Gizzari

Beskrivelse til givlaari

Givlaari er en aminolevulinat synthase 1-instrueret lille interfererende RNA (siRNA) kovalent knyttet til en ligand indeholdende tre N-acetylgalactosamin (GalNAC) rester for at muliggøre levering af siRNA til hepatocytter.

De strukturelle formler for det givosiranske lægemiddelstof i dets natriumform og liganden (L96) præsenteres nedenfor.

Forkortelser: AF = adenin 2'-F ribonucleosid; Cf = cytosin 2'-f ribonucleosid; Uf = uracil 2'-f ribonucleosid; Am = adenin 2'-mome ribonucleosid; Cm = cytosin 2'-mome ribonucleosid; GF = guanine 2'-f ribonucleosid; GM = guanine 2'-mome ribonucleosid; Um = uracil 2'-mome ribonucleosid; L96 = trianttennær galnac (N-acetylgalactosamin)

Givlaari leveres som en steril konserveringsfri 1 ml farveløs-til-gul opløsning til subkutan injektion indeholdende 189 mg givosiran i en enkeltdosis 2-ml type 1 glashætteglas med en Teflon®-coatet stopper og en flip-off aluminumstætning. Givlaari fås i kartoner, der indeholder et enkelt dosis hætteglas hver. Vand til injektion er den eneste excipient, der bruges til fremstilling af givlaari.

Den molekylære formel af givosiran natrium er C524 H651 F16 N173 Na43 O316 P43 S6 med en molekylvægt på 17245,56 DA.

Den molekylære formel af givosiran (fri syre) er C524 H694 F16 N173 O316 P43 S6 med en molekylvægt på 16300,34 DA.

Anvendelser til givlaari

Givlaari er indikeret til behandling af voksne med akut leverporfyri (AHP).

Dosering til Givlaari

Anbefalet dosering

Den anbefalede dosis af givlaari er 2,5 mg/kg administreret via subkutan injektion en gang månedligt. Dosering er baseret på faktisk kropsvægt.

Savnet dosis

Administrer givlaari så hurtigt som muligt efter en ubesvaret dosis. Genoptag dosering med månedlige intervaller efter administration af den ubesvarede dosis.

Dosismodifikation for bivirkninger

Hos patienter med alvorlige eller klinisk signifikante transaminaseforhøjelser, der har dosisafbrydelse og efterfølgende forbedring, reducerer dosis til 1,25 mg/kg en gang månedlig [se Advarsler og forholdsregler ]. Hos patienter, der genoptager dosering ved 1,25 mg/kg en gang månedlig uden gentagelse af svær eller klinisk signifikant transaminaseforhøjelser, kan dosis øges til den anbefalede dosis på 2,5 mg/kg en gang månedligt.

Administrationsinstruktioner

Sørg for, at medicinsk støtte er tilgængelig til passende at håndtere anafylaktiske reaktioner, når man administrerer Givlaari [se Advarsler og forholdsregler ].

Givlaari er kun beregnet til subkutan brug af en sundhedspersonale.

Parenterale lægemiddelprodukter skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration hver gang løsning og containertilladelse. Givlaari er en steril konserveringsfri klar farveløs-til-gul-løsning. Det leveres i et enkeltdosis hætteglas som en klar til brug løsning, der ikke kræver yderligere rekonstitution eller fortynding inden administration.

Brug aseptisk teknik.

• Beregn den krævede mængde Givlaari baseret på den anbefalede vægtbaserede dosering [se Anbefalet dosering ].
• Træk den angivne injektionsvolumen tilbage Givlaari ved hjælp af en 21-gauge eller større nål.
  • Opdel doser, der kræver mængder større end 1,5 ml lige i flere sprøjter.
• Udskift 21-gauge eller større nål med enten en 25-gauge eller 27-gauge nål med 1/2 eller 5/8 nålelængde.
• Undgå at have givlaari på nålspidsen, indtil nålen er i det subkutane rum.
• Administrer injektion i maven bagsiden eller siden af ​​overarmene eller lårene. Drej injektionssteder. En injektion bør aldrig gives i arvæv eller områder, der er rødmede betændte eller hævede.
  • Hvis indsprøjtning i maven undgå en cirkel på 5 cm i diameter omkring navlen.
  • Hvis der er behov for mere end en injektion for en enkelt dosis givlaari, skal injektionsstederne være mindst 2 cm bortset fra tidligere injektionssteder.
• Kasser ubrugt del af stoffet.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Indsprøjtning : 189 mg/ml klar farveløs-til-gul opløsning i et enkeltdosis hætteglas

