR 38 (13): 205-228 1989.
63. Centre for sygdomskontrol. MMWR 43 (RR-1): 1994.
66. Centre for sygdomskontrol. MMWR 47 (1): 9 1998.

Manuf. og dist. Af: Merck

Bivirkninger for Comvax

I kliniske forsøg, der involverede administration af 7918 doser af Comvax til 3561 sunde spædbørn 6 uger til 15 måneders alder, tolererede Comvax sig generelt godt. I disse undersøgelser modtog spædbørn Comvax med licenserede pædiatriske vacciner (n = 1745) eller undersøgelsesvacciner (n = 1816). Data om alvorlige negative erfaringer var tilgængelige for alle 3561 spædbørn og ikke-seriøse skadelige oplevelsesdata var tilgængelige for en undergruppe af 1678 spædbørn.

Pivotal immunogenicitet og sikkerhedsundersøgelse

I den pivotale randomiserede multicenterundersøgelse blev 882 spædbørn tildelt i et forhold på 3: 1 for at modtage enten Comvax eller PedvaxHIB plus rekombivax Hb på separate injektionssteder ved 2 4 og 12-15 måneders alder. Børn kan også have modtaget rutinemæssige pædiatriske immuniseringer. Børnene blev overvåget dagligt i fem dage efter hver injektion til injektionssted og systemiske negative oplevelser. I løbet af denne tid var ugunstige oplevelser hos spædbørn, der modtog Comvax, generelt ens i type og hyppighed som dem, der blev observeret hos spædbørn, der modtog PedvaxHib plus rekombivax Hb.

De hyppigst citerede begivenheder var milde forbigående tegn og symptomer på betændelse på injektionsstedet (dvs. smerter/ømhed erythema og hævelse/induration) somnolens og irritabilitet, som alle blev bedt om på rapportkort udfyldt af forældre til vaccinerede børn. Tabel 3 opsummerer frekvenserne af injektionssted og systemiske negative oplevelser inden for fem dage efter vaccination, der blev rapporteret blandt ≥ 1,0% af børnene i denne vigtige forsøg.

Tabel 3: Lokale reaktioner og systemiske klager inden for 5 dage efter, at injektion rapporteres at forekomme i ≥ 1,0%† af børn, der fik et 3-dosisforløb af Comvax sammenlignet med disse begivenheder hos børn, der fik samtidig injektioner af Pedvaxhib og Recombivax HB

Spædbørn, der tidligere var vaccineret med hepatitis B -vaccine

I en gruppe spædbørn (n = 126) fik et tre-dosisforløb af COMVAX efter tidligere at have modtaget en dosis af hepatitis B-vaccine (rekombinant) ved eller kort efter fødslen, syntes typen og sværhedsgraden af ​​negative oplevelser ikke at være større end dem, der blev observeret hos spædbørn i den centrale undersøgelse, der ikke fik hepatitis baccine ved fødslen.

Spædbørn 6 uger til 15 måneders alder

I kliniske forsøg blev 3285 doser af Comvax administreret til 1678 spædbørn, der blev overvåget for injektionssted og systemiske negative oplevelser fra dage 0 til 5 efter hver injektion af vaccine. Af disse 855 spædbørn havde sikkerhedsdata efter vaccination ved ca. 2 måneders alder 836 spædbørn ved cirka 4 måneders alder og 1573 spædbørn i 12 til 15 måneders alder. De hyppigst rapporterede bivirkninger (≥ 1% af forsøgspersoner til mindst en injektion) uden hensyntagen til kausalitet er anført i faldende rækkefølge af frekvens inden for hvert kropssystem:

Reaktioner på injektionsstedet: Smerte/ømhed/ømhed hævelse/induration erythema; Krop som helhed: Feber; Fordøjelsessystem: Anorexia diarré opkast; Nervesystem/psykiatrisk: Irritabilitet somnolens grædende; Åndedrætssystem: Øvre luftvejsinfektion rhinorrhea hoste rhinitis; Hud: Udslæt; Særlige sanser: Otitis Media.

Oplevelse efter markedsføring

Som med enhver vaccine er der muligheden for, at bred anvendelse af Comvax kan afsløre ugunstige oplevelser, der ikke er observeret i kliniske forsøg. Følgende yderligere bivirkninger er rapporteret ved anvendelse af den markedsførte vaccine.

Overfølsomhed

Anaphylaxis angioedema urticaria erythema multiforme

Hæmatologisk

Thrombocytopeni

Nervesystem

Anfald Febrile anfald

Potentielle bivirkninger

Derudover er der rapporteret om en række bivirkninger med markedsført brug af enten Pedvaxhib eller Recombivax Hb hos spædbørn og børn gennem 71 måneders alder. Disse bivirkninger er anført nedenfor.

