Kepivance

Beskrivelse til kepivance

Kepivance (Palifermin) er en trunkeret human KGF produceret af rekombinant DNA -teknologi i Og coli . Kepivance er et vandopløseligt 140 aminosyreprotein med en molekylvægt på 16,3 kilodaltons. Det adskiller sig fra endogen human KGF, idet de første 23 N terminale aminosyrer er blevet slettet for at forbedre proteinstabiliteten.

Kepivance leveres som en steril hvid konserveringsfri lyofiliseret pulver til intravenøs injektion efter rekonstitution med 1,2 ml sterilt vand til injektion USP. Rekonstitution giver en klar farveløs opløsning af kepivance (5 mg/ml) med en pH på 6,5. Hvert enkeltdosis hætteglas med kepivance indeholder palifermin (NULL,25 mg) med L histidin (NULL,94 mg) mannitol (50 mg) polysorbat 20 (NULL,13 mg eller 0,01% vægt/volumen) og sucrose (25 mg).

Anvendelser til kepivance

Indikationer

Kepivance er indikeret for at reducere forekomsten og varigheden af ​​svær oral slimhinde hos patienter med hæmatologiske maligniteter, der får myelotoksisk terapi i indstillingen af ​​autolog hæmatopoietisk stamcellestøtte. Kepivance er indikeret som understøttende pleje af præparative regimer, der er forudsagt at resultere i ≥, der grade 3 slimhinde hos de fleste patienter. Kepivance er en slimhindepitelial human vækstfaktor, der er indikeret for at reducere forekomsten og varigheden af ​​svær oral mucositis hos patienter med hæmatologiske maligniteter, der får myelotoksisk terapi i indstillingen af ​​autolog hæmatopoietisk stamcellestøtte. Kepivance er indikeret som understøttende pleje af præparative regimer, der er forudsagt at resultere i ≥, der grade 3 slimhinde hos de fleste patienter.

Begrænsninger af brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​kepivance er ikke blevet fastlagt hos patienter med ikke-hæmatologiske maligniteter)]. Sikkerheden og effektiviteten af ​​kepivance er ikke blevet fastlagt hos patienter med ikke -hematologiske maligniteter [se Advarsler og forholdsregler ].

Kepivance var ikke effektiv til at reducere forekomsten af ​​svær mucositis hos patienter med hæmatologiske maligniteter, der fik myelotoksisk terapi i indstillingen af ​​allogen hæmatopoietisk stamcellestøtte. Kepivance var ikke effektiv til at reducere forekomsten af ​​svær slimhinde hos patienter med hæmatologiske maligniteter, der fik myelotoksisk terapi i indstillingen af ​​allogen hæmatopoietisk stamcellestøtte [se Kliniske studier ].

Kepivance anbefales ikke til brug med Melphalan 200 mg/m som et konditioneringsregime. Kepivance anbefales ikke til brug med Melphalan 200 mg/m ² Som et konditioneringsregime [se Kliniske studier ].

Dosering til kepivance

Anbefalet doseringsregime

Den anbefalede dosis af kepivance er 60 mcg/kg/dag administreret som en intravenøs bolusinjektion i 3 på hinanden følgende dage før og 3 på hinanden følgende dage efter myelotoksisk terapi for i alt 6 doser. Den anbefalede dosis af kepivance er 60 mcg/kg/dag administreret som en intravenøs bolusinjektion i 3 på hinanden følgende dage før og 3 på hinanden følgende dage efter myelotoksisk terapi for i alt 6 doser.

Administrer de første 3 doser før myelotoksisk terapi. Administrer den tredje dosis 24 til 48 timer, før myelotoksisk terapi administreres de første 3 doser inden myelotoksisk terapi. Administrer den tredje dosis 24 til 48 timer inden den begynder myelotoksisk terapi [se Lægemiddelinteraktioner ].

Administrer de sidste 3 doser efter myelotoksisk terapi er afsluttet; Administrer den første af disse doser på dagen for hæmatopoietisk stamcelleinfusion efter infusionen er afsluttet og mindst 7 dage efter den seneste administration af kepivance [se Lægemiddelinteraktioner ].

