Mavyret

ADVARSEL

Risiko for hepatitis B -virusreaktivering hos patienter møntficeret med HCV og HBV

Test alle patienter for bevis for nuværende eller tidligere hepatitis B -virus (HBV) -infektion, før de startede behandling med Mavyret. HBV-reaktivering er rapporteret hos HCV/HBV-møntficerede patienter, der var gennemgået eller havde afsluttet behandling med HCV-direkte-virkende antivirale midler og ikke modtog HBV-antiviral terapi. Nogle tilfælde har resulteret i fulminant hepatitis leverfejl og død. Overvåg HCV/HBV-møntficerede patienter til hepatitis-flare eller HBV-reaktivering under HCV-behandling og opfølgning efter behandling. Start passende patientstyring til HBV -infektion som klinisk angivet [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse af Mavyret

Mavyret er en faste-dosis kombinationstablet indeholdende Glecaprevir og Pibrentasvir til oral administration. Glecaprevir er en HCV NS3/4A PI, og Pibrentasvir er en HCV NS5A -hæmmer.

Glecaprevir/pibrentasvir filmovertrukne øjeblikkelige udgivelses tabletter

Hver tablet indeholder 100 mg Glecaprevir og 40 mg pibrentasvir. Glecaprevir og Pibrentasvir præsenteres som en co-formuleret fast-dosis kombination øjeblikkelig udgivelse af dobbeltlagstablet.

Tabletten indeholder følgende inaktive ingredienser: kolloidal siliciumdioxid copovidon (type K 28) croscarmellose natrium hypromellose 2910 jernoxid rød lactose monohydrat polyethylenglykol 3350 propylenglycol monocaprylat (type II) Sodium stearyl fumaratitanium dioxid og vitamin e (Tocopherol) Polyethylenglycol succinat.

Tabletterne indeholder ikke gluten.

Glecaprevir Drug Substance

Det kemiske navn på Glecaprevir er (3AR7S10S12R21E24AR) -7-tert-butyl-N-{(1R2R) -2 (difluormethyl) -1-[(1-methylcyclopropan-1-sulfonyl) carbamoyl] cyclopropyl} -2020-difluoro58-- Dioxo-233a56781112202324A-Dodecahydro-1H10H-912Methanocyclopenta [1819] [1101736] TrioxadiazacyclonAnadecino [1112-B] quinoxaline-10carboxamid Hydrat.

Den molekylære formel er C ₃₈ H ₄₆ F ₄ N ₆ O ₉ S (anhydrat) og molekylvægten for lægemiddelstoffet er 838,87 g/mol (anhydrat). Styrken af ​​Glecaprevir er baseret på vandfri Glecaprevir. Glecaprevir er en hvid til off-white krystallinsk pulver med en opløselighed på mindre end 0,1 til 0,3 mg/ml på tværs af et pH-område på 2-7 ved 37 ° C og er praktisk talt uopløselig i vand, men er sparsomt opløselig i ethanol. Glecaprevir har følgende molekylstruktur:

Pibrentasvir medikamentstof

Det kemiske navn på pibrentasvir er methyl {(2S3R) -1-[(2S) -2- {5-[(2R5R) -1- {35-difluoro-4 [4- (4-fluorophenyl) piperidin-1-yl] phenyl} -5- (6-fluoro-2-{(2S) -1- [n- (methoxycarbonyL) -omyl-oMyl-l-Th Eonyl] pyrrolidin-2-yl} -1H-benzimidazol-5-yl) pyrrolidin-2-yl] -6-fluoro-1hbenzimidazol-2-yl} pyrrolidin-1-yl] -3-methoxy-1-oxobutan-2-yl} carbamate.

Den molekylære formel er C ₅₇ H ₆₅ F ₅ N ₁₀ O ₈ og molekylvægten for lægemiddelstoffet er 1113,18 g/mol. Pibrentasvir er en hvid til off-white til lysegult krystallinsk pulver med en opløselighed på mindre end 0,1 mg/ml på tværs af et pH-område på 1-7 ved 37 ° C og er praktisk talt uopløselig i vand, men er frit opløseligt i ethanol. Pibrentasvir har følgende molekylstruktur:

Anvendelser til Mavyret

Mavyret er indikeret til behandling af voksne og pædiatriske patienter 3 år og ældre med kronisk hepatitis C-virus (HCV) genotype 1 2 3 4 5 eller 6 infektion uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose (børnepugh A).

Mavyret er indikeret til behandling af voksne og pædiatriske patienter 3 år og ældre med HCV -genotype 1 -infektion, der tidligere er blevet behandlet med et regime, der indeholder en HCV NS5A -hæmmer eller en NS3/4A -proteaseinhibitor (PI), men ikke begge [se Dosering og administration og Kliniske studier ].

Dosering til mavyret

Test før påbegyndelse af terapi

Test alle patienter for bevis for nuværende eller tidligere HBV-infektion ved at måle hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) og hepatitis B-kerneantistof (anti-HBC), før han startede HCV-behandling med Mavyret [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Anbefalet behandlingsvarighed hos patienter 3 år og ældre

Tabel 1 og 2 giver den anbefalede mavyret-behandlingsvarighed baseret på patientpopulationen i HCV-mono-inficeret og HCV/HIV-1 co-inficerede patienter med kompenseret leversygdom (med eller uden cirrhose) og med eller uden nyresvækkelse inklusive patienter, der får dialyse [se Kontraindikationer og Kliniske studier ]. Refer to Lægemiddelinteraktioner feller dosage recommendations feller concomitant Hiv-1 Antiviral drugs.

Tabel 1. Anbefalet varighed for behandlingsnaive patienter

Tabel 2. Anbefalet varighed for behandlingsopleverede patienter

Anbefalet dosering hos voksne

Mavyret -tabletter er et fast kombination af lægemiddelprodukt, der indeholder Glecaprevir 100 mg og pibrentasvir 40 mg i hver tablet.

Den anbefalede orale dosering af mavyret hos voksne er 3 tabletter taget på samme tid en gang dagligt med mad (samlet daglig dosis: Glecaprevir 300 mg og pibrentasvir 120 mg) [Se Klinisk farmakologi ].