Pedvajib

Hæmatologisk/Lymphatic

Lymfadenopati

Hud

Steril injektionssted abscess; Smerter på injektionsstedet

Recombivax Hb

Overfølsomhed

Symptomer på overfølsomhed inklusive rapporter om udslettet kløeødem Arthralgia dyspnø Hypotension og ecchymoser

Kardiovaskulært system

Takykardi; Synkope

reaktion på varicella -vaccine hos voksne

Fordøjelsessystem

Højde af leverenzymer

Hæmatologisk

Forøget erytrocytsedimentationshastighed

Muskuloskeletalsystem

Artritis

Nervesystem

Bells parese; Guillain-Barre syndrom

Psykiatrisk/adfærdsmæssig

Agitation; Somnolence; irritabilitet

Hud

Stevens-Johnson syndrom; Alopecia

Særlige sanser

Konjunktivitis; visuelle forstyrrelser

Bivirkningsbegivenhedsrapportering

Patienter Forældre og værger skal instrueres i at rapportere eventuelle alvorlige bivirkninger på deres sundhedsudbyder, der igen skal rapportere sådanne begivenheder til U.S. Department of Health and Human Services gennem Vaccine Bivirkning Rapporteringssystem (VAERS) 1-800-822-7967. Sundhedsudbyderen skal informere forælderen eller værgen om National Vaccine Injury Compensation Program (NVICP) 1-800-338-2382.

Lægemiddelinteraktioner for Comvax

Udskydning af immunisering kan overvejes hos personer, der får immunsuppressiv terapi.

Advarsler for Comvax

Patienter, der udvikler symptomer, der tyder på overfølsomhed efter en injektion, bør ikke modtage yderligere injektioner af vaccinen (se Kontraindikationer ).

Forholdsregler for Comvax

Generel

Generel care is to be taken by the health-care provider for the safe og effective use of this product.

Hvad angår eventuelle vaccine tilstrækkelige behandlingsbestemmelser, herunder epinephrin, skal være tilgængelige til øjeblikkelig anvendelse, hvis en anafylaktisk eller anafylactoid reaktion forekommer.

Vær forsigtig, når du vaccinerer latexfølsomme individer, da hætteglasstop indeholder tørt naturligt latexgummi, der kan forårsage allergiske reaktioner.

Som rapporteret med Haemophilus B -polysaccharidvaccine og en anden Haemophilus B -konjugatvaccine -tilfælde af Haemophilus B -sygdom kan forekomme i ugen efter vaccination inden begyndelsen af ​​de beskyttende virkninger af vaccinerne.

Emballagestopperen af ​​dette produkt indeholder naturgummi latex, som kan forårsage allergiske reaktioner.

Instruktioner til sundhedsudbyder

Den sundhedsudbyder skal bestemme den aktuelle sundhedsstatus og den tidligere vaccinationshistorie for vaccinee.

Sundhedsudbyderen skal stille spørgsmålstegn ved patientforælderen eller værgen om reaktioner på en tidligere dosis af Comvax Pedvaxhib eller andre Haemophilus B-konjugatvacciner eller rekombivax Hb eller andre hepatitis B-vacciner.

Injektion af et blodkar bør undgås.

Comvax should be given with caution in infants with bleeding disorders such as hemophilia or thrombocytopenia with steps taken to avoid the risk of hematoma following the injection.

Hvis COMVAX bruges hos personer med maligniteter eller dem, der får immunsuppressiv terapi, eller som ellers er immunkompromitteret, kan den forventede immunrespons muligvis ikke opnås.

Comvax is not contraindicated in the presence of HIV infection. ⁶⁸

Den sundhedsudbyder skal give de vaccineoplysninger, der kræves med hver vaccination til patientforælderen eller værge.

Sundhedsudbyderen skal informere patientens forælder eller værge om fordelene og risiciene forbundet med vaccination. For risici forbundet med vaccination se Advarsler FORHOLDSREGLER og Bivirkninger .

Laboratorietestinteraktioner

Følsomme tests (f.eks. Latex -agglutinationssæt) kan detektere PRP afledt af vaccinen i urinen af ​​nogle vacciner i mindst 30 dage efter vaccination med lyofiliseret pedvaxhib ⁵⁸ ; I kliniske studier med lyofiliseret pedvaxhib demonstrerede sådanne børn en normal immunrespons på vaccinen. Det vides ikke, om antigenuri vil forekomme efter vaccination med Comvax.

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Comvax has not been evaluated for its carcinogenic or mutagenic potential or its potential to impair fertility.

Graviditet

Graviditet Category C : Dyreproduktionsundersøgelser er ikke blevet udført med Comvax. Det vides heller ikke, om Comvax kan forårsage føtal skade, når den administreres til en gravid kvinde eller kan påvirke reproduktionskapaciteten. Comvax anbefales ikke til brug hos kvinder i den fødedygtige alder. Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet af Comvax hos spædbørn under 6 uger og over 15 måneder er ikke blevet fastlagt. Undersøgelser har imidlertid vist, at pedvaxhib er sikker og immunogen, når de administreres til spædbørn og børn op til 71 måneder, og rekombivax Hb er sikker og immunogen hos personer i alle aldre.

Comvax should not be used in infants younger than 6 weeks of age because this will lead to a reduced anti-PRP response og may lead to immune tolerance (impaired ability to respond to subsequent exposure to the PRP antigen). ^59-61

Spædbørn, der er født af HBsAg-positive mødre, bør ikke modtage Comvax, men i stedet skulle modtage hepatitis B immun globulin og hepatitis B-vaccine (rekombinant) ved fødslen og bør afslutte hepatitis B-vaccinationsserien givet i henhold til en bestemt tidsplan (se Producentens cirkulære til hepatitis B -vaccine [rekombinant] ). (See Dosering og administration .)