Forberedelse og administration

Forberedelse

Forbered løsningen til infusion ved hjælp af aseptisk teknik som følger:

• Rekonstitueret kepivance lyofiliseret pulver med sterilt vand til injektion USP (ikke tilført) ved langsomt at injicere 1,2 ml sterilt vand til injektion USP for at give en slutkoncentration på 5 mg/ml.
• Virvler indholdet forsigtigt under opløsning. Ryst ikke eller agiterer kraftigt hætteglasset. Opløsning af kepivance kan tage op til 3 minutter.
• Undersøg visuelt løsningen til misfarvning og partikler før administration. Den rekonstituerede opløsning skal være klar og farveløs. Administrer ikke kepivance, hvis misfarvning eller partikler observeres. Filtr ikke den rekonstituerede løsning under forberedelse eller administration. Frys ikke den rekonstituerede løsning. Beskyt mod lys.

Administration

• Administrer kepivance ved intravenøs bolusinjektion. Hvis heparin bruges til at opretholde en intravenøs linje skylles linjen med saltvand før og efter Kepivance -administration [se Lægemiddelinteraktioner ].
• Den rekonstituerede opløsning indeholder ingen konserveringsmidler og er kun beregnet til engangsbrug. Kasser enhver ubrugt del.
• Efter rekonstitution anbefales det, at produktet straks bruges. Hvis det ikke bruges med det samme, kan den rekonstituerede opløsning af kepivance opbevares kølet i sin karton ved 2 ° til 8 ° C (36 ° til 46 ° F) i op til 24 timer.
• Før injektion kan kepivance nå frem til stuetemperatur i højst 1 time beskyttet mod lys. Kasser kepivance tilbage ved stuetemperatur i mere end 1 time.

Hvor leveret

Dosering Forms And StrengThs

Til injektion : 6,25 mg lyofiliseret pulver i enkeltdosis hætteglas.

Opbevaring og håndtering

Kepivance leveres som et lyofiliseret pulver i enkeltdosis hætteglas indeholdende 6,25 mg palifermin.

Kepivance Hætteglas leveres i:

• En dispenseringspakke, der indeholder 3 hætteglas ( NDC 66658-112-03)
• En dispenseringspakke, der indeholder 6 hætteglas ( NDC 66658-112-06)

Opbevar kepivance hætteglas i dispenseringspakken i dens karton kølet ved 2 ° til 8 ° C (36 ° til 46 ° F) indtil brugstidspunktet. Beskyt mod lys.

Fremstillet af: Swedish Orphan Biovitrum AB (Publ) SE-112 76 Stockholm Sverige. Revideret: Apr 2020

Bivirkninger til kepivance

Klinisk forsøgsoplevelse

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de hastigheder, der er observeret i klinisk praksis.

De data, der er beskrevet i tabel 1, og diskussionen nedenfor afspejler eksponering for kepivance hos 409 patienter med hæmatologiske maligniteter, der blev indskrevet i 3 randomiserede placebokontrollerede kliniske forsøg og en farmakokinetisk undersøgelse. Patienter modtog kepivance enten før eller før og efter myelotoksiske regimer Kemoterapi med eller uden total bestråling af krop (TBI) efterfulgt af hæmatopoietisk stamcelleunderstøttelse. Kepivance blev administreret i daglige doser i området fra 5 til 80 mcg/kg/dag. Den samlede dosis af kepivance varierede fra 15 til 480 mcg/kg med en median på 360 mcg/kg. Befolkningen havde en medianalder på 48 år (rækkevidde: 41 til 60 år) 62 % var mandlige og 83 % var hvide med 7,4 % sort og 6,2 % latinamerikansk. Ikke Hodgkins lymfom (NHL) var den mest almindelige malignitet efterfulgt af Hodgkins sygdom Multiple myeloma og leukæmi.

De mest almindelige bivirkninger, der tilskrives kepivance, var hudtoksiciteter (udslæt erythemødem -kløe) orale toksiciteter (dysestesi tunge misfarvning tunge fortykning ændring af smag) smerte arthralgias og dysestesi. Mediantiden til begyndelse af kutan toksicitet var 6 dage efter den første af 3 på hinanden følgende daglige doser af kepivance med en median varighed på 5 dage. Hos patienter, der modtog kepivance, blev dysestesi (inklusive hyperestesi hypoestesi og paræstesi) normalt lokaliseret til den periorale region, mens hos patienter, der fik placebo -dysestesier, mere sandsynligt forekommer i ekstremiteter.

