Femara

Beskrivelse til femara

Femara -tabletter til oral administration indeholder 2,5 mg letrozol en ikke -steroid aromataseinhibitor (inhibitor af østrogensyntese). Det beskrives kemisk som 44 '-(1H-124-Triazol-1-ylmethylen) Dibenzonitrile og dens strukturelle formel er

Letrozol er en hvid til gullig krystallinsk pulver praktisk talt lugtfri frit opløselig i dichlormethan, der er lidt opløselig i ethanol og praktisk talt uopløselig i vand. Det har en molekylvægt på 285,31 empirisk formel C ₁₇ H ₁₁ N ₅ og et smelteområde fra 184 ° C til 185 ° C.

Femara fås som 2,5 mg tabletter til oral administration.

Inaktive ingredienser

Kolloidal siliciumdioxid jernoxidhydroxypropylmethylcellulose lactose monohydrat magnesiumstarat majs -stivelsesmikrokrystallinsk cellulose polyethylenglycol natriumstivelsesglycolat talkum og titandioxid.

Anvendelser til femara

Adjuvansbehandling af tidlig brystkræft

Femara (letrozol) er indikeret til adjuvansbehandling af postmenopausale kvinder med hormonreceptorpositiv tidlig brystkræft.

Udvidet adjuvansbehandling af tidlig brystkræft

Femara er indikeret til den udvidede adjuvansbehandling af tidlig brystkræft hos postmenopausale kvinder, der har modtaget 5 års adjuvans tamoxifen -terapi. Effektiviteten af ​​femara i udvidet adjuvansbehandling af tidlig brystkræft er baseret på en analyse af sygdomsfri overlevelse (DFS) hos patienter, der er behandlet med femara i en median på 60 måneder [se Kliniske studier ].

Første og anden linje behandling af avanceret brystkræft

Femara er indikeret til førstelinjebehandling af postmenopausale kvinder med hormonreceptorpositiv eller ukendt lokalt avanceret eller metastatisk brystkræft. Femara er også indikeret til behandling af avanceret brystkræft hos postmenopausale kvinder med sygdomsprogression efter antiestrogenbehandling [se Kliniske studier ].

Dosering til femara

Anbefalet dosis

Den anbefalede dosis af femara er en 2,5 mg tablet indgivet en gang om dagen uden hensyntagen til måltider.

atrovent næsespray over disk

Brug i adjuvansbehandling af tidlig brystkræft

I adjuvansindstillingen er den optimale behandlingsvarighed med letrozol ukendt. I både adjuvansundersøgelsen og den medianbehandlingsvarighed efter godkendelsesundersøgelse var 5 år. Behandlingen skal afbrydes ved tilbagefald [se Kliniske studier ].

Brug i udvidet adjuvansbehandling af tidlig brystkræft

I den udvidede adjuvans er den optimale behandlingsvarighed med femara ikke kendt. Den planlagte behandlingsvarighed i undersøgelsen var 5 år. I den endelige opdaterede analyse udført ved en median opfølgning på 62 måneder var medianbehandlingsvarigheden for femara 60 måneder. Enoghalvfjerds procent (71%) af patienterne blev behandlet i mindst 3 år, og 58% af patienterne afsluttede mindst 4,5 års udvidet adjuvansbehandling. Behandlingen skal afbrydes ved tumor tilbagefald [se Kliniske studier ].

Brug i første og anden linje behandling af avanceret brystkræft

Hos patienter med avanceret sygdom skal behandling med femara fortsætte, indtil tumorprogression er tydelig [se Kliniske studier ].

Brug i nedsat leverfunktion

Ingen doseringsjustering anbefales til patienter med mild til moderat leverfunktion, skønt Femara -blodkoncentrationer blev forøget beskedent hos personer med moderat leverfunktion på grund af cirrhose. Dosis af femara hos patienter med cirrhose og svær leverdysfunktion bør reduceres med 50% [se Advarsler og forholdsregler ]. The recommended dose of Femara for such patients is 2.5 mg administered every other day. The effect of hepatic impairment on Femara exposure in noncirrhotic cancer patients with elevated bilirubin levels has not been determined.

Brug i nedsat nyrefunktion

Ingen doseringsjustering er påkrævet for patienter med nedsat nyrefunktion, hvis kreatininafstand er større end eller lig med 10 ml/min [se Klinisk farmakologi ].

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

2,5 mg tabletter : mørkegul filmovertrukket runde lidt biconvex med skrå kanter (præget af bogstaverne FV på den ene side og CG på den anden side).

Opbevaring og håndtering

Pakket i HDPE -flasker med en sikkerhedsskruehætte.

2,5 mg tabletter

Flasker med 30 tabletter NDC 0078-0249-15

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter er tilladt mellem 15 ° C og 30 ° C (59 ° F og 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

Distribueret af: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Revideret: Dec 2024

Bivirkninger for femara

Følgende bivirkninger diskuteres mere detaljeret i andre sektioner af mærkningen.

• Knogeleffekter [se Advarsler og forholdsregler ]
• Stigninger i kolesterol [se Advarsler og forholdsregler ]
• Træthed og svimmelhed [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke sammenlignes direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Adjuvansbehandling af tidlig brystkræft

I undersøgelsen Big 1-98 var medianbehandlingsvarigheden af ​​adjuvansbehandling 60 måneder, og den median varighed af opfølgning for sikkerhed var 96 måneder for patienter, der fik femara og tamoxifen.

Visse bivirkninger blev prospektivt specificeret til analyse (se tabel 1) baseret på de kendte farmakologiske egenskaber og bivirkningsprofiler af de to lægemidler.

Bivirkninger blev analyseret uanset om et symptom var til stede eller fraværende ved baseline. De fleste bivirkninger rapporterede (ca. 75% af patienterne, der rapporterede AES), var grad 1 eller klasse 2 ved anvendelse af de fælles toksicitetskriterier (CTC) version 2.0/fælles terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) version 3.0. Tabel 1 beskriver bivirkninger (klasse 1-4 og klasse 3-4) uanset forhold til undersøgelsesbehandling i adjuvansforsøget for monoterapi-våbenanalysen (sikkerhedspopulation).

Tabel 1: Patienter med bivirkninger (CTC-karakterer 1-4) i adjuvansundersøgelsen-monoterapi-armeanalyse (median opfølgning 96 måneder; median behandling 60 måneder)

Når man overvejede alle karakterer under undersøgelsesbehandlingen, blev der set en højere forekomst af begivenheder for femara med hensyn til brud (NULL,1% mod 7,1%) myokardieinfarkt (NULL,0% mod 0,5%) og arthralgi (NULL,2% mod 20,4%) (henholdsvis femara vs tamoxifen). Der blev set en højere forekomst for tamoxifen med hensyn til tromboemboliske begivenheder (NULL,1% mod 3,6%) endometrial hyperplasi/kræft (NULL,3% mod 2,9%) og endometrial spredningsforstyrrelser (NULL,3% mod 1,8%) (Femara vs Tamoxifen).

Ved en median opfølgning på 96 måneder blev der set en højere forekomst af begivenheder for femara (NULL,7%) end for tamoxifen (NULL,4%) vedrørende brud. En højere forekomst blev set for tamoxifen sammenlignet med femara med hensyn til tromboemboliske begivenheder (NULL,6% mod 3,2%) og endometrial hyperplasi eller kræft (henholdsvis 2,9% mod 0,4%) (tamoxifen vs femara).