Geriatrisk brug

Denne vaccine anbefales ikke til brug i voksne populationer.

Referencer

58. Goep J.G. et al. Pediatr Infect Dis J 1 (1): 2-5 1992.
59. Keyserling H.L. et al. Program og abstrakter af den 30. ICAAC 1990. (Abst. 63).
60. Ward J.I. et al. Program og abstrakter af den 32. ICAAC 1992. (Abst. 984).
61. Lieberman J.M. et al. Infect Dis 199 (Abt.1028).
68. Centre for sygdomskontrol. MMWR 42 (RR-4): 1-18 9. april 1993.

Overdoseringsoplysninger til Comvax

Ingen oplysninger leveret.

Kontraindikationer for Comvax

Overfølsomhed to yeast or any component of the vaccine.

Beslutningen om at administrere eller forsinke vaccination på grund af den aktuelle eller nylig febersygdom afhænger af sværhedsgraden af ​​symptomer og af sygdommens etiologi. ACIP har anbefalet, at immunisering skulle blive forsinket i løbet af en akut febersygdom. ⁶³ Alle vacciner kan administreres til personer med mindre sygdomme, såsom diarré mild infektion i øvre respiratorisk infektion med eller uden lavkvalitets feber eller anden lavkvalitets febril sygdom. Personer med moderat eller svær febersygdom bør vaccineres, så snart de er kommet sig efter sygdommens akutte fase.

Referencer

63. Centre for sygdomskontrol. MMWR 43 (RR-1): 1994.

Klinisk farmakologi for Comvax

Haemophilus influenzae type B sygdom

Før introduktionen af ​​Haemophilus B -konjugatvacciner Haemophilus influenzae Type B (HIB) var den hyppigste årsag til bakteriel meningitis og en førende årsag til alvorlig systemisk bakteriesygdom hos små børn over hele verden. ^1-4

HIB -sygdom forekom primært hos børn under 5 år, og i USA, før påbegyndelsen af ​​et vaccineprogram blev estimeret til at tage højde for næsten 20000 tilfælde af invasive infektioner årligt, hvoraf cirka 12000 var meningitis. Dødeligheden fra hib meningitis er ca. 5%. Derudover udvikler op til 35% af de overlevende neurologiske følger inklusive anfald døvhed og mental retardering. ⁵⁶ Andre invasive sygdomme forårsaget af denne bakterie inkluderer cellulitis epiglottitis sepsis lungebetændelse septisk arthritis osteomyelitis og pericarditis.

Før introduktionen af ​​vaccinen blev det estimeret, at 17% af alle tilfælde af HIB -sygdom forekom hos spædbørn under 6 måneder. Den højeste forekomst af HIB -meningitis forekom mellem 6 og 11 måneders alder. Syvogfyrre procent af alle tilfælde fandt sted i et års alder med de resterende 53% af tilfældene, der forekom i de næste fire år. ²²⁰

Blandt børn under 5 år øges risikoen for invasiv HIB -sygdom i visse populationer, herunder følgende:

• Deltagere i dagpleje ⁷⁸⁹
• Lavere socioøkonomiske grupper ¹⁰
• Sorte ¹¹ (Især dem, der mangler KM (1) Immunoglobulin -allotype) ¹²
• Kaukasiere, der mangler G2M (23) immunoglobulin -allotype ¹³
• Indfødte amerikanere ^14-16
• Husholdningskontakter af sager ¹⁷
• Personer med asplenia seglcellesygdom eller antistofmangelsyndromer. ¹⁸¹⁹

Forebyggelse af H1B -sygdom med vaccine

En vigtig virulensfaktor af HIB -bakterien er dens polysaccharidkapsel (PRP). Antistof mod PRP (anti-PRP) har vist sig at korrelere med beskyttelse mod Hib-sygdom. ³²¹ Mens anti-PRP-niveauet forbundet med beskyttelse ved anvendelse af konjugerede vacciner endnu ikke er bestemt på niveauet af anti-PRP, der var forbundet med beskyttelse i undersøgelser ved anvendelse af bakteriepolysaccharidimmunglobulin eller ikke-konjugerede PRP-vacciner, varierede fra ≥ 0,15 til ≥ 1,0 mcg/ml. ^22-28

Ikke-konjugerede PRP-vacciner er i stand til at stimulere B-lymfocytter til at producere antistof uden hjælp af T-lymfocytter (T-uafhængige). Svarene på mange andre antigener forstærkes af hjælper T-lymfocytter (T-afhængige). Pedvaxhib er en PRP-konjugatvaccine, hvor PRP er kovalent bundet til OMPC-transportøren ²⁹ Produktion af et antigen, der er postuleret til at omdanne det T-uafhængige antigen (PRP alene) til et T-afhængigt antigen, der resulterer i både en forbedret antistofrespons og immunologisk hukommelse.