Den mest almindelige alvorlige bivirkning, der tilskrives kepivance, var hududslæt rapporteret på mindre end 1% (3/409) af patienter, der blev behandlet. Grad 3 hududslæt forekom hos 3% af patienterne (9/409), der modtog kepivance og 2% (5/241), der modtog placebo.

Tabel 1. Forekomst af bivirkninger, der forekommer med en forskel mellem gruppen på ≥ 5%

Grå stær

I en sikkerhedsundersøgelse af sikkerhedsundersøgelse var forekomsten af ​​grå stær numerisk højere blandt patienter, der fik kepivance end i kontrolpopulationen. (se Kliniske studier ).

Infektion

I en randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret post-godkendelsesundersøgelse designet til at bestemme effektiviteten af ​​kepivance med en højdosis melphalan-præparativ regime var forekomsten af ​​behandlingsmæssige infektioner signifikant større hos patienter, der blev behandlet med kepivance sammenlignet med placebo. I alt 281 patienter blev randomiseret til 3 våben: kepivance før melphalan på dage -6 -5 -4 og efter melphalan på dage 0 1 og 2 (præ -post) (n = 115); Kepivance før melphalan på dage -6 -5 -4 (pre) (n = 109); eller placebo (n = 57). Forekomsten af ​​rapporterede infektioner var præ -post - 50%; pre - 47%; og placebo - 25% [se Kliniske studier ].

Laboratorietestresultater: Reversible højder i serumlipase og amylase, som ikke krævede behandling, blev rapporteret hos 28% og 62% af patienterne, der fik kepivance og 23% og 54% af patienterne, der fik placebo. Generelt blev der observeret spidsforøgelser i perioden med cytotoksisk terapi og vendt tilbage til baseline på dagen for hæmatopoietisk stamcelleinfusion. Amylase var hovedsageligt spyt med oprindelse.

Immunogenicitet

Som med alle terapeutiske proteiner er der et potentiale for immunogenicitet. Den kliniske betydning af antistoffer for kepivance er ukendt, men kan omfatte nedsat aktivitet og/eller tværreaktivitet med andre medlemmer af FGF -familien af ​​vækstfaktorer.

I kliniske forsøg blev serumprøver fra patienter behandlet med kepivance testet for antistoffer til kepivance under anvendelse af et elektrokemiluminescensbaseret bindingsassay. Tolv af 645 patienter (2%) testede positivt; Ingen havde bevis for neutraliserende aktivitet i et cellebaseret assay.

Forekomsten af ​​antistofpositivitet er meget afhængig af det specifikke assay og dets følsomhed.

Derudover kan den observerede forekomst af antistofpositivitet i et assay påvirkes af flere faktorer, herunder prøvehåndteringstidspunkt for prøveopsamling samtidig medicin og underliggende sygdom.

Af disse grunde kan sammenligning af forekomsten af ​​antistoffer med kepivance med forekomsten af ​​antistoffer mod andre produkter være vildledende.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under postapproval brug af kepivance i indstillingen af ​​stamcelletransplantation. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

• Vaginal ødemer og erythema;
• Palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrom (også kendt som håndfod syndrom)

Lægemiddelinteraktioner til kepivance

In vitro og forgæves Data viste, at palifermin interagerer med ufraktioneret såvel som hepariner med lav molekylvægt uden nogen mærkbar effekt på farmakodynamikken af ​​et hvilket som helst lægemiddel. Hvis heparin bruges til at opretholde en intravenøs linje skylles linjen med saltvand før og efter Kepivance -administration [se Klinisk farmakologi ].

Administrer ikke kepivance inden for 24 timer før under infusion af eller inden for 24 timer efter administration af myelotoksisk kemoterapi [se Dosering og administration og Kliniske studier ]. In a clinical trial administration of Kepivance wiThin 24 hours of Kemoterapi resulted in increased severity og duration of oral mucositis.

