Epclusion

ADVARSEL

Risiko for hepatitis B -virusreaktivering hos patienter møntficeret med HCV og HBV

Test alle patienter for bevis for nuværende eller tidligere hepatitis B -virus (HBV) -infektion, før de startede behandling med Epclusa. HBV -reaktivering er rapporteret hos HCV/HBV -møntficerede patienter, der var gennemgået eller havde afsluttet behandling med HCV direkte fungerende antivirale midler og ikke modtog HBV -antiviral terapi. Nogle tilfælde har resulteret i fulminant hepatitis leverfejl og død. Opfølgning efter behandling. Initier passende patientmanagement til HBV -infektion som klinisk angivet [se ADVARSELS ANd PRECAUTIONS ].

Beskrivelse for Epclusa

Epclusa er en faste-dosis kombinationstablet indeholdende sofosbuvir og velpatasvir til oral administration. Sofosbuvir er en nukleotidanalog HCV NS5B -polymeraseinhibitor, og Velpatasvir er en NS5A -hæmmer.

Hver 400 mg/100 mg tablet indeholder 400 mg sofosbuvir og 100 mg Velpatasvir og hver 200 mg/50 mg tablet indeholder 200 mg sofosbuvir og 50 mg Velpatasvir. Tabletterne inkluderer følgende inaktive ingredienser: copovidon croscarmellose natriummagnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose. Tabletterne er filmovertrukket med et belægningsmateriale, der indeholder følgende inaktive ingredienser: jernoxid rød polyethylenglycol polyvinylalkohol talkum og titandioxid.

Sofosbuvir

IUPAC -navnet for sofosbuvir er ( S ) -isopropyl 2-(( S )-(((2 R 3 R 4 R 5 R ) -5 (24-dioxo-34-dihydropyrimidin-1 (2 H ) -yl) -4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2yl) methoxy)-(phenoxy) phosphorylamino) propanoat. Det har en molekylær formel af C ₂₂ H ₂₉ Fn ₃ O ₉ P og en molekylvægt på 529,45. Det har følgende strukturelle formel:

Sofosbuvir is a white to off-white crystalline solid with a solubility of at least 2 mg/mL across the pH range of 2–7.7 at 37 °C og is slightly soluble in water.

Velpatasvir

IUPAC -navnet på Velpatasvir er methyl {(1 R ) -2 -[(2 S 4 S ) -2- (5- {2 [(2 S 5 S ) -1 -{(2 S ) -2-[(methoxycarbonyl) amino] -3-methylbutanoyl} -5-methylpyrrolidin-2-yl] 111-dihydro [2] benzopyrano [4'3 ': 67] naphtho [12- d ] imidazol-9-yl} -1 H -imidazol-2-yl) -4 (methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl] -2-oxo-1-phenylethyl} carbamat. Det har en molekylær formel af C ₄₉ H ₅₄ N ₈ O ₈ og en molekylvægt på 883,0. Det har følgende strukturelle formel:

Velpatasvir is practically insoluble (less than 0.1 mg/mL) above pH 5 slightly soluble (3.6 mg/mL) at pH 2 og soluble (greater than 36 mg/mL) at pH 1.2.

Bruger til Epclusa

Epclusa er indikeret til behandling af voksne og pædiatriske patienter 3 år og ældre med kronisk hepatitis C -virus (HCV) genotype 1 2 3 4 5 eller 6 infektion [Se Dosering og administration og Kliniske studier ]:

• uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose
• med dekompenseret cirrhose til brug i kombination med ribavirin.

Dosering til Epclusa

Test før påbegyndelse af terapi

Test alle patienter for bevis for nuværende eller tidligere HBV-infektion ved at måle hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) og hepatitis B-kerneantistof (anti-HBC), før han startede HCV-behandling med EpclusA [se ADVARSELS ANd PRECAUTIONS ].

Anbefalet behandlingsregime og varighed hos patienter 3 år og ældre

Tabel 1 viser det anbefalede behandlingsregime og varighed baseret på patientpopulation.

Følg doseringsanbefalingerne for patienter med HCV/HIV-1-møntfektion i tabel 1. for behandlingsnaive og behandlingsopleverede levertransplantationsmodtagere uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose (børne-pugh a) Det anbefalede regime er epclusa en gang dagligt i 12 uger [se Kliniske studier ]. Refer to Lægemiddelinteraktioner feller dosage recommendations feller concomitant drugs.

Tabel 1 Anbefalet behandlingsregime og varighed hos patienter 3 år og ældre med genotype 1 2 3 4 5 eller 6 HCV

Anbefalet dosering hos voksne

Den anbefalede dosering af epclusa hos voksne er en tablet (400 mg sofosbuvir og 100 mg Velpatasvir) taget oralt en gang dagligt med eller uden mad [se Klinisk farmakologi ].

Når den administreres med Epclusa, er den anbefalede dosering af ribavirin baseret på vægt (administreret med mad): 1000 mg pr. Dag for patienter under 75 kg og 1200 mg for dem, der vejer mindst 75 kg opdelte og administreres to gange dagligt. Startdoseringen og ombehandlingsdoseringen af ​​ribavirin kan reduceres baseret på hæmoglobin og kreatininklarering. For Ribavirin -doseringsændringer henvises til Ribavirin -ordineringsoplysninger [se Brug i specifikke populationer og Kliniske studier ].

Anbefalet dosering hos pædiatriske patienter 3 år og ældre

Den anbefalede dosering af EPCLUSA hos pædiatriske patienter 3 år og ældre er baseret på vægt og tilvejebragt i tabel 2. Tabel 3 tilvejebringer den vægtbaserede dosering af ribavirin, når det bruges i kombination med EpclusA til pædiatriske patienter. Tag Epclusa orale pellets eller tabletter en gang dagligt med eller uden mad. Hos pædiatriske patienter administrerer mindre end 6 år de orale pellets med mad for at øge tolerabiliteten relateret til velsmagende [se Brug i specifikke populationer Klinisk farmakologi og Kliniske studier ].

Tabel 2 Dosering til pædiatriske patienter 3 år og ældre med genotype 1 2 3 4 5 eller 6 HCV ved hjælp af epclusa orale pellets eller tablets

Tabel 3 anbefalede dosering til ribavirin i kombinationsterapi med Epclusa til pædiatriske patienter 3 år og ældre

Forberedelse og administration af orale pellets

Se Epclusa orale pellets fulde instruktioner til brug til detaljer om forberedelse og administration af Epclusa orale pellets.

Tyg ikke Epclusa orale pellets for at undgå en bitter eftersmag. Epclusa orale pellets kan tages direkte i munden eller med mad (se Brug til brug ). Hos pædiatriske patienter administrerer mindre end 6 år de orale pellets med mad for at øge tolerabiliteten relateret til velsmagende. Drys de orale pellets på en eller flere skefulde af ikke-sacidisk blød mad ved eller under stuetemperatur. Eksempler på ikke-syrefødevarer inkluderer budding chokoladesirup og is. Tag Epclusa orale pellets inden for 15 minutter efter forsigtigt blanding med mad og sluge hele indholdet uden at tygge.

Nedskærmning af nyren

Ingen doseringsjustering af EPCLUSA anbefales hos patienter med nogen grad af nedsat nyrefunktion inklusive patienter, der kræver dialyse. Administrer Epclusa med eller uden ribavirin i henhold til anbefalingerne i tabel 1 [se Bivirkninger Brug i specifikke populationer og Kliniske studier ]. Refer to ribavirin tablet prescribing infellermation feller ribavirin dosage modification feller patients with CrCl less than eller equal to 50 mL per minute.

Doseringsformularer og styrker

Epclusa fås som tabletter eller pellets til oral brug. Hver doseringsform er tilgængelig i to dosisstyrker:

• 400 mg/100 mg tabletter: lyserød diamantformet filmovertrukket tablet, der blev afbosset med GSI på den ene side og 7916 på den anden side. Hver tablet indeholder 400 mg sofosbuvir og 100 mg velpatasvir.
• 200 mg/50 mg tabletter: lyserød ovalformet filmovertrukket tablet, der blev afbosset med GSI på den ene side og S/V på den anden side. Hver tablet indeholder 200 mg sofosbuvir og 50 mg velpatasvir.
• 200 mg/50 mg orale pellets: hvid til off-white filmovertrukne pellets i enhedsdosispakker. Hver pakke indeholder 200 mg sofosbuvir og 50 mg velpatasvir.
• 150 mg/37,5 mg orale pellets: hvid til off-white filmovertrukne pellets i enhedsdosispakker. Hver pakke indeholder 150 mg sofosbuvir og 37,5 mg velpatasvir.

Hvor leveret

Opbevaring og håndtering

Tabletter

Epclusa tabletter 400 mg/100 mg er lyserød diamantformet filmovertrukket afbosset med GSI på den ene side og 7916 på den anden. Hver flaske indeholder 28 tabletter ( NDC 61958-2201-1) Polyesterspole og er lukket med en børnebestandig lukning.

Epclusa tabletter 200 mg/50 mg er lyserød ovalformet filmovertrukket afboseret med GSI på den ene side og S/V på den anden. Hver flaske indeholder 28 tabletter ( NDC 61958-2203-1) Polyesterspole og er lukket med en børnebestandig lukning.

• Opbevares under 30 ° C (86 ° F).
• Dispens kun i den originale container.

Orale pellets

Epclusa orale pellets 200 mg/50 mg er hvide til off-white filmovertrukne pellets leveret som enhedsdosispakker i kartoner. Hver karton indeholder 28 pakker ( NDC 61958-2204-1).

Epclusa orale pellets 150 mg/37,5 mg er hvide til off-white filmovertrukne pellets leveret som enhedsdosispakker i kartoner. Hver karton indeholder 28 pakker ( NDC 61958-2205-1).

• Opbevares under 30 ° C (86 ° F).
• Brug ikke, hvis Carton-manipulation-visden forsegling eller pakke er åbnet eller beskadiget.

Fremstillet af: Gilead Sciences Inc. Foster City CA 94404. Revideret april 2022.

Bivirkninger feller Epclusa

Følgende alvorlige bivirkninger er beskrevet nedenfor og andre steder ved mærkning:

For meget progesteron creme bivirkninger

• Alvorlig symptomatisk bradykardi, når det blev fremtrædende med amiodaron [se ADVARSELS ANd PRECAUTIONS ].

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Hvis Epclusa administreres med ribavirin, henvises til de ordineringsoplysninger for ribavirin for en beskrivelse af ribavirin-associerede bivirkninger.

Kliniske forsøg hos voksne personer

Bivirkninger hos personer uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose

De bivirkningsreaktionsdata for EPCLUSA hos patienter uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose blev afledt fra tre fase 3 kliniske forsøg (Astral-1 Astral-2 og Astral-3), som vurderede i alt 1035 individer inficeret med genotype 1 2 3 4 5 eller 6 HCV uden cirrhosis eller med kompenseret cirrhosis, der modtog epclusa i 12 uger. Epclusa blev undersøgt i placebo- og aktivstyrede forsøg [se Kliniske studier ].

Andelen af ​​forsøgspersoner, der permanent afbrød behandlingen på grund af bivirkninger, var 0,2% for forsøgspersoner, der modtog Epclusa i 12 uger.

De mest almindelige bivirkninger (bivirkninger vurderet som årsagssammenhængende af efterforskeren og mindst 10%) var hovedpine og træthed hos personer behandlet med EPCLUSA i 12 uger.