Anbefalet dosering hos pædiatriske patienter 3 år og ældre

Den anbefalede dosering af mavyret hos pædiatriske patienter 3 til mindre end 12 år er baseret på vægt. Mavyret orale pellets anbefales til pædiatriske patienter 3 til mindre end 12 år gamle, der vejer mindre end 45 kg. Mavyret orale pellets i pakker er et fast kombination af lægemiddelprodukt, der indeholder Glecaprevir 50 mg og pibrentasvir 20 mg i hver pakke.

Den anbefalede dosering af mavyret hos pædiatriske patienter 12 år og ældre eller hos pædiatriske patienter, der vejer mindst 45 kg, er tre tabletter taget på samme tid en gang dagligt med mad (total daglig dosis: Glecaprevir 300 mg og pibrentasvir 120 mg).

Doseringerne for pædiatriske patienter er vist i tabel 3.

Hvor mange Mg i almindelig aspirin

Tabel 3: Anbefalet dosering hos pædiatriske patienter 3 år og ældre

Forberedelse og administration af orale pellets

Se Mavyret Oral Pellets Fuld instruktioner til brug for detaljer om forberedelse og administration.

• De orale pellets skal tages sammen med mad en gang dagligt. Derudover bør de orale pellets til den samlede daglige dosis drysses på en lille mængde blød mad med et lavt vandindhold, der holder sig til en ske og skal sluges uden tyggelse (f.eks. Peanutsmør chokolade hasselnød spredt creme ost tyk marmelade eller græsk yoghurt).
• Hele blandingen af ​​mad og orale pellets skal sluges inden for 15 minutter efter tilberedning; De orale pellets bør ikke knuses eller tygges.
• Væsker eller fødevarer, der drypper eller glider af skeen, anbefales ikke, da lægemidlet kan opløses hurtigt og blive mindre effektivt.

Lever- eller nyretransplantationsmodtagere

Mavyret anbefales i 12 uger hos patienter 3 år og ældre, der er lever- eller nyretransplantationsmodtagere. En 16-ugers behandlingsvarighed anbefales i genotype 1-inficerede patienter, der er NS5A-hæmmeroplevet uden forudgående behandling med en NS3/4A-proteaseinhibitor eller i genotype 3-inficerede patienter, der er PRS-behandlingsoplevet [se Kliniske studier ].

Leverskrivning i leveren

Mavyret er kontraindiceret hos patienter med moderat eller alvorlig leverfunktion (børnepugh B eller C) eller dem med enhver historie med forudgående leverdugning [se Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

MAVYRET er tilgængelig som tabletter eller pellets til oral brug.

• Tabletter: lyserød aflangformet filmovertrukket og nedfældet med NXT på den ene side. Hver tablet indeholder 100 mg Glecaprevir og 40 mg pibrentasvir.
• Orale pellets: lyserøde og gule coatede pellets i enhedsdosispakker. Hver pakke indeholder 50 mg Glecaprevir og 20 mg pibrentasvir.

Opbevaring og håndtering

MAVYRET Tablets

MAVYRET Tabletter udleveres i 4-ugers (månedlige) kartoner 8-ugers kartoner flasker eller institutionelle brugsflasker. Hver ugentlig karton indeholder syv daglige dosis tegnebøger. Hver månedlige karton indeholder fire ugentlige kartoner. Hver 8-ugers karton indeholder 2 månedlige kartoner. Hvert børnebestandigt dagligt dosis tegnebog indeholder tre 100 mg/40 mg Glecaprevir/Pibrentasvir -tabletter. Hver flaske til flaske eller institutionel brug indeholder fireogfirs 100 mg/40 mg Glecaprevir/Pibrentasvir-tabletter. Mavyret-tabletter er lyserøde filmovertrukne aflange biconvex formet afbosset med NXT på den ene side.

De NDC Numre er:

• 4-ugers karton: 0074-2625-28
• 8-ugers karton: 0074-2625-56
• Flaske: 0074-2625-84
• Institutionel brugsflaske: 0074-2625-80

Opbevares ved eller under 30 ° C (86 ° F).

MAVYRET Oral Pellets

MAVYRET elleral pellets are dispensed in child-resistant unit-dosis packets in cartons. Each carton contains 28 packets. Each packet contains 50 mg glecaprevir/20 mg pibrentasvir pink og yellow elleral pellets. De NDC Nummer er 0074-2600-28.

Opbevares ved eller under 30 ° C (86 ° F).

Fremstillet af Abbvie Inc. North Chicago IL 60064. Revideret: Okt 2023.

Bivirkninger feller Mavyret

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i kliniske forsøg med mavyret, direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Generelle bivirkninger hos personer uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose (børnepugh A)

De adverse reactions data feller MAVYRET in subjects without Cirrhose eller with compensated Cirrhose (Child-Pugh A) were derived from nine registrational Phase 2 og 3 trials which evaluated approximately 2300 adults infected with genotype 1 2 3 4 5 eller 6 HCV who received MAVYRET feller 8 12 eller 16 uger [see Kliniske studier ].

De overall propellertion af subjects who permanently discontinued treatment due to adverse reactions was 0.1% feller subjects who received MAVYRET feller 8 12 eller 16 uger.

De most common adverse reactions all grades observed in greater than eller equal to 5% af subjects receiving 8 12 eller 16 uger af treatment with MAVYRET were hovedpine (13%) træthed (11%) og kvalme (8%). In subjects receiving MAVYRET who experienced adverse reactions 80% had an adverse reaction af mild severity (Grade 1). One subject experienced a serious adverse reaction.

Bivirkninger (type og sværhedsgrad) var ens for forsøgspersoner, der modtog mavyret i 8 12 eller 16 uger. Typen og sværhedsgraden af ​​bivirkninger hos personer med kompenseret cirrhose (børnepugh A) svarede til dem, der blev set hos personer uden cirrhose.

Bivirkninger hos personer uden cirrhose

Endurance-2

Blandt 302 behandlingsnaive eller PRS-behandlingsoplevet HCV-genotype 2-inficerede voksne uden cirrhose, der er indskrevet i udholdenhed-2-bivirkninger (al intensitet), der forekommer i mindst 5% af forsøgspersoner behandlet med mavyret i 12 uger, er præsenteret i tabel 4. i personer behandlet med Mavyret i 12 uger 32% rapporterede om en bivirkning, hvoraf 98% havde en reaktion. Ingen forsøgspersoner behandlet med mavyret eller placebo i Endurance-2 permanent afbrudt behandling på grund af en negativ lægemiddelreaktion.