Advarsler om kepivance

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for kepivance

Potentiale for stimulering af tumorvækst

Sikkerheden og effektiviteten af ​​kepivance er ikke blevet fastlagt hos patienter med ikke-hæmatologiske maligniteter. Virkningerne af kepivance på stimulering af KGF-receptorudtrykkende ikke-hæmatopoietiske tumorer hos patienter er ikke kendt. Kepivance har vist sig at forbedre væksten af ​​humane epitel -tumorcellelinjer In vitro og to increase The rate of tumor cell line growTh in a human carcinoma xenograft model [see Klinisk farmakologi ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Palifermin var ikke kræftfremkaldende i en 26-ugers undersøgelse i Ras H2 transgene mus ved intravenøse doser på 0,1 1 eller 10 mg/kg/dosis.

Palifermin var ikke genotoksisk i den omvendte mutationsbakterie (AMES) testcytogen test eller rotte micronucleus assay.

I en fertilitet og den tidlige embryonale udviklingsundersøgelse blev Palifermin administreret intravenøst ​​til mandlige og kvindelige rotter i doser på 100 300 eller 1000 μg/kg/dag. Hannerne blev doseret 28 dage før parring gennem samliv, og hunner blev doseret 14 dage før parring gennem drægtighedsdag 7. Nedsat epididymal sædtælling og øgede post-implantationstab blev observeret i doser ≥ 300 μg/kg/dag (5 fold den anbefalede humane dosis på et kropsvægtbasis). Forøget tab før implantation og nedsat fertilitetsindeks blev observeret ved en palifermin-dosis på 1000 μg/kg/dag.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Baseret på fund i dyreforsøg kan kepivance forårsage føtal skade, når de administreres til gravide kvinder. Der er ingen tilgængelige data om brug af kepivance hos gravide kvinder til at informere en medikamentassocieret risiko for større fødselsdefekter og spontanabort eller ugunstige moderlige eller føtalesultater. I dyreproduktionsundersøgelser resulterede intravenøs administration af palifermin til gravide kaniner og rotter i perioden med organogenese i embryo-fetaldødelighed og ændringer i vækst [Se Data ].

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for de angivne populationer er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%.

Data

Dyredata

I embryo-føtaludviklingsundersøgelser blev Palifermin administreret intravenøst ​​til gravide kaniner og rotter under organogenese. Doser var 5 60 og 150 μg/kg/dag hos kaniner (drægtighedsdage 6- 18) og 100 300 og 1000 μg/kg/dag i rotter (drægtighedsdage 6 til 17). Forøget tab efter implantation og nedsat føtal kropsvægt forekom sammen med mødrekosticitet (kliniske tegn og reduktioner i kropsvægtforøgelse og fødevareforbrug) ved doser på 150 μg/kg/dag i kaniner og 1000 μg/kg/dag i rotter. Forøgede skeletvariationer blev bemærket hos rotter ved 1000 μg/kg/dag. Doser på 150 μg/kg/dag hos kaniner og 1000 μg/kg/dag hos rotter er ca. 5 gange (kaniner) og 35 gange (rotter) eksponeringen (AUC) hos patienter, der får den anbefalede dosis på 60 μg/kg/dag.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​kepivance i human mælk effekten på det ammede barn eller effekten på mælkeproduktionen. Da mange medikamenter udskilles i human mælk, og på grund af potentialet for alvorlige bivirkninger i et ammende barnebørn, bør amning afbrydes under behandlingen og i mindst 2 uger efter den sidste dosis.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Infertilitet

Baseret på fund fra dyreforsøg kan palifermin forringe fertiliteten hos kvinder og mænd med reproduktionspotentiale [se Ikke -klinisk toksikologi ]. The reversibility of The effects on fertility is unknown.

