IStalol

Beskrivelse for Istalol

Istalol® (Timolol Maleat oftalmisk opløsning) 0,5% er en ikke-selektiv beta-adrenerg receptorblokeringsmiddel. Dens kemiske navn er (-)-1- ( tert -butylamino) -3- [(4-Morpholino125-thiadiazol-3-yl) oxy] -2-propanol maleat (1: 1) (salt). Timolol Maleat har et asymmetrisk carbonatom i sin struktur og leveres som levo-isomer.

Dens molekylære formel er C ₁₃ H ₂₄ N ₄ O ₃ S-C ₄ H ₄ O ₄ Og dens strukturelle formel er:

Timolol Maleat har en molekylvægt på 432,49. Det er et hvidt lugtfrit krystallinsk pulver, der er opløseligt i vandmethanol og alkohol. Istalol® er stabil ved stuetemperatur. Istalol® oftalmisk opløsning leveres som en steril isotonisk bufret vandig opløsning af timolol -maleat i en enkelt styrke. Det har en pH på 6,5-7,5 og en osmolalitet på 275-330 mosm/kg.

Hver ML af Istalol® indeholder den aktive ingrediens 5 mg timolol (NULL,8 mg timolol -maleat) med de inaktive ingredienser benzalkoniumchlorid (NULL,05 mg/ml) monobasisk natrium phosphat monohydrat kaliumsorbat 0,47% sodiumchlorid sodiumhydroxid og purificeret vand.

Hvad er æblesyre godt til

Anvendelser til Istalol

Istalol® (Timolol Maleat oftalmisk opløsning) 0,5% er en ikke-selektiv beta-adrenerg receptorblokeringsmiddel angivet i behandlingen af ​​forhøjet intraokulært tryk hos patienter med okulær hypertension eller openvinklet glaukom .

Dosering til Istalol

En dråbe istalol 0,5% skal administreres i det berørte øje (r) en gang om dagen i AM.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Topisk oftalmisk opløsning indeholdende 5 mg/ml timolol (NULL,8 mg/ml timolol maleat).

Opbevaring og håndtering

IStalol (Timolol Maleat oftalmisk opløsning) 0,5% leveres i hvide LDPE -flasker med 15 mm pp gule hætter og 15 mm LLDPE hvide dropper tip som følger:

NDC 24208-004-03 5 ml i 10 ml beholder
NDC 24208-004-01 2,5 ml i 7,5 ml beholder

Opbevaring

Opbevares ved 15 ° C til 25 ° C (59 ° F til 77 ° F).

Distribueret af: Bausch

Bivirkninger for Istalol

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

De hyppigst rapporterede bivirkninger har brændt og stikkende ved instillation hos 38% af patienterne behandlet med Istalol. Yderligere reaktioner rapporteret med Istalol ved en frekvens på 4 til 10% inkluderer: sløret synskatarakt konjunktival injektions hovedpine hypertension infektion kløe og nedsat synsstyrke.

Følgende yderligere bivirkninger er rapporteret sjældnere med okulær administration af denne eller andre timolol -maleat -formuleringer.

Timolol (okulær administration)