Kliniske forsøg med pedvaxhib

Den beskyttende effektivitet af PRP -PC-komponenten i Comvax blev demonstreret i en randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse, der involverede 3486 indianer (Navajo) spædbørn (den beskyttende effektivitetsundersøgelse), der afsluttede den primære to-dosisregime for lyophiliseret pedvaxhib. Denne population har en meget højere forekomst af HIB -sygdom end den amerikanske befolkning som helhed og har også et lavere antistofrespons på Haemophilus B -konjugatvacciner inklusive Pedvaxhib. ^14-163031

Hvert spædbarn i denne undersøgelse modtog to doser af enten placebo eller lyofiliseret pedvaxhib (15 mcg haemophilus B PRP) med den første dosis indgivet i et gennemsnit på 8 ugers alder og den anden administreret cirka to måneder senere; DTP (difteri og stivkrampe -toxoider og helcelle pertussis -vaccine adsorberet) og OPV (poliovirus -vaccine live oral trivalent) blev administreret samtidigt. I en undergruppe af 416 forsøgspersoner inducerede lyofiliserede pedvaxhib (15 mcg haemophilus B PRP) anti-PRP-niveauer> 0,15 mcg/ml i 88% og> 1,0 mcg/ml i 52% med en geometrisk middelværdi (GMT) på 0,95 mcg/ml en til tre måneder efter den første dosis; De tilsvarende anti-PRP-niveauer en til tre måneder efter den anden dosis var henholdsvis 91% og 60% med en GMT på 1,43 mcg/ml. Disse antistofresponser var forbundet med et højt beskyttelsesniveau.

De fleste forsøgspersoner blev oprindeligt fulgt indtil 15 til 18 måneders alder. I løbet af denne tid forekom 22 tilfælde af invasiv HIB -sygdom i placebogruppen (8 tilfælde efter den første dosis og 14 tilfælde efter den anden dosis) og kun 1 tilfælde i vaccinegruppen (ingen efter den første dosis og 1 efter den anden dosis). Efter det primære to-dosisregime blev den beskyttende effektivitet af lyofiliseret pedvaxhib beregnet til at være 93% med et 95% konfidensinterval (C.I.) på 57-98%. I de to måneder mellem den første og anden doser var forskellen i antallet af sygdomstilfælde mellem placebo og vaccinemodtagere (henholdsvis 8 mod 0 tilfælde) statistisk signifikant (p = 0,008). Ved afslutningen af ​​undersøgelsesplaceringsmodtagerne blev der tilbudt vaccine. Alle originale deltagere blev derefter fulgt to år og ni måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsen. Under denne udvidede opfølgning forekom invasiv HIB-sygdom hos yderligere 7 af de originale placebo-modtagere inden modtagelse af vaccine og hos 1 af de originale vaccinmodtagere (som kun havde modtaget 1 dosis vaccine). Ingen tilfælde af invasiv HIB -sygdom blev observeret hos placebo -modtagere, efter at de modtog mindst en dosis vaccine. Effektiviteten for denne opfølgningsperiode, der blev estimeret fra personer i fare, var 96,6% (95 C.I. 72,2-99,9%) hos børn under 18 måneders alder og 100% (95 C.I. 23,5-100%) hos børn over 18 måneder. ³¹ I denne undersøgelse blev der således opnået en beskyttelseseffektivitet på 93% med et anti-PRP-niveau på> 1,0 mcg/ml i 60% af vaccinerne og en GMT på 1,43 mcg/ml en til tre måneder efter den anden dosis.

Hepatitis B sygdom

Hepatitis B -virus er en vigtig årsag til viral hepatitis. Ifølge Centers for Disease Control (CDC) er der anslået 200000-300000 nye tilfælde af hepatitis B-infektion årligt i USA. ³² Der er ingen specifik behandling af denne sygdom. Inkubationsperioden for hepatitis B er relativt lang; Seks uger til seks måneder kan der gå mellem eksponering og begyndelsen af ​​kliniske symptomer. Prognosen efter infektion med hepatitis B -virus er variabel og afhængig af mindst tre faktorer: (1) alder - spædbørn og yngre børn oplever normalt mildere indledende sygdom end ældre, men er meget mere tilbøjelige til at forblive vedvarende inficeret og blive i fare for at udvikle alvorlig kronisk leversygdom; (2) dosis af virus - jo højere dosis, desto mere sandsynligt vil akut icterisk hepatitis B resultere i; og (3) sværhedsgraden af ​​tilknyttet underliggende sygdom-underliggende malignitet eller allerede eksisterende leversygdom disponerer for øget dødelighed og sygelighed. ³⁴

Hepatitis B -infektion undlader at løse og skrider frem til en kronisk bærertilstand hos 5 til 10% af ældre børn og voksne og i op til 90% af spædbørnene; Kronisk infektion forekommer også hyppigere efter den indledende anicteriske hepatitis B end efter den første icteriske sygdom. ³⁴ Derfor giver bærere af HBsAg ofte ingen historie om at have haft anerkendt akut hepatitis. Det er blevet estimeret, at mere end 285 millioner mennesker i verden i dag er vedvarende inficeret med hepatitis B -virus. ³⁵ CDC estimerer, at der er ca. 1 million 1,25 millioner kroniske bærere af hepatitis B-virus i USA. ³² Kroniske bærere repræsenterer det største humane reservoir af hepatitis B -virus.