Tabel 4. Bivirkninger rapporteret i ≥5% af behandlingsnaive og PRS-erfarne voksne uden cirrhose, der modtager mavyret i 12 uger i Endurance-2

Endurance-3

Blandt 505 behandlingsnaive HCV-genotype 3-inficerede voksne uden cirrhose, der er indskrevet i udholdenhed-3-bivirkninger (al intensitet), der forekommer i mindst 5% af forsøgspersoner behandlet med mavyret i 8 eller 12 uger, er præsenteret i tabel 5. i emner behandlet med Mavyret 45% rapporterede en bivirkning, hvoraf 99% havde skadelige reaktioner af milde eller moderat. Andelen af ​​emner, der permanent ophørte med behandlingen på grund af bivirkninger var 0% <1% og 1% feller the MAVYRET 8-week arm MAVYRET 12 week arm og DCV Sof arm respectively.

Tabel 5. Bivirkninger rapporteret i ≥5% af behandlingsnaive voksne uden cirrhose, der modtager mavyret i 8 uger eller 12 uger i udholdenhed-3

Bivirknings In Subjects With Kompenseret cirrhose (Child-Pugh A)

De safety af MAVYRET in HCV GT 1 2 3 4 5 eller 6 subjects with compensated Cirrhose is based on data from 288 adults from the Phase 2/3 registrational trials treated with MAVYRET feller 12 eller mellere weeks og 343 adults from EXPEDITION-8 treated with MAVYRET feller 8 uger. De adverse reactions observed were generally consistent with those observed in clinical studies af MAVYRET in non-cirrhotic subjects [see Kliniske studier ].

I fase 2/3 registreringsforsøgsforsøg, der er rapporteret i større end eller lig med 5%af de kompenserede cirrhotiske forsøgspersoner (n = 288) behandlet på tværs af alle varigheder af mavyret, var træthed (15%) hovedpine (14%) kvalme (8%) diarré (6%) og ruritus (6%). I ekspedition-8 var de bivirkninger rapporteret i større end eller lig med 5%af de kompenserede cirrhotiske individer (n = 343) træthed (8%) kløe (7%) og hovedpine (6%). Ingen forsøgspersoner med kompenseret cirrhose i fase 2/3 registreringsforsøg (uden alvorlig nedsat nyrefunktion) eller i ekspedition-8 ophørte behandling med mavyret på grund af en bivirkning.

Bivirknings In Subjects With Severe Nedskærmning af nyren Including Those On Dialysis

De safety af MAVYRET in subjects with chronic kidney disease (Stage 4 eller Stage 5 including subjects on dialysis) with genotypes 1 2 3 4 5 eller 6 chronic HCV infection without Cirrhose eller with compensated Cirrhose (Child-Pugh A) was assessed in 104 adults (EXPEDITION-4) who received MAVYRET feller 12 uger. De most common adverse reactions observed in greater than eller equal to 5% af subjects receiving 12 uger af treatment with MAVYRET were pruritus (17%) træthed (12%) kvalme (9%) asthenia (7%) og hovedpine (6%). In subjects treated with MAVYRET who repellerted an adverse reaction 90% had adverse reactions af mild eller moderate severity (Grade 1 eller 2). De propellertion af subjects who permanently discontinued treatment due to adverse reactions was 2%.

Bivirknings In HCV/Hiv-1 Co-Infected Subjects

De safety af MAVYRET in subjects with Hiv-1 co-infection with genotypes 1 2 3 4 eller 6 chronic HCV infection without Cirrhose eller with compensated Cirrhose (Child-Pugh A) was assessed in 153 adults (EXPEDITION-2) who received MAVYRET feller 8 eller 12 uger. Thirtythree subjects with Hiv-1 coinfection also received 8 eller 12 uger af therapy in ENDURANCE-1.

woof rejse

De overall safety prafile in HCV/Hiv-1 co-infected subjects (ENDURANCE-1 og EXPEDITION-2) was similar to that observed in HCV mono-infected subjects. Adverse reactions observed in greater than eller equal to 5% af subjects receiving MAVYRET in EXPEDITION-2 feller 8 eller 12 uger were træthed (10%) kvalme (8%) og hovedpine (5%).

Bivirknings In Subjects With Liver Or Kidney Transplant

De safety af MAVYRET was assessed in 100 adult post-liver eller -kidney transplant recipients with genotypes 1 2 3 4 eller 6 chronic HCV infection without Cirrhose (MAGELLAN-2). De overall safety prafile in transplant recipients was similar to that observed in subjects in the Phase 2 og 3 studies without a histellery af transplantation. Adverse reactions observed in greater than eller equal to 5% af subjects receiving MAVYRET feller 12 uger were hovedpine (17%) træthed (16%) kvalme (8%) og pruritus (7%). In subjects treated with MAVYRET who repellerted an adverse reaction 81% had adverse reactions af mild severity. Two percent af subjects experienced a serious adverse reaction og no subjects permanently discontinued treatment due to adverse reactions.

Bivirknings In Mennesker, der injicerer lægemidler (PWID) og dem på medicinassisteret behandling (MAT) til opioidanvendelsesforstyrrelse

De safety af MAVYRET in PWID with HCV GT 1 2 3 4 5 eller 6 infection is based on data from adults og adolescents in Phase 2 og 3 trials in which 62 subjects identified as current/recent PWID (defined as self-repellerted injection drug use within the last 12 months prieller to starting MAVYRET) og 3282 subjects repellerted no injection drug use (non-PWID).

Blandt de nuværende/nylige PWID -bivirkninger, der blev observeret i større end eller lig med 5%af forsøgspersoner, var træthed (16%) hovedpine (13%) diarré (6%) og kvalme (6%). Blandt ikke-PWID-forsøgspersoner, der blev observeret i større end eller lig med 5%, var hovedpine (7%) og træthed (6%). Alvorlige bivirkninger og/eller bivirkninger, der førte til seponering af behandlingen, forekom i et nuværende/nylig PWID-emne (2%) sammenlignet med mindre end 1% i ikke-PWID-personer [Se Brug i specifikke populationer og Kliniske studier ].