Krop som helhed: Asthenia/træthed og brystsmerter; Kardiovaskulær: Bradycardia Arrythmia Hypotension Syncope Heart Block Cerebral Vascular Accident Cerebral Ischemia Cardiac Svigt Forværring af angina pectoris Palpitation Cardiac Arrest pulmonal ødemødem klaudication Raynauds fænomen og kolde hænder og fødder; Fordøjelsesmulighed: Kvalme diarré dyspepsi anoreksi og tør mund; Immunologisk: Systemisk lupus erythematosus; Nervesystem/psykiatrisk: Svimmelhed stigning i tegn og symptomer på myasthenia gravis paræstesi somnolens søvnløshed mareridt adfærdsændringer og psykiske forstyrrelser, herunder depression forvirring hallucinationer angst desorientering nervøsitet og hukommelsestab; Hud: Alopecia og psoriasiform udslæt eller forværring af psoriasis; Overfølsomhed: Tegn og symptomer på systemiske allergiske reaktioner, herunder angioødema urticaria og lokaliseret og generaliseret udslæt; Åndedræt: Bronchospasme (overvejende hos patienter med allerede eksisterende bronkospastisk sygdom) respirationssvigt dyspnø nasal overbelastning hoste og øvre luftvejsinfektioner; Endokrin: Maskerede symptomer på Hypoglykæmi hos diabetespatienter [se Advarsler og forholdsregler ]; Særlige sanser: Tegn og symptomer på okulær irritation, herunder konjunktivitis blepharitis keratitis okulær smerteudladning (f.eks. Skorpe) fremmedkropsfølelse kløe og rivning og tørre øjne; Ptosis reducerede hornhindefølsomheden; cystoid makulær ødem; visuelle forstyrrelser inklusive brydningsændringer og diplopi; pseudopemphigoid; Choroidal løsrivning efter filtreringskirurgi [se Advarsler og forholdsregler ]; Urogenital: Retroperitoneal fibrose faldt libido impotens og Peyronies sygdom.

Oplevelse af postmarketing

Oral timolol/oral betablokkere

Følgende yderligere bivirkninger er rapporteret i klinisk erfaring med oral timolol maleat eller andre orale betablokerende midler og kan betragtes som potentielle effekter af oftalmisk timolol maleat: Allergisk: Erythematøs udslæt feber kombineret med ømme og ondt i halsen laryngospasme med luftvejsbesvær; Krop som helhed: Ekstremitetssmerter nedsat træningstolerance vægttab; Kardiovaskulær: Forværring af arteriel insufficiens -vasodilatation; Fordøjelsesmulighed: Gastrointestinal smerte hepatomegali opkast mesenterisk arteriel trombose iskæmisk colitis; Hæmatologisk: Ikke -thrombocytopenic purpura; trombocytopenisk purpura agranulocytose; Endokrin: Hyperglykæmi hypoglykæmi; Hud: Pruritus hudirritation øget pigmentering svedt; Muskuloskeletal: Arthralgia; Nervesystem/psykiatrisk: Vertigo lokal svaghed mindsket koncentration reversibel mental depression, der gik videre til katatonier, en akut reversibel syndrom, der er kendetegnet ved desorientering for tid og sted følelsesmæssig labilitet let skyet sensorium og nedsat ydeevne på neuropsykometri; Åndedræt: Rales bronchial obstruktion; Urogenital: Vandladningsvanskeligheder.

Lægemiddelinteraktioner for Istalol

Beta-adrenergiske blokeringsmidler

Patienter, der modtager et beta-adrenerg blokeringsmiddel oralt og Istalol, skal observeres for potentielle additive effekter af beta-blokade både systemisk og på intraokulært tryk. Den samtidige anvendelse af to aktuelle beta-adrenergiske blokeringsmidler anbefales ikke.

Calciumantagonister

Forsigtighed bør anvendes til samtidig administration af beta-adrenergiske blokeringsmidler, såsom Istalol og oral eller intravenøs calciumantagonister på grund af mulige atrioventrikulære ledningsforstyrrelser til venstre ventrikulær svigt og hypotension. Hos patienter med nedsat hjertefunktion bør co-administration undgås.

Catecholamine-udtømmende lægemidler

Nær observation af patienten anbefales, når en betablokker administreres til patienter, der får Catecholamine -Depleterende lægemidler såsom reserpin på grund af mulige additive effekter og produktion af hypotension og/eller markeret bradykardi, hvilket kan resultere i svimmelhedssynkope eller postural hypotension.

Digitalis og calciumantagonister

Den samtidige anvendelse af beta-adrenerg blokeringsmidler med digitalis og calciumantagonister kan have additive effekter til forlængelse af atrioventrikulær ledningstid.

CYP2D6 -hæmmere

Potentieret systemisk betablokade (f.eks. Nedsat hjerterytme) er rapporteret under kombineret behandling med CYP2D6-hæmmere (f.eks. Quinidin) og timolol.