Bivirkninger Alle karakterer, der er observeret i større end eller lig med 5%af forsøgspersoner, der modtager 12 ugers behandling med EPCLUSA i Astral-1, inkluderer hovedpine (22%) træthed (15%) kvalme (9%) astheni (5%) og søvnløshed (5%). Af forsøgspersoner, der modtog Epclusa, der oplevede disse bivirkninger, 79% havde en bivirkning af mild sværhedsgrad (grad 1). Med undtagelse af astheni forekom hver af disse bivirkninger på en lignende frekvens eller hyppigere hos personer behandlet med placebo sammenlignet med forsøgspersoner behandlet med EPCLUSA (asthenia: 3% mod 5% for henholdsvis placebo- og epclusa -grupperne).

De bivirkninger, der blev observeret hos personer behandlet med Epclusa i Astral-2 og Astral-3, var i overensstemmelse med dem, der blev observeret i Astral-1. Irritabilitet blev også observeret i større end eller lig med 5% af forsøgspersoner behandlet med EPCLUSA i Astral-3.

Bivirkninger hos personer møntficeret med HCV og HIV-1

Sikkerhedsvurderingen af ​​EPCLUSA hos personer med HCV/HIV-1-møntfektion var baseret på et åbent klinisk forsøg (Astral-5) hos 106 personer, der var på stabil antiretroviral terapi [se Kliniske studier ]. The safety profile in HCV/HIV-1 coinfected subjects was similar to that observed in HCV mono-infected subjects. The most common adverse reactions occurring in at least 10% of subjects were træthed (22%) og hovedpine (10%).

Bivirkninger hos personer med dekompenseret cirrhose

Sikkerhedsvurderingen af ​​EPCLUSA hos personer inficeret med genotype 1 2 3 4 eller 6 HCV med dekompenseret cirrhose var baseret på et fase 3-forsøg (Astral-4) inklusive 87 forsøgspersoner, der modtog EpclusA med ribavirin i 12 uger. Alle 87 forsøgspersoner havde børn-Pugh B-cirrhose ved screening. På den første behandlingsdag med Epclusa med Ribavirin 6-forsøgspersoner og 4 forsøgspersoner blev vurderet til at have henholdsvis børn-Pugh A og Child-Pugh C Cirrhosis [Se Kliniske studier ].

De mest almindelige bivirkninger (bivirkninger vurderet som årsagssammenhængende af efterforskeren Alle karakterer med hyppighed på 10%eller større) i de 87 forsøgspersoner, der modtog Epclusa med ribavirin i 12 uger, var træthed (32%) anæmi (26%) kvalme (15%) hovedpine (11%) Insomnia (11%) og Diarrhea (10%). Af forsøgspersoner, der oplevede disse bivirkninger, havde 98% bivirkninger af mild til moderat sværhedsgrad.

I alt 4 (5%) forsøgspersoner ophørte permanent Epclusa med ribavirin på grund af en bivirkning; Der var ingen bivirkninger, der førte til seponering, der fandt sted i mere end 1 emne.

Fald i hæmoglobin til mindre end 10 g/dL og 8,5 g/dL under behandling blev observeret hos 23% og 7% af individerne behandlet med EPCLUSA med ribavirin i henholdsvis 12 uger. Ribavirin blev permanent afbrudt hos 17% af forsøgspersoner behandlet med Epclusa med ribavirin i 12 uger på grund af bivirkninger.

Mindre almindelige bivirkninger rapporteret i kliniske forsøg

Følgende bivirkninger forekom hos mindre end 5% af forsøgspersoner uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose behandlet med Epclusa i 12 uger og er inkluderet på grund af et potentielt årsagsforhold.

Udslæt: I det astral-1-undersøgelsesudslæt forekom udslæt hos 2% af forsøgspersoner behandlet med Epclusa og i 1% af forsøgspersoner behandlet med placebo. Ingen alvorlige bivirkninger af udslæt forekom, og alle udslæt var milde eller moderate i sværhedsgrad.

Depression: I den astral-1-undersøgelse forekom deprimeret stemning hos 1% af forsøgspersoner behandlet med Epclusa og blev ikke rapporteret af noget emne, der fandt placebo. Ingen alvorlige bivirkninger af deprimeret humør opstod, og alle begivenheder var milde eller moderate i sværhedsgrad.

Følgende bivirkninger forekom hos mindre end 10% af forsøgspersoner med dekompenseret cirrhose (Astral-4) behandlet med Epclusa med ribavirin i 12 uger og er inkluderet på grund af et potentielt årsagsforhold.

Udslæt: Udslæt forekom hos 5% af forsøgspersoner behandlet med Epclusa med ribavirin. Ingen alvorlige bivirkninger af udslæt forekom, og alle udslæt var milde eller moderate i sværhedsgrad.

Laboratorie abnormiteter

Lipasehøjder

I ASTRAL-1 blev isolerede asymptomatiske lipaseforhøjelser på mere end 3xuln observeret hos 3% og 1% af individerne behandlet med EPCLUSA og placebo i henholdsvis 12 uger; og hos 6% og 3% af individerne behandlet med Epclusa i henholdsvis Astral-2 og Astral-3.

I fase 3-forsøget med forsøgspersoner med dekompenseret cirrhose (Astral-4) blev lipase vurderet, når amylaseværdier var større end eller lig med 1,5xuln. Isolerede asymptomatiske lipaseforhøjelser på mere end 3xuln blev observeret hos 2% af individerne behandlet med Epclusa med ribavirin i 12 uger.

Kreatinkinase

Hvad bruges chloramphenicol til behandling

I ASTRAL-1 isolerede asymptomatiske kreatinkinaseforhøjelser større end eller lig med 10xuln blev rapporteret hos henholdsvis 1% og 0% af individerne behandlet med EPCLUSA og placebo i henholdsvis 12 uger; og hos 2% og 1% af forsøgspersoner behandlet med EPCLUSA i henholdsvis Astral-2 og Astral-3.

I fase 3-forsøget med dekompenseret cirrhose (astral-4) isolerede isolerede asymptomatiske kreatinkinaseforhøjelser større end eller lig med 10xuln blev rapporteret hos 1% af individerne behandlet med Epclusa med ribavirin i 12 uger.

Indirekte bilirubin

Stigninger i indirekte bilirubin op til 3 mg/dL over baseline blev bemærket blandt HIV-1/HCV-møntficerede forsøgspersoner behandlet med EPCLUSA og en atazanavir/ritonavir-baserede antiretrovirale regime. De forhøjede indirekte bilirubinværdier var ikke forbundet med kliniske bivirkninger, og alle forsøgspersoner afsluttede 12 ugers EPCLUSA uden dosisjustering eller behandlingsafbrydelse af hverken EPCLUSA eller HIV -antiretrovirale midler.

Bivirkninger hos modtagere af voksne levertransplantation

Sikkerhedsvurderingen af ​​EPCLUSA hos levertransplantationsmodtagere var baseret på et åbent klinisk forsøg (forsøg 2104) hos 79 voksne uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose, der modtog Epclusa i 12 uger [se Kliniske studier ]. One subject discontinued treatment due to an adverse event on Day 7. The adverse reactions observed were consistent with the known safety profile of Epclusion. Adverse reactions occurring in at least 5% of subjects were hovedpine (18%) træthed (15%) kvalme (8%) diarre (6%) og asthenia (5%).

Bivirkninger hos voksne med alvorlig nedsat nyrefunktion kræver dialyse

I et åbent forsøg (forsøg 4062), hvor i alt 59 voksne med HCV med kompenseret leversygdom (med eller uden cirrhose) og ESRD, der krævede dialyse, modtog EPCLUSA i 12 uger, var den mest almindelige bivirkning kvalme (7%) [se Kliniske studier ].

Bivirkninger hos pædiatriske personer 3 år og ældre

Sikkerhedsvurderingen af ​​EPCLUSA hos pædiatriske personer 3 år og ældre er baseret på data fra et fase 2-åbent klinisk forsøg (undersøgelse 1143), der tilmeldte 216 forsøgspersoner, der blev behandlet med Epclusa i 12 uger [se Kliniske studier ]. The adverse reactions observed in pediatric subjects 6 years of age og older were consistent with those observed in clinical trials of Epclusion in adults.

Blandt de 41 pædiatriske forsøgspersoner, der var mindre end 6 år gammel gastrointestinale bivirkninger, blev rapporteret mere almindeligt sammenlignet med forsøgspersoner 6 år og ældre. Opkast og problem med brug af produkt (spytte af lægemidlet) blev rapporteret hos henholdsvis 15% og 10% af forsøgspersonerne; Disse bivirkninger var milde (grad 1 eller 2) og førte til seponering af behandling hos 5 (12%) forsøgspersoner [se Brug i specifikke populationer og Kliniske studier ].

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af sofosbuvir efter godkendelse af sofosbuvir. Da postmarketingreaktioner frivilligt rapporteres fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til lægemiddeleksponering.

Hjerteforstyrrelser

Der er rapporteret om alvorlig symptomatisk bradykardi hos patienter, der tager amiodaron, der initierer behandling med et sofosbuvir-indeholdende regime [se ADVARSELS ANd PRECAUTIONS og Lægemiddelinteraktioner ].

Hud og subkutane vævsforstyrrelser

Hududslæt nogle gange med blemmer eller angioødemlignende hævelse

Angioødem

Lægemiddelinteraktioner feller Epclusa

Potentiale for andre lægemidler til at påvirke Epclusa

Sofosbuvir og Velpatasvir are substrates of drug transpellerters P-gp og BCRP while GS-331007 (the predominant circulating metabolite of Sofosbuvir) is not. In vitro slow metabolic turnover of Velpatasvir by CYP2B6 CYP2C8 og CYP3A4 was observed.

Lægemidler, der er inducerere af P-gp og/eller moderat til stærke inducerere af CYP2B6 CYP2C8 eller CYP3A4 (f.eks. Rifampin St. John's Wort-carbamazepin) kan reducere plasmakoncentrationer af sofosbuvir og/eller Velpatasvir, der fører til reduceret terapeutisk virkning af epclusa. Brug af disse agenter med Epclusa anbefales ikke [se ADVARSELS ANd PRECAUTIONS og Klinisk farmakologi ]. Epclusion may be coadministered with P-gp BCRP og CYP inhibitellers.

Potentiale for Epclusa til at påvirke andre lægemidler

Velpatasvir is an inhibiteller of drug transpellerters P-gp breast cancer resistance protein (BCRP) OATP1B1 OATP1B3 og OATP2B1. Coadministration of Epclusion with drugs that are substrates of these transpellerters may increase the exposure of such drugs.

Etablerede og potentielt betydningsfulde lægemiddelinteraktioner

Clearance af HCV -infektion med direkte fungerende antivirale midler kan føre til ændringer i leverfunktion, som kan påvirke den sikre og effektive anvendelse af samtidig medicin. For eksempel er ændret blodglukosekontrol, hvilket resulterede i alvorlig symptomatisk hypoglykæmi, rapporteret hos diabetespatienter i rapporter om postmarketing og offentliggjorte epidemiologiske undersøgelser. Håndtering af hypoglykæmi i disse tilfælde krævede enten seponering eller dosismodifikation af samtidig medicin, der blev anvendt til diabetesbehandling.

Hyppig overvågning af relevante laboratorieparametre (f.eks. International normaliseret forhold [INR] hos patienter, der tager warfarin -blodsukkerniveauer hos diabetespatienter) eller lægemiddelkoncentrationer af samtidige medicin, såsom cytochrome P450 -substrater med et smalt terapeutisk indeks (f.eks. Visse immunosuppressiva) anbefales til at sikre sikker og effektiv anvendelse. Dosisjusteringer af samtidig medicin kan være nødvendige.