Blandt 225 forsøgspersoner, der rapporterede samtidig brug af MAT til opioidforstyrrelsesforstyrrelse, var bivirkninger, der blev observeret i større end eller lig med 5%, hovedpine (15%) træthed (12%) kvalme (11%) og diarré (6%). Blandt 4098 forsøgspersoner, der ikke var på MAT -bivirkninger, der blev observeret i større end eller lig med 5%, var hovedpine (9%) træthed (8%) og kvalme (5%). Alvorlige bivirkninger og/eller bivirkninger, der førte til seponering af behandlingen, blev ikke observeret blandt personer på MAT og blev oplevet af mindre end 1% af emnerne, der ikke var på MAT [se Brug i specifikke populationer og Kliniske studier ].

Bivirknings In Pediatric Subjects 3 Years And Older

De safety af MAVYRET in HCV GT1 2 3 eller 4 infected adolescents is based on data from a Phase 2/3 open-label trial in 47 subjects aged 12 years to less than 18 years without Cirrhose treated with MAVYRET feller 8 eller 16 uger (DELLERA-Part 1). De adverse reactions observed in subjects 12 years to less than 18 years af age were consistent with those observed in clinical trials af MAVYRET in adults. De only adverse reaction observed in greater than eller equal to 5% af subjects receiving MAVYRET in Dora del 1 was træthed (6%). No subjects discontinued eller interrupted treatment with MAVYRET due to an adverse reaction.

De safety af MAVYRET in HCV GT 1 2 3 eller 4 infected pediatric subjects aged 3 years to less than 12 years is based on data from a Phase 2/3 open-label trial in 80 subjects aged 3 til less than 12 years without Cirrhose treated with weight-based MAVYRET elleral pellets in packets feller 8 12 eller 16 uger (DELLERA-Part 2). De adverse reactions observed in subjects 3 years to less than 12 years af age were consistent with those observed in clinical trials af MAVYRET in adults with the exception af vomiting (occurring at 8%) rash og abdominal pain upper (each occurring at 4%) which were observed mellere frequently in pediatric subjects less than 12 years af age compared to adults. Other adverse reactions observed in greater than eller equal to 5% af subjects receiving MAVYRET in DELLERA-Part 2 include træthed og hovedpine each occurring at 8%. One subject discontinued treatment due to an adverse reaction af erythematous rash (Grade 3). All other adverse reactions were Grade 1 eller 2 og no subjects interrupted treatment due to an adverse reaction [see Brug i specifikke populationer og Kliniske studier ].

Laboratorie abnormiteter

Serum bilirubin højder

Forhøjelser af total bilirubin mindst 2 gange den øvre normale grænse forekom hos 3,5% af voksne forsøgspersoner behandlet med mavyret mod 0% i placebo; Disse højder blev observeret i 1,2% af voksne personer på tværs af fase 2- og 3 -forsøgene.

Hos voksne forsøgspersoner med kompenseret cirrhose (børnepugh A) 17% oplevede tidlige forbigående post-baseline-forhøjelser af bilirubin over den øvre normale grænse. Disse bilirubinhøjder var typisk mindre end to gange den øvre grænse for normal, der generelt forekom inden for de første 2 uger efter behandlingen og blev løst med fortsat behandling. Personer med kompenseret cirrhose og bilirubinhøjder havde ikke samtidige stigninger i ALT eller AST eller tegn på leverdugning eller fiasko, og disse laboratoriebegivenheder førte ikke til seponering af behandlingen. Mavyret inhiberer OATP1B1/3 og er en svag hæmmer af UGT1A1 og kan have potentialet til at påvirke bilirubintransport og stofskifte inklusive direkte og indirekte bilirubin. Få forsøgspersoner oplevede gulsot eller okulær icterus, og de samlede bilirubinniveauer faldt efter at have afsluttet Mavyret.

Oplevelse af postmarketing

De following adverse reactions have been identified during post-approval use af MAVYRET. Because these reactions are repellerted voluntarily from a population af uncertain size it is not always possible to reliably estimate their frequency eller establish a causal relationship to drug exposure.

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Angioødem

Hepatobiliære lidelser: Lever dekompensation leverfejl [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Lægemiddelinteraktioner feller Mavyret

Mekanismer til den potentielle effekt af mavyret på andre lægemidler

Glecaprevir og Pibrentasvir er hæmmere af P-glycoprotein (P-gp) brystkræftresistensprotein (BCRP) og organisk aniontransportpolypeptid (OATP) 1B1/3. Coadministration med mavyret kan øge plasmakoncentrationen af ​​medikamenter, der er substrater af P-gp BCRP OATP1B1 eller OATP1B3. Glecaprevir og Pibrentasvir er svage hæmmere af cytochrome P450 (CYP) 3A CYP1A2 og uridin glucuronosyltransferase (UGT) 1A1.

Mekanismer til den potentielle virkning af andre lægemidler på Mavyret

Glecaprevir og pibrentasvir er substrater af P-gp og/eller bcrp. Glecaprevir er et substrat af OATP1B1/3. Samtidig administration af mavyret med lægemidler, der hæmmer lever-P-gp BCRP eller OATP1B1/3, kan øge plasmakoncentrationerne af Glecaprevir og/eller pibrentasvir.

Samtidig administration af mavyret med lægemidler, der inducerer P-gp/CYP3A, kan reducere Glecaprevir og Pibrentasvir-plasmakoncentrationer.

Carbamazepin -phenytoin efavirenz og St. John's Wort kan reducere plasmakoncentrationer af Glecaprevir og pibrentasvir markant, hvilket fører til reduceret terapeutisk virkning af mavyret. Brugen af ​​disse agenter med mavyret anbefales ikke [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ].

Etablerede og andre potentielle lægemiddelinteraktioner

Clearance af HCV-infektion med direkte virkende antivirale midler kan føre til ændringer i leverfunktion, som kan påvirke den sikre og effektive anvendelse af samtidig medicin. For eksempel er ændret blodglukosekontrol, hvilket resulterede i alvorlig symptomatisk hypoglykæmi, rapporteret hos diabetespatienter i rapporter om postmarketing og offentliggjorte epidemiologiske undersøgelser. Håndtering af hypoglykæmi i disse tilfælde krævede enten seponering eller dosismodifikation af samtidig medicin, der blev anvendt til diabetesbehandling.