Knoglestudie

Results of a safety trial in 263 postmenopausal women with resected receptor positive early breast cancer in the adjuvant setting comparing the effect on lumbar spine (L2-L4) BMD of adjuvant treatment with letrozole to that with tamoxifen showed at 24 months a median decrease in lumbar spine BMD of 4.1% in the letrozole arm compared to a median increase of 0.3% in the tamoxifen arm (forskel = 4,4%) (P <0.0001). No patients with a normal BMD at baseline became osteoporotic over the 2 years og only 1 patient with osteopenia at baseline (T score of -1.9) developed osteoporosis during the treatment period (assessment by central review). The results for total hip BMD were similar although the differences between the two treatments were less pronounced. During the 2 year period fractures were reported by 4 of 103 patients (4%) in the letrozole arm og 6 of 97 patients (6%) in the tamoxifen arm.

Lipidundersøgelse

I et sikkerhedsforsøg hos 263 postmenopausale kvinder med resekteret receptorpositiv tidlig brystkræft ved 24 måneder, hvor man sammenligner virkningerne på lipidprofiler af adjuvans letrozol til tamoxifen 12% af patienterne på letrozol havde mindst en total kolesterolværdi af en højere CTCAE -kvalitet end hos baselinen sammenlignet med 4% af patienterne på Tamoxifen. I en anden postapproval randomiseret multicenter åben etiketundersøgelse af letrozol vs anastrozol i adjuvansbehandlingen af ​​postmenopausale kvinder med hormonreceptor og knudepositiv brystkræft (ansigt NCT00248170) var medianens behandlingsvarighed 60 måneder for både behandlingsarme. Tabel 2 beskriver bivirkninger (klasse 1-4 og klasse 3-4) uanset forhold til undersøgelsesbehandling i adjuvansundersøgelsen (sikkerhedspopulation).

Tabel 2: Bivirkninger (CTC-karakterer 1-4), der forekommer hos mindst 5% af patienterne i begge behandlingsarme efter foretrukket udtryk (sikkerhedssæt)

Følgende bivirkninger blev også identificeret hos mindre end 5% af 2049 -patienterne behandlet med letrozol og ikke inkluderet i tabellen: Fall Vertigo Hyperbilirubinemia gulsot og brystsmerter.

Udvidet adjuvansbehandling af tidlig brystkræft Median Treatment Duration Of 24 Months

I undersøgelse MA-17 var medianvarigheden af ​​udvidet adjuvansbehandling 24 måneder a Nd medianvarigheden af ​​opfølgning for sikkerhed var 28 måneder for patienter, der fik femara og placebo.

Tabel 3 beskriver de bivirkninger, der forekommer ved en frekvens på mindst 5% i enhver behandlingsgruppe under behandlingen. De fleste rapporterede reaktioner var klasse 1 og grad 2 baseret på CTC version 2.0. I den udvidede adjuvansindstilling var de rapporterede lægemiddelrelaterede bivirkninger, der var signifikant forskellige fra placebo, hedeture arthralgia/arthritis og myalgi.

Tabel 3: Bivirkninger, der forekommer hos mindst 5% af patienterne i begge behandlingsarm

Baseret på en median opfølgning af patienter i 28 måneder var forekomsten af ​​kliniske brud fra den kerne randomiserede undersøgelse hos patienter, der modtog femara, 5,9% (152) og placebo var 5,5% (142). Forekomsten af ​​selvrapporteret osteoporose var højere hos patienter, der modtog femara 6,9% (176) end hos patienter, der modtog placebo 5,5% (141). Bisphosphonater blev administreret til 21,1% af de patienter, der modtog femara og 18,7% af de patienter, der modtog placebo.

Forekomsten af ​​kardiovaskulære iskæmiske begivenheder fra den kerne randomiserede undersøgelse var sammenlignelig mellem patienter, der modtog femara 6,8% (175) og placebo 6,5% (167).

En patientrapporteret foranstaltning, der fanger behandlingspåvirkningen på vigtige symptomer forbundet med østrogenmangel, demonstrerede en forskel til fordel for placebo for vasomotorisk og seksuelle symptomdomæner.

Knogler substudy: [se Advarsler og forholdsregler ]

Lipid substudy: I den udvidede adjuvansindstilling baseret på en median varighed af opfølgning på 62 måneder var der ingen signifikant forskel mellem femara og placebo i total kolesterol eller i nogen lipidfraktion på ethvert tidspunkt over 5 år. Brug af lipid -sænkning af medikamenter eller diætstyring af forhøjede lipider blev tilladt [se Advarsler og forholdsregler ].

Opdateret analyse udvidet adjuvansbehandling af medianbehandlingsvarighed på 60 måneder på 60 måneder på 60 måneder

Den udvidede adjuvansbehandlingsforsøg (MA-17) blev ublindet tidligt [se Bivirkninger ]. At the updated (final analysis) overall the side effects seen were consistent to those seen at a median treatment duration of 24 months.

Under behandling eller inden for 30 dage efter stop af behandling (median behandlingsvarighed 60 måneder) blev der observeret en højere frakturhastighed for femara (NULL,4%) sammenlignet med placebo (NULL,8%) som også en højere hastighed af osteoporose (femara 12,2%mod placebo 6,4%).

Baseret på 62 måneder median varighed af opfølgning i den randomiserede letrozolarm i sikkerhedspopulationen forekomsten af ​​nye brud på ethvert tidspunkt efter randomisering var 13,3% for letrozol og 7,8% for placebo. Forekomsten af ​​ny osteoporose var 14,5% for letrozol og 7,8% for placebo.

Under behandling eller inden for 30 dage efter stop af behandling (median behandlingsvarighed 60 måneder) var forekomsten af ​​kardiovaskulære begivenheder 9,8% for femara og 7,0% for placebo.

Baseret på 62 måneder median varighed af opfølgning i den randomiserede letrozolarm i sikkerhedspopulationen forekomsten af ​​hjerte-kar-sygdom til enhver tid efter randomisering var 14,4% for letrozol og 9,8% for placebo.

Lipid substudy

I den udvidede adjuvansindstilling (MA-17) baseret på en median varighed af opfølgningen på 62 måneder var der ingen signifikant forskel mellem femara og placebo i total kolesterol eller i nogen lipidfraktion over 5 år. Brug af lipid -sænkning af medikamenter eller diætstyring af forhøjede lipider blev tilladt [se Advarsler og forholdsregler ].

Første linje behandling af avanceret brystkræft

I undersøgelsen blev P025 i alt 455 patienter behandlet for en medianstid for eksponering på 11 måneder i femara -armen (median 6 måneder i tamoxifenarmen). Forekomsten af ​​bivirkninger var ens for femara og tamoxifen. De hyppigst rapporterede bivirkninger var knoglesmerter hot skyles rygsmerter kvalme arthralgi og dyspnø. Kontinuationer for bortset fra bivirkninger end progression af tumor forekom i 10/455 (2%) af patienterne på femara og i 15/455 (3%) af patienterne på tamoxifen.

Bivirkninger, der blev rapporteret hos mindst 5% af de patienter, der blev behandlet med femara 2,5 mg eller tamoxifen 20 mg i den første linjebehandlingsundersøgelse, er vist i tabel 4.