Tabel 4 indeholder en liste over etablerede eller potentielt klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner. De beskrevne lægemiddelinteraktioner er baseret på undersøgelser udført med enten Epclusa komponenterne i Epclusa (Sofosbuvir og Velpatasvir) som individuelle agenter eller er forudsagt lægemiddelinteraktioner, der kan forekomme med Epclusa [se ADVARSELS ANd PRECAUTIONS og Klinisk farmakologi ].

Tabel 4: Potentielt signifikante lægemiddelinteraktioner: Ændring i dosis eller regime kan anbefales baseret på lægemiddelinteraktionsundersøgelser eller forudsagt interaktion ^a

Medicin uden klinisk signifikante interaktioner med Epclusa

Baseret på lægemiddelinteraktionsundersøgelser udført med komponenterne i Epclusa (Sofosbuvir eller Velpatasvir) eller Epclusa er der ikke observeret klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner med følgende lægemidler [se Klinisk farmakologi ]:

• Epclusa: atazanavir/ritonavir cyclosporin darunavir/ritonavir dolutegravir alvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofovir alafenamid emtricitabin raltegravir eller rilpivirin.
• Sofosbuvir: ethinyl estradiol/nellergestimate methadone eller tacrolimus.
• Velpatasvir: ethinyl estradiol/nellergestimate ketoconazole eller pravastatin.

Se tabel 4 for brug af Epclusa med visse HIV -antiretrovirale regimer [se Lægemiddelinteraktioner ].

Advarsler for Epclusa

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Epclusa

Risiko for hepatitis B -virusreaktivering hos patienter møntficeret med HCV og HBV

Reaktivering af hepatitis B -virus (HBV) er rapporteret i HCV/HBV -møntficerede patienter, der gennemgik eller havde afsluttet behandling med HCV direkte fungerende antivirale midler, og som ikke modtog HBV Antiviral terapi. Nogle tilfælde har resulteret i fulminant hepatitis leverfejl og død. Der er rapporteret om tilfælde hos patienter, der er HBsAg-positive og også hos patienter med serologiske bevis for opløst HBV-infektion (dvs. HBsAg-negativ og anti-HBC-positiv). HBV -reaktivering er også rapporteret hos patienter, der får visse immunsuppressiva eller kemoterapeutiske midler; Risikoen for HBV-reaktivering forbundet med behandling med HCV-direktevirkende antivirale midler kan øges hos disse patienter.

HBV -reaktivering er karakteriseret som en pludselig stigning i HBV -replikation, der manifesterer sig som en hurtig stigning i serum HBV DNA -niveau. Hos patienter med opløst HBV -infektion kan optræden af ​​HBsAg forekomme. Reaktivering af HBV -replikation kan ledsages af hepatitis, dvs. stigninger i aminotransferase -niveauer, og i alvorlige tilfælde kan stigninger i bilirubinniveauer leversvigt og død kan forekomme.

Test alle patienter for bevis for nuværende eller tidligere HBV-infektion ved at måle HBsAg og Anti-HBC, før de startede HCV-behandling med EPCLUSA. Hos patienter med serologiske bevis for HBV-infektionsmonitor til kliniske og laboratorietegn på hepatitis-flare eller HBV-reaktivering under HCV-behandling med EPCLUSA og under opfølgning efter behandling. Initier passende patientstyring til HBV -infektion som klinisk indikeret.

Alvorlig symptomatisk bradykardi, når det blev fremtrædende med amiodaron

Postmarkedstilfælde af symptomatisk bradykardi og tilfælde, der kræver pacemakerintervention, er rapporteret, når amiodaron er coadministreret med et sofosbuvircontaining -regime. Der blev rapporteret om en dødelig hjertestop hos en patient, der tog Amiodarone, der blev fremtrædende et sofosbuvirholdigt regime (Harvoni ^® [Ledipasvir/Sofosbuvir]). Bradycardia har generelt fundet sted inden for få timer til dage, men der er observeret tilfælde op til 2 uger efter påbegyndelse af HCV -behandling. Patienter, der også tager betablokkere eller patienter med underliggende hjerte -komorbiditeter og/eller avanceret leversygdom, kan have en øget risiko for symptomatisk bradykardi med samtidig administration af amiodaron. Bradycardia blev generelt løst efter seponering af HCV -behandling. Mekanismen for denne effekt er ukendt.

Samtidig administration af amiodaron med Epclusa anbefales ikke. For patienter, der tager amiodaron, der ikke har andre alternative levedygtige behandlingsmuligheder, og som vil blive coadministreret Epclusa:

• Rådgiver patienter om risikoen for symptomatisk bradykardi.
• Hjerteovervågning i en in-patient-indstilling for de første 48 timers samtidig administration anbefales, hvorefter poliklinisk eller selvovervågning af hjerterytmen skal forekomme på daglig basis gennem mindst de første 2 ugers behandling.

Patienter, der tager Epclusa, der har brug for at starte amiodaronbehandling på grund af ingen andre alternative levedygtige behandlingsmuligheder, skal gennemgå lignende hjerteovervågning som beskrevet ovenfor.

På grund af Amiodarones lange halveringstid-patienter, der afbryder amiodaron lige inden start af Epclusa, bør også gennemgå lignende hjerteovervågning som beskrevet ovenfor.

Patienter, der udvikler tegn eller symptomer på bradykardi, skal straks søge medicinsk evaluering. Symptomer kan omfatte nærvindue eller besvimelse af svimmelhed eller lethedsmæssig ubehag. Bivirkninger og Lægemiddelinteraktioner ].

Risiko for reduceret terapeutisk virkning på grund af samtidig brug af Epclusa med inducerere af P-gp og/eller moderat til stærke inducerere af CYP

Lægemidler, der er inducerere af P-gp og/eller moderat til stærke inducerere af CYP2B6 CYP2C8 eller CYP3A4 (f.eks. Rifampin St. John's Wort-carbamazepin) kan reducere plasmakoncentrationerne af sofosbuvir og/eller Velpatasvir, der fører til potentielt reduceret terapeutisk virkning af epclusa. Brug af disse agenter med Epclusa anbefales ikke [se Lægemiddelinteraktioner ].

Risici forbundet med ribavirin- og EPCLUSA -kombinationsbehandling

Hvis Epclusa administreres med ribavirin advarslerne og forholdsreglerne for ribavirin gælder for dette kombinationsregime. Se Ribavirin, der ordinerer oplysninger for en komplet liste over advarsler og forholdsregler for ribavirin [se Dosering og administration ].

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation og Brug til brug ).

Risiko for hepatitis B -virusreaktivering hos patienter møntficeret med HCV og HBV

Informer patienter om, at HBV -reaktivering kan forekomme hos patienter, der er møntficeret med HBV under eller efter behandling af HCV -infektion. Rådgive patienter om at fortælle deres sundhedsudbyder, hvis de har en historie med HBV -infektion [se ADVARSELS ANd PRECAUTIONS ].

Alvorlig symptomatisk bradykardi, når det blev fremtrædende med amiodaron

Rådgive patienter om straks at søge medicinsk evaluering for symptomer på bradykardi, såsom nær affaldende eller besvimelse af svimmelhed eller lethedsmæssig ondskab ADVARSELS ANd PRECAUTIONS Bivirkninger og Lægemiddelinteraktioner ].

Lægemiddelinteraktioner

Informer patienter om, at Epclusa kan interagere med andre lægemidler. Rådgiver patienter om at rapportere til deres sundhedsudbyder brug af enhver anden recept- eller receptpligtig medicin eller urteprodukter inklusive St. John's Wort [se ADVARSELS ANd PRECAUTIONS og Lægemiddelinteraktioner ].

Administration

Rådgive patienter om at tage Epclusa en gang dagligt på en almindelig doseringsplan med eller uden mad. Informer patienter om, at det er vigtigt ikke at gå glip af eller springe doser over og tage Epclusa i den varighed, der anbefales af lægen.

For Epclusa orale pellets rådgiver patienter eller plejere om at læse og følge instruktionerne til brug til forberedelse af den korrekte dosis [se Dosering og administration ].

Graviditet

Rådgiv patienter om at undgå graviditet under kombination af behandling med Epclusa og ribavirin og i 6 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen. Informer patienter om straks at underrette deres sundhedsudbyder i tilfælde af en graviditet [se Brug i specifikke populationer ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Karcinogenese og mutagenese

Sofosbuvir

Sofosbuvir was not genotoxic in a battery of In vitro eller forgæves Assays inklusive bakteriel mutagenicitetskromosomafvigelse ved anvendelse af humane perifere blodlymfocytter og forgæves Musmikronukleusassays.

Sofosbuvir was not carcinogenic in a 2-year mouse study (up to 200 mg/kg/day in males og 600 mg/kg/day in females) og in a 2-year rat study (up to 750 mg/kg/day) resulting in exposures of the predominant circulating metabolite GS-331007 of approximately 3 og 15 times (in mice) og 7 og 9 times (in rats) in males og females respectively the exposure in humans at the recommended human dose (RHD).

Velpatasvir

Velpatasvir was not genotoxic in a battery of In vitro eller forgæves Assays inklusive bakteriel mutagenicitetskromosomafvigelse ved anvendelse af humane perifere blodlymfocytter og forgæves Rotte mikronukleus assays.

Velpatasvir was not carcinogenic in a 6-month rasH ₂ Transgen musestudie (op til 1000 mg/kg/dag) og en 2-årig rotte-kræftfremkaldende undersøgelse (op til 200 mg/kg/dag). Eksponeringen af ​​VEL i den 2-årige rotteundersøgelse var cirka 6 gange eksponeringen hos mennesker på RHD.

Værdiforringelse af fertiliteten

Sofosbuvir

Sofosbuvir had no effects on embryo-fetal viability eller on fertility when evaluated in rats. At the highest dose tested AUC exposure to the predominant circulating metabolite GS-331007 was approximately 4 times the exposure in humans at the RHD.

Velpatasvir

Velpatasvir had no effects on embryo-fetal viability eller on fertility when evaluated in rats. At the highest dose tested Velpatasvir exposure was approximately 6 times the exposure in humans at the RHD.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Hvis Epclusa administreres med ribavirin, er kombinationsregimet kontraindiceret hos gravide kvinder og hos mænd, hvis kvindelige partnere er gravide. Se Ribavirin, der ordinerer information for mere information om ribavirin-associerede risici for brug under graviditet.

Ingen tilstrækkelige menneskelige data er tilgængelige for at fastslå, om EPCLUSA udgør en risiko for graviditetsresultater. I dyreproduktionsundersøgelser blev der ikke observeret noget bevis for ugunstige udviklingsresultater med komponenterne i Epclusa (Sofosbuvir eller Velpatasvir) ved eksponeringer, der er større end dem hos mennesker ved den anbefalede menneskelige dosis (RHD) [se Data ]. During ellerganogenesis in the mouse rat og rabbit systemic exposures (AUC) to Velpatasvir were approximately 31 (mice) 6 (rats) og 0.4 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD while exposures to the predominant circulating metabolite of Sofosbuvir (GS-331007) were approximately 4 (rats) og 10 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD. In rat pre/postnatal development studies maternal systemic exposures (AUC) to Velpatasvir og GS-331007 were approximately 5 times the exposures of each component in humans at the RHD.

Baggrundsrisikoen for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%.