Hyppig overvågning af relevante laboratorieparametre (f.eks. Internationalt normaliseret forhold [INR] hos patienter, der tager krigsfarin -blodsukkerniveauer hos diabetespatienter) eller lægemiddelkoncentrationer af samtidig medicin, såsom CYP P450 -substrater med et smalt terapeutisk indeks (f.eks. Visse immunosuppressiva) anbefales til at sikre sikker og effektiv anvendelse. Dosisjusteringer af samtidig medicin kan være nødvendige.

Tabel 6 Giver effekten af ​​mavyret på koncentrationer af coadministerede lægemidler og effekten af ​​coadministerede lægemidler på Glecaprevir og Pibrentasvir [Se Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ]. All interaction studies were perfellermed in adults.

Tabel 6. Potentially Significant Lægemiddelinteraktioner Identified in Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Medicinassisteret behandling (MAT) til forstyrrelse af opioidanvendelse

Ingen buprenorphin/naloxon- eller metadondoseringsjustering er påkrævet, når den bruges samtidig med mavyret. Der er utilstrækkelig information til at fremsætte en anbefaling om den samtidige anvendelse af naltrexon med mavyret.

Lægemidler uden observerede klinisk signifikante interaktioner med Mavyret

Ingen dosisjustering er påkrævet, når mavyret administreres med følgende medicin: abacavir amlodipin koffein dextromethorphan dolutegravir alvitegravir/cobicistat emtricitabine ethinyl estradiol af 20 mcg eller mindre felodipine lamivudine lamotrigin losartan midzolam norethindrone eller anden procestin-one-one lamivudine lamotrigine losartan midazolam norethindrone eller anden procestin-one-lyd-halvly lamotrine lamotrigin losartan midazolam norethindrone eller eller prævention omeprazol raltegravir rilpivirin sofosbuvir tacrolimus tenofovir alafenamid tenofovir disoproxil fumarat tolbutamid og valsartan.

Advarsler for Mavyret

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Mavyret

Risiko for hepatitis B -virusreaktivering hos patienter møntficeret med HCV og HBV

Reaktivering af hepatitis B-virus (HBV) er rapporteret hos HCV/HBV-møntficerede patienter, der gennemgik eller havde afsluttet behandling med HCV-direktevirkende antivirale midler, og som ikke modtog HBV-antiviral terapi. Nogle tilfælde har resulteret i fulminant hepatitis leverfejl og død. Der er rapporteret om tilfælde hos patienter, der er HBsAg-positive og også hos patienter med serologiske bevis for opløst HBV-infektion (dvs. HBsAg-negativ og anti-HBC-positiv). HBV -reaktivering er også rapporteret hos patienter, der får visse immunsuppressive stoffer eller kemoterapeutiske midler; Risikoen for HBV-reaktivering forbundet med behandling med HCV-direktevirkende antivirale midler kan øges hos disse patienter.

HBV reactivation is characterized as an abrupt increase in HBV replication manifesting as a rapid increase in serum HBV DNA level. In patients with resolved HBV infection reappearance af HBsAg can occur. Reactivation af HBV replication may be accompanied by hepatitis i.e. increase in aminotransferase levels og in severe cases increases in bilirubin levels liver failure og death can occur.

Test alle patienter for bevis for nuværende eller tidligere HBV-infektion ved at måle HBsAg og anti-HBC, før de startede HCV-behandling med Mavyret. Hos patienter med serologiske bevis for HBV-infektionsmonitor til kliniske og laboratorietegn på hepatitis-flare eller HBV-reaktivering under HCV-behandling med mavyret og under opfølgning efter behandling. Initier passende patientstyring til HBV -infektion som klinisk indikeret.

Risiko for leverdugning/svigt hos patienter med bevis for avanceret leversygdom

Postmarkedstilfælde af leverdugning/svigt inklusive dem med dødelige resultater er rapporteret hos patienter behandlet med HCV NS3/4A-proteaseinhibitorholdige regimer inklusive Mavyret. Fordi disse begivenheder rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

De majellerity af patients with severe outcomes had evidence af advanced liver disease with moderate eller severe hepatic impairment (Child-Pugh B eller C) prieller to initiating therapy with MAVYRET including some patients repellerted as having compensated Cirrhose with mild liver impairment (Child-Pugh A) at baseline but with a prieller decompensation event (i.e. prieller histellery af ascites variceal bleeding encephalopathy). Rare cases af hepatic decompensation/failure were repellerted in patients without Cirrhose eller with compensated Cirrhose (Child-Pugh A); many af these patients had evidence af pellertal hypertension. Events also occurred in patients taking a concomitant medication not recommended feller coadministration eller in patients with confounding factellers such as serious liver-related medical eller surgical comellerbidities. Cases typically occurred within the first 4 weeks af treatment (median af 27 days).

Hos patienter med kompenseret cirrhose (børnepugh A) eller bevis for avanceret leversygdom, såsom portalhypertension, udfører leverlaboratorietest som klinisk indikeret; og monitor for tegn og symptomer på leverdugning, såsom tilstedeværelsen af ​​gulsot ascites lever encephalopati og variceal blødning. Afbryd mavyret hos patienter, der udvikler bevis for leverdugning/fiasko.

MAVYRET is contraindicated in patients with moderate to severe hepatic impairment (Child- Pugh B eller C) eller those with any histellery af prieller hepatic decompensation [see Kontraindikationer Bivirkninger Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Risiko for reduceret terapeutisk effekt på grund af samtidig brug af mavyret med carbamazepin efavirenz indeholdende regimer eller St. John's Wort

Carbamazepin Efavirenz og St. John’s wellert may significantly decrease plasma concentrations af Glecaprevir og Pibrentasvir leading to reduced therapeutic effect af MAVYRET. De use af these agenter with MAVYRET is not recommended.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation ).