Tabel 4: Bivirkninger, der forekommer hos mindst 5% af patienterne i begge behandlingsarm

Andre mindre hyppige (mindre end eller lig med 2%) bivirkninger, der blev betragtet som konsekvens for begge behandlingsgrupper, omfattede perifere tromboemboliske begivenheder kardiovaskulære begivenheder og cerebrovaskulære begivenheder. Perifere tromboemboliske begivenheder omfattede venøs trombose thrombophlebitis portal venetrombose og lungeemboli. Kardiovaskulære begivenheder inkluderede Angina Myokardieinfarkt myokardisk iskæmi og koronar hjertesygdom. Cerebrovaskulære begivenheder omfattede kortvarige iskæmiske angreb trombotiske eller hæmoragiske slag og udvikling af hemiparese.

Andenliniebehandling af avanceret brystkræft

Undersøgelseskontinueringer i MESTROL -acetat -sammenligningsundersøgelsen (AR/BC2) for andre bivirkninger end progression af tumor var 5/188 (NULL,7%) på femara 0,5 mg i 4/174 (NULL,3%) på femara 2,5 mg og i 15/190 (NULL,9%) på meestrol acetate. Der var færre tromboemboliske begivenheder ved begge femara -doser end på mestrolacetatarmen (NULL,6% mod 4,7%). Der var også mindre vaginal blødning (NULL,3% mod 3,2%) på femara end på mestrolacetat. I aminoglutethimid -sammenligningsundersøgelsen (AR/BC3) -konkonto af andre årsager end progression forekom i 6/193 (NULL,1%) på 0,5 mg femara 7/185 (NULL,8%) på 2,5 mg femara og 7/178 (NULL,9%) af patienter på aminoglutethimid.

Sammenligninger af forekomsten af ​​bivirkninger afslørede ingen signifikante forskelle mellem de høje og lave dosis femara -grupper i begge undersøgelser. De fleste af de bivirkninger, der blev observeret i alle behandlingsgrupper, var milde til moderat i sværhedsgrad, og det var generelt ikke muligt at skelne bivirkninger på grund af behandling fra konsekvenserne af patientens metastatiske brystkræft Virkningerne af østrogenmangel eller samurering af sygdom.

Bivirkninger, der blev rapporteret hos mindst 5% af de patienter, der blev behandlet med femara 0,5 mg femara 2,5 mg mestrol -acetat eller aminoglutethimid i de to kontrollerede forsøg AR/BC2 og AR/BC3 er vist i tabel 5.

Tabel 5: Bivirkninger, der forekommer ved en frekvens på mindst 5% af patienterne i begge behandlingsarm

Andre mindre hyppige (mindre end 5%) bivirkninger, der blev betragtet som konsekvens og rapporteret hos mindst 3 patienter behandlet med femara, inkluderede hypercalcæmifrakturdepression angst pleural effusion alopecia øget sved og svimmelhed.

Første og anden linje behandling af avanceret brystkræft

I den kombinerede analyse af de første og anden linie metastatiske forsøg og eftermarkedsføringserfaringer var andre bivirkninger, der blev rapporteret, grå stær øjeirritationsfladning af hjertefejl Tachycardia dysestesi (inklusive hypestesi/paræstesi) arterial thrombose Hukommelseshæmmende irritabilitet Nervøsitet Urticaria Forøget urinær frekvens Leukopenia Vaginal udladning appetit øger tørheden af ​​hud og slimhinde (inklusive tør mund) og forstyrrelser af smag og tørst.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under postapproval brug af femara. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

• Øjenlidelser: sløret vision
• Hepatobiliære lidelser: Forøgede leverenzymer hepatitis
• Immunsystemforstyrrelser: Anafylaktiske reaktioner overfølsomhedsreaktioner
• Nervesystemforstyrrelser: Karpaltunnelsyndrom
• Graviditet: Spontane aborter medfødte fødselsdefekter
• Hud og subkutane lidelser: angioødem toksisk epidermal nekrolyse erythema multiforme
• Muskuloskeletal og connective tissue disorders: Seneforstyrrelser inklusive senbrudden senebetændelse tenosynovitis og tenosynovitis stenosans (triggerfinger)

Lægemiddelinteraktioner for femara

Tamoxifen

Coadministration af femara og tamoxifen 20 mg dagligt resulterede i en reduktion af letrozol -plasmaniveauer på 38% i gennemsnit (undersøgelse P015). Klinisk erfaring i de andenlinie brystkræftforsøg (AR/BC2 og AR/BC3) indikerer, at den terapeutiske virkning af femara-terapi ikke er nedsat, hvis femara administreres umiddelbart efter tamoxifen.

Cimetidin

En farmakokinetisk interaktionsundersøgelse med cimetidin (undersøgelse P004) viste ingen klinisk signifikant effekt på letrozol farmakokinetik.

Warfarin

En interaktionsundersøgelse (P017) med warfarin viste ingen klinisk signifikant virkning af letrozol på Warfarin farmakokinetik.

Andre anticanceragenter

Der er hidtil ingen klinisk erfaring med brugen af ​​femara i kombination med andre anticancer -midler.

Advarsler for femara

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for femara

Knogleeffekter

Brug af femara kan forårsage fald i knoglemineraltæthed (BMD). Der bør overvejes at overvåge BMD. Resultaterne af en sikkerhedsundersøgelse for at evaluere sikkerhed i adjuvansindstillingen, der sammenligner virkningen på lændehvirvelsøjlen (L2-L4) BMD for adjuvansbehandling med letrozol til det med tamoxifen, der viste ved 24 måneder et median fald i lumbar rygsøjle BMD på 4,1% i letrozolarmen sammenlignet med en median stigning på 0,3% i tamoxifen-armen (forskel = 4,4%) <0.0001) [se Bivirkninger ]. Updated results from the BMD substudy (MA-17B) in the extended adjuvant setting demonstrated that at 2 years patients receiving letrozole had a median decrease from baseline of 3.8% in hip BMD compared to a median decrease of 2.0% in the placebo group. The changes from baseline in lumbar spine BMD in letrozole og placebo treated groups were not significantly different [se Bivirkninger ].

I adjuvansforsøget (Big 1-98) var forekomsten af ​​knoglefrakturer til enhver tid efter randomisering 14,7% for letrozol og 11,4% for tamoxifen ved en median opfølgning på 96 måneder. Forekomsten af ​​osteoporose var 5,1% for letrozol og 2,7% for tamoxifen [se Bivirkninger ]. In the extended adjuvant trial (MA-17) the incidence of bone fractures at any time after rogomization was 13.3% for letrozole og 7.8% for placebo at a median follow-up of 62 months. The incidence of new osteoporosis was 14.5% for letrozole og 7.8% for placebo [se Bivirkninger ].

bivirkninger af lyrica 100 mg

Kolesterol

Der skal tages hensyn til overvågning af serumcholesterol. I adjuvansforsøget (Big 1-98) blev hypercholesterolæmi rapporteret hos 52,3% af letrozolpatienter og 28,6% af Tamoxifen-patienter. Grad 3-4 hypercholesterolæmi blev rapporteret hos 0,4% af letrozolpatienter og 0,1% af Tamoxifen-patienter. Also in the adjuvant setting an increase of greater than or equal to 1.5 x upper limit of normal (ULN) in total cholesterol (generally nonfasting) was observed in patients on monotherapy who had baseline total serum cholesterol within the normal range (i.e. less than =1.5 x ULN) in 155/1843 (8.4%) patients on letrozole vs 71/1840 (3.9%) patients on Tamoxifen lipid -sænkning af medicin var påkrævet for 29% af patienterne på letrozol og 20% ​​på tamoxifen [se Bivirkninger ].