Clonidin

Oral beta-adrenerge blokeringsmidler kan forværre rebound-hypertensionen, der kan følge tilbagetrækningen af ​​klonidin. Der har ikke været nogen rapporter om forværring af rebound -hypertension med oftalmisk timolol -maleat.

Advarsler for Istalol

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Istalol

Potentiering af respirationsreaktioner inklusive astma

IStalol contains timolol maleate; and although administered topically it can be absorbed systemically. Therefore the same adverse reactions found with systemic administration of beta-adrenergic blocking agents may occur with topical administration. For example severe respiratory reactions and cardiac reactions including death due to bronchospasm in patients with asthma and rarely death in association with cardiac failure have been reported following systemic or ophthalmic administration of timolol maleate [see Kontraindikationer ].

Hjertefejl

Sympatisk stimulering kan være vigtig for støtte til cirkulationen hos individer med formindsket myokardial kontraktilitet, og dens inhibering af beta-adrenerg receptorblokade kan udfælde mere alvorlig svigt.

Hos patienter uden en historie med hjertesvigt fortsatte depression af myokardiet med betablokerende midler over en periode i nogle tilfælde føre til hjertesvigt. Ved det første tegn eller symptom på hjertesvigt skal Istalol afbrydes [se Kontraindikationer ].

Obstruktiv lungesygdom

Patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (f.eks. Kronisk bronkitis emfysem) af mild eller moderat sværhedsgrad bronkospastisk sygdom eller en historie med bronkospastisk sygdom [bortset fra bronchial astma eller en historie med bronchial astma, hvor istalol er kontraindiceret] i generel ikke modtage beta-blokerende agents, herunder isstalol [se Kontraindikationer ].

Øget reaktivitet over for allergener

Mens de tager betablokkere med en historie med atopi eller en historie med alvorlige anafylaktiske reaktioner på en række allergener kan være mere reaktive over for gentagen utilsigtet diagnostisk eller terapeutisk udfordring med sådanne allergener. Sådanne patienter kan ikke reagere på de sædvanlige doser af epinephrin, der anvendes til behandling af anafylaktiske reaktioner.

hvordan man tager phentermine 37,5 mg

Potentiering af muskelsvaghed

Beta-adrenerg blokade er rapporteret at styrke muskelsvaghed i overensstemmelse med visse myastheniske symptomer (f.eks. Diplopia ptosis og generaliseret svaghed). Timolol er sjældent rapporteret for at øge muskelsvaghed hos nogle patienter med myasthenia gravis eller myastheniske symptomer.

billigste steder at flyve

Maskering af hypoglykæmiske symptomer hos patienter med diabetes mellitus

Beta-adrenerge blokeringsmidler skal administreres med forsigtighed hos patienter, der er underlagt spontan hypoglykæmi eller for diabetespatienter (især dem med labil diabetes), der modtager insulin eller orale hypoglykæmiske midler. Beta-adrenerg receptorblokeringsmidler kan maskere tegn og symptomer på akut hypoglykæmi.

Maskering af thyrotoksikose

Beta-adrenerge blokerende midler kan maskere visse kliniske tegn (f.eks. Tachycardia) af hyperthyreoidisme. Patienter, der mistænkes for at udvikle thyrotoksikose, bør håndteres omhyggeligt for at undgå pludselig tilbagetrækning af beta-adrenerge blokerende midler, der kan udfælde en thyroidea-storm.

Forurening af aktuelle oftalmiske produkter efter brug

Der har været rapporter om bakteriel keratitis forbundet med brugen af ​​multidose containere med aktuelle oftalmiske produkter. Disse containere var utilsigtet forurenet af patienter, der i de fleste tilfælde havde en samtidig hornhindesygdom eller en forstyrrelse af den okulære epiteloverflade [se Oplysninger om patientrådgivning ].