Risiko for hepatitis B -virusreaktivering hos patienter møntficeret med HCV og HBV

Informer patienter om, at HBV -reaktivering kan forekomme hos patienter, der er møntficeret med HBV under eller efter behandling af HCV -infektion. Rådgive patienter om at fortælle deres sundhedsudbyder, hvis de har en historie med hepatitis B -virusinfektion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Risiko for leverdugning/svigt hos patienter med bevis for avanceret leversygdom

Rådgive patienter om at søge medicinsk evaluering med det samme for symptomer på forværring af leverproblemer, såsom kvalme af kvalme træthed, der gulfarvning af huden eller den hvide del af øjnene, der bløder eller mærker lettere end normalt forvirringstab af appetitdiarré mørk eller brun urin mørk eller blodig afføring af kvæg af mavepladsen (mave) eller smerter i den øverste højre side af stommen i området Søvnighed eller kaster afføring af blod ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Lægemiddelinteraktioner

Informer patienter om, at Mavyret kan interagere med nogle lægemidler; Derfor bør patienter rådes til at rapportere til deres sundhedsudbyder brugen af ​​enhver receptpligtig medicinsk receptpligtig medicin eller urteprodukter [se Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Lægemiddelinteraktioner ].

Administration

For mavyret orale pellets rådgiver patienter eller plejere om at læse og følge instruktionerne til brug til forberedelse af den korrekte dosis [se Dosering og administration ].

Informer patienter om, at det er vigtigt at tage alle tre tabletter på samme tid en gang dagligt med mad som anført. Informer patienter om, at det er vigtigt ikke at gå glip af eller springe doser over og tage mavyret i den varighed, der anbefales af lægen [se Dosering og administration ].

Hvis en dosis går glip af, og den er:

• Mindre end 18 timer fra den sædvanlige tid, som Mavyret burde have været taget - rådgiver patienten til at tage dosis så hurtigt som muligt og derefter tage den næste dosis på det sædvanlige tidspunkt.
• Mere end 18 timer fra den sædvanlige tid, som Mavyret burde have været taget - rådgiver patienten om ikke at tage den ubesvarede dosis og tage den næste dosis på det sædvanlige tidspunkt.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Karcinogenese og mutagenese

Glecaprevir og pibrentasvir var ikke genotoksiske i et batteri på In vitro eller forgæves Assays inklusive bakteriel mutagenicitetskromosomafvigelse ved anvendelse af humane perifere blodlymfocytter og forgæves gnaver mikronukleus assays.

Karcinogenicitetsundersøgelser med Glecaprevir og Pibrentasvir er ikke blevet udført.

Værdiforringelse af fertiliteten

Ingen effekter på parring af kvindelig eller mandlig fertilitet eller tidlig embryonal udvikling blev observeret i gnavere ved op til den højeste testede dosis. Systemiske eksponeringer (AUC) til Glecaprevir og Pibrentasvir var henholdsvis ca. 63 og 102 gange højere end eksponeringen hos mennesker i den anbefalede dosis.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Ingen tilstrækkelige menneskelige data er tilgængelige for at fastslå, om Mavyret udgør en risiko for graviditetsresultater. I dyreforgivelsesundersøgelser blev der ikke observeret ugunstige udviklingseffekter, da komponenterne i Mavyret blev administreret separat under organogenese ved eksponeringer op til 53 gange (rotter; Glecaprevir) eller 51 og 1,5 gange (mus og kaniner; Data ). No definitive conclusions regarding potential developmental effects af glecaprevir could be made in rabbits since the highest achieved glecaprevir exposure in this species was only 7% (0.07 times) af the human exposure at the recommended dosis. Dere were no effects with either compound in rodent pre/post-natal developmental studies in which maternal systemic exposures (AUC) to Glecaprevir og Pibrentasvir were approximately 47 og 74 times respectively the exposure in humans at the recommended dosis (see Data ).

De background risk af majeller birth defects og miscarriage feller the indicated population is unknown. In the U.S. general population the estimated background risk af majeller birth defects og miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% og 15% to 20% respectively.

Data

Glecaprevir

Glecaprevir was administered ellerally to pregnant rats (up to 120 mg/kg/day) og rabbits (up to 60 mg/kg/day) during the period af ellerganogenesis (gestation days (GD) 6 til 18 og GD 7 to 19 respectively). No adverse embryo-fetal effects were observed in rats at dosis levels up to 120 mg/kg/day (53 times the exposures in humans at the recommended human dosis (RHD)). In rabbits the highest glecaprevir exposure achieved was 7% (0.07 times) af the exposure in humans at RHD. As such data in rabbits during ellerganogenesis are not available feller glecaprevir systemic exposures at eller above the exposures in humans at the RHD.

I den før/post-fødsel-udviklingsundersøgelse hos rotter blev Glecaprevir administreret oralt (op til 120 mg/kg/dag) fra GD 6 til laktationsdag 20. Der blev ikke observeret nogen virkninger ved moderseksponeringer 47 gange eksponeringerne hos mennesker ved RHD.

Pibbrentas

Pibbrentas was administered ellerally to pregnant mice og rabbits (up to 100 mg/kg/day) during the period af ellerganogenesis (GD 6 til 15 og GD 7 to 19 respectively). No adverse embryo-fetal effects were observed at any studied dosis level in either species. De systemic exposures at the highest dosiss were 51 times (mice) og 1.5 times (rabbits) the exposures in humans at the RHD.

I den før/post-fødsel-udviklingsundersøgelse i mus blev pibrentasvir administreret oralt (op til 100 mg/kg/dag) fra GD 6 til laktation dag 20. Der blev ikke observeret nogen virkninger ved moderseksponeringer ca. 74 gange eksponeringerne hos mennesker ved RHD.

Amning

Risikooversigt

Det vides ikke, om komponenterne i Mavyret udskilles i human modermælk, der påvirker produktion af human mælke eller har effekter på det ammede spædbarn. Når de blev administreret til ammende gnavere, var komponenterne i Mavyret til stede i mælk uden indflydelse på vækst og udvikling observeret i sygeplejepersonalet (se Data ).

De developmental og health benefits af breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need feller MAVYRET og any potential adverse effects on the breastfed child from MAVYRET eller from the underlying maternal condition.