Leverskrivning i leveren

Personer med cirrhose og alvorlig leverfunktion, der var doseret med 2,5 mg femara Klinisk farmakologi ]. Therefore a dose reduction is recommended for this patient population. The effect of hepatic impairment on Femara exposure in cancer patients with elevated bilirubin levels has not been determined [se Dosering og administration ].

Træthed And Svimmelhed

Fordi der er rapporteret om træthedsvimmelhed og somnolens ved brug af Femara -forsigtighed, anbefales, når man kører eller bruger maskiner, indtil det vides, hvordan patienten reagerer på Femara -brug.

Laboratorietest abnormaliteter

Ingen dosisrelateret virkning af femara på nogen hæmatologisk eller klinisk kemi-parameter var tydelig. Moderat fald i lymfocyttællinger af usikker klinisk betydning blev observeret hos nogle patienter, der fik femara 2,5 mg. Denne depression var kortvarig hos omkring halvdelen af ​​de berørte. To patienter på femara udviklede thrombocytopeni; Forholdet til undersøgelsesmedicinen var uklart. Patientudtrækning på grund af laboratorieafvigelser, uanset om det var relateret til undersøgelsesbehandling eller ej, var sjældent.

Embryo-føtal toksicitet

Baseret på efter markedsføring rapporterer fund fra dyreforsøg og mekanismen for handling, som femara kan forårsage føtal skade og er kontraindiceret til brug hos gravide kvinder. I efter markedsføringsrapporter resulterede brugen af ​​letrozol under graviditet i tilfælde af spontane aborter og medfødte fødselsdefekter. Letrozol forårsagede embryo-føtal toksicitet hos rotter og kaniner ved moderens eksponeringer, der var under den maksimale anbefalede humane dosis (MHRD) på mg/m²-basis. Rådgive gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster. Rådgive kvinder med reproduktionspotentiale til at bruge effektiv prævention under terapi med femara og i mindst 3 uger efter den sidste dosis [se Bivirkninger Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

En konventionel carcinogenese-undersøgelse hos mus i doser på 0,6 til 60 mg/kg/dag (ca. 1 til 100 gange den daglige maksimale anbefalede humane dosis på mg/m²-basis), der blev administreret af oral sonde i op til 2 år, afslørede en dosisrelateret stigning i forekomsten af ​​godartet ovarie-stromal tumorer. Forekomsten af ​​kombineret hepatocellulær adenom og karcinom viste en signifikant tendens hos kvinder, når den høje dosisgruppe blev udelukket på grund af lav overlevelse. I en separat undersøgelse var plasma AUC0-12HR niveauer hos mus ved 60 mg/kg/dag 55 gange højere end AUC0-24HR-niveauet hos brystkræftpatienter i den anbefalede dosis. Karcinogenicitetsundersøgelsen hos rotter ved orale doser på 0,1 til 10 mg/kg/dag (ca. 0,4 til 40 gange den daglige maksimale anbefalede humane dosis på mg/m² -basis) i op til 2 år frembragte også en stigning i forekomsten af ​​godartede ovarie -stromal tumorer ved 10 mg/kg/dag. Ovariehyperplasi blev observeret hos kvinder i doser lig med eller større end 0,1 mg/kg/dag. Ved 10 mg/kg/dag var plasma AUC0-24HR niveauer hos rotter 80 gange højere end niveauet hos brystkræftpatienter i den anbefalede dosis. De godartede ovarie -stromaltumorer observeret hos mus og rotter blev betragtet som relateret til den farmakologiske inhibering af østrogensyntese og kan skyldes forøget luteiniserende hormon som følge af faldet i cirkulerende østrogen.

Femara (letrozole) was not mutagenic in in vitro tests (Ames og E.coli bacterial tests) but was observed to be a potential clastogen in in vitro assays (CHO K1 og CCL 61 Chinese hamster ovary cells). Letrozol was not clastogenic in vivo (micronucleus test in rats).

I en fertilitet og tidlig embryonal udviklingsstoksicitet i kvindelige rotter oral administration af letrozol startende 2 uger før parring indtil graviditet dag 6 resulterede i en stigning i forudgående implantationstab ved doser ≥ 0,03 mg/kg/dag (ca. 0,1 gange den maksimale anbefalede human dosis på mg/m² basis). I gentagelsesdosis toksicitetsundersøgelser forårsagede administration af letrozol seksuel inaktivitet hos kvinder og atrofi hos reproduktionskanalen hos mænd og hunner i doser på 0,6 0,1 og 0,03 mg/kg hos mus rotter og hunde henholdsvis (ca. 1 0,4 og 0,4 gange den daglige maksimale anbefalede humane dosis på en mg/m² basis).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Baseret på postmarketing rapporterer fund fra dyreforsøg og mekanismen for handling, som femara kan forårsage føtal skade og er kontraindiceret til brug hos gravide kvinder. I efter markedsføringsrapporter resulterede brugen af ​​letrozol under graviditet i tilfælde af spontane aborter og medfødte fødselsdefekter; Imidlertid er dataene utilstrækkelige til at informere en lægemiddelassocieret risiko [se Kontraindikationer Advarsler og forholdsregler Bivirkninger og Klinisk farmakologi ].

I dyreproduktionsundersøgelser resulterede administration af letrozol til gravide dyr under organogenese i øget graviditetstab efter implantationsgrav Data ).

Baggrundsrisikoen for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Baggrundsrisikoen i den amerikanske generelle befolkning af større fødselsdefekter er imidlertid 2% til 4%, og af spontanabort er 15% til 20% af klinisk anerkendte graviditeter.

Data

Dyredata

I en fertilitet og tidlig embryonal udviklingsstoksicitet i kvindelige rotter oral administration af letrozol, der startede 2 uger før parring, indtil graviditet dag 6 resulterede i en stigning i forudgående implantationstab ved doser ≥ 0,003 mg/kg/dag (ca. 0,01 gange den maksimale anbefalede humane dosis på en Mg/m²-basis).

In an embryo-fetal developmental toxicity study in rats daily administration of oral letrozole during the period of organogenesis at doses ≥ 0.003 mg/kg (approximately 0.01 time the maximum recommended human dose on a mg/m² basis) resulted in embryo-fetal toxicity including intrauterine mortality increased resorptions and postimplantation loss decreased numbers of live fetuses and fetal anomalies including Fravær og forkortelse af nyrepapilla -udvidelse af ureterødem og ufuldstændig ossifikation af frontal kranium og metatarsaler. Letrozol var teratogen for rotter i en dosis på 0,03 mg/kg (ca. 0,01 gange den maksimale anbefalede humane dosis på mg/m² -basis) og forårsagede føtal kuppelhoved og cervikale/centrum vertebral fusion.

I embryo-føtaludviklingsstoksicitetsundersøgelsen hos kaniner Daily Administration af oral letrozol i perioden med organogenese ved doser ≥ 0,002 mg/kg (ca. 0,01 gange den maksimale anbefalede menneskelige dosis på et mg/m²-basis) resulterede i live fetus-fetal-toksicitet, herunder intrauterin-dødelighed forøget resorption øgede postimplantationstab og faldt nedsatte antal af levende fetus. Fosteranomalier inkluderede ufuldstændig ossifikation af kraniet sternebrae og for- og bagben.