Kommer ketamin i pilleform

Gizzari (Givosiran) er en klar farveløs-til-gul klar til brug løsning tilgængelig i enkeltdosis hætteglas på 189 mg/ml i kartoner, der indeholder et hætteglas ( NDC 71336-1001-1).

Opbevaring og håndtering

Opbevares ved 2 ° C til 25 ° C (36 ° F til 77 ° F).

Opbevar Givlaari i sin originale beholder, indtil den er klar til brug.

Fremstillet af: Ajinomoto Althea Inc. 11049 Roselle Street San Diego CA 92121. Revideret: APR

Bivirkninger til givlaari

Følgende klinisk signifikante bivirkninger diskuteres mere detaljeret i andre sektioner af mærkningen:

• Anafylaktisk reaktion [se Advarsler og forholdsregler ]
• Transaminaseforhøjelser [se Advarsler og forholdsregler ]
• Serumkreatininforøgelse [se Advarsler og forholdsregler ]
• Indsprøjtning Site Reactions [see Advarsler og forholdsregler ]
• Blodhomocystein steg [se Advarsler og forholdsregler ]
• Pancreatitis [se Advarsler og forholdsregler ]

Klinisk forsøgsoplevelse

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

I den pivotale placebokontrollerede dobbeltblinde undersøgelse (Envision) modtog 48 patienter 2,5 mg/kg givlaari, og 46 patienter modtog placebo administreret en gang månedligt via subkutan injektion i op til 6 måneder. Patienter modtog Givlaari i en median på 5,5 måneder (område 2,7-6,4 måneder). Af disse 47 patienter modtog ≥5 måneders behandling. De hyppigst forekommende (≥20%forekomst) bivirkninger rapporteret hos patienter behandlet med givlaari var kvalme (27%) og reaktioner på injektionsstedet (25%). Permanent seponering forekom hos en patient på grund af forhøjede transaminaser.

Tabel 1: Bivirkninger, der forekom mindst 5% hyppigere hos patienter behandlet med Givlaari sammenlignet med patienter behandlet med placebo

Bivirkninger observeret ved en lavere frekvens, der forekommer i placebo-kontrollerede og åbne kliniske undersøgelser, inkluderede anafylaktisk reaktion (en patient 0,9%) og overfølsomhed (en patient 0,9%).

I Envision -undersøgelsen under den åbne etiketforlængelse blev der rapporteret om bivirkninger af blodhomocysteinforøgelse hos 15 ud af 93 (16%) patienter behandlet med Givlaari [se Advarsler og forholdsregler ].

Immunogenicitet

Som med alle oligonukleotider er der et potentiale for immunogenicitet. Påvisningen af ​​antistofdannelse er meget afhængig af følsomheden og specificiteten af ​​assayet. Derudover kan den observerede forekomst af antistof (inklusive neutraliserende antistof) positivitet i et assay påvirkes af adskillige faktorer, herunder assaymetodologi Prøvehåndteringstidspunkt for prøveopsamling Samtidig medicin og underliggende sygdom. Af disse grunde kan sammenligning af forekomsten af ​​antistoffer i undersøgelsen beskrevet nedenfor med forekomsten af ​​antistoffer i andre undersøgelser eller til andre produkter være vildledende.