Nedskrivning af beta-adrenergisk medierede reflekser under operationen

Nødvendigheden eller ønskværdigheden af ​​tilbagetrækning af beta-adrenerg blokeringsmidler inden større kirurgi er kontroversiel. Beta-adrenerg receptorblokade forringer hjertets evne til at reagere på beta-adrenergisk medierede refleksstimuli. Dette kan øge risikoen for generel anæstesi i kirurgiske procedurer. Nogle patienter, der får beta-adrenerg receptorblokeringsmidler, har oplevet langvarig alvorlig hypotension under anæstesi. Sværhedsgrad ved genstart og vedligeholdelse af hjerteslag er også rapporteret. Af disse grunde hos patienter, der gennemgår valgfri kirurgi, anbefaler nogle myndigheder gradvis tilbagetrækning af beta-adrenerg receptorblokeringsmidler. Om nødvendigt under operationen kan virkningerne af beta-adrenergiske blokeringsmidler vendes med tilstrækkelige doser af adrenergiske agonister.

Vinkel-lukning glaukom

Hos patienter med vinkel-lukning glaukom er det øjeblikkelige mål at behandlingen igen at åbne vinklen igen. Dette kan kræve indsnævring af eleven. Timolol Maleat har ringe eller ingen indflydelse på eleven. Istalol bør ikke bruges alene til behandling af vinkel-lukning glaukom.

Cerebrovaskulær insufficiens

På grund af potentielle virkninger af beta-adrenergiske blokeringsmidler på blodtryk og puls skal disse midler bruges med forsigtighed hos patienter med cerebrovaskulær insufficiens. Hvis tegn eller symptomer, der antyder reduceret cerebral blodgennemstrømning, udvikler sig efter påbegyndelse af terapi med Istalol -alternativ terapi, bør overvejes.

Choroidal løsrivelse

Choroidal løsrivelse efter filtreringsprocedurer er rapporteret ved indgivelse af vandig undertrykkende terapi (f.eks. Timolol).

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese forringelse af fertilitet

I en to-årig undersøgelse af timolol maleat indgivet oralt til rotter var der en statistisk signifikant stigning i forekomsten af ​​binyrepheochromocytomer i mandlige rotter administreret 300 mg/kg/dag (ca. 42000 gange den systemiske eksponering efter den maksimale anbefalede humane ophthalmiske dosis). Lignende forskelle blev ikke observeret i rotter, der blev administreret orale doser svarende til ca. 14000 gange den maksimale anbefalede humane oftalmiske dosis.

I en levetid mundtlig undersøgelse hos mus var der statistisk signifikante stigninger i forekomsten af ​​godartede og ondartede lungetumorer godartede livmoderpolypper og brystadenocarcinomer i hunmus ved 500 mg/kg/dag (ca. 71000 gange den systemiske eksponering efter den maksimale anbefalede humane ophthalmiske dosis), men ikke 5 eller 50 mg/kg/dag (ca. Henholdsvis 7000 gange den systemiske eksponering efter den maksimale anbefalede humane oftalmiske dosis). I en efterfølgende undersøgelse af hunmus, hvor undersøgelser efter slagtning var begrænset til livmoderen og lungerne, blev en statistisk signifikant stigning i forekomsten af ​​lungetumorer igen observeret ved 500 mg/kg/dag.

Den øgede forekomst af brystadenocarcinomer var forbundet med forhøjninger i serumprolactin, der forekom hos hunmus, der blev indgivet oral timolol ved 500 mg/kg/dag, men ikke ved doser på 5 eller 50 mg/kg/dag. En øget forekomst af brystadenocarcinomer i gnavere har været forbundet med administration af flere andre terapeutiske midler, der hæver serumprolactin, men der er ikke etableret nogen sammenhæng mellem serumprolactinniveauer og brysttumorer i mennesker. Endvidere hos voksne humane kvindelige forsøgspersoner, der modtog orale doseringer på op til 60 mg timolol -maleat (den maksimale anbefalede humane orale dosering), var der ingen klinisk meningsfulde ændringer i serumprolactin.

Timolol Maleat var blottet for mutagent potentiale, når den blev testet in vivo (mus) i mikronukleus -testen og cytogenetisk assay (doser op til 800 mg/kg) og in vitro i et neoplastisk celletransformationsassay (op til 100 mcg/ml). I AMES -test var de højeste koncentrationer af Timolol anvendt 5000 eller 10000 mcg/plade forbundet med statistisk signifikante forhøjninger af revertant, der blev observeret med testerstamme TA100 (i syv replikatassays), men ikke i de resterende tre stammer. I assays med testerstamme TA100 blev der ikke observeret noget konsistent dosisresponsforhold, og forholdet mellem test og kontrol med revertanter nåede ikke 2. Et forhold på 2 betragtes normalt som kriteriet for en positiv Ames -test.