Data

Sofosbuvir

Sofosbuvir was administered ellerally to pregnant rats (up to 500 mg/kg/day) og rabbits (up to 300 mg/kg/day) on gestation days 6 to 18 og 6 to 19 respectively og also to rats (elleral doses up to 500 mg/kg/day) on gestation day 6 to lactation/postpartum day 20. No significant effects on embryo-fetal (rats og rabbits) eller pre/postnatal (rats) development were observed at the highest doses tested. The systemic exposures (AUC) of the predominant circulating metabolite of Sofosbuvir (GS-331007) during gestation were approximately 4 (rats) og 10 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD.

fakturere kreditkort

Velpatasvir

Velpatasvir was administered ellerally to pregnant mice (up to 1000 mg/kg/day) rats (up to 200 mg/kg/day) og rabbits (up to 300 mg/kg/day) on gestation days 6 to 15 6 to 17 og 7 to 20 respectively og also to rats (elleral doses up to 200 mg/kg) on gestation day 6 to lactation/post-partum day 20. No significant effects on embryo-fetal (mice rats og rabbits) eller pre/postnatal (rats) development were observed at the highest doses tested. The systemic exposures (AUC) of Velpatasvir during gestation were approximately 31 (mice) 6 (rats) og 0.4 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD.

Amning

Risikooversigt

Det vides ikke, om komponenterne i Epclusa og dens metabolitter er til stede i human modermælk, der påvirker produktion af human mælke eller har effekter på det ammede spædbarn. Den dominerende cirkulerende metabolit af sofosbuvir (GS-331007) var den primære komponent, der blev observeret i mælken af ​​ammende rotter, der blev administreret sofosbuvir uden effekt på sygeplejepulverne. Ved administreret til ammende rotter blev Velpatasvir påvist i mælken fra ammende rotter og i plasmaet hos sygeplejepersoner uden effekter på sygeplejepersonalet [se Data ].

Udviklingen og de sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for Epclusa og eventuelle bivirkninger på det ammede barn fra Epclusa eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Hvis Epclusa administreres med ribavirin, gælder den sygeplejemors information om ribavirin også for dette kombinationsregime. Se Ribavirin, der ordinerer oplysninger for mere information om brug under amning.

Data

Sofosbuvir

Ingen virkninger af sofosbuvir på vækst og postnatal udvikling blev observeret i sygeplejepenge i den højeste dosis testet hos rotter. Maternal systemic exposure (AUC) to the predominant circulating metabolite of sofosbuvir (GS-331007) was approximately 5 times the exposure in humans at the RHD with exposure of approximately 2% that of maternal exposure observed in nursing pups on lactation day 10. In a lactation study sofosbuvir metabolites (primarily GS-331007) were udskilles i mælken fra ammende rotter efter administration af en enkelt oral dosis af sofosbuvir (20 mg/kg) på amning Dag 2 med mælkekoncentrationer på ca. 10% af mødreplasmakoncentrationer observeret 1 times post-dosis.

Velpatasvir

Ingen virkninger af velpatasvir på vækst og postnatal udvikling blev observeret i sygeplejepenge i den højeste dosis testet hos rotter. Mødre systemisk eksponering (AUC) for Velpatasvir var cirka 5 gange eksponeringen hos mennesker på RHD. Velpatasvir var til stede i mælken (ca. 173% af moderens plasmakoncentrationer) af ammende rotter efter en enkelt oral dosis af velpatasvir (30 mg/kg) og systemisk eksponering (AUC) hos sygepleje -PUP'er var ca. 4% af moderens eksponering på blækningsdag 10.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Hvis Epclusa administreres med ribavirin, gælder informationen for ribavirin med hensyn til graviditetstest -prævention og infertilitet også for dette kombinationsregime. Se Ribavirin, der ordinerer oplysninger for yderligere oplysninger.

Pædiatrisk brug

Farmakokinetikens sikkerhed og effektivitet af EPCLUSA til behandling af HCV-genotype 1 2 3 4 eller 6-infektion i behandlingsnaiv og behandlingsopleverede pædiatriske patienter 3 år og ældre uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose er blevet etableret i en open-mærket multicenter klinisk forsøg (undersøgelse 1143 n = 216; 190 behandling-naïve 26-behandling-experied). Ingen klinisk meningsfulde forskelle i farmakokinetik blev observeret i sammenligning med dem, der blev observeret hos voksne.

Sikkerheden og effektiviteten hos pædiatriske personer var sammenlignelige med dem, der blev observeret hos voksne. Blandt de 41 pædiatriske forsøgspersoner blev der imidlertid rapporteret om pædiatriske forsøgspersoner mindre end 6 års alder og produktbrugsproblem (spytte af lægemidlet) oftere (henholdsvis 15% og 10%; alle klasse 1 eller 2) sammenlignet med emner 6 år og ældre. Fem forsøgspersoner (12%) ophørte med behandlingen efter opkast eller spyttede stoffet [se Dosering og administration Bivirkninger Klinisk farmakologi og Kliniske studier ].

EPCLUSAs sikkerhed og effektivitet til behandling af HCV-genotype 5 hos pædiatriske patienter 3 år og ældre uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose understøttes af sofosbuvir GS-331007 og velpatasvir eksponeringer hos voksne og pædiatriske patienter [se Dosering og administration Bivirkninger Klinisk farmakologi og Kliniske studier ]. Similar rationale is used to suppellert dosing recommendations feller pediatric patients with HCV genotype 1 2 3 4 5 eller 6 infection who have decompensated cirrhosis (Child-Pugh B eller C).

Hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion inklusive dem, der kræver dialyseeksponeringer af GS-331007, øges den inaktive metabolit af sofosbuvir [Se Klinisk farmakologi ]. No data are available regarding the safety of Epclusion in pediatric patients with renal impairment [see Nedskærmning af nyren ].

Sikkerheden og effektiviteten af ​​EPCLUSA er ikke blevet fastlagt hos pædiatriske patienter mindre end 3 år.

Geriatrisk brug

Kliniske forsøg med EPCLUSA inkluderede 156 forsøgspersoner i alderen 65 år og derover (12% af det samlede antal forsøgspersoner i de kliniske fase 3 -forsøg). Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse forsøgspersoner, og yngre forsøgspersoner og andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i svar mellem de ældre og yngre patienter, men større følsomhed for nogle ældre personer kan ikke udelukkes. Ingen doseringsjustering af EPCLUSA er berettiget hos geriatriske patienter [se Klinisk farmakologi ].

Nedskærmning af nyren

Ingen doseringsjustering af EPCLUSA anbefales til patienter med mild moderat eller alvorlig nedsat nyrefunktion, inklusive ESRD, der kræver dialyse [se Dosering og administration Bivirkninger Klinisk farmakologi og Kliniske studier ]. No safety data are available in subjects with both decompensated cirrhosis og severe renal impairment including ESRD requiring dialysis. Additionally no safety data are available in pediatric patients with renal impairment [see Pædiatrisk brug ]. Refer to ribavirin tablet prescribing infellermation regarding use of ribavirin in patients with renal impairment.

Leverskrivning i leveren

Ingen doseringsjustering af EPCLUSA anbefales til patienter med mild moderat eller alvorlig leverfunktion (børne-pugh klasse A B eller C) [se Bivirkninger Klinisk farmakologi og Kliniske studier ].

Klinisk og leverlaboratorieovervågning (inklusive direkte bilirubin) som klinisk angivet anbefales til patienter med dekompenseret cirrhose, der modtager behandling med Epclusa og ribavirin [se Bivirkninger ].

Mennesker, der injicerer medicin (PWID) inklusive dem på medicinassisteret behandling (MAT) til opioidanvendelsesforstyrrelse

Baseret på data fra fase 2-forsøget forenkler sikkerheden og effektiviteten af ​​EPCLUSA hos personer, der selvrapporterede injektionsmedicinanvendelse, herunder i dem på samtidig måtten, svarede til den kendte sikkerheds- og effektivitetsprofil for EPCLUSA. Ingen doseringsjustering af Epclusa anbefales til PWID inklusive dem på MAT til opioidanvendelsesforstyrrelse [se Bivirkninger og Kliniske studier ].

Overdoseringsoplysninger til Epclusa

Ingen specifik modgift er tilgængelig til overdosering med Epclusa. Hvis overdosis forekommer, skal patienten overvåges for bevis for toksicitet. Behandling af overdosering med EpclusA består af generelle understøttende foranstaltninger, herunder overvågning af vitale tegn samt observation af patientens kliniske status. Hæmodialyse kan effektivt fjerne den dominerende cirkulerende metabolit af sofosbuvir GS-331007 med et ekstraktionsforhold på 53%. Hæmodialyse vil sandsynligvis ikke resultere i signifikant fjernelse af velpatasvir, da Velpatasvir er meget bundet til plasmaprotein.

Kontraindikationer for Epclusa

Epclusa og ribavirin -kombinationsregime er kontraindiceret hos patienter, for hvilke ribavirin er kontraindiceret. Se Ribavirin, der ordinerer oplysninger om en liste over kontraindikationer for ribavirin [se Dosering og administration ].

Klinisk farmakologi feller Epclusa

Handlingsmekanisme

Epclusa er en fastdosis kombination af sofosbuvir og velpatasvir, som er direkte virkende antivirale midler mod hepatitis C-virus [se Mikrobiologi ].

Farmakodynamik

Hjertelektrofysiologi

Effekten af ​​sofosbuvir 400 mg (anbefalet dosering) og 1200 mg (3 gange den anbefalede dosering) på QTC-intervallet blev evalueret i en aktiv kontrolleret (moxifloxacin 400 mg) grundig QT-forsøg. I en dosis 3 gange forlænger den anbefalede dosis sofosbuvir ikke QTC i noget klinisk relevant omfang.

Effekten af ​​velpatasvir 500 mg (5 gange den anbefalede dosering) blev evalueret i en aktiv kontrolleret (moxifloxacin 400 mg) grundig QT-forsøg. Ved en dosis 5 gange forlænger den anbefalede dosis velpatasvir ikke QTC -intervallet i noget klinisk relevant omfang.

Farmakokinetik

De farmakokinetiske egenskaber for komponenterne i EPCLUSA er tilvejebragt i tabel 5. De farmakokinetiske dosisparametre for sofosbuvir og dens metabolit GS-331007 og Velpatasvir er tilvejebragt i tabel 6.

Tabel 5: Farmakokinetiske egenskaber for komponenterne i Epclusa

Tabel 6: Flere dosis farmakokinetiske parametre for sofosbuvir og dens metabolit GS-331007 og Velpatasvir efter oral administration af Epclusa i HCV-inficerede voksne

Sofosbuvir og GS-331007 AUC0-24 og Cmax were similar in healthy adult subjects og subjects with HCV infection. Relative to healthy subjects (N=331) Velpatasvir AUC0-24 og Cmax were 37% lower og 42% lower respectively in HCV-infected subjects.

Velpatasvir AUC increases in a greater than propellertional manner from 5 to 50 mg og in a less than propellertional manner from 50 to 450 mg in healthy volunteers. However Velpatasvir exhibited mellere than eller near dose-propellertional increase in exposures 25 mg to 150 mg in HCV-infected patients when coadministered with Sofosbuvir. Sofosbuvir og GS-331007 AUCs are near dose-propellertional over the dose range of 200 mg to 1200 mg.

Specifikke populationer

Pædiatriske patienter

Farmakokinetikken af ​​sofosbuvir GS-331007 og Velpatasvir blev bestemt i HCV-genotype 1 2 3 4 eller 6 inficerede pædiatriske personer 3 år og ældre, der modtog en daglig dosis af Epclusa som beskrevet nedenfor i tabel 7. Sofosbuvir Auctau og Cmax og Velpatasvir CMAX værdier var 67% 69 og 78 hos pædiatriske personer> 30 kg 68% 70% og 96% højere hos pædiatriske personer 17 til <30 kg og 103% 135% og 92% higher in pediatric subjects <17 kg compared to those observed in adults. These differences were not considered clinically significant. GS-331007 exposures og Velpatasvir AUCtau og Ctau values in pediatric subjects were similar to those observed in adults.