Pædiatrisk brug

Oplysninger om dosering og sikkerhed for kepivance i den pædiatriske population er begrænset. Imidlertid understøttes anvendelse af kepivance hos pædiatriske patienter i alderen 1 til 16 år af bevis fra tilstrækkelige og wellkontrollerede undersøgelser af kepivance hos voksne og en fase 1 -undersøgelse, der omfattede 27 pædiatriske patienter med akut leukæmi, der gennemgik hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Tre aldersgrupper blev undersøgt: i alderen 1 til 2 (n = 9) i alderen 3 til 11 (n = 9) og i alderen 12 til 16 (n = 9); 56% var mandlige 26% var kaukasiske 63% latinamerikanske; 81% alle 19% AML. Patienterne modtog højdosis cytotoksisk terapi bestående af fraktioneret total kropsbestråling (TBI) (12 Gy total dosis) høj dosis etoposid (1500 mg/m ² ) og højdosis cyclophosphamid (120 mg/kg) efterfulgt af allogen hæmatopoietisk stamcellestøtte. Dosisintensiteten af ​​dette præparative regime kan sammenlignes med dosisintensiteten af ​​undersøgelsen 1 præparativt regime. se Kliniske studier . Kepivance blev administreret som en daglig intravenøs injektion i 3 på hinanden følgende dage før påbegyndelse af cytotoksisk terapi og i 3 på hinanden følgende dage efter infusion af hæmatopoietiske stamceller. Tre dosisniveauer 40 og 80 mcg/kg/dosis blev evalueret. Der blev ikke identificeret nogen dosisbegrænsende toksicitet på ethvert dosisniveau. Bivirkninger svarede til dem, der blev rapporteret i voksne studier. Forekomsten af ​​palifermin -relaterede bivirkninger var højest i 80 μg/kg -kohorten. Den samlede forekomst af WHO -grad 3 og 4 oral slimhinde var 10/27 (37%).

Farmakokinetikken for kepivance blev evalueret i fase 1 -undersøgelsen. Alder (1 til 16 år) påvirkede ikke farmakokinetikken af ​​palifermin over dosisområdet (40 til 80 mcg/kg). Palifermin -koncentrationer faldt i de første 30 minutter efter dosering. En stigning i palifermin-koncentrationer forekom omkring 2 til 4 timer efter dosis for nogle forsøgspersoner, der blev efterfulgt af en anden langsom nedgangsfase. En lignende tendens er blevet observeret hos voksne patienter. Det gennemsnitlige halveringstidsområde var 2,6 til 5,6 timer hos pædiatriske patienter efter de første 60 mcg/kg dosis kepivance. Der blev ikke observeret nogen akkumulering efter 3 på hinanden følgende doser af kepivance. Palifermin -eksponering steg ikke lineært med stigende doser. Den første dosis AUC 0-INF (gennemsnit) af kepivance 60 mcg/kg/dag hos voksne patienter (18 til 63 år) var 38,2 ng*HR/ml sammenlignet med 46,1 ng*HR/ml (interval af midler: 22,8 til 81,6) for pediatriske patienter (1 til 16 år). Den gennemsnitlige clearance var 1730 ml/t/kg for voksne og 2481 ml/t/kg (interval af midler: 1700 til 3460) hos pædiatriske patienter.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af kepivance inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og ældre til at afgøre, om de reagerede anderledes fra yngre emner [se Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til kepivance

Ingen oplysninger leveret

Kontraindikationer for kepivance

Ingen

Klinisk farmakologi for Kepivance

Handlingsmekanisme

KGF er et endogent protein i Fibroblast -vækstfaktoren (FGF) -familien, der binder til KGF -receptoren. Binding af KGF til dens receptor er rapporteret at resultere i proliferationsdifferentiering og migration af epitelceller. KGF -receptoren En af fire receptorer i FGF -familien er rapporteret at være til stede på epitelceller i mange væv, der er undersøgt, herunder tunge bukkal slimhinde esophagus mave tarmen spytkirtel lunge lever pancreas nyre blære mammary kirtelhud (hårbølger og sebaceous kirtel) og lens af øjet. Det er rapporteret, at KGF -receptoren ikke er til stede på celler i den hæmatopoietiske afstamning. Endogen KGF produceres af mesenchymale celler og opreguleres som respons på epitelvævsskade.

Hos mus og rotter forbedrede Kepivance -spredning af epitelceller (målt ved KI67 -immunohistokemisk farvning og Brdu -optagelse) og demonstrerede en stigning i vævstykkelse af tungen buccal slimhinde og gastrointestinal kanal. Kepivance er blevet undersøgt i murine modeller af kemoterapi og strålingsinduceret gastrointestinal skade. I sådanne modeller forbedrede administrationen af ​​kepivance før og/eller efter den cytotoksiske fornærmelse overlevelse og reduceret vægttab sammenlignet med kontroldyr.

Kepivance has been shown to enhance The growTh of human epiThelial tumor cell lines In vitro Ved koncentrationer ≥ 10 mcg/ml (> 15 gange højere end gennemsnitlige terapeutiske koncentrationer hos mennesker). I nøgen mus Xenograft-modeller tre på hinanden følgende daglige behandlinger af kepivance i doser på 1500 og 4000 mcg/kg (25- og 67 gange højere end den anbefalede humane dosis) gentagne ugentlige i 4 til 6 uger var forbundet med en dosisafhængig stigning i væksthastigheden på 1 af 7 kgf-receptorepressing af humane tumorceller.