Reproduktions- og fertilitetsundersøgelser hos rotter demonstrerede ingen negativ indvirkning på mandlig eller kvindelig fertilitet ved doser op til 21000 gange den systemiske eksponering efter den maksimale anbefalede humane oftalmiske dosis.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Teratogene effekter

Teratogenicitetsundersøgelser er blevet udført hos dyr.

Teratogenicitetsundersøgelser med timolol i musrotter og kaniner ved orale doser op til 50 mg/kg/dag (7000 gange den systemiske eksponering efter den maksimale anbefalede humane oftalmiske dosis) demonstrerede ingen bevis for føtal misdannelser. Selvom forsinket føtal ossifikation blev observeret i denne dosis hos rotter, var der ingen bivirkninger på postnatal udvikling af afkom. Doser på 1000 mg/kg/dag (142000 gange den systemiske eksponering efter den maksimale anbefalede humane oftalmiske dosis) var maternotoksisk hos mus og resulterede i et øget antal føtale resorptioner. Forøgede føtalresorptioner blev også set hos kaniner i doser på 14000 gange den systemiske eksponering efter den maksimale anbefalede humane oftalmiske dosis i dette tilfælde uden tilsyneladende modnotoksicitet.

Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede studier hos gravide kvinder. Istalol bør kun bruges under graviditet, hvis den potentielle fordel retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.

Sygeplejerske mødre

Timolol er blevet påvist i human mælk efter oral og oftalmisk lægemiddeladministration. På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger fra Istalol hos sygeplejebørn bør der træffes en beslutning om at afbryde sygeplejerske eller afbryde stoffet under hensyntagen til stoffets betydning for moderen.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter er ikke etableret.

Geriatrisk brug

Der er ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem ældre og yngre patienter.

Overdoseringsoplysninger til Istalol

Der har været rapporter om utilsigtet overdosering med Istalol, hvilket resulterer i systemiske effekter, der ligner dem, der ses med systemisk beta-adrenerg blokeringsmidler, såsom svimmelhed hovedpine korthed af åndedræt bradycardia bronchospasme og hjertestop.

En in vitro -hæmodialyseundersøgelse under anvendelse af 14C timolol tilsat humant plasma eller helblod viste, at timolol let blev dialyseret fra disse væsker; En undersøgelse af patienter med nyresvigt viste imidlertid, at Timolol ikke dialyserede let.

Kontraindikationer for Istalol

Astma Kopd

IStalol is contraindicated in patients with bronchial asthma; a history of bronchial asthma; severe chronic obstructive pulmonary disease [see Advarsler og forholdsregler ].

Sinus Bradycardia AV Block Cardiac Failure Cardiogenic Shock

IStalol is contraindicated in patients with sinus bradycardia; second or third degree atrioventricular block; overt cardiac failure; cardiogenic shock [see Advarsler og forholdsregler ].

Overfølsomhedsreaktioner

IStalol is contraindicated in patients who have exhibited a hypersensitivity reaction to any component of this product in the past.

Klinisk farmakologi for Istalol

Handlingsmekanisme

Timolol Maleat er en beta1 og beta2 (ikke-selektiv) adrenerg receptorblokeringsmiddel, der ikke har signifikant iboende sympatomimetisk direkte myocardial depressiv eller lokalbedøvelsesmiddel (membranstabiliserende) aktivitet.

Beta-adrenerg receptorblokade reducerer hjerteproduktionen hos både sunde forsøgspersoner og patienter med hjertesygdom. Hos patienter med alvorlig svækkelse af myokardiefunktion kan beta-adrenerg receptorblokade hæmme den stimulerende virkning af det sympatiske nervesystem, der er nødvendigt for at opretholde tilstrækkelig hjertefunktion.