I placebo-kontrollerede og open-label kliniske undersøgelser 1 af 111 patienter med AHP (NULL,9%) udviklede behandling af behandlingsvækkende anti-lægemiddelantistoffer (ADA) under behandling med Givlaari. Ingen klinisk signifikante forskelle i den kliniske effektivitetssikkerheds farmakokinetiske eller farmakodynamiske profiler af givlaari blev observeret hos patienten, der testede positivt for anti-givosiran antistoffer.

Oplevelse af postmarketing

Følgende yderligere bivirkninger er rapporteret under anvendelse efter godkendelse. Fordi disse begivenheder rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det generelt ikke muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Gastrointestinale lidelser: Akut pancreatitis

Lægemiddelinteraktioner for Givlaari

Effekt af givlaari på andre stoffer

Følsomme CYP1A2 og CYP2D6 Substrater

Samtidig brug af givlaari øger koncentrationen af ​​CYP1A2 eller CYP2D6 -underlag [se Klinisk farmakologi ] hvilket kan øge bivirkningen af ​​disse underlag. Undgå samtidig brug af Givlaari med CYP1A2 eller CYP2D6-underlag, for hvilke minimale koncentrationsændringer kan føre til alvorlige eller livstruende toksiciteter. Hvis samtidig brug er uundgåelig, skal du mindske CYP1A2- eller CYP2D6 -substratdoseringen i overensstemmelse med godkendt produktmærkning.

euro jernbane

Advarsler for Givlaari

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Givlaari

Anafylaktisk reaktion

Anaphylaxis er forekommet med Givlaari -behandling ( <1% of patients in clinical trials) [see Bivirkninger ]. Ensure that medical support is available to appropriately manage anaphylactic reactions when administering Gizzari. Monitor for signs and symptoms of anaphylaxis. If anaphylaxis occurs immediately discontinue administration of Gizzari and institute appropriate medical treatment.

Lever toksicitet

Transaminaseforhøjelser (ALT) of at least 3 times the upper limit of normal (ULN) were observed in 15% of patients treated with Gizzari in the placebo-controlled trial [see Bivirkninger ]. Transaminaseforhøjelser primarily occurred between 3 to 5 months following initiation of treatment.

Mål Leverfunktionstest, inden du påbegynder behandling med Givlaari, gentager hver måned i løbet af de første 6 måneder af behandlingen og som klinisk indikeret derefter. Afbryder eller afbryder behandlingen med Givlaari for alvorlige eller klinisk signifikante transaminaseforhøjelser. For genoptagelse af dosering efter afbrydelse Dosering og administration .

Nyretoksicitet

Stigninger i serumkreatininniveauer og fald i estimeret glomerulær filtreringshastighed (EGFR) er rapporteret under behandling med Givlaari [se Bivirkninger ]. In the placebo-controlled study 15% of the patients in the Gizzari arm experienced a renally-related adverse reaction. The median increase in creatinine at Month 3 was 0.07 mg/dL. Monitor renal function during treatment with Gizzari as clinically indicated.

Indsprøjtning Site Reactions

Indsprøjtning site reactions have been reported in 25% of patients receiving Gizzari in the placebo-controlled trial. Symptoms included erythema pain pruritus rash discoloration or swelling around the injection site. Among 12 patients with reactions the highest severity of the reaction was mild among 11 (92%) patients and moderate in one (8%) patient. One (2%) patient experienced a single transient recall reaction of erythema at a prior injection site with a subsequent dose administration [see Bivirkninger ].

Blodhomocystein steg

Stigninger i blodhomocysteinniveauer har fundet sted hos patienter, der modtager Givlaari [se Bivirkninger ]. In the ENVISION study during the open label extension adverse reactions of blood homocysteine increased were reported in 15 of 93 (16%) patients treated with Gizzari. The clinical relevance of the elevations in blood homocysteine during treatment with Gizzari is unknown. Measure blood homocysteine levels prior to initiating treatment and monitor for changes during treatment with Gizzari. In patients with elevated blood homocysteine levels assess folate vitamins B12 and B6. Consider treatment with a supplement containing vitamin B6 (as monotherapy or a multivitamin preparation).