Farmakodynamik

Epitelcelleproliferation blev vurderet ved KI67 -immunohistokemisk farvning hos raske forsøgspersoner. En 3-fold eller større stigning i KI67-farvning blev observeret i buccale biopsier fra 3 ud af 6 raske forsøgspersoner, der blev givet kepivance ved 40 mcg/kg/dag intravenøst ​​i 3 dage, når de blev målt 24 timer efter den tredje dosis. Dosen afhængig epitelcelleproliferation blev observeret hos raske individer, der blev givet enkelt intravenøse doser på 120 til 250 mcg/kg 48 timer efter dosering.

Farmakokinetik

Farmakokinetikken af ​​kepivance blev undersøgt hos raske forsøgspersoner og patienter med hæmatologiske maligniteter. Efter enkelt intravenøse doser på 20 til 250 mcg/kg hos raske individer og 60 mcg/kg hos kræftpatienter faldt kepivancekoncentrationer over 95% i de første 30 minutter efter dosis. En svag stigning eller plateau i koncentration forekom ca. 1 til 4 timer efterfulgt af en terminalnedgangsfase. Kepivance udviste lineær farmakokinetik med ekstravaskulær fordeling. Hos kræftpatienter sammenlignet med raske forsøgspersoner efter en 60 mcg/kg enkelt dosis kepivance var den gennemsnitlige samlede kropsafstand (CL) 2- til 4 gange højere og fordelingsvolumen i stabil tilstand (VSS) var 2 gange højere.

Eliminationshalveringstiden var ens mellem raske forsøgspersoner og kræftpatienter (gennemsnit 4,5 timer med en rækkevidde på 3,3 til 5,7 timer). Ingen ophobning af kepivance forekom efter 3 på hinanden følgende daglige doser på 20 og 40 mcg/kg hos raske forsøgspersoner eller 60 mcg/kg hos kræftpatienter. Alder (1 til 16 år) påvirkede ikke farmakokinetikken af ​​palifermin over dosisområdet fra 40 til 80 mcg/kg [se Brug i specifikke populationer ].

Lægemiddelinteraktioner

Co-administration med heparin

Den potentielle farmakokinetiske interaktion mellem palifermin og heparin blev evalueret i en enkeltdosisundersøgelse i 27 raske forsøgspersoner, der modtog palifermin (60 mcg/kg) co-administreret med og uden terapeutiske niveauer af ufraktioneret heparin. Denne co-administration resulterede i en 5 gange stigning i palifermin AUC og et 80% fald i den gennemsnitlige CL. Der var ingen signifikant virkning af palifermin på heparinaktivitet med hensyn til aktiveret delvis thromboplastin -tid (APTT). En anden undersøgelse blev udført i 31 evaluerbare raske forsøgspersoner, der modtog palifermin (40 mcg/kg/dag i 3 dage), der blev administreret med og uden terapeutiske niveauer af ufraktioneret heparin. I denne undersøgelse resulterede samtidig administration af heparin og palifermin i en stigning på 425% i palifermin AUC og en 76,5 73,1 og 38,8% fald i henholdsvis Palifmin Cl-mængden af ​​distribution og halveringstid. Disse ændringer i Palifermin PK havde ikke en mærkbar effekt på KI67 -ekspression i buccale biopsier anvendt som markør for epitelcelleproliferation.

Farmakokinetik In Specific Populations

Nedskærmning af nyren

Resultater fra en farmakokinetikundersøgelse hos 24 forsøgspersoner med forskellige grader af nedsat nyrefunktion demonstrerede, at nedsat nyrefunktion har ringe eller ingen indflydelse på kepivance farmakokinetik.

Leverskrivning i leveren

Den farmakokinetiske profil af patienter med leverinsufficiens er ikke blevet vurderet.

Ældre

I en enkeltdosis-undersøgelse modtog personer en 180-MCG/kg eller 90 mcg/kg dosis palifermin indgivet ved intravenøs bolusinjektion. Personer over 65 år (n = 8) havde i gennemsnit en ca. 30% lavere CL end de 65 og yngre (n = 19). Ingen dosisjustering anbefales til den geriatriske befolkning [se Brug i specifikke populationer ].