Tabel 7: Eksponeringer af Sofosbuvir GS-331007 og Velpatasvir i stabil tilstand i HCV-inficerede pædiatriske emner 3 år og ældre ^a

Farmakokinetikken i Sofosbuvir GS-331007 og Velpatasvir er ikke blevet etableret i pædiatriske personer mindre end 3 år [Se Brug i specifikke populationer og Kliniske studier ].

Geriatriske patienter

Befolkningsfarmakokinetisk analyse i HCV-inficerede forsøgspersoner viste, at inden for aldersgruppen (18 til 82 år) analyserede alder ikke havde en klinisk relevant effekt på eksponeringen for sofosbuvir GS-331007 eller Velpatasvir [se Brug i specifikke populationer ].

Patienter med nedsat nyrefunktion

Farmakokinetikken af ​​sofosbuvir blev undersøgt i HCV -negative forsøgspersoner med mild (EGFR mellem 50 til mindre end 80 ml/min/1,73 m²) Moderat (EGFR mellem 30 til mindre end 50 ml/min/1,73 m²) alvorlig nyrefunktion (EGFR mindre end 30 ml/min/1,73 m²) og individer med ESRD, der kræver hemodiasysis efter A enkelt 400 mg Dosis af sofosbuvir. I forhold til forsøgspersoner med normal nyrefunktion (EGFR over 80 ml/min/1,73 m²) var sofosbuvir AUC0-INF 61% 107% og 171% højere hos personer med mild moderat og alvorlig nyrefaus, mens GS-331007 AUC0-INF var 55% 88% og 451% højere.

Hos forsøgspersoner med ESRD i forhold til forsøgspersoner med normal nyrefunktion sofosbuvir og GS-331007 AUC0-INF var 28% og 1280% højere, når sofosbuvir blev doseret 1 time før hæmodialyse sammenlignet med henholdsvis 60% og 2070% højere, når sofosbuvir blev doseret 1 time efter hæmodialysis. En 4-timers hæmodialysesession fjernet ca. 18% af den administrerede dosis [se Dosering og administration og Brug i specifikke populationer ].

Farmakokinetikken af ​​velpatasvir blev undersøgt med en enkelt dosis på 100 mg Velpatasvir i HCV-negative personer med alvorlig nedsat nyrefunktion (EGFR mindre end 30 ml/min med Cockcroft-Gault). Ingen klinisk relevante forskelle i velpatasvir farmakokinetik blev observeret mellem raske forsøgspersoner og personer med alvorlig nedsat nyrefunktion [se Brug i specifikke populationer ].

Farmakokinetikken af ​​sofosbuvir GS-331007 og Velpatasvir blev undersøgt i HCV-inficerede personer med ESRD, der krævede dialyse behandlet med Epclusa i 12 uger. Resultaterne var generelt i overensstemmelse med resultaterne i HCV -negative personer med ESRD, der krævede dialyse.

Patienter med nedsat leverfunktion

Farmakokinetikken af ​​sofosbuvir blev undersøgt efter 7-dages dosering på 400 mg sofosbuvir i HCV-inficerede personer med moderat og alvorlig leverfunktion (henholdsvis børn-pugh klasse B og C). I forhold til forsøgspersoner med normal leverfunktion var sofosbuvir AUC0-24 126% og 143% højere i moderat og alvorlig leverfunktion, mens GS-331007 AUC0-24 var henholdsvis 18% og 9% højere. Befolkningsfarmakokinetisk analyse i HCV-inficerede personer indikerede, at cirrhose (inklusive dekompenseret cirrhose) ikke havde nogen klinisk relevant effekt på eksponeringen af ​​sofosbuvir og GS-331007 [se Brug i specifikke populationer ].

Farmakokinetikken af ​​velpatasvir blev undersøgt med en enkelt dosis på 100 mg Velpatasvir i HCV-negative personer med moderat og alvorlig leverfunktion (børnepugh klasse B og C). Velpatasvir -plasmaeksponering (AUCINF) var ens hos personer med moderat leverfunktion alvorlig levetid og kontrolpersoner med normal leverfunktion. Befolkningsfarmakokinetisk analyse i HCV-inficerede personer indikerede, at cirrhose (inklusive dekompenseret cirrhose) ikke havde nogen klinisk relevant effekt på eksponeringen af ​​Velpatasvir [se Brug i specifikke populationer ].

Race

Befolkningsfarmakokinetisk analyse i HCV-inficerede forsøgspersoner indikerede, at race ikke havde nogen klinisk relevant effekt på eksponeringen af ​​sofosbuvir GS-331007 eller Velpatasvir.

Køn

Befolkningsfarmakokinetisk analyse i HCV-inficerede forsøgspersoner indikerede, at køn ikke havde nogen klinisk relevant effekt på eksponeringen af ​​sofosbuvir GS-331007 eller velpatasvir.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Efter oral administration af epclusa sofosbuvir absorberes hurtigt og underlagt omfattende førstepas leverekstraktion (hydrolyse efterfulgt af sekventiel phosphorylering) til dannelse af den farmakologisk aktive triphosphat. I kliniske farmakologiske undersøgelser blev både sofosbuvir og den primære cirkulerende metabolit GS-331007 (dephosphoryleret nukleotidmetabolit) overvåget med henblik på farmakokinetiske analyser.

Sofosbuvir og Velpatasvir are substrates of drug transpellerters P-gp og BCRP while GS-331007 is not. Velpatasvir is also transpellerted by OATP1B1 og OATP1B3. In vitro slow metabolic turnover of Velpatasvir by CYP2B6 CYP2C8 og CYP3A4 was observed. Inducers of P-gp og/eller moderate to strong inducers of CYP2B6 CYP2C8 eller CYP3A4 (e.g. Rifampin St. John’s wellert carbamazepine) may decrease plasma concentrations of Sofosbuvir og/eller Velpatasvir leading to reduced therapeutic effect of Epclusion [see ADVARSELS ANd PRECAUTIONS og Lægemiddelinteraktioner ]. Coadministration with drugs that inhibit P-gp og/eller BCRP may increase Sofosbuvir og/eller Velpatasvir plasma concentrations without increasing GS-331007 plasma concentration. Drugs that inhibit CYP2B6 CYP2C8 eller CYP3A4 may increase plasma concentration of Velpatasvir.

Velpatasvir is an inhibiteller of drug transpellerter P-gp BCRP OATP1B1 OATP1B3 og OATP2B1 og its involvement in drug interactions with these transpellerters is primarily limited to the process of absellerption. At clinically relevant concentration Velpatasvir is not an inhibiteller of hepatic transpellerters OATP1A2 eller OCT1 renal transpellerters OCT2 OAT1 OAT3 eller MATE1 eller CYP eller UGT1A1 enzymes.

Sofosbuvir og GS-331007 are not inhibitellers of drug transpellerters P-gp BCRP OATP1B1 OATP1B3 og OCT1 og GS-331007 is not an inhibiteller of OAT1 OAT3 OCT2 og MATE1. Sofosbuvir og GS-331007 are not inhibitellers eller inducers of CYP eller UGT1A1 enzymes.

Virkningerne af coadministrerede lægemidler på eksponering af sofosbuvir GS-331007 og Velpatasvir er vist i tabel 8. Virkningerne af sofosbuvir Velpatasvir eller Epclusa på eksponering af coadministerede lægemidler er vist i tabel 9 [se Lægemiddelinteraktioner ].

Tabel 8: Lægemiddelinteraktioner: Ændringer i farmakokinetiske parametre for sofosbuvir GS-331007 og Velpatasvir i nærvær af det coadministrerede stof ^a

Ingen effekt på de farmakokinetiske parametre for sofosbuvir GS-331007 eller Velpatasvir blev observeret med dolutegravir; Kombinationen af ​​emtricitabin rilpivirin og tenofovir DF; emtricitabin; Raltegravir; eller tenofovir df.

Tabel 9: Ændringer i farmakokinetiske parametre for coadministerede lægemiddel i nærvær af sofosbuvir Velpatasvir eller Epclusa ^a

Der blev ikke observeret nogen effekt på de farmakokinetiske parametre for følgende coadministerede lægemidler med Epclusa (dolutegravir eller lopinavir/ritonavir) eller dens komponenter sofosbuvir (cyclosporin eller methadon) eller velpatasvir (cyclosporine).

Mikrobiologi

Handlingsmekanisme

Sofosbuvir is an inhibiteller of the HCV NS5B RNa-dependent RNa polymerase which is required feller viral replication. Sofosbuvir is a nucleotide prodrug that undergoes intracellular metabolism to fellerm the pharmacologically active uridine analog triphosphate (GS-461203) which can be incellerpellerated into HCV RNa by the NS5B polymerase og acts as a chain terminateller. In a biochemical assay GS-461203 inhibited the polymerase activity of the recombinant NS5B from HCV genotype 1b 2a 3a og 4a with an IC50 value ranging from 0.36 to 3.3 micromolar. GS-461203 is neither an inhibiteller of human DNa og RNa polymerases neller an inhibiteller of mitochondrial RNa polymerase.

Velpatasvir is an inhibiteller of the HCV NS5A protein which is required feller viral replication. Modstand selection in cell culture og cross-resistance studies indicate Velpatasvir targets NS5A as its mode of action.

Antiviral aktivitet

EC50-værdierne for sofosbuvir og velpatasvir mod fuld længde eller kimære replikoner, der koder for NS5B- og NS5A-sekvenser fra laboratoriestammerne, er vist i tabel 10. EC50-værdier af sofosbuvir og Velpatasvir mod kliniske isolater er vist i tabel 11.

Tabel 10: Sofosbuvir og velpatasvir

Tabel 11: Aktivitet af Sofosbuvir og Velpatasvir mod forbigående replikoner, der indeholder NS5A eller NS5B fra kliniske isolater <

Velpatasvir was not antagonistic in reducing HCV RNa levels in replicon cells when combined with Sofosbuvir eller interferon-α ribavirin an HCV NS3/4A protease inhibiteller eller HCV NS5B non-nucleoside inhibitellers.

Modstand

I cellekultur

HCV -replikoner med reduceret modtagelighed for sofosbuvir er blevet valgt i cellekultur til flere genotyper inklusive 1B 2A 2B 3A 4A 5A og 6A. Nedsat følsomhed over for sofosbuvir var forbundet med NS5B -substitutionen S282T i alle undersøgte replikongenotyper. En M289L -substitution udviklet sammen med S282T -substitutionen i genotype 2a 5 og 6 replikoner. Stedstyret mutagenese af S282T-substitutionen i replikoner af genotyper 1 til 6 tildelte 2- til 18 gange reduceret modtagelighed for sofosbuvir.

HCV -genotype 1A 1B 2A 3A 4A 5A og 6A replikonvarianter med reduceret modtagelighed for Velpatasvir blev valgt i cellekultur. Varianter udviklede aminosyresubstitutioner ved NS5A-resistensassocierede positioner 24 28 30 31 32 58 92 og 93. Fænotypisk analyse af stedstyrede mutante replikoner af den valgte NS5A-substitutioner viste den enkelt og dobbeltkombinationer af L31V og Y93H/N i genotype 1A Kombinationen af ​​L31V Y93H i genotype 1B Genotype 3A og L31V og P32A/L/Q/R i genotype 6 tildelte mere end 100 gange reduktion i velpatasvir-følsomhed. I genotypen 2A-replikon viste de enkelte mutanter F28S og Y93H 91 gange og 46 gange reduceret følsomhed over for henholdsvis Velpatasvir. Den enkelte mutant Y93H tildelte 3 gange reduceret modtagelighed for velpatasvir i genotype 4A-replikoner. Kombinationer af disse NS5A -substitutioner viste ofte større reduktioner i modtageligheden for Velpatasvir end enkelt substitutioner alene.