Data

Der blev ikke observeret nogen signifikante effekter af Glecaprevir eller PibrentasVIR på vækst og post-fødseludvikling i sygeplejepenge i de højeste doser, der blev testet (120 mg/kg/dag for Glecaprevir og 100 mg/kg/dag for pibrentasvir). Mødre systemisk eksponering (AUC) for Glecaprevir og Pibrentasvir var ca. 47 eller 74 gange eksponeringen hos mennesker ved RHD. Systemisk eksponering hos sygeplejepenge på post-fødsel dag 14 var ca. 0,6 til 2,2 % af moderens eksponering for Glecaprevir og cirka en fjerdedel til en tredjedel af moderens eksponering for Pibrentasvir.

Glecaprevir eller pibrentasvir blev administreret (enkelt dosis; 5 mg/kg oral) til ammende rotter 8 til 12 dage efter fødsel. Glecaprevir i mælk var 13 gange lavere end i plasma og pibrentasvir i mælk var 1,5 gange højere end i plasma. Forældremedicin (Glecaprevir eller Pibrentasvir) repræsenterede størstedelen (> 96%) af det samlede lægemiddelrelaterede materiale i mælk.

Pædiatrisk brug

Ingen doseringsjustering af mavyret er påkrævet hos pædiatriske patienter 12 år og ældre eller vejer mindst 45 kg. Den anbefalede dosering af mavyret hos pædiatriske patienter 3 til mindre end 12 år er baseret på vægt [se Dosering og administration Klinisk farmakologi og Kliniske studier ].

De safety efficacy og pharmacokinetics af MAVYRET in HCV GT1 2 3 eller 4 infected pediatric patients 3 years og older is based on data from an open-label trial in 127 subjects without Cirrhose aged 3 years to less than 18 years who were either treatment-naïve (n=114) eller treatment-experienced (n=13) og received MAVYRET feller 8 12 eller 16 uger (DELLERA-Part 1 og Part 2). De adverse reactions observed in subjects 3 years to less than 18 years af age were consistent with those observed in clinical trials af MAVYRET in adults with the exception af vomiting rash og abdominal pain upper which were observed mellere frequently in pediatric subjects less than 12 years af age compared to adults [see Bivirkninger ].

De efficacy results observed in this trial were consistent with those observed in clinical trials af MAVYRET in adults [see Kliniske studier ].

Hos pædiatriske patienter med cirrhosehistorie om en nyre- og/eller levertransplantation eller HCV GT5 eller 6 -infektion Sikkerheden og effektiviteten af ​​mavyret understøttes af den sammenlignelige Glecaprevir og Pibrentasvir -eksponeringer, der er observeret mellem pædiatriske emner og voksne [se Klinisk farmakologi ].

De safety og effectiveness af MAVYRET in children less than 3 years af age have not been studied.

Geriatrisk brug

I kliniske forsøg med Mavyret var 328 forsøgspersoner i alderen 65 år og derover (14% af det samlede antal forsøgspersoner i fase 2 og 3 kliniske forsøg), og 47 forsøgspersoner var 75 år og derover (2%). Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse forsøgspersoner og yngre forsøgspersoner og andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i svar mellem de ældre og yngre forsøgspersoner. Ingen doseringsjustering af mavyret er berettiget hos geriatriske patienter [se Klinisk farmakologi ].

Nedskærmning af nyren

Ingen doseringsjustering af mavyret er påkrævet hos patienter med mild moderat eller alvorlig nedsat nyrefunktion, inklusive dem på dialyse [se Klinisk farmakologi og Kliniske studier ].

Leverskrivning i leveren

Ingen doseringsjustering af mavyret er påkrævet hos patienter med mild leverfunktion (børnepugh A). Mavyret er ikke blevet evalueret og er kontraindiceret hos HCV-inficerede patienter med moderat eller alvorlig leverfunktion (børn-Pugh B eller Child-Pugh C) eller dem med enhver historie med forudgående leverdugning [se Kontraindikationer ]. Postmarketing cases af hepatic decompensation/failure have been repellerted in these patients [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Higher exposures af both Glecaprevir og Pibrentasvir occur in subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) [see Klinisk farmakologi ].

Mennesker, der injicerer lægemidler (PWID) og dem på medicinassisteret behandling (MAT) til opioidanvendelsesforstyrrelse

Ingen doseringsjustering af mavyret er påkrævet i PWID eller dem, der er på MAT for opioidanvendelsesforstyrrelse. I kliniske forsøg med mavyret var sikkerheden og effektiviteten ens mellem forsøgspersoner, der selvidentificerede som nuværende/nylige PWID dem, der var tidligere PWID, og ​​dem, der ikke rapporterede historie om injektionsmedicinbrug. Sikkerheden og effektiviteten af ​​Mavyret var også ens mellem emner, der rapporterede samtidig måtten til opioidanvendelsesforstyrrelse og dem, der ikke rapporterede samtidig mat [se Bivirkninger Lægemiddelinteraktioner og Kliniske studier ].

Overdoseringsoplysninger til Mavyret

I tilfælde af overdosering skal patienten overvåges for tegn og symptomer på toksiciteter. Passende symptomatisk behandling skal indføres øjeblikkeligt. Glecaprevir og pibrentasvir fjernes ikke signifikant ved hæmodialyse.

Doxorubicinhydrochlorid

Kontraindikationer for Mavyret

• MAVYRET is contraindicated in patients with moderate eller severe hepatic impairment (Child-Pugh B eller C) eller those with any histellery af prieller hepatic decompensation [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].
• MAVYRET is contraindicated with Atazanavir eller Rifampin [see Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Klinisk farmakologi feller Mavyret

Handlingsmekanisme

Handlingsmekanisme

MAVYRET is a fixed-dosis combination af Glecaprevir og Pibrentasvir which are direct-acting Antiviral agenter against the hepatitis C virus [see Mikrobiologi ].

Farmakodynamik

Hjertelektrofysiologi

De effect af dosiss up to glecaprevir 600 mg (2 times the recommended dosage) with dosiss up to pibrentasvir 240 mg (2 times the recommended dosage) on QTc interval was evaluated in an active-controlled (moxifloxacin 400 mg) thellerough QT study. At 20-fold af glecaprevir og 5- fold af pibrentasvir therapeutic concentrations the Glecaprevir og Pibrentasvir combination does not prolong the QTc interval to any clinically relevant extent.