Kliniske studier

Autolog transplantation forberedende regimer, der inkluderer total bestråling af krop

KEPIVANCES SIKKERHED OG EFFIKATION TIL KEPIVANCE TIL AFFENDELSE Stamcelleunderstøttelse blev etableret i et randomiseret placebokontrolleret klinisk forsøg med 212 patienter (undersøgelse 1) og et randomiseret tidsplanstrandende placebokontrolleret klinisk forsøg med 169 patienter (undersøgelse 2).

I undersøgelse 1 modtog patienter højdosis cytotoksisk terapi bestående af fraktioneret total-kropsbestråling (TBI) (12 Gy total dosis) højdosis etoposid (60 mg/kg) og højdosis cyclophosphamid (100 mg/kg) efterfulgt af hæmatopoietisk stamcelleunderstøttelse. Patienter blev randomiseret til at modtage enten kepivance (n = 106) eller placebo (n = 106). Kepivance 60 mcg/kg blev administreret som en daglig intravenøs injektion i 3 på hinanden følgende dage før påbegyndelse af cytotoksisk terapi og i 3 på hinanden følgende dage efter infusion af hæmatopoietiske stamceller. Det største effektivitetsresultat var antallet af dage, hvor patienter oplevede alvorlig oral slimhinde (grad 3/4 på WHO [Verdenssundhedsorganisationen] skala) 1. Andre analyser omfattede forekomstens varighed og sværhedsgrad af oral slimhinde og brugen af ​​opioid analgesi. Der var ingen tegn på en forsinkelse i tiden til hæmatopoietisk bedring hos patienter, der modtog kepivance sammenlignet med patienter, der modtog placebo. Resultaterne af undersøgelse 1 er vist i tabel 2 og figur 1.

Tabel 2: Undersøgelse 1 Effektivitetsresultater

Figur 1: Undersøgelse 1 Forekomst af oral slimhinde ved maksimal kvalitet, hvem oral slimhinde skala

Undersøgelse 2 var en randomiseret multicenter placebokontrolleret Forsøg, der sammenligner forskellige tidsplaner for kepivance. Alle patienter modtog højdosis cytotoksisk terapi bestående af fraktioneret TBI (12CGY total dosis) højdosis etoposid (60 mg/kg) og højdosis cyclophosphamid (75-100 mg/kg) efterfulgt af hæmatopoietisk stamcellestøtte. Resultaterne for undersøgelse 1 blev understøttet af resultater observeret i undergruppen af ​​patienter i undersøgelse 2, der modtog den samme dosis og tidsplan for kepivance, der blev administreret i undersøgelse 1.

En arm af undersøgelse 2, der omfattede patienter, der modtog kepivance i 3 på hinanden følgende dage før påbegyndelse af cytotoksisk terapi, en dosis, der blev givet på den sidste dag af TBI før etoposid, og i 3 på hinanden følgende dage efter infusion af hæmatopoietiske stamceller blev for tidligt lukket af sikkerhedsudvalget for manglende effektivitet og en tendens mod øget alvorlighed og varighed af oral mucositis som sammenlignet med plads til plads for manglende effektivitet og en tendens mod øget alvorlighed og varighed af oral mucoSitis mucositis som sammenlignet med stedet for at få sted. Sikkerhedsudvalget tilskrev sikkerhedsfundet til kepivance, der var blevet administreret inden for 24 timer efter kemoterapi, hvilket resulterede i en øget følsomhed af de hurtigt opdelte epitelceller i den umiddelbare post-kemoterapi-periode [se Dosering og administration og Lægemiddelinteraktioner ].

Hvem oral slimhinde skala: grad 1 = ømhed/erythema; Grad 2 = Erythema -mavesår kan spise faste stoffer; Grad 3 = mavesår kræver kun flydende diæt; Grad 4 = Alimentation ikke mulig.