En alvorlig komplikation af akut hepatitis B -virusinfektion er massiv levernekrose, mens efterfølger af kronisk hepatitis B inkluderer cirrhose af leverkronisk aktiv hepatitis og hepatocellulært karcinom. Kroniske bærere af HBsAg ser ud til at have en øget risiko for at udvikle hepatocellulært karcinom. Selvom et antal etiologiske faktorer er forbundet med udvikling af hepatocellulært karcinom, synes den eneste vigtigste etiologiske faktor at være kronisk infektion med hepatitis B -virus. ³⁶ I henhold til CDC hepatitis B-vaccine genkendes som den første anti-kræftvaccine, fordi den kan forhindre primær leverkræft. ⁶⁷

Køretøjer til transmission af virussen er oftest blod- og blodprodukter, men det virale antigen er også fundet i tårer spyt modermælk urin sæd og vaginal sekretioner. Hepatitis B -virus er i stand til at overleve i dage på miljøoverflader udsat for kropsvæsker indeholdende hepatitis B -virus. Infektion kan forekomme, når hepatitis B -virus, der transmitteres af inficerede kropsvæsker, implanteres via slimoverflader eller indføres perkutant gennem utilsigtede eller bevidste pauser i huden. Transmission af hepatitis B -virusinfektion er ofte forbundet med tæt interpersonel kontakt med et inficeret individ og med overfyldte levevilkår. ³⁷

Forebyggelse af hepatitis B sygdom med vaccine

Hepatitis B-infektion og sygdom kan forhindres ved immunisering med vacciner, der indeholder viralt overfladeantigen (HBsAg) og inducerer dannelse af beskyttende antistof (anti-HBS). ^38-39

Flere kliniske undersøgelser har defineret et beskyttende niveau af anti-HBS som 1) 10 eller flere prøveforholdsenheder (SRU eller S/N) som bestemt af radioimmunoassay eller 2) et positivt resultat som bestemt af enzymimmunoassay. ^40-46 Bemærk: 10 SRU kan sammenlignes med 10 miu/ml antistof. ³⁶ ACIP og en international gruppe af hepatitis B-eksperter betragter en anti-HBS-titer ≥ 10 miu/ml en passende respons på et komplet forløb af hepatitis B-vaccine og beskyttende mod klinisk signifikant infektion (antigenæmi med eller uden klinisk sygdom). ³⁶⁴⁶

Kliniske forsøg med rekombivax Hb

I kliniske studier udviklede 100% af 92 spædbørn under 1 års alder født af ikke-carrier-mødre et beskyttelsesniveau af antistof (anti-HBS ≥ 10 miu/ml) efter at have modtaget tre 5-MCG doser af rekombivax Hb i intervaller på 0 1 og 6 måneder. ³¹

I en klinisk undersøgelse af rekombivax Hb (NULL,5 mcg), der undersøgte et andet regime af rekombivax Hb -beskyttelsesniveauer af antistof blev opnået i 98% af 52 sunde spædbørn, der blev vaccineret ved 2 4 og 12 måneder. Beskyttende anti-HBS-niveauer blev opnået hos 100% af 50 spædbørn, der blev vaccineret ved 2 4 og 15 måneders alder. ⁴⁷

Den beskyttende effektivitet af tre 5-MCG-doser af rekombivax Hb givet ved fødslen (med hepatitis B immun globulin) 1 og 6 måneders alder er blevet påvist i nyfødte født af mødre positive for både HBsAg og HBeAg (et kerneassocieret antigent kompleks, som korrelerer med høj infektion). I dette forsøg efter ni måneders opfølgning havde kronisk infektion ikke forekommet hos 96% af 130 spædbørn. ⁴⁸ Den estimerede effektivitet til forebyggelse af kronisk hepatitis B -infektion var 95% sammenlignet med infektionshastigheden i ubehandlede historiske kontroller. ⁴⁹

Immunogenicitet af Comvax

Immunogeniciteten af ​​COMVAX (NULL,5 mcg Haemophilus B PRP 5 MCG HBsAg) blev vurderet hos 1602 spædbørn og børn 6 uger til 15 måneders alder i 5 kliniske studier. I 2 kontrollerede kliniske forsøg (n = 684) blev immunresponsen fra Comvax sammenlignet med den opnåede under anvendelse af de monovalente vacciner pedvaxhib (NULL,5 mcg haemophilus b PRP) og rekombivax Hb (5 mcg HBsAg) givet på separate steder enten samtidigt eller en måned mellem hinanden. Comvax's immunogenicitet blev yderligere vurderet i 2 ukontrollerede undersøgelser (n = 852). I den første blev en komplet tre-dosis-serie af Comvax administreret samtidig med andre rutinemæssige pædiatriske vacciner. I den anden COMVAX blev administreret som den tredje dosis Haemophilus B PRP og HBsAg samtidig med rutinemæssige pædiatriske vacciner. COMVAX blev også administreret som kontrolarmen i evalueringen af ​​en undersøgelsesvaccine (n = 66).

Disse undersøgelser viser, at Comvax er meget immunogen. Antistofresponserne er sammenfattet nedenfor.