I kliniske forsøg

Undersøgelser i personer uden cirrhose og individer med kompenseret cirrhose

I en samlet analyse af personer uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose, der modtog Epclusa i 12 uger i fase 3-forsøg (Astral-1 Astral-2 og Astral-3) 12 forsøgspersoner (2 med genotype 1 [1A 1C/H] og 10 med genotype 3A), kvalificerede sig til resistensanalyse på grund af virologisk svigt. Ingen forsøgspersoner med genotype 2 4 5 eller 6 HCV -infektion oplevede virologisk svigt.

Af de 2 genotype 1 virologiske svigtfagspersoner 1 havde virus med fremvoksende NS5A-resistenssubstitution Y93N og den anden havde virus med fremvoksende NS5A-resistenssubstitutioner Y93H og lavt niveau K24M/T og L31I/V ved virologisk svigt. Det sidstnævnte individ havde genotype 1C/H -virus ved baseline, der indeholdt NS5A -resistenspolymorfismer (Q30R L31M H58P) i forhold til genotype 1A. Ingen sofosbuvir NS5B-nukleosidanalog resistensassocierede substitutioner blev observeret ved svigt i de 2 forsøgspersoner.

Af de 10 genotype 3A-virologiske svigt-personer blev subjekter NS5A-resistenssubstitution Y93H observeret i alle 10 forsøgspersoner ved fiasko (7 forsøgspersoner havde Y93H fremkommet efter behandling og 3 forsøgspersoner havde Y93H ved baseline og efterbehandling). Behandling-opstående sofosbuvir NS5B-substitutioner L314F (n = 2) og L314i (n = 1) blev observeret ved høj frekvens (større end eller lig med 15%) i NS5B-polymerasen i 3 genotype 3a-individer, der tilbagefaldt: en i Epclusa-gruppen og to i Sofosbuvir Plus Ribavirin 24-Week. Derudover blev lav frekvens (mindre end 4%) behandlingsvingen L314P detekteret i 2 genotype 3A-personer, der var tilbage, inklusive et emne i sofosbuvir plus ribavirin 24-ugers gruppe i Astral-3 og en i Epclusa-gruppen i Astral-4. Den kliniske betydning af denne substitution er ukendt.

I forsøg 2104 (levertransplantationsmodtagere) var der 2 virologiske fejl (1 emne med genotype 1A og 1 emne med genotype 3B). Genotype 1A-virologisk svigtemne havde virus med en NS5A K24R-polymorfisme ved baseline og tilbagefald og behandlingsvingern NS5A L31V. Genotypen 3B -virologisk svigtemne havde virus ved baseline og tilbagefald med NS5A -polymorfismer A30K L31M, som er fremherskende i denne undertype; Behandlingsvingen NS5B S282T blev påvist ved tilbagefald.

Undersøgelser med emner med dekompenseret cirrhose

I Astral-4-forsøget hos personer med dekompenseret cirrhose, der modtog Epclusa med ribavirin i 12 uger 3 personer (1 med genotype 1A og 2 med genotype 3a) kvalificerede sig til resistensanalyse på grund af virologisk svigt. Ingen forsøgspersoner med genotype 2 eller 4 HCV -infektion, der modtog Epclusa med ribavirin i 12 uger, oplevede virologisk svigt.

Emnet genotype 1 virologisk svigt havde ingen NS5A- eller NS5B -resistenssubstitutioner ved fiasko.

De 2 genotype 3A-virologiske svigtemidler havde NS5A-resistenssubstitutioner Y93H og enten M28V eller S38P på lavt niveau fremkommer ved fiasko. Et af disse forsøgspersoner udviklede også lave niveauer (mindre end 5%) af NS5B -nukleosidanaloginhibitorresistenssubstitutioner N142T og E237G ved fiasko.

I Astral-4-forsøget 2-forsøgspersoner behandlet med Epclusa i 12 eller 24 uger uden ribavirin havde fremkommende sofosbuvir NS5B-resistensassocierede substitutioner S282T ved lave niveauer (mindre end 5%) sammen med L159F. Epclusa i 12 eller 24 uger uden ribavirin anbefales ikke hos patienter med dekompenseret cirrhose.

Persistens af modstandsassocierede substitutioner

Ingen data er tilgængelige om vedholdenhed af sofosbuvir eller velpatasvir-resistensassocierede substitutioner. NS5A-resistensassocierede substitutioner observeret med administration af andre NS5A-hæmmere har vist sig at fortsætte i mere end 1 år hos de fleste patienter. Den langsigtede kliniske virkning af fremkomsten eller vedholdenheden af ​​virus indeholdende sofosbuvir eller velpatasvir-resistensassocierede substitutioner er ukendt.

Effekt af baseline HCV -polymorfismer på behandlingsrespons

Voksne

Analyses were conducted to explore the association between relapse rates and pre-existing baseline NS5A resistance-associated polymorphisms (RAPs) (any change from reference at NS5A amino acid positions 24 28 30 31 58 92 or 93) identified by population or deep sequencing analysis at a sensitivity threshold of 15% or higher for subjects without cirrhosis or with compensated cirrhosis in ASTRAL-1 Astral-2 og Astral-3 og individer med dekompenseret cirrhose i Astral-4.

Undersøgelser i personer uden cirrhose og individer med kompenseret cirrhose

Blandt de forsøgspersoner, der modtog behandling med Epclusa i 12 uger 18% (37/209) 32% (38/117) 64% (149/232) 20% (56/274) 63% (73/115) 9% (3/34) og 83% (35/42) af emner med genotype 1A 1B 2 3 4 5 og 6 HCV henholdsvis 6 HCV har også basel med basel med genotype 1A 1A 1B 2 3 4 5 og 6 5 og 6 HC med også 6 6 NS5A rapper.

Genotype 1: Blandt de 75 genotype 1 -individer, der havde baseline NS5A raps et individ (1%) med Q30R L31M og H58P polymorfismer ved baseline og kompenseret cirrhose tilbagefaldt.

Genotype 3: Blandt de 56 genotype 3-forsøgspersoner i Astral-3, der havde baseline NS5A RAPS 4 personer (7%) tilbagefaldt (3 med baseline Y93H og 1 med baseline A30K). Samlet set 20% (3/15) af genotype 3 individer med Y93H -polymorfismen ved tilbagefaldt baseline.

I en samlet analyse af kliniske forsøg hos personer med HCV -genotype 3 -infektion var forekomsten af ​​baseline NS5A Y93H polymorfisme 6% (104/1842). Blandt HCV-genotype 3 inficerede forsøgspersoner med Y93H-polymorfismen, der blev behandlet med EPCLUSA i 12 uger 7% (2/28) af individer uden cirrhose tilbagefaldt og 40% (6/15) af individer med kompenseret cirrhose oplevede virologisk svigt (5 relapse 1 on-behandling).

Genotyper 2 4 5 og 6: Tilstedeværelsen af ​​baseline NS5A -raps påvirkede ikke tilbagefaldshastigheder for personer med genotyper 2 4 5 og 6, fordi alle opnåede vedvarende virologiske respons (SVR) 12.

SVR12 blev opnået i alle 77 forsøgspersoner, der havde baseline NS5B nukleosidanalog inhibitorresistens polymorfismer inklusive N142T L159F E/N237G C/M289L/I L320F/I/V V321A/I og S282G V321I. Sofosbuvir NS5B -nukleosidanalog inhibitorresistenssubstitution S282T blev ikke påvist i baseline NS5B -sekvensen for et individ ved anvendelse af 1% dyb sekventeringsafbrydelse i fase 3 -forsøg.

Undersøgelser med emner med dekompenseret cirrhose

I Astral-4 var forekomsten af ​​NS5A-raps ved baseline 24% (48/198) 60% (6/10) 11% (4/37) og 63% (5/8) i GT1 GT2 GT3 og GT4 HCV-individer. Ingen forsøgspersoner med genotyper 2 4 og 6 tilbagefaldt. Der var ingen forsøgspersoner med genotype 5 i dette forsøg.

For genotype 1 var forsøgene de samlede tilbagefaldshastigheder numerisk lavere for 12-ugers EPCLUSA med ribavirin-gruppen (2%; 1/66) sammenlignet med Epclusa 12-ugers og 24-ugers behandlingsgrupper. For forsøgspersoner med NS5A-raps var tilbagefaldshastigheder 0% (0/17) sammenlignet med 2% (1/49) for forsøgspersoner uden NS5A-raps i den 12-ugers Epclusa med ribavirin indeholdende gruppe.

For genotype 3-forsøgspersoner var samlede virologiske svigthastigheder numerisk lavere for 12-ugers EPCLUSA med ribaviringruppe (15%; 2/13) sammenlignet med EPCLUSA 12-ugers og 24-ugers behandlingsgrupper. Der er utilstrækkelige data til at bestemme virkningen af ​​HCV NS5A -raps i genotype 3 -individer med dekompenseret cirrhose.

Hvad er Hep B -vaccinen

Tre forsøgspersoner i EPCLUSA med ribavirin 12-ugers gruppe havde baseline NS5B nukleosidanaloginhibitorpolymorfismer (N142T og L159F) under anvendelse af 1% dyb sekventeringsafskæring og alle 3 forsøgspersoner opnåede SVR12.

Pædiatri

I undersøgelse 1143 påvirkede tilstedeværelsen af ​​NS5A- og NS5B -raps ikke behandlingsresultatet; Alle pædiatriske personer 3 år og ældre med baseline NS5A -raps (15%; 29/199) eller NS5B nukleosidinhibitor raps (3%; 6/195) opnåede SVR efter 12 ugers behandling med EPCLUSA.

Kryds modstand

Både Sofosbuvir og Velpatasvir var fuldt aktive mod substitutioner forbundet med resistens over for andre klasser af direkte virkende antivirale midler med forskellige virkningsmekanismer, såsom NS5B-ikke-nukleosidinhibitorer og NS3-proteaseinhibitorer. Effektiviteten af ​​EPCLUSA er ikke blevet etableret hos patienter, der tidligere har mislykket behandling med andre regimer, der inkluderer en NS5A -hæmmer.

Kliniske studier

Beskrivelse af kliniske forsøg

Tabel 12 viser det kliniske forsøgsdesign inklusive forskellige behandlingsgrupper, der blev udført med Epclusa med og uden ribavirin hos personer med kronisk hepatitis C (HCV) genotype 1 2 3 4 5 og 6 infektion. For detaljeret beskrivelse af forsøgsdesign og anbefalet regime og varighed [se Dosering og administration og Kliniske studier ].

Tabel 12: Forsøg udført med Epclusa hos personer med genotype 1 2 3 4 5 eller 6 HCV -infektion

Ribavirin-doseringen var vægtbaseret (1000 mg dagligt administreret i to opdelte doser for individer under 75 kg og 1200 mg for dem, der var større end eller lig med 75 kg) og administreres i to opdelte doser, når de blev anvendt i kombination med sofosbuvir i Astral-2 og Astral-3-forsøg eller i kombination med EPClusa i astral-4-forsøget. Ribavirin -doseringsjusteringer blev udført i henhold til ribavirin -ordineringsinformationen. Serum HCV RNA -værdier blev målt under de kliniske forsøg under anvendelse af Cobas Ampliprep/Cobas Taqman HCV -test (version 2.0) med en nedre kvantificeringsgrænse (LLOQ) på 15 IE/ml. SVR12 defineret som HCV RNA mindre end LLOQ 12 uger efter ophør af behandlingen var det primære endepunkt i alle forsøg. Tilbagefald defineres som HCV-RNA større end eller lig med LLOQ i løbet af efterbehandlingsperioden efter at have opnået HCV RNA mindre end LLOQ i slutningen af ​​behandlingen. Virologisk fiasko på behandlingen er defineret som gennembrud rebound eller ikke-respons.