Farmakokinetik

De pharmacokinetic properties af the components af MAVYRET in healthy subjects are provided in Table 7. De steady-state pharmacokinetic parameters af Glecaprevir og Pibrentasvir in HCV-infected subjects without Cirrhose are provided in Table 8. Feller pellets relative to tablets in healthy adult subjects under non-fasting conditions geometric mean ratios (GMRs) af Glecaprevir og Pibrentasvir Cmax were 0.664 og 1.137 AUCinf were 0.795 og 1.219 og C24 were 0.917 og 1.174. Dese differences were not considered clinically significant.

Tabel 7. Farmakokinetiske egenskaber af komponenterne i Mavyret i raske forsøgspersoner

Tabel 8. Farmakokinetiske parametre for stabil tilstand af Glecaprevir og Pibrentasvir efter administration af Mavyret i ikke-cirrhotiske HCV-inficerede emner

Specifikke populationer

Pædiatriske patienter

De pharmacokinetics af Glecaprevir og Pibrentasvir were determined in HCV-infected pediatric subjects 3 years af age og older receiving a daglig dosis af MAVYRET as described below in Table 9. GMRs af Glecaprevir og Pibrentasvir Cmax og AUC24 in HCV-infected pediatrics vs. adults ranged from 1.58-2.68 og 0.965-1.64 respectively. GMRs af glecaprevir Ctrough ranged from 0.292-0.954 og GMRs af pibrentasvir Ctrough ranged from 0.794-1.93. All pediatric Glecaprevir og Pibrentasvir PK parameter values fell within the range observed in adult subjects. Dese differences were not considered clinically significant.

De pharmacokinetics af Glecaprevir og Pibrentasvir have not been established in children less than 3 years af age.

Tabel 9. Farmakokinetiske parametre for Glecaprevir (GLE) og Pibrentasvir (PIB) i HCV -inficerede pædiatriske personer

Emner med nedsat nyrefunktion

Glecaprevir og pibrentasvir AUC were increased ≤ 56% in non-HCV infected subjects with mild moderate severe eller end-stage renal impairment (GFR estimated using Modification af Diet in Renal Disease) not on dialysis compared to subjects with nellermal renal function. Glecaprevir og pibrentasvir AUC were similar with og without dialysis (≤ 18% difference) in dialysis-dependent non-HCV infected subjects. In HCV-infected subjects 86% higher glecaprevir og 54% higher pibrentasvir AUC were observed feller subjects with end stage renal disease with eller without dialysis compared to subjects with nellermal renal function.

Motiver med nedsat leverfunktion

Efter administration af mavyret i HCV-inficerede forsøgspersoner med kompenseret cirrhose (børnepugh A) eksponering af Glecaprevir var cirka 2 gange og pibrentasvir-eksponering svarede til ikke-cirrhotiske HCV-inficerede personer.

Ved den kliniske dosis sammenlignet med ikke-HCV-inficerede forsøgspersoner med normal leverfunktion var Glecaprevir AUC 100% højere hos børn-pugh B-forsøgspersoner og steg 11 gange i børn-pugh c-emner. Pibrentasvir AUC var 26% højere hos børn-pugh B-forsøgspersoner og 114% højere hos børn i børn.

Alder/køn/race/kropsvægt

Der blev ikke observeret klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken i Glecaprevir eller Pibrentasvir baseret på alder (12-88 år) kønsløb/etnicitet eller kropsvægt (45 kg eller mere). Patienter under 12 år og vejer mindre end 45 kg doseres baseret på kropsvægt [se Dosering og administration ].

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser blev udført med Glecaprevir/Pibrentasvir og andre lægemidler, der sandsynligvis vil blive coadministreret og med lægemidler, der ofte bruges som sonder til farmakokinetiske interaktioner. Tabel 10 og 11 Resumér de farmakokinetiske virkninger, når Glecaprevir/Pibrentasvir blev coadministreret med andre lægemidler, der viste potentielt klinisk relevante ændringer. Der forventes ikke signifikante interaktioner, når mavyret administreres med substrater af CYP3A CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 UGT1A1 eller UGT1A4.

Tabel 10. Lægemiddelinteraktion: Ændringer i farmakokinetiske parametre for Glecaprevir (GLE) eller Pibrentasvir (PIB) i nærvær af coadministreret stof

Tabel 11. Lægemiddelinteraktioner: Farmakokinetiske parametre for coadministreret lægemiddel i nærvær af kombination af Glecaprevir/Pibrentasvir (GLE/PIB)

Mikrobiologi

Handlingsmekanisme

Glecaprevir

Glecaprevir is an inhibiteller af the HCV NS3/4A protease which is necessary feller the proteolytic cleavage af the HCV encoded polyprotein (into mature fellerms af the NS3 NS4A NS4B NS5A og NS5B proteins) og is essential feller viral replication. In a Biokemisk Assay Glecaprevir inhiberede den proteolytiske aktivitet af rekombinant NS3/4A -enzymer fra kliniske isolater af HCV -genotyper 1A 1B 2A 2B 3A 4A 5A og 6A med IC ₅₀ værdier i området fra 3,5 til 11,3 nm.

Pibbrentas

Pibbrentas is an inhibiteller af HCV NS5A which is essential feller viral RNA replication og virion assembly. De mechanism af action af pibrentasvir has been characterized based on cell culture Antiviral Kortlægning af aktivitet og lægemiddelresistensskortlægning.

Antiviral aktivitet

I HCV Replicon Assays havde Glecaprevir median EC ₅₀ Værdier på 0,08-4,6 nm mod laboratorie- og kliniske isolater fra undertyper 1A 1B 2A 2B 3A 3B 4A 4D 5A og 6A. Pibrentasvir havde median EC ₅₀ Værdier på 0,5-15,6 PM mod laboratorium og kliniske isolater fra undertyper 1A 1B 2A 2B 3A 3B 4A 4B 4D 5A 6A 6E og 6P.

Kombination af antiviral aktivitet

Evaluering af kombination af Glecaprevir og Pibrentasvir viste ingen antagonisme i antiviral aktivitet i HCV -genotype 1 replikoncellekulturassays.

Modstand

I cellekultur