Amning

Risikooversigt

Det vides ikke, om letrozol er til stede i human mælk. Der er ingen data om virkningerne af letrozol på det ammede spædbørn eller mælkeproduktion. Eksponering af ammende rotter for letrozol var forbundet med nedsat reproduktiv ydeevne af de mandlige afkom (se Data ). Because of the potential for serious adverse reactions in breastfed infants from Femara advise lactating women not to breastfeed while taking Femara og for at least 3 weeks after the last dose.

Data

Dyredata

I en postnatal udviklings -toksicitetsundersøgelse i ammende rotter blev letrozol administreret oralt i doser på 1 0,003 0,03 eller 0,3 mg/kg/dag på dag 0 til dag 20 af amning. Den reproduktive ydeevne af det mandlige afkom blev nedsat ved letrozoldosis så lav som 0,003 mg/kg/dag (ca. 0,01 gange den maksimale anbefalede humane dosis på mg/m² basis) som afspejlet ved nedsat parring og graviditetsforhold. Der var ingen virkninger på den reproduktive præstation af kvindelige afkom.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Graviditet Testing

Baseret på dyreforsøg kan femara forårsage fosterskader, når den administreres til en gravid kvinde [se Brug i specifikke populationer ]. Hunner of reproductive potential should have a pregnancy test prior to starting treatment with Femara.

Svangerskabsforebyggelse

Hunner

Baseret på dyreforsøg kan femara forårsage fosterskader, når den administreres til en gravid kvinde [se Brug i specifikke populationer ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Femara og for at least 3 weeks after the last dose.

Infertilitet

Hunner

Baseret på undersøgelser hos kvindelige dyr kan femara forringe fertiliteten hos kvinder med reproduktionspotentiale [se Ikke -klinisk toksikologi ]. Males Based on studies in male animals Femara may impair fertility in males of reproductive potential [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt.

Letrozol administration to young (postnatal day 7) rats for 12 weeks duration at 0.003 0.03 0.3 mg/kg/day by oral gavage resulted in adverse skeletal/growth effects (bone maturation bone mineral density) og neuroendocrine og reproductive developmental perturbations of the hypothalamic-pituitary axis. Administration of 0.3 mg/kg/day resulted in AUC values that were similar to the AUC in adult patients receiving the recommended dose of 2.5 mg/day. Decreased fertility was accompanied by hypertrophy of the hypophysis og testicular changes that included degeneration of the seminiferous tubular epithelium og atrophy of the female reproductive tract. Young rats in this study were allowed to recover following discontinuation of letrozole treatment for 42 days. Histopathological changes were not reversible at clinically relevant exposures.

Geriatrisk brug

Medianalderen for patienter i alle undersøgelser af førstelinje og anden linje behandling af metastatisk brystkræft var 64-65 år. Cirka 1/3 af patienterne var større end eller lig med 70 år gamle. I den første linieundersøgelse oplevede patienter, der er større end eller lig med 70 år, længere tid til tumorprogression og højere responsrater end patienter mindre end 70.

Til den udvidede adjuvansindstilling (MA-17) blev mere end 5100 postmenopausale kvinder tilmeldt den kliniske undersøgelse. I alt var 41% af patienterne i alderen 65 år eller ældre ved tilmeldingen, mens 12% var 75 år eller ældre. I den udvidede adjuvansindstilling blev der ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse ældre patienter og yngre patienter og andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i responser mellem de ældre og yngre patienter, men større følsomhed for nogle ældre personer kan ikke udelukkes.

I adjuvansindstillingen (Big 1-98) blev mere end 8000 postmenopausale kvinder tilmeldt den kliniske undersøgelse. I alt var 36% af patienterne i alderen 65 år eller ældre ved tilmeldingen, mens 12% var 75 år eller ældre. Flere bivirkninger blev generelt rapporteret hos ældre patienter uanset tildeling af undersøgelsesbehandling. I sammenligning med tamoxifen blev der ikke observeret nogen samlede forskelle med hensyn til sikkerheds- og effektivitetsprofilerne mellem ældre patienter og yngre patienter.

Overdoseringsoplysninger til femara

Isolerede tilfælde af overdosis af femara er rapporteret. I disse tilfælde var den højeste enkelt dosis indtaget 62,5 mg eller 25 tabletter. Selvom der ikke blev rapporteret om alvorlige bivirkninger i disse tilfælde på grund af de tilgængelige begrænsede data, kan der ikke fremsættes nogen faste henstillinger til behandling. Imidlertid kunne emesis induceres, hvis patienten er opmærksom. Generelt er støttende pleje og hyppig overvågning af vitale tegn også passende. I enkeltdosisundersøgelser var den anvendte højeste dosis 30 mg, som var godt tolereret; I forsøg med flere dosis blev den største dosis på 10 mg tolereret godt.

Letalitet blev observeret hos mus og rotter efter enkelt orale doser, der var lig med eller større end 2000 mg/kg (ca. 4000 til 8000 gange den daglige maksimale anbefalede humane dosis på mg/m² -basis); Døden var forbundet med reduceret motorisk aktivitets ataksi og dyspnø. Letalitet blev observeret hos katte efter enkelt IV -doser, der var lig med eller større end 10 mg/kg (ca. 50 gange den daglige maksimale anbefalede humane dosis på mg/m² -basis); Døden blev forudgået af deprimeret blodtryk og arytmier.

Kontraindikationer for femara

• Graviditet: Letrozol can cause fetal harm [se Brug i specifikke populationer ].
• Kendt overfølsomhed over for det aktive stof eller for nogen af ​​excipienserne [se Bivirkninger ].

Klinisk farmakologi for Femara

Handlingsmekanisme

Væksten af ​​nogle kræftformer i brystet stimuleres eller vedligeholdes af østrogener. Behandling af brystkræft, der antages at være hormonelt responsiv (dvs. østrogen og/eller progesteronreceptorpositiv eller receptor ukendt) har inkluderet en række bestræbelser på at reducere østrogenniveauer (ovariektomi adrenalektomi hypophysektomi) eller hæmme østrogeneffekter (antiSTROGENS og progbogenemidlere). Disse interventioner fører til nedsat tumormasse eller forsinket progression af tumorvækst hos nogle kvinder.

I postmenopausale kvinder er østrogener hovedsageligt afledt af virkningen af ​​aromataseenzymet, der omdanner binyre med androgener (primært androstenedion og testosteron) til estrone og estradiol. Undertrykkelse af østrogenbiosyntesen i perifere væv og i kræftvævet selv kan derfor opnås ved specifikt at hæmme aromataseenzymet.

Letrozol is a nonsteroidal competitive inhibitor of the aromatase enzyme system; it inhibits the conversion of ogrogens to estrogens. In adult nontumor-og tumor-bearing female animals letrozole is as effective as ovariectomy in reducing uterine weight elevating serum LH og causing the regression of estrogen-dependent tumors. In contrast to ovariectomy treatment with letrozole does not lead to an increase in serum FSH. Letrozol selectively inhibits gonadal steroidogenesis but has no significant effect on adrenal mineralocorticoid or glucocorticoid synthesis.