Pancreatitis

Tilfælde af akut pancreatitis Der er rapporteret om nogle alvorlige hos Givlaari-behandlede patienter. Overvej akut pancreatitis som en potentiel diagnose hos Givlaari-behandlede patienter med tegn/symptomer på akut pancreatitis inklusive akut øvre abdominal smerte klinisk signifikant forhøjelse af bugspytkirtelenzymer og/eller billeddannelsesresultater af akut pancreatitis for at sikre passende håndtering. Overvej afbrydelse og/eller seponering af Givlaari -behandling for alvorlige tilfælde.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

I dyreproduktionsundersøgelser resulterede subkutan administration af givosiran til gravide kaniner i perioden med organogenese i ugunstige udviklingsresultater i doser, der producerede moderlig toksicitet (se Data ).

Der er ingen tilgængelige data med Givlaari-brug hos gravide kvinder til at evaluere en lægemiddelassocieret risiko for større fødselsdefekter spontanabort eller ugunstige moder- eller føtal resultater. Overvej fordelene og risiciene ved Givlaari for moderen og potentielle bivirkninger for fosteret, når man ordinerer Givlaari til en gravid kvinde.

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort i den angivne befolkning er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryo/føtal risiko

Porphyria -angreb under graviditet udløses ofte af hormonelle ændringer hos 24% til 95% af AHP -patienter med mødredødelighed, der spænder fra 2% til 42%. Graviditet hos AHP -patienter er forbundet med højere mængder af spontan aborthypertension og spædbørn med lav fødselsvægt.

Data

Dyredata

In an embryo-fetal development study in pregnant rabbits givosiran was administered subcutaneously at doses of 0.5 1.5 and 5 mg/kg/day during organogenesis (gestational days 7-19) or 20 mg/kg as a single administration on gestation day 7. Administration of givosiran was maternally toxic based on decreased body weight gain at all dose levels tested and resulted in increased postimplantation loss starting at 1,5 mg/kg/dag. En øget forekomst af skeletvariationer af sternebrae blev observeret ved 20 mg/kg. Dosis på 1,5 mg/kg/dag hos kaniner er 5 gange den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på 2,5 mg/kg/måned normaliseret til 0,089 mg/kg/dag baseret på kropsoverfladeareal. I en kombineret fertilitet og embryo-føtaludviklingsundersøgelse hos kvindelige rotter blev Givosiran administreret subkutant i doser på 0,5 til 5 mg/kg/dag under organogenese (drægtighedsdage 6-17). Den 5 mg/kg/dags dosis (9 gange den normaliserede MRHD baseret på kropsoverfladeareal) var forbundet med en skeletvariation (ufuldstændig ossifikation af pubber) og produceret mødretoksicitet.

I en før- og postnatal udviklingsundersøgelse administrerede Givosiran subkutant til gravide rotter på drægtighedsdage 7 13 og 19 og postnatale dage 6 12 og 18 ved doser op til 30 mg/kg producerede ikke mødretoksicitet eller udviklingseffekter i afkom.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​givlaari i human mælk virkningerne på det ammede barn eller virkningerne på mælkeproduktionen. De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for Givlaari og eventuelle bivirkninger på det ammede barn fra Givlaari eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter er ikke etableret.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af Givlaari inkluderede ikke tilstrækkeligt antal patienter i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre patienter.

Overdoseringsoplysninger til Givlaari

Ingen oplysninger leveret

Kontraindikationer for givlaari

Gizzari is contraindicated in patients with known severe hypersensitivity to givosiran. Reactions have included anaphylaxis [see Advarsler og forholdsregler ].

Klinisk farmakologi for Givlaari

Handlingsmekanisme

Givosiran er en dobbeltstrenget lille interfererende RNA, der forårsager nedbrydning af aminolevulinat synthase 1 ( Alas1 ) mRNA i hepatocytter gennem RNA -interferens, hvilket reducerer de forhøjede niveauer af leveren Alas1 mRNA. Dette fører til reducerede cirkulerende niveauer af neurotoksiske mellemprodukter aminolevulinsyre (ALA) og porphobilinogen (PBG) faktorer forbundet med angreb og andre sygdomsmanifestationer af AHP.

Farmakodynamik

De farmakodynamiske virkninger af givlaari blev evalueret hos kroniske høje udskillelser behandlet med 0,035 til 2,5 mg/kg enkeltdosis og AHP -patienter behandlet med 2,5 til 5 mg/kg en gang månedligt og 2,5 til 5 mg/kg en gang kvartalsdosis via subkutan injektion. Dosisafhængig reduktion i urin Alas1 mRNA ALA- og PBG-niveauer blev observeret over 0,035 til 5 mg/kg dosisområdet (NULL,14 til 2 gange den godkendte anbefalede dosering). Medianreduktioner fra baseline i urinal ALA og PBG på henholdsvis 83,7% og 75,1% blev observeret 14 dage efter den første dosis af Givlaari 2,5 mg/kg en gang månedligt hos AHP -patienter. Maksimale reduktioner i ALA- og PBG -niveauer blev opnået omkring måned 3 med medianreduktioner fra baseline på 93,8% for ALA og 94,5% for PBG og blev derefter opretholdt med gentaget en gang månedlig dosering.

Hjertelektrofysiologi

Effekten af ​​givlaari på QTC-intervallet blev evalueret i en dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse og den åbne-labelforlængelse hos 94 patienter. Der blev ikke påvist nogen stor gennemsnitlig stigning i QTC (dvs.> 20 ms) ved 2,5 mg/kg en gang månedligt dosisniveau. En dedikeret grundig QT -undersøgelse er ikke blevet udført med Givlaari.

Farmakokinetik

Farmakokinetikken af ​​givosiran og dens aktive metabolit [AS (N-1) 3′Givosiran] blev evalueret efter enkelt og multiple dosering hos kroniske høje ekskretterede personer og AHP-patienter som opsummeret i tabel 2.

Tabel 2. Farmakokinetiske parametre for givosiran og dens aktive metabolit

san francisco rejseideer

Specifikke populationer

Ingen klinisk meningsfulde forskelle i givosiran farmakokinetik eller farmakodynamik (procent reduktion i urinala og PBG) blev observeret baseret på alder (19 til 65 år) sex race/etnicitet mild moderat eller alvorlig nyren nedsat (EGFR ≥15 til til <89 mL/min/1.73m ² Estimeret ved modifikation af diæt i nyresygdom [MDRD] formel) og mild leverafdækning (bilirubin ≤1 × Uln og AST> 1 × ULN eller bilirubin> 1 × Uln til 1,5 × ULN). Effekten af ​​slutfase-nyresygdom (EGFR <15 mL/min/1.73m ² ) og moderat til alvorlig leverfunktion for givosiran farmakokinetik er ukendt.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Kliniske studier

Effekt af givosiran på CYP1A2 -underlag

Samtidig brug af en enkelt subkutan dosis af givosiran 2,5 mg/kg Forøget koffein (følsom CYP1A2-substrat) AUC med 3,1 gange og Cmax med 1,3 gange [Se Lægemiddelinteraktioner ].

Effekt af givosiran på CYP2D6 -underlag

Samtidig brug af en enkelt subkutan dosis af givosiran 2,5 mg/kg øget dextromethorphan (følsom CYP2D6-substrat) AUC med 2,4 gange og Cmax med 2,0 gange [se Lægemiddelinteraktioner ].

Effekt af givosiran på andre CYP450 -underlag

Samtidig anvendelse af en enkelt subkutan dosis af givosiran 2,5 mg/kg forøget losartan (CYP2C9-substrat) AUC med 1,1 gange uden ændring i Cmax; Forøget omeprazol (følsom CYP2C19-substrat) AUC med 1,6 gange og Cmax med 1,1 gange; Forøget midazolam (følsom CYP3A4-substrat) AUC med 1,5 gange og Cmax med 1,2 gange. Disse ændringer i eksponering blev ikke betragtet som klinisk relevante.

In vitro -undersøgelser

Effekt af givosiran på CYP450 -enzymer: In vitro Undersøgelser indikerer, at givosiran ikke direkte hæmmer eller inducerer CYP -enzymer; På grund af dets farmakologiske virkninger på lever heme -biosyntese -vejen har Givosiran imidlertid potentialet til at reducere aktiviteten af ​​CYP -enzymer i leveren.

Kliniske studier

Effektiviteten af ​​Givlaari hos patienter med akut leverporfyri blev evalueret i Envision-forsøget (NCT03338816) en randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret multinationel undersøgelse.

Envision indskrev 94 patienter med akut leverporphyria (AHP) (89 patienter med AIP 2 -patienter med Variegate Porphyria [VP] 1 patient med arvelig coproporphyria [HCP] og 2 patienter uden identificeret mutation). Kvalificerede patienter blev randomiseret 1: 1 til at modtage en gang månedlige subkutane injektioner af Givlaari 2,5 mg/kg eller placebo i den 6-måneders dobbeltblinde periode. I denne undersøgelse specificerede kriterierne for inkludering af mindst 2 Porphyria -angreb, der krævede, at hospitalisering haster med sundhedsydelser eller intravenøs heminadministration derhjemme i de 6 måneder før studieindgangen. Efter den 6-måneders behandlingsperiode blev patienterne indskrevet i en åben etiketudvidelsesperiode i op til 30 måneder. Treoghalvfjerds patienter blev indskrevet i den åbne etiketudvidelsesperiode. Heminbrug under undersøgelsen var tilladt til behandling af akutte porphyria -angreb.

Medianalderen hos de undersøgte patienter var 37,5 år (område 19 til 65 år) 89% af patienterne var kvindelige og 78% var hvide. Givlaari og placebo-arme blev afbalanceret med hensyn til historisk porphyria-angrebshastighedsheminprofylakse før anvendelse af indgang til brug af opioidmedicin og patientrapporterede mål for smertesymptomer mellem angreb.

Effektiviteten i den 6-måneders dobbeltblinde periode blev målt ved hastigheden af ​​Porphyria-angreb, der krævede hospitaliseringer, der haster med sundhedsvæsenet eller intravenøs heminadministration derhjemme.

Hvordan ser suboxonpiller ud

Effektivitetsresultater for Givlaari er tilvejebragt i tabel 3. i gennemsnit AHP -patienter på Givlaari oplevede 70% (95% CI: 60% 80%) færre Porphyria -angreb sammenlignet med placebo.

Tabel 3. Rate af Porphyria -angreb ^a og dage med heminbrug hos patienter med AHP over den 6-måneders dobbeltblinde periode med Envision

Gizzari also resulted in a reduction in hemin use urinary ALA and urinary PBG.

Patientinformation til Givlaari

Rådgiv patienter om de potentielle risici ved Givlaari -behandling:

Anafylaktisk reaktion

Informer patienter om risikoen og mulige symptomer på alvorlige overfølsomhedsreaktioner, der kan forekomme [se Advarsler og forholdsregler ].

Lever toksicitet

Informer patienter om, at transaminaseforhøjelser kan forekomme, og at laboratorietest vil blive udført i de første 6 måneder af behandlingen og som klinisk indikeret derefter [se Advarsler og forholdsregler ].

Nyretoksicitet

Informer patienter om, at øget i serumkreatinin og fald i EGFR er rapporteret, og at laboratorietest vil blive udført som klinisk indikeret [se Advarsler og forholdsregler ].

Indsprøjtning Site Reactions

Informer patienter om tegn og symptomer på injektionsstedets reaktioner (eksempler inkluderer rødme smerter kløe udslæt misfarvning eller lokal hævelse) [se Advarsler og forholdsregler ].

Blodhomocystein steg

Informer patienter om, at stigninger i blodhomocysteinniveauer er rapporteret, når man bruger Givlaari, og at laboratorietest vil blive udført før og under behandling med Givlaari. Vitamintilskud kan overvejes til forhøjede blodhomocysteinniveauer [se Advarsler og forholdsregler ].