Antistofrespons på Comvax hos spædbørn, der ikke tidligere var vaccineret med HIB eller hepatitis B -vaccine

I den pivotale kontrollerede multicenter randomiserede open-label-undersøgelse 882 spædbørn ca. 2 måneders alder, som ikke tidligere havde modtaget nogen HIB- eller hepatitis B-vaccine, blev tildelt til at modtage en tre-dosis regime af enten Comvax eller PedvaxHIB plus rekombivax HB ved ca. 2 4 og 12-15 måneders alder. Proportionerne af evaluerbare vaccinere, der udvikler klinisk vigtige niveauer af anti-PRP (procent med> 1,0 mcg/ml efter den anden dosis n = 762) og anti-HBS (procent med ≥ 10 miu/ml efter den tredje dosis n = 750) var ens hos børn, der blev givet Comvax eller enighed Pedvaxhib og RECOMBIVAX HB (tabel 1).

Anti-PRP-responsen efter den anden dosis blandt spædbørn, der blev givet Comvax i denne undersøgelse, var 72,4% (C.I. 68,7 76,0)> 1,0 mcg/ml med en GMT = 2,5 mcg/ml (C.I. 2.2 2,8) og var sammenlignelig med spædbørnene i betragtning En GMT = 2,8 mcg/ml (C.I. 2.2 3.5). Disse svar overstiger responsen fra indfødte amerikanske (Navajo) spædbørn i en tidligere undersøgelse af lyofiliseret pedvaxhib (60%> 1,0 mcg/ml; GMT = 1,43 mcg/ml), der var forbundet med en 93% reduktion i forekomsten af ​​invasiv HIB -sygdom. Effektiviteten af ​​COMVAX ved forebyggelse af invasiv HIB -sygdom forventes at svare til den, der er opnået med monovalent lyofiliseret pedvaxhib i beskyttelseseffektivitetsforsøget (se Klinisk farmakologi Kliniske forsøg med pedvaxhib ).

Anti-HBS-responsen efter den tredje dosis blandt spædbørn, der blev givet Comvax i denne undersøgelse, var 98,4% ≥ 10 miu/ml (C.I. 97,0 99,3) med en GMT på 4467,5 (C.I. 3786,3 5271,3) sammenlignet med 100,0% (C.I. 97,9 100.0) med en GMT på 6943.9 (C.I.I.I.I.I.I.I.I.I.I. 5555.9 8678.7) Blandt spædbørn givet Comvax eller samtidig pedvaxhib og rekombivax Hb.

Selvom forskellen i anti-HBS GMT er statistisk signifikant (p = 0,011), er begge værdier meget større end niveauet på 10 miu/ml, der tidligere var etableret som markering af en beskyttende respons på hepatitis B. ^4244-465152 Disse GMT'er er højere end dem, der blev observeret hos unge spædbørn, der modtog det aktuelt licenserede regime af Recombivax Hb, der består af 5-MCG-doser administreret på standard 0 1 og 6-måneders tidsplan (GMT ~ 1359,9 MIU/ml). ^53-55 Derudover har to undersøgelser vist, at spædbørn, der blev givet 2,5-MCG-doser af Recombivax HB i henhold til den anvendte tidsplan, til Comvax (2 4 og 12-15 måneders alder) udviklede GMT'er på 1245-3424 MIU/ml ^.4764 Mens en forskel i GMT kan resultere i differentiel tilbageholdelse af ≥ 10 miu/ml anti-HBS efter et antal år er dette af ingen åbenbar klinisk betydning på grund af immunologisk hukommelse. ⁵⁶⁵⁷

Fordi HBsAg-komponenten i Comvax inducerer en sammenlignelig anti-HBS-respons på det opnået med rekombivax Hb, forventes effektiviteten af ​​Comvax at være ens (tabel 1).

Tabel 1: Antistofrespons på Comvax Pedvaxhib og Recombivax Hb hos spædbørn, der ikke tidligere er vaccineret med HIB eller hepatitis B -vaccine

Antibody Responses to Comvax in Spædbørn, der tidligere var vaccineret med hepatitis B -vaccine at Birth

To kliniske undersøgelser vurderede antistofresponser på en tre-dosis serie af Comvax hos 128 evaluerbare spædbørn, der tidligere fik en fødselsdosis af hepatitis B-vaccine. Tabel 2 opsummerer anti-PRP og anti-HBS-svar fra disse spædbørn. Antistofresponserne var klinisk sammenlignelige med dem, der blev observeret i det centrale forsøg med Comvax (tabel 1).

Pred Forte øjendråber bivirkninger

Tabel 2: Antistofrespons på Comvax hos spædbørn, der tidligere var vaccineret med hepatitis B -vaccine ved fødslen

Udskiftelighed af Comvax og licenserede Haemophilus B -konjugatvacciner eller rekombinant Hepatitis B -vacciner

Blandt 58 børn, der tidligere blev givet et primært forløb af PedvaxHIB 90% (95% C.I. 78,8% 96,1%) udviklede en anti-PRP-respons> 1 mcg/ml med en GMT på 9,6 mcg/ml (95% C.I. 6,6 14,1) som svar på en dosis af Comvax ved 12-15 måneders alder. Blandt 683 børn, der tidligere blev givet et primært forløb af en anden HIB- eller HIB-holdig vaccine, 99% (95% C.I. 97,9% 99,6%) udviklede en anti-PRP-respons> 1 mcg/ml med en GMT på 14,9 mcg/ml (95% C.I. 13.7 16.3) som respons på en dosis af COMVAX ved 1215 måneder på alderen.