Letrozol inhibits the aromatase enzyme by competitively binding to the heme of the cytochrome P450 subunit of the enzyme resulting in a reduction of estrogen biosynthesis in all tissues. Treatment of women with letrozole significantly lowers serum estrone estradiol og estrone sulfate og has not been shown to significantly affect adrenal corticosteroid synthesis aldosterone synthesis or synthesis of thyroid hormones.

Hvad mg kommer cialis ind

Farmakodynamik

Hos postmenopausale patienter med avanceret brystkræftdoser på 0,1 mg til 5 mg femara (letrozol) undertrykker plasmakoncentrationer af østradiol-østron og estron-sulfat med 75% til 95% fra baseline med maksimal undertrykkelse opnået inden for to-tre dage. Undertrykkelse er dosisrelateret med doser på 0,5 mg og højere, hvilket giver mange værdier af estrone og estronsulfat, der var under detektionsgrænsen i assays. Østrogenundertrykkelse blev opretholdt under hele behandlingen hos alle patienter, der blev behandlet ved 0,5 mg eller højere.

Letrozol is highly specific in inhibiting aromatase activity. There is no impairment of adrenal steroidogenesis. No clinically-relevant changes were found in the plasma concentrations of cortisol aldosterone 11-deoxycortisol 17­hydroxy-progesterone ACTH or in plasma renin activity among postmenopausal patients treated with a daily dose of Femara 0.1 mg to 5 mg. The ACTH stimulation test performed after 6 og 12 weeks of treatment with daily doses of 0.1 0.25 0.5 1 2.5 og 5 mg did not indicate any attenuation of aldosterone or cortisol production. Glucocorticoid or mineralocorticoid supplementation is therefore not necessary.

Der blev ikke observeret nogen ændringer i plasmakoncentrationer af androgener (androstenedion og testosteron) blandt sunde postmenopausale kvinder efter 0,1 0,5 og 2,5 mg enkelt doser af femara eller i plasmakoncentrationer af androstenedion blandt postmenopausale patienter behandlet med daglige doser på 0,1 mg til 5 mg. Dette indikerer, at blokaden af ​​østrogenbiosyntesen ikke fører til ophobning af androgene forløbere. Plasmaniveauer af LH og FSH blev ikke påvirket af letrozol hos patienter, og heller ikke blev skjoldbruskkirtelfunktionen som evalueret ved TSH -niveauer T3 -optagelse og T4 -niveauer.

Farmakokinetik

Absorption og distribution

Letrozol is rapidly og completely absorbed from the gastrointestinal tract og absorption is not affected by food. It is metabolized slowly to an inactive metabolite whose glucuronide conjugate is excreted renally representing the major clearance pathway. About 90% of radiolabeled letrozole is recovered in urine. Letrozol's terminal elimination half-life is about 2 days og steady-state plasma concentration after daily 2.5 mg dosing is reached in 2-6 weeks. Plasma concentrations at steady state are 1.5 to 2 times higher than predicted from the concentrations measured after a single dose indicating a slight non-linearity in the pharmacokinetics of letrozole upon daily administration of 2.5 mg. These steady-state levels are maintained over extended periods however og continuous accumulation of letrozole does not occur. Letrozol is weakly protein bound og has a large volume of distribution (approximately 1.9 L/kg).

Eliminering

Metabolisme og udskillelse

Metabolisme til en farmakologisk-inaktiv carbinolmetabolit (44'-methanolâbisbenzonitril) og renal udskillelse af glucuronidkonjugatet af denne metabolit er den vigtigste vej for letrozol-clearance. Af den radiomærk, der blev udvundet i urinen, var mindst 75% glucuronidet af carbinolmetaboliten ca. 9% to uidentificerede metabolitter og 6% var uændret letrozol.

I humane mikrosomer med specifik CYP -isozymaktivitet CYP3A4 metaboliseret letrozol til carbinolmetabolit, mens CYP2A6 dannede både denne metabolit og dens ketonanalog. I humane levermikrosomer inhiberede letrozol CYP2A6 og CYP2C19, men den kliniske betydning af disse fund er ukendt.

Specifikke populationer

Pædiatrisk geriatrisk og race

I undersøgelsespopulationer (voksne i alderen fra 35 til mere til 80 år) blev der ikke observeret nogen ændring i farmakokinetiske parametre med stigende alder. Forskelle i letrozol farmakokinetik mellem voksne og pædiatriske populationer er ikke undersøgt. Forskelle i letrozol farmakokinetik på grund af race er ikke undersøgt.

Nedskærmning af nyren

I en undersøgelse af frivillige med varierende nyrefunktion (24-timers kreatininklarering: 9 til 116 ml/min) blev der ikke fundet nogen virkning af nyrefunktion på farmakokinetikken af ​​enkeltdoser på 2,5 mg femara. Derudover i en undersøgelse (AR/BC2) af 347 patienter med avanceret brystkræft, hvoraf ca. halvdelen modtog 2,5 mg femara og halv 0,5 mg femara-nyresvækkelse (beregnet kreatinin-clearance: 20 til 50 ml/min) påvirkede ikke steady-state plasma letrozolkoncentrationer.

Leverskrivning i leveren

EN

I en farmakokinetisk undersøgelse med levercirrhose og alvorlig leverfunktion (børnepugh-klassificering C, som omfattede bilirubiner ca. 2-11 gange ULN med minimal til alvorlige ascites) havde to gange stigning i eksponering (AUC) og 47% reduktion i systemisk clearance. Patienter med brystkræft med alvorlig nedsat leverhuger forventes således at blive udsat for højere niveauer af letrozol end patienter med normal leverfunktion, der modtager lignende doser af dette lægemiddel [se Dosering og administration ].

Kliniske studier

Opdateret adjuvansbehandling af tidlig brystkræft

I en multicenterundersøgelse (Big 1-98 NCT00004205), der tilmelder sig over 8000 postmenopausale kvinder med resekteret receptor-positiv tidlig brystkræft En af følgende behandlinger blev randomiseret på en dobbeltblind måde:

Valgmulighed 1

1. Tamoxifen for 5 years
2. Femara for 5 years
3. Tamoxifen for 2 years followed by Femara for 3 years
4. Femara for 2 years followed by tamoxifen for 3 years

Valgmulighed 2

1. Tamoxifen for 5 years
2. Femara for 5 years

Undersøgelsen i adjuvansindstilling af Big 1-98 var designet til at besvare to primære spørgsmål: om femara i 5 år var overlegen tamoxifen i 5 år (primær kerneanalyse), og om skiftende endokrine behandlinger ved 2 år var overlegen i forhold til at fortsætte det samme middel i i alt 5 år (sekventiel behandlingsanalyse). Valgte baselineegenskaber for undersøgelsespopulationen er vist i tabel 6.

Det primære slutpunkt for dette forsøg var DFS (dvs. interval mellem randomisering og tidligste forekomst af en lokal regional eller fjern tilbagefald eller invasiv kontralateral brystkræft eller død af enhver årsag). De sekundære endepunkter var samlede overlevelses (OS) systemisk sygdomsfri overlevelse (SDF'er) invasiv kontralateral brystkræfttid til brystkræft gentagelse (TBR) og tid til fjern metastase (TDM).