Kliniske forsøg hos personer uden cirrose og personer med kompenseret cirrhose

Genotype 1 2 4 5 og 6 HCV inficerede voksne (Astral-1)

Astral-1 was a rogomized double-blind placebo-controlled trial that evaluated 12 uger of treatment with Epclusion compared with 12 uger of placebo in subjects with genotype 1 2 4 5 eller 6 HCV infection uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose. Subjects with genotype 1 2 4 eller 6 HCV infection were rogomized in a 5:1 ratio to treatment with Epclusion eller placebo feller 12 uger. Subjects with genotype 5 HCV infection were enrolled to the Epclusion group. Rogomization was stratified by HCV genotype (1 2 4 6 og indeterminate) og the presence eller absence of compensated cirrhosis.

Demografi og baselineegenskaber blev afbalanceret mellem EPCLUSA og placebo -gruppen. Af de 740 behandlede forsøgspersoner var medianalderen 56 år (rækkevidde: 18 til 82); 60% af emnerne var mandlige; 79% var hvide 9% var sorte; 21% havde et baseline kropsmasseindeks mindst 30 kg/m²; Proportionerne af forsøgspersoner med genotype 1 2 4 5 eller 6 HCV -infektion var henholdsvis 53% 17% 19% 5% og 7%; 69% havde ikke-CC IL28B-alleler (CT eller TT); 74% havde baseline HCV RNA -niveauer mindst 800000 IE/ml; 19% havde kompenseret cirrhose; og 32% var behandlingsoplevet.

Tabel 13 viser SVR12 og andre virologiske resultater i EPCLUSA-behandlede forsøgspersoner i Astral-1-forsøget af HCV-genotype. Ingen forsøgspersoner i placebogruppen opnåede SVR12.

Tabel 13: Undersøg Astral-1: Virologiske resultater ved HCV-genotype i Epclusa-behandlede forsøgspersoner uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose (12 uger efter behandling)

Genotype 2 HCV-inficerede voksne (Astral-2)

Astral-2 was a rogomized open-label trial that evaluated 12 uger of treatment with Epclusion compared with 12 uger of treatment with SOF with ribavirin in subjects with genotype 2 HCV infection. Subjects were rogomized in a 1:1 ratio to the treatment groups. Rogomization was stratified by the presence eller absence of compensated cirrhosis og prieller treatment experience (treatment-naive vs treatment-experienced).

Demografi og baselineegenskaber blev afbalanceret på tværs af de to behandlingsgrupper. Af de 266 behandlede forsøgspersoner var medianalderen 58 år (rækkevidde: 23 til 81); 59% af emnerne var mandlige; 88% var hvide; 7% var sorte; 33% havde et baseline kropsmasseindeks mindst 30 kg/m²; 62% havde ikke-CC IL28B-alleler (CT eller TT); 80% havde baseline HCV RNA -niveauer mindst 800000 IE/ml; 14% havde kompenseret cirrhose; og 15% blev behandlingsoplevet.

Tabel 14 viser SVR12 og andre virologiske resultater fra Astral-2-forsøget.

Tabel 14: Undersøg Astral-2: Virologiske resultater hos personer med genotype 2 HCV uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose (12 uger efter behandling)

Genotype 3 HCV-inficerede voksne (Astral-3)

Astral-3 was a rogomized open-label trial that evaluated 12 uger of treatment with Epclusion compared with 24 weeks of treatment with SOF with ribavirin in subjects with genotype 3 HCV infection. Subjects were rogomized in a 1:1 ratio to the treatment groups. Rogomization was stratified by the presence eller absence of compensated cirrhosis og prieller treatment experience (treatment-naive vs treatment-experienced).

Demografi og baselineegenskaber blev afbalanceret på tværs af behandlingsgrupperne. Af de 552 behandlede forsøgspersoner var medianalderen 52 år (rækkevidde: 19 til 76); 62% af emnerne var mandlige; 89% var hvide; 9% var asiatiske; 20% havde et baseline kropsmasseindeks mindst 30 kg/m²; 61% havde ikke-CC IL28B-alleler (CT eller TT); 70% havde baseline HCV RNA -niveauer mindst 800000 IE/ml; 30% havde kompenseret cirrhose; og 26% var behandlingsoplevet.

Tabel 15 viser SVR12 og andre virologiske resultater fra Astral-3-forsøget.

Tabel 15: Undersøg Astral-3: Virologiske resultater hos personer med genotype 3 HCV uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose (12 uger efter behandling)

SVR12 feller selected subgroups are presented in Table 16.

Tabel 16: Undersøg Astral-3: SVR12 ved forudgående behandling og tilstedeværelse/fravær af kompenseret cirrhose hos personer med genotype 3 HCV

Klinisk forsøg hos personer møntficeret med HCV og HIV-1

Astral-5 was an open-label trial that evaluated 12 uger of treatment with Epclusion in subjects with genotype 1 2 3 4 5 eller 6 HCV infection who were coinfected with HIV-1. Subjects were on a stable HIV-1 antiretroviral therapy that included emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate eller abacavir/lamivudine administered with atazanavir/ritonavir darunavir/ritonavir lopinavir/ritonavir rilpivirine raltegravir eller elvitegravir/cobicistat.

Af de 106 behandlede forsøgspersoner var medianalderen 57 år (rækkevidde: 25 til 72); 86% af emnerne var mandlige; 51% var hvide; 45% var sorte; 22% havde et baseline kropsmasseindeks mindst 30 kg/m²; Proportionerne af patienter med genotype 1 2 3 eller 4 HCV -infektion var henholdsvis 74% 10% 11% og 5%; Ingen forsøgspersoner med genotype 5 eller 6 HCV blev behandlet med Epclusa; 77% havde ikke-CC IL28B-alleler (CT eller TT); 74% havde baseline HCV RNA -niveauer på mindst 800000 IE/ml; 18% havde kompenseret cirrhose; og 29% blev oplevet behandling. Det samlede gennemsnitlige CD4-antal var 598 celler/μl (interval: 183-1513 celler/μL), og 57% af individerne havde CD4-tællinger> 500 celler/μL.

Tabel 17 viser SVR12 for Astral-5-forsøget med HCV-genotype.

Tabel 17: Undersøg Astral-5: Virologiske resultater af HCV-genotype hos personer, der er møntficeret med HIV-1 uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose (12 uger efter behandling)

Intet emne havde HIV-1-rebound under behandlingen, og CD4-tællinger var stabile under behandlingen.

Kliniske forsøg hos personer med dekompenseret cirrhose

Astral-4 was a rogomized open-label trial in subjects with genotype 1 2 3 4 5 eller 6 HCV infection og Child-Pugh B cirrhosis at screening. Subjects were rogomized in a 1:1:1 ratio to treatment with Epclusion feller 12 uger (N=90) Epclusion with ribavirin feller 12 uger (N = 87) eller Epclusion feller 24 weeks (N=90). Rogomization was stratified by HCV genotype (1 2 3 4 5 6 og indeterminate).

Demografi og baselineegenskaber blev afbalanceret på tværs af behandlingsgrupperne. Af de 267 behandlede forsøgspersoner var medianalderen 59 år (rækkevidde: 40 til 73); 70% af emnerne var mandlige; 90% var hvide; 6% var sorte; 42% havde et baseline kropsmasseindeks mindst 30 kg/m². Proportionerne af forsøgspersoner med genotype 1 2 3 4 eller 6 HCV var henholdsvis 78% 4% 15% 3% og mindre end 1% (1 emne). Ingen forsøgspersoner med genotype 5 HCV -infektion blev tilmeldt. 76% havde ikke-CC IL28B-alleler (CT eller TT); 56% havde baseline HCV RNA -niveauer mindst 800000 IE/ml; 55% blev behandlingsoplevet; og 95% af forsøgspersoner havde model til slutstadiets leversygdom (MELD) score mindre end eller lig med 15 ved baseline. Selvom alle forsøgspersoner havde børnepugh B-cirrhose ved screening af 6% og 4% af forsøgspersonerne blev vurderet til at have henholdsvis børn-Pugh A og Child-Pugh C-cirrhose på den første behandlingsdag.

Behandling med Epclusa med ribavirin i 12 uger resulterede i numerisk højere SVR12 -hastigheder end behandling med EPCLUSA i 12 uger eller 24 uger. Fordi EPCLUSA med ribavirin i 12 uger er det anbefalede doseringsregime, præsenteres resultaterne af de 12- og 24-ugers EPCLUSA-behandlingsgrupper ikke.

Tabel 18 viser SVR12 for forsøgspersoner behandlet med Epclusa med ribavirin i 12 uger i Astral-4-forsøget af HCV-genotype. Ingen forsøgspersoner med genotype 5 eller 6 HCV blev behandlet med Epclusa med ribavirin i 12 uger.

Tabel 18: Undersøg Astral-4: Virologiske resultater hos personer med dekompenseret cirrhose efter 12 ugers behandling af HCV-genotype

Alle forsøgspersoner med genotype 2 (n = 4) og genotype 4 (n = 2) HCV -infektion behandlet med Epclusa og ribavirin opnåede SVR12.

orange gåtur by

Klinisk forsøg hos modtagere af voksne levertransplantation uden cirrhose og med kompenseret cirrhose

Forsøg 2104 was an open-label clinical trial that evaluated 12 uger of treatment with Epclusion in 79 HCV-infected treatment-naive og previously treated adult subjects who had undergone liver transplantation. The propellertions of subjects with genotype 1 2 3 eller 4 HCV infection were 47% 4% 44% og 5% respectively. The median age was 62 years (range: 45 to 81); 81% were male; 82% were White; 3% were Black; og 15% were Asian; 28% had a baseline body mass index mindst 30 kg/m². At baseline 18% had compensated cirrhosis og 60% were treatment experienced (subjects with prieller exposure to any HCV NS5A inhibiteller were excluded). Immunosuppressants allowed feller coadministration were tacrolimus mycophenolate mofetil cyclospellerine og azathioprine. The overall SVR12 rate was 96% (76/79). Of the subjects completing 12 uger of Epclusion 2 subjects experienced virologic relapse.

Klinisk forsøg hos personer med alvorlig nedsat nyrefunktion kræver dialyse

Forsøg 4062 was an open-label clinical trial that evaluated 12 uger of treatment with Epclusion in 59 HCV-infected adults with ESRD requiring dialysis. The propellertions of subjects with genotype 1 2 3 4 6 eller indeterminate HCV infection were 42%12% 27% 7% 3% og 8% respectively. At baseline 29% of subjects had cirrhosis 22% were treatment-experienced (subjects with prieller exposure to any HCV NS5A inhibiteller were excluded) 92% were on hemodialysis og 8% were on peritoneal dialysis; mean duration on dialysis was 7 years (range: 0 to 40 years). The overall SVR rate was 95% (56/59). Of the subjects completing 12 uger of Epclusion 1 subject experienced virologic relapse.

Klinisk forsøg hos pædiatriske personer

Effektiviteten af ​​EPCLUSA en gang dagligt i 12 uger blev evalueret i et åbent forsøg (undersøgelse 1143) i 214 genotype 1 2 3 4 eller 6 HCV-behandlingsnaiv (n = 188) eller behandlingsoplevet (n = 26) pædiatriske individer 3 år og ældre uden cirrhose eller med kompenseret cirrhosis.