I en anden undersøgelse blev Comvax administreret enten samtidig eller seks uger efter vaccination med M-M-R® II og Varivax® (Varicella-virusvaccine Live OKA/Merck). Blandt 149 børn, der tidligere modtog 2 doser monovalent hepatitis B-vaccine 100% (95% C.I. 97,6% 100,0%) udviklede en anti-HBS-respons ≥ 10 miu/ml med en GMT på 2194,6 miu/ml (95% C.I. 1667,8 2887,8) i respons på en dose af komax ved 12-15 måneder på alderen.

Antibody Responses to Comvax og Concurrently Administered Vaccines

Immunogenicitet er resultatet af åbne mærket undersøgelser indikerer, at Comvax kan administreres samtidigt med DTP DTAP OPV IPV (inaktiveret poliomyelitis-vaccine) M-M-R II og VariVax ved anvendelse af separate steder og sprøjter til injicerbare vacciner.

DTP og DTAP

Efter en primær række DTP (2 4 6 måneder) givet samtidig med Comvax (2 og 4 måneders alder) udviklede 98,2% af 57 spædbørn en 4-fold stigning i antistof til difteri 100% af 57 spædbørn udviklede en 4-fold stigning i antistof mod tetanus og 89,5% til 96,5% af 57 spædbørn udviklede en 4-fold stigning i antistof mod tetanus og 89,5% til 96,5% af 57 spids, en 4-fold stigning i antistof til tetusus Afhængigt af det anvendte assay og justeret til moderant antistof. I dette forsøg efter 2 doser af Comvax udviklede 79,0% af 62 spædbørn anti-PRP> 1,0 mcg/ml og efter 3 doser (2 4 og 15 måneder) 100% af 59 spædbørn udviklede ≥ 10 miu/ml anti-HBS.

Efter en primær serie af DTAP og COMVAX givet samtidig ved 2 4 og 6 måneder på 100% af 18 spædbørn ≥ 0,01 antitoxinenheder/ml til difteri og tetanus og 94,4% til 100% af 18 spædbørn udviklede en ≥ 4-fold stigning i antistof til pertetuss-antigener afhængigt af det anvendte assay og justeret for materet antibodi. I dette forsøg efter 2 doser af Comvax udviklede 85,7% af 63 spædbørn anti-PRP> 1,0 mcg/ml og efter 3 doser administreret på den komprimerede tidsplan på 2 4 og 6 måneder 92,9% af 56 spædbørn udviklet> 10 miu/ml anti-HBS.

OPV og IPV

Efter en primær række OPV (2 4 6 måneders alder) givet samtidig med Comvax (2 og 4 måneder) 98,3% af 60 spædbørn havde neutraliserende antistof ≥ 1: 4 til poliovirus type 1 100% af 57 spædbørn havde neutraliserende antistof ≥ 1: 4 til poliovirus type 2 og 98,1% af 53% af 53 spædbørn havde neutralisering af antistof ≥ 1: 4 til poliovirus type 2 og 98,1% af 53% af 53% af 53 spædbørn havde neutraliserende antibodi ≥ 1: 4 til poliovirus type 2 og 98,1% af 53% af 53% af 53 spædbørn neutraliserede antibodie ≥ 1: 4 til poli til poli til poli til poli til poli til poli til poli til polien 3. i dette forsøg efter 2 doser af Comvax 79,0% af 62 spædbørn udviklede anti-PRP> 1,0 mcg/ml og efter 3 doser 100% af 59 spædbørn udviklede ≥ 10 miu/ml anti-HBS.

Efter en primær række IPV og COMVAX givet samtidigt ved 2 4 og 6 måneders alder 100% af 38 spædbørn havde neutraliserende antistof ≥ 1: 4 til poliovirustyper 1 2 og 3. i denne undersøgelse efter 2 doser af COMVAX 85,7% af 63 spædbørn udviklede anti-prp> 1,0 mcg/ml og efter 3 doser, der blev administreret på den komprimerede skemaer på 2 4 og 6 matcher til 92.9%%%%%%%%%% af den komponerede skema til 2 4 og 6 matcher til 92.9%%%%%%%%%%%% af den komponerede skemaet skemaet skemaet skemaet for 2 4 og 6 40 1 af 56 spædbørn udviklede ≥ 10 miu/ml anti-HBS.

M-M-R II og Varivax

Efter samtidig vaccination af M-M-R II og VariVax med Comvax (12 til 15 måneders alder) udviklede 99,4% af 313 børn antistof mod mæslinger 99,2% af 354 børn udviklede antistof mod varicella. I dette forsøg modtog spædbørn den primære serie af HIB -vaccine og de to første doser af hepatitis B -vaccine i det første leveår. Efter dosis af Comvax udviklede 97,8% af 368 spædbørn> 1,0 mcg/ml anti-PRP og 99,2% udviklede ≥ 10 miu/ml anti-HBS.