Den primære kerneanalyse (PCA) omfattede alle patienter og al opfølgning i monoterapi-armene i begge randomiseringsmuligheder, men opfølgning i de to sekventielle behandlinger af armene blev trunkeret 30 dage efter skiftebehandlinger. PCA blev udført ved en median behandlingsvarighed på 24 måneder og en median opfølgning på 26 måneder. Femara var bedre end tamoxifen i alle slutpunkter undtagen samlet overlevelse og kontralateral brystkræft [f.eks. DFS: fareforhold (HR) 0,79; 95% CI (NULL,68 0,92); P = 0,002; SDFS: HR 0,83; 95% CI (NULL,70 0,97); TDM: HR 0,73; 95% CI (NULL,60 0,88); OS: HR 0,86; 95% CI (NULL,70 1,06).

I 2005 baseret på henstillinger fra det uafhængige dataovervågningsudvalg var tamoxifen-armene ublindede, og patienterne fik lov til at gennemføre den første adjuvansbehandling med femara (hvis de havde modtaget tamoxifen i mindst 2 år) eller at begynde at forlænge adjuvansbehandling med femara (hvis de havde modtaget tamoxifen i mindst 4,5 år), hvis de forblev i live og sygdom-free. I alt krydsede 632 patienter til femara eller en anden aromataseinhibitor. Cirka 70% (448) af disse 632 patienter krydsede til femara for at gennemføre den indledende adjuvansbehandling og de fleste af disse krydsede i år 3 til 4. alle disse patienter var i mulighed 1. i alt 184 patienter begyndte at forlænge adjuvansbehandling med femara (172 patienter) eller med en anden aromataseinhibitor (12 patienter). At undersøge virkningen af ​​denne selektive crossover-resultat fra analyser, der censurerer opfølgningen på datoen for den selektive crossover (i tamoxifen-armen) præsenteres for MAA.

PCA tilladte resultaterne af femara i 5 år sammenlignet med tamoxifen i 5 år at blive rapporteret i 2005 efter en median opfølgning på kun 26 måneder. Designet af PCA er ikke optimal til at evaluere effekten af ​​femara efter en længere tid (fordi opfølgning blev afkortet i to arme omkring 25 måneder). MAA (ignorerer de to sekventielle behandlingsarme) leverede opfølgning lige så længe i hver behandling og over-understregede ikke tidlige tilbagefald, som PCA gjorde. MAA tilvejebringer således den klinisk passende opdaterede effektivitet resulterer i svar på det første primære spørgsmål på trods af forvirring af tamoxifen -referencarmen ved den selektive crossover til femara. De opdaterede resultater for MAA er sammenfattet i tabel 7. Median opfølgning for denne analyse er 73 måneder.

Den sekventielle behandlingsanalyse (STA) adresserer det andet primære spørgsmål om undersøgelsen. Den primære analyse for STA var fra switch (eller tilsvarende tidspunkt i monoterapi-arme) 30 dage (STA-S) med en tosidet test anvendt på hver parvis sammenligning på 2,5% niveau. Yderligere analyser blev udført fra randomisering (STA-R), men disse sammenligninger (tilføjet i lyset af ændrede medicinsk praksis) blev underdrevet for effektivitet.

Tabel 6: Adjuvansundersøgelse -patient- og sygdomsegenskaber (ITT -befolkning)

Tabel 7: Opdaterede adjuvansundersøgelsesresultater -Monoterapi -armeanalyse (median opfølgning 73 måneder)

Figur 1 viser Kaplan-Meier-kurverne for sygdomsfri overlevelsesmonoterapi-analyse.

Figur 1: Sygdomsfri overlevelse (median opfølgning 73 måneder ITT-tilgang)

DFS-begivenheder defineret som loco-regional tilbagefald Fjern metastase invasiv kontralateral brystkræft eller død af enhver årsag (dvs. definition udelukker anden ikke-brysts primære kræftformer).

Medianerne om den samlede overlevelse for begge arme blev ikke nået til MAA. Der var ingen statistisk signifikant forskel i den samlede overlevelse. Fareforholdet for overlevelse i femara -armen sammenlignet med tamoxifen -armen var 0,87 med 95% Cl (NULL,75 1,02) (se tabel 7).

Der var ingen signifikante forskelle i DFS OS SDF'er og fjerne DF'er fra switch i sekventiel behandlingsanalyse med hensyn til begge monoterapi (f.eks DFS HR 0,93;

Der var ingen signifikante forskelle i DFS OS SDF'er og fjerne DF'er fra randomisering i de sekventielle behandlingsanalyser.

Udvidet adjuvansbehandling af tidlig brystkræft Median Treatment Duration Of 24 Months

Et dobbeltblind randomiseret placebokontrolleret forsøg (MA-17 NCT00003140) af femarawas udført i over 5100 postmenopausale kvinder med receptorpositiv eller ukendt primær brystkræft, der var sygdomsfri efter 5 års adjuvansbehandling med tamoxifen.

Den planlagte behandlingsvarighed for patienter i undersøgelsen var 5 år, men forsøget blev afsluttet tidligt på grund af en midlertidig analyse, der viser en gunstig femara -effekt på tiden uden gentagelse eller kontralateral brystkræft. På tidspunktet for ublindende kvinder var blevet fulgt for en median på 28 måneder, 30% af patienterne havde afsluttet 3 eller flere års opfølgning, og mindre end 1% af patienterne havde afsluttet 5 års opfølgning.

Udvalgte baselineegenskaber for undersøgelsespopulationen er vist i tabel 8.

Tabel 8: Valgt studiepopulation demografi (ændret ITT -befolkning)

Tabel 9 viser undersøgelsesresultaterne. Sygdomsfri overlevelse blev målt som tiden fra randomisering til den tidligste begivenhed af loco-regional eller fjern gentagelse af den primære sygdom eller udvikling af kontralateral brystkræft eller død. Sygdomsfri overlevelse af hormonreceptorstatusnodal status og adjuvans Kemoterapi svarede til de samlede resultater. Data var for tidligt for en analyse af overlevelse.

Tabel 9: Udvidet adjuvansundersøgelsesresultater

Opdaterede analyser af udvidet adjuvansbehandling af medianbehandlingsvarigheden på tidlig brystkræft på 60 måneder på 60 måneder

Tabel 10: Opdatering af udvidede adjuvansundersøgelsesresultater

Opdaterede analyser blev udført ved en median opfølgning på 62 måneder. I femara -armen blev 71% af patienterne behandlet i mindst 3 år, og 58% af patienterne afsluttede mindst 4,5 års udvidet adjuvansbehandling. Efter afblindingen af ​​undersøgelsen ved en median opfølgning på 28 måneder valgte ca. 60% af de valgte patienter i placebo-armen at skifte til femara.

I denne opdaterede analyse vist i tabel 10 reducerede femara signifikant risikoen for tilbagefald af brystkræft eller kontralateral brystkræft sammenlignet med placebo (HR 0,75; 95% Cl 0,63 0,89; P = 0,001). I den opdaterede DFS-analyse (interval mellem randomisering og den tidligste begivenhed med loco-regional tilbagefald Distende metastase kontralateral brystkræft eller død af en hvilken som helst årsag) blev behandlingsforskellen stærkt fortyndet af 60% af patienterne i placebo-armen, der skiftede til femara og tegner sig for 64% af de samlede placebo-patient-years til opfølgning. Ignorering af disse switches risikoen for DFS-begivenhed blev reduceret med en ikke-signifikant 11% (HR 0,89; 95% Cl 0,77 1,03). Der var ingen signifikant forskel i fjerne DFS eller samlet overlevelse.