Mangel på effektivitet

Autolog transplantation Forberedende regime ved hjælp af høj dosis melphalan

I en undersøgelse efter godkendelsesundersøgelse 3 designet til at bestemme effektiviteten af ​​kepivance med en højdosis melphalan præparative regime-patienter med multiple myelomer blev evalueret i et multicenter randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret forsøg. Konditioneringsregimet var Melphalan (200 mg/m ² ) på dag -2 efterfulgt af autolog hæmatopoietisk stamcellestøtte. I alt 281 patienter blev randomiseret til 3 våben: kepivance før melphalan på dage -6 -5 -4 og efter melphalan på dage 0 1 og 2 (prepost) (n = 115); Kepivance før melphalan på dage -6 -5 -4 (pre) (n = 109); eller placebo (n = 57).

Det vigtigste resultat af undersøgelsen var maksimal sværhedsgrad af, hvem oral slimhinde. Medianalderen for tilmeldte patienter var 57 år (område 32-69) og 55% var mandlige. Resultaterne er præsenteret i figur 2.. Den forudbestemte primære analyse var en sammenligning mellem kepivance-pre-post og før armene til placebo.

Forekomsten af ​​WHO-grad 3 og 4 i Kepivance-pre-post-armen var 38% sammenlignet med 37% i placebo-armen. Der var ingen signifikante forskelle mellem nogen af ​​kepivance -regimerne og placebo -armen i forekomsten af ​​svær oral slimhinde.

Figur 2: Forekomst af oral slimhinde ved maksimal kvalitet, hvem oral slimhinde skala i høj dosis

celebrex hvad bruges det til

En undergruppe af forsøgspersoner, der var indskrevet i multiple myeloma -undersøgelsen, blev inkluderet i en evaluering af risikoen for udvikling af grå stær hos patienter, der modtog kepivance -behandling. Oftalmologiske undersøgelser blev udført på 101 patienter, der var indskrevet i en dobbeltblind randomiseret placebokontrolleret undersøgelse af to forskellige tidsplaner for kepivance (kun før og efter kemoterapi og kun før kemoterapi) til reduktion i sværhedsgraden af ​​oralt slimcelle i emner med multiple myelommodtagelse af høj dosis melphalan efterfulgt af autologt peripheral slimhucositis. For det primære grå stær slutpunkt for forekomst af grå stærudvikling eller grå stærprogression i måned 12 var der en større andel af emner, der oplevede grå stær i kepivancegruppen: 48% (25/52) sammenlignet med placebogruppen: 29% (4/14) (forskel på 17 [95% CI: -11 46]) [See BivirkningS ].

Mangel på effektivitet

Allogen transplantation

I en post -godkendelsesundersøgelse designet til at bestemme effektiviteten af ​​kepivance til at reducere forekomsten af ​​alvorlig akut transplantat versus værtssygdom (AGVHD) hos patienter med hæmatologiske maligniteter, der gennemgik allogen transplantation, blev forekomsten af ​​forekomsten og sværhedsgraden af ​​oral slimhinde også målt. Flere konditioneringsregimer blev anvendt. Patienter blev randomiseret til placebo (n = 78) eller til kepivance (n = 77) 60 mikrogram/kg i 3 doser inden konditioneringsregimet og 180 mikrogram/kg mindst 24 timer fra den sidste dosis af kemoterapi og mindst 24 timer før den første dosis af posttransplantationsmethotrexat. Der var ingen forskel i forekomsten af ​​svær AgvHD -kepivance (16%) sammenlignet med placebo (17%). Ud over manglen på effektivitet til forebyggelse af alvorlig AGVHD var forekomsten af ​​WHO -grad 3 og 4 slimhinde nominelt højere hos patienter behandlet med kepivance (81%) sammenlignet med placebo (73%).

Patientinformation til kepivance

Rådgiv patienter om at rapportere følgende til sundhedsudbydere:

• Udslæt og rødme af hud [se BivirkningS ]
• Kløe [se BivirkningS ]
• Hævelse af tungen [se BivirkningS ]
• Ændringer i munden og tunge sensation [se BivirkningS ]
• Ændring i smag [se BivirkningS ]

Informer patienter:

• At sikkerhed og effektivitet af kepivance ikke er blevet fastlagt hos patienter med ikke -hematologiske maligniteter [se Indikationer og Advarsler og forholdsregler ]
• Af beviset for tumorvækst og stimulering i cellekultur og i dyremodeller af ikke -hematopoietiske humane tumorer [se Advarsler og forholdsregler og Klinisk farmakologi ]