Referencer

1. Cochi S.L. et al. JAMA 253: 521-529 1985.
2. Bad W.F. Iii det gamle. JAMA 253: 1749-1754 1985.
3. Peltola H. et al. N Engl J Med 310: 1561-1566 1984.
4. Cardoz M. et al. Bull Who 59: 575-584 1981.
5. Sælg S.H. et al. Pediatr 49: 206-217 1972.
6. Taylor H.G. et al. Pediatr 74: 198-205 1984.
7. Der er J.W. et al. Pediat 80 (3): 319-329 1987.
8. Redmond S.R. et al. JAMA 252: 2581-2584 1984.
9. Istre G.R. et al. J Pediatr 106: 190-195 1985.
10. Fraser D.W. et al. J Infect Dis 127: 271-277 1973.
11. Tarr P.I. et al. J Pediatr 92: 884-888 1978.
12. Granoff D.M. et al. J Clin Invest 74: 1708-1714 1984.
13. Ambrosino D.M. et al. J Clin Invest 75: 1935-1942 1985.
14. Coulehan J.L. et al. Pub Health Rep 99: 404-409 1984.
15.
16. Ward J.I. et al. Lancet 1: 1281-1285 1981.
17. Ward J.I. et al. N Engl J med 301: 122-126 1979.
18. Ward J.I. et al. J Pediatr 88: 261-263 1976.
19. Bartlett A.V. et al. J Pediatr 102: 55-58 1983.
20. Centre for sygdomskontrol. MMWR 34 (15): 201-205 1985.
21. Santosham M. et al. N Engl J med 317: 923-929 1987.
22. Siber G.R. et al. Infect Immun 45: 248-254 1984.
23. Smith D.H. et al. Pediatr 52: 637-644 1973.
24. Robbins J.B. et al. Pediatr Nothing 7: 103-110 1973.
25. Kaythy H. et al. J Infect Dis 147: 1100 1983.
26. Peltola H. et al. Pediatr 60: 730-737 1977.
27. Ward J.I. et al. Pediatr 81: 886-893 1988.
28. Daum R.S. et al. Pediatr 81: 893-897 1988.
29. Marburg S. et al. J Am Chem Soc 108: 5282-5287 1986.
30. Letson G.W. et al. Pediatr Infect Dis J 7 (111): 747-752 1988.
31. Data til fil hos Merck Research Laboratories.
32. Centre for sygdomskontrol. MMWR 40 (RR-1): 1-25 1991.
34. Robinson W.S. Principper og praksis af infektionssygdomme G.L. Mandell; R.G. Douglas; J.E. Bennett (Eds) Vol. 2 New York John Wiley
s. 1002-1029.
35. Maynard J. E. et al. Viral hepatitis og leversygdom A.J. Zuckerman (red.) Alan R. Liss Inc. 1988 s. 967-969.
36. Centre for sygdomskontrol. MMWR 39 (RR-2): 5-26 1990.
37. Wands J.R. et al. Principper for intern medicin G.W. Thorn R.D. Adams E. Braunwald K.J. Isselbacher R.G. Petersdorf (red.) Vol. 2 McGraw-Hill
1977 s. 1590-1598.
38. Sitrin R.D. Wampler D.E. Ellis R.W. Survey of Licensed Hepatitis B -vacciner og deres produktionsprocesser. I: Ellis RW Ed. Hepatitis B -vacciner i kliniske
praksis. New York: Marcel Dekker Inc. 1993 s. 83-101.
39. West D.J. Omfang og design af hepatitis B -vaccine -kliniske forsøg. I Ellis RW Ed. Hepatitis B -vacciner i klinisk praksis. New York: Marcel Dekker Inc.
1993 s. 159-177.
40. Hadler S.C. Få kød. NEJM 315 (4): 209-214 1986.
41. Szmunes w. et al. NEJM 303: 833-841 1980.
42. Francis D.P. et al. Ann Int Med 97: 362-366 1982.
43. NEJM 307: 1481-1486 1982.
44. Szmuness W. et al. Hepatologi 1: 377-385 1981.
45. Coutinho R.A. et al. BMJ 286: 1305-1308 1983.
46. ​​International gruppe: Immunisering mod hepatitis B Lancet 1 (8590): 875-876 1988.
47. Keyserling H.L. et al. J Pediatr 125 (1): 67-69 1994.
48. Stevens C.E.; Taylor P.E.; Tong M. J. et al. Viral hepatitis og leversygdomme. A.J. Zuckerman (red.) Alan R. Liss Inc. 1988 s. 982-983.
49. Stevens C.E. og Al. Pædiatrisk 90 (1 del 2): ​​170-173 1992.
51. Centre for sygdomskontrol. MMWR 34: 313-24 329-35 1985.
52. Centre for sygdomskontrol. MMWR 36: 353-60 366 1987.
53. West D.J. et al. Pediatr Clin North Am 37: 585-601 1990.
54. Seto D. et al. Pediat Res 31 (4 Pt 2): 179a 1992.
55. Froehlich H. Pediatr Res 31 (4 Pt 2): 92A 1992.
56. Jilg W. et al. Infektion 17: 70-6 1989.
57. West D.J. et al. Vaccine 14: 1019-27 1996.
64. Traveler K.S. et al. Pediatr Res (4 pt. 2): 179a 1993.
67. Centre for sygdomskontrol. Federal Register 64 (35): 9044-9045 23. februar 1999.

Patientinformation til Comvax

Den sundhedsudbyder skal give de vaccineoplysninger, der kræves med hver vaccination til patientforælderen eller værge.

Sundhedsudbyderen skal informere patientens forælder eller værge om fordelene og risiciene forbundet med vaccination. For risici forbundet med vaccination se Advarsler FORHOLDSREGLER og Bivirkninger .