Emner 12 år til <18 Years Of Age

Epclusa blev evalueret i 102 emner 12 år til <18 years of age with genotype 1 2 3 4 eller 6 HCV infection. Among these subjects 80 (78%) were treatment-naive og 22 (22%) were treatment-experienced. The median age was 15 years (range: 12 to 17); 51% of the subjects were female; 73% were White 9% were Black og 11% were Asian; 14% were Hispanic/Latino; mean body mass index was 23 kg/m² (range: 13 to 49 kg/m²); mean weight was 61 kg (range: 22 to 147 kg); 58% had baseline HCV RNa levels greater than eller equal to 800000 IU/mL; the propellertions of subjects with genotype 1 2 3 4 eller 6 HCV infection were 74% 6% 12% 2% og 6% respectively; no subjects had known cirrhosis. The majellerity of subjects (89%) had been infected through vertical transmission.

SVR -hastigheden var 93% (71/76) hos personer med genotype 1 HCV -infektion og 100% hos personer med genotype 2 (6/6) genotype 3 (12/12) genotype 4 (2/2) og genotype 6 (6/6) HCV -infektion. Et emne afbrød behandlingen i uge 4 og derefter tilbagefaldt; De andre fire forsøgspersoner, der ikke opnåede SVR12, opfyldte ikke virologiske svigtskriterier (tabt til opfølgning).

Emner 6 år til <12 Years Of Age

Epclusa blev evalueret i 71 emner 6 år til <12 years of age with genotype 1 2 3 eller 4 HCV infection. Among these subjects 67 (94%) were treatment-naive og 4 (6%) were treatment-experienced. The median age was 8 years (range: 6 to 11); 54% of the subjects were female; 90% were White 6% were Black og 1% were Asian; 10% were Hispanic/Latino; mean body mass index was 17 kg/m² (range: 13 to 31 kg/m²); mean weight was 30 kg (range: 18 to 78 kg); 48% had baseline HCV RNa levels greater than eller equal to 800000 IU per mL; the propellertions of subjects with genotype 1 2 3 eller 4 HCV infection were 76% 3% 15% og 6% respectively; no subjects had known cirrhosis. The majellerity of subjects (94%) had been infected through vertical transmission.

SVR -hastigheden var 93% (50/54) hos personer med genotype 1 HCV -infektion 91% (10/11) hos personer med genotype 3 HCV -infektion og 100% hos personer med genotype 2 (2/2) og genotype 4 (4/4) HCV -infektion. Et individ havde virologisk svigt på behandlingen; De andre fire forsøgspersoner, der ikke opnåede SVR12, opfyldte ikke virologiske svigtskriterier (tabt til opfølgning).

Emner 3 år til <6 Years Of Age

Epclusa blev evalueret i 41 behandlingsnaive emner 3 år til <6 years of age with genotype 1 2 3 eller 4 HCV infection. The median age was 4 years (range: 3 to 5); 59% of the subjects were female; 78% were White 7% were Black; 10% were Hispanic/Latino; mean body mass index was 17.0 kg/m² (range: 13.9 to 22.0 kg/m²); mean weight was 19 kg (range: 13 to 35 kg); 49% had baseline HCV RNa levels greater than eller equal to 800000 IU per mL; the propellertions of subjects with genotype 1 2 3 eller 4 HCV infection were 78% 15% 5% og 2% respectively; no subjects had known cirrhosis. The majellerity of subjects (98%) had been infected through vertical transmission.

SVR12 -satsen blandt alle forsøgspersoner var 83% (34/41); med 88% (28/32) hos personer med genotype 1 HCV -infektion 50% (3/6) hos personer med genotype 2 HCV -infektion og 100% hos personer med genotype 3 (2/2) og genotype 4 (1/1) HCV -infektion. Ingen af ​​de 34 forsøgspersoner, der afsluttede behandlingen, havde virologisk svigt. Af de resterende syv forsøgspersoner, der ikke opnåede SVR12 Fem, ophørte behandling på dag 1 på dag 7 og en på dag 20 [se Bivirkninger ].

Patientinformation til Epclusa

Epclusion ^®
(Ep-Kloo-Suh)
(Sofosbuvir og Velpatasvir) tabletter

Epclusion ^®
(Ep-Kloo-Suh)
(Sofosbuvir og Velpatasvir) Orale pellets

VIGTIGT: Hvis du tager Epclusa med ribavirin, skal du også læse medicinguiden til ribavirin.

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Epclusa?

Epclusion can cause serious side effects including:

Hepatitis B -virusreaktivering: Før du starter behandling med EPCLUSA, udfører din sundhedsudbyder blodprøver for at kontrollere for hepatitis B -virusinfektion. Hvis du nogensinde har haft hepatitis B -virusinfektion, kunne hepatitis B -virus blive aktiv igen under eller efter behandling af hepatitis C -virus med Epclusa. Hepatitis B -virus, der bliver aktiv igen (kaldet reaktivering), kan forårsage alvorlige leverproblemer, herunder leversvigt og død. Din sundhedsudbyder overvåger dig, hvis du er i fare for hepatitis B -virusreaktivering under behandlingen, og efter at du holder op med at tage Epclusa.

For mere information om bivirkninger se afsnittet Hvad er de mulige bivirkninger af Epclusa?

Hvad er Epclusa?

Epclusion is a prescription medicine used to treat adults og children 3 years of age og older with chronic (lasting a long time) hepatitis C virus (HCV) genotype 1 2 3 4 5 eller 6 infection:

• uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose.
• med avanceret cirrhose (dekompenseret) i kombination med ribavirin.

Epclusion contains the two medicines: Sofosbuvir og Velpatasvir.

Det vides ikke, om Epclusa er sikker og effektiv hos børn under 3 år.

Før du tager Epclusa, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• Har nogensinde haft hepatitis B -virusinfektion
• har andre leverproblemer end hepatitis C -infektion
• har haft en levertransplantation
• Har nyreproblemer, eller du er i dialyse
• har HIV-1-infektion
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Det vides ikke, om Epclusa vil skade din ufødte baby.
  • Kvinder, der tager Epclusa i kombination med ribavirin, bør undgå at blive gravid under behandlingen og i 6 måneder efter at have stoppet behandlingen. Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du tror, ​​du kan være gravid eller blive gravid under behandling med Epclusa i kombination med ribavirin.
  • Mænd og kvinder, der tager Epclusa i kombination med ribavirin, bør også læse Ribavirin -medicinguiden for vigtige graviditetsforpligtelse og infertilitetsoplysninger.
• er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om Epclusa passerer ind i din modermælk.
  • Tal med din sundhedsudbyder om den bedste måde at fodre din baby under behandling med Epclusa.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-the-counter medicin vitaminer og urtetilskud. Epclusa og andre lægemidler kan påvirke hinanden. Dette kan få dig til at have for meget eller ikke nok EPCLUSA eller andre medicin i din krop. Dette kan påvirke den måde, EPCLUSA eller dine andre medicin fungerer på eller kan forårsage bivirkninger.

Opbevar en liste over dine medicin for at vise din sundhedsudbyder og apotek.

• Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om en liste over medicin, der interagerer med Epclusa.
• Begynd ikke at tage en ny medicin uden at fortælle din sundhedsudbyder. Din sundhedsudbyder kan fortælle dig, om det er sikkert at tage Epclusa med andre medicin.

Hvordan skal jeg tage Epclusa?

• Tag Epclusa nøjagtigt, som din sundhedsudbyder beder dig om at tage det. Skift ikke din dosis, medmindre din sundhedsudbyder fortæller dig det.
• Stop ikke med at tage Epclusa uden først at tale med din sundhedsudbyder.
• Tag Epclusa orale pellets eller tabletter via munden med eller uden mad.
• For voksne er den sædvanlige dosis af Epclusa en 400/100 mg tablet hver dag.
• For børn 3 år og ældre vil din sundhedsudbyder ordinere den rigtige dosis af Epclusa orale pellets eller tablets baseret på dit barns kropsvægt.
  • Fortæl din sundhedsudbyder, om dit barn har problemer med at sluge tabletter.
  • Hvis din sundhedsudbyder ordinerer Epclusa orale pellets til dit barn, kan jeg se, hvordan skal jeg give Epclusa orale pellets til mit barn?
• Gå ikke glip af en dosis Epclusa. Mangler en dosis sænker mængden af ​​medicin i dit blod. Genopfyld din Epclusa -recept, før du løber tør for medicin.
• Hvis du tager for meget EPCLUSA, skal du ringe til din sundhedsudbyder eller gå til det nærmeste hospitalets akutrum med det samme.

Hvordan skal jeg give Epclusa orale pellets til mit barn?

Se de detaljerede instruktioner til brug til information om, hvordan man giver eller tager en dosis af Epclusa orale pellets.

• Administrer Epclusa Orale pellets nøjagtigt som instrueret af din sundhedsudbyder.
• Epclusion elleral pellets can be taken with food eller directly in the mouth.
• For børn yngre end 6 år tager Epclusa orale pellets med mad.
• Epclusion elleral pellets should be swallowed whole. Do not chew Epclusion elleral pellets to avoid a bitter after taste.
• Åbn ikke Epclusa Oral Pellets -pakken, indtil den er klar til brug.

Hvad er de mulige bivirkninger af Epclusa?

Epclusion can cause serious side effects including:

• Hepatitis B -virusreaktivering. Se hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Epclusa?
• Langsom hjerterytme (bradykardi). Epclusion treatment may result in slowing of the heart rate along with other symptoms when taken with amiodarone (Cellerdarone ^® Nexterone ^® Pacerone ^® ) En medicin, der bruges til at behandle visse hjerteproblemer. I nogle tilfælde har bradycardia ført til død eller behovet for en hjertepacemaker, når amiodaron tages med medicin, der ligner epclusa, der indeholder sofosbuvir. Få medicinsk hjælp med det samme, hvis du tager Amiodarone med Epclusa og får et af følgende symptomer:
  • besvimelse eller nærmende
  • åndenød
  • svimmelhed eller fyr
  • brystsmerter
  • føles ikke godt
  • forvirring
  • svaghed
  • Hukommelsesproblemer
  • ekstrem træthed
• De mest almindelige bivirkninger af Epclusa hos voksne og børn 6 år og ældre inkluderer hovedpine og træthed.
• De mest almindelige bivirkninger af Epclusa, når de bruges sammen med ribavirin hos voksne med dekompenseret cirrhose, er træthed med lavt røde blodlegemer, som kvalme hovedpine problemer med at sove og diarré.
• De mest almindelige bivirkninger af Epclusa hos børn yngre end 6 år er opkast og problemer med at spytte medicinen op.

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Epclusa.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare Epclusa?

• Opbevar Epclusa -tabletter eller orale pellets under 30 ° C (30 ° C).
• Opbevar Epclusa -tabletter i den originale beholder.
• Brug ikke Epclusa orale pellets, hvis karton-manipulations-event-segl, eller pakken er åbnet eller beskadiget.

Hold Epclusa og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv anvendelse af Epclusa

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke Epclusa til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Epclusa til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, du har. Det kan skade dem.

Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om information om EPCLUSA, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i Epclusa?

Aktive ingredienser: Sofosbuvir og Velpatasvir

Inaktive ingredienser tabletter: Copovidon croscarmellose natriummagnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose.

Tabletfilmcoaten indeholder: Jernoxid rød polyethylenglycol polyvinylalkohol talkum og titandioxid.

Inaktive ingredienser Orale pellets: Kolloidal siliciumdioxid copovidon croscarmellose natrium lactose monohydrat magnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose.

De orale pellets film-coat indeholder: Amino-methacrylatcopolymerkolloidal siliciumdioxid hypromellose L-tartarinsyre polyethylenglycol stearinsyre talkum og titandioxid.

Denne patientinformation er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.