Første linje behandling af avanceret brystkræft

Et randomiseret dobbeltblindt multinationalt forsøg (P025) sammenlignede femara 2,5 mg med tamoxifen 20 mg i 916 postmenopausale patienter med lokalt avanceret (trin IIIB eller loco-regional tilbagefald, der ikke er tilgængelig for behandling med kirurgi eller stråling) eller metastatisk brystkræft. Tid til progression (TTP) var det primære slutpunkt for forsøget. Valgte baselineegenskaber for denne undersøgelse er vist i tabel 11.

Tabel 11: Udvalgt studiepopulation demografi

Femara was superior to tamoxifen in TTP og rate of objective tumor response (see Table 12).

Tabel 12 opsummerer resultaterne af forsøget med en total median opfølgning på cirka 32 måneder. (Alle analyser er ujusterede og bruger 2-sidede p-værdier.)

Tabel 12: Resultater af førstelinjebehandling af avanceret brystkræft

Figur 2 viser Kaplan-Meier-kurverne for TTP.

Figur 2: Kaplan-Meier estimater af tid til progression (undersøgelse P025)

Tabel 13 viser resultater i undergruppen af ​​kvinder, der havde modtaget forudgående antiestrogenadjuvansbehandling Tabel 14 Resultater efter sygdomssted og tabel 15 Resultaterne efter receptorstatus.

Tabel 13: Effektivitet hos patienter, der modtog forudgående antiestrogenbehandling

Fareforhold less than 1 or odds ratio greater than 1 favors Femara; hazard ratio greater than 1 or odds ratio less than 1 favors tamoxifen.

Tabel 14: Effektivitet efter sygdomssted

Tabel 15: Effektivitet efter receptorstatus

Fareforhold less than 1 or odds ratio greater than 1 favors Femara; hazard ratio greater than 1 or odds ratio less than 1 favors tamoxifen.

Figur 3 viser Kaplan-Meier-kurverne for overlevelse.

Figur 3: Overlevelse af randomiseret behandlingsarm

LEGEND: Randomiseret femara: n = 458 begivenheder 57% median samlet overlevelse 35 måneder (95% Cl 32 til 38 måneder) Randomiseret tamoxifen: N = 458 Begivenheder 57% median Overordnet overlevelse 32 måneder (95% CI 28 til 37 måneder) samlet log-rang p = 0,5136 (i.e. Der var ingen signifikant forskel mellem behandlingsarme i samlet overlevelse).

Den median samlede overlevelse var 35 måneder for femara-gruppen og 32 måneder for tamoxifen-gruppen med en p-værdi 0,5136. Undersøgelsesdesign gjorde det muligt for patienter at krydse efter progression til den anden terapi. Cirka 50% af patienterne krydsede over til den modsatte behandlingsarm og næsten alle patienter, der krydsede, havde gjort det med 36 måneder. Mediantiden til crossover var 17 måneder (femara til tamoxifen) og 13 måneder (tamoxifen til femara). Hos patienter, der ikke krydsede til den modsatte behandlingsarme, var medianoverlevelse 35 måneder med femara (n = 219 95% CI 29 til 43 måneder) mod 20 måneder med tamoxifen (n = 229 95% CI 16 til 26 måneder).

Hvad er generisk for Pristiq

Andenliniebehandling af avanceret brystkræft

Femara was initially studied at doses of 0.1 mg to 5.0 mg daily in six noncomparative trials (AR/BC1 P01 AR/ST1 AR/PS1 AR/ES1 og NJO-03) in 181 postmenopausal estrogen/ progesterone receptor positive or unknown advanced breast cancer patients previously treated with at least antiestrogen therapy. Patients had received other hormonal therapies og also may have received cytotoxic therapy. Eight (20%) of forty patients treated with Femara 2.5 mg daily in trials achieved an objective tumor response (complete or partial response).

To store randomiserede kontrollerede multinationale (overvejende europæiske) forsøg (AR/BC2 AR/BC3) blev udført hos patienter med avanceret brystkræft, der var kommet til trods for antiestrogenbehandling. Patienter blev randomiseret til femara 0,5 mg daglig femara 2,5 mg dagligt eller en komparator [mestrol acetat 160 mg dagligt i en undersøgelse (AR/BC2); og aminoglutethimid 250 mg to gange om dagen med kortikosteroidtilskud i den anden undersøgelse (AR/BC3)]. I hver undersøgelse havde over 60% af patienterne modtaget terapeutiske antiestrogener, og ca. en femtedel af disse patienter havde et objektivt respons. Mestrol-acetatstyret undersøgelse var dobbeltblind; Den anden undersøgelse var åben etiket. Udvalgte baselineegenskaber for hver undersøgelse er vist i tabel 16.

Tabel 16: Valgt studiepopulation demografi

Bekræftet objektiv tumorrespons (komplet respons plus delvis respons) var det primære slutpunkt for forsøgene. Svarene blev målt i henhold til Union Internationale Contre le Cancer (UICC) kriterier og verificeret ved uafhængig blindet gennemgang. Alle svar blev bekræftet ved en anden evaluering 4 til 12 uger efter dokumentationen af ​​den oprindelige respons.

Tabel 17 viser resultaterne for den første forsøg (AR/BC2) med en minimum opfølgning på 15 måneder, der sammenlignede femara 0,5 mg femara 2,5 mg og mestrol acetat 160 mg dagligt (alle analyser er ujusterede).

Tabel 17: MESTROL ACETATE STUDIE RESULTATER

Kaplan-meier-kurverne for progression til MESTROL-acetatundersøgelsen er vist i figur 4.

Figur 4: Kaplan-Meier estimater af tid til progression (MESTROL ACETATE STUDIE)

Resultaterne for undersøgelsen, der sammenligner femara med aminoglutethimid (AR/BC3) med en minimum opfølgning på 9 måneder, er vist i tabel 18 (der anvendes ujusterede analyser).

Tabel 18: Aminoglutethimide -undersøgelsesresultater

Kaplan-Meier-kurverne for progression til aminoglutethimid-undersøgelsen er vist i figur 5.

Figur 5: Kaplan-Meier estimater af tid til progression (Aminoglutethimide-undersøgelse)

Patientinformation til femara

Embryo-føtal toksicitet

Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale for den potentielle risiko for et foster og til at bruge effektiv prævention under femara -terapi og i mindst 3 uger efter den sidste dosis. Rådgive kvinder om at kontakte deres sundhedsudbyder, hvis de bliver gravide, eller hvis der er mistanke om graviditet under behandling med femara [se Advarsler og forholdsregler og Brug i specifikke populationer ].

Amning

Rådgive kvinder om ikke at amme under femara -behandling og i mindst 3 uger efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Infertilitet

Rådgive kvinder og mænd med reproduktivt potentiale for reduceret fertilitet fra femara [se Brug i specifikke populationer ].

Træthed And Svimmelhed

Da træthed og svimmelhed er blevet observeret ved brug af femara, og somnolens blev usædvanligt rapporteret, anbefales forsigtighed, når man kører eller bruger maskiner [se Advarsler og forholdsregler ].

Knogleeffekter

Der skal tages hensyn til overvågning af knoglemineraltæthed [se Advarsler og forholdsregler ].