Beta-adrenerg receptorblokade i bronchi- og bronchiolerne resulterer i øget luftvejsresistens fra uoplivet parasympatisk aktivitet. En sådan effekt hos patienter med astma eller andre bronkospastiske tilstande er potentielt farlig.

IStalol ophthalmic solution when applied topically in the eye has the action of reducing elevated as well as normal intraocular pressure whether or not accompanied by glaukom. Elevated intraocular pressure is a major risk factor in the pathogenesis of glaukomtous visual field loss. The higher the level of intraocular pressure the greater the likelihood of glaukomtous visual field loss and optic nerve damage.

bivirkning af singulair hos voksne

Begyndelsen af ​​reduktion i intraokulært tryk efter administration af Istalol kan normalt påvises inden for en halv time efter en enkelt dosis. Den maksimale effekt forekommer normalt på en til to timer, og signifikant sænkning af det intraokulære tryk kan opretholdes i perioder så længe som 24 timer med en enkelt dosis. Gentagne observationer over en periode på et år indikerer, at det intraokulære tryksænkende virkning af Istalol er godt vedligeholdt.

Den nøjagtige mekanisme for den okulære hypotensive virkning af Istalol er ikke klart etableret på dette tidspunkt. Tonografi og fluorofotometriundersøgelser hos mennesker antyder, at dens dominerende virkning kan være relateret til reduceret vandig dannelse. I nogle undersøgelser blev der imidlertid også observeret en svag stigning i udstrømningsanlægget.

Farmakokinetik

I en undersøgelse af plasmamedicinsk koncentration i 12 raske forsøgspersoner blev den systemiske eksponering for timolol bestemt efter to gange daglig administration af Istalol (overdrevet regime) i otte dage. Med iStalol -gennemsnitlige plasmakoncentrationer af timolol var 0,68 ng/ml og 0,88 ng/ml to timer efter den første dosis og dosis på henholdsvis den ottende dag.

Kliniske studier

I en kontrolleret dobbeltmasket parallel undersøgelse hos 332 patienter med ubehandlet intraokulært tryk på 22 mM Hg eller større Istalol 0,5% administreret en gang dagligt (AM) svarede til timolol maleat oftalmisk opløsning 0,5% indgivet to gange dagligt. I begge grupper faldt det intraokulære tryk fra 25 mm Hg ved baseline til 18 mm Hg ved top og 19 mm Hg ved trug. Istalol blev generelt godt tolereret, og 3% af patienterne havde behandling afbrudt for bivirkninger, der blev bedømt til behandling. Der var et let fald i hjerte-kar-funktion, der var i overensstemmelse med kendt systemisk absorption af ß-adrenoceptorantagonister.

Patientinformation til Istalol

Patienter med bronchial astma En historie med bronchial astma alvorlig kronisk obstruktiv lungesygdom sinus bradykardi anden eller tredje grad atrioventrikulær blokering eller hjertesvigt skal rådes til ikke at tage dette produkt [se Kontraindikationer ].

Patienter skal også instrueres i, at okulære opløsninger, hvis de håndteres forkert, eller hvis spidsen af ​​dispenseringsbeholderen kontakter øjet eller omgivende strukturer kan blive forurenet af almindelige bakterier, der vides at forårsage okulære infektioner. Alvorlig skade på øjet og efterfølgende synstab kan være resultatet af at bruge forurenede løsninger [se Advarsler og forholdsregler ].

Patienter skal også rådes om, at hvis de har okulær kirurgi eller udvikler en samtidig okulær tilstand (f.eks. Traumer eller infektion), skal de straks søge deres læges råd om den fortsatte brug af den nuværende multidosebeholder.

Hvis der anvendes mere end et topisk oftalmisk lægemiddel, skal lægemidlerne administreres mindst fem minutters mellemrum.

Patienter skal rådes om, at Istalol indeholder benzalkoniumchlorid, som kan absorberes af bløde kontaktlinser.

Kontaktlinser skal fjernes inden administration af løsningen. Linser kan genindsættes 15 minutter efter Istalol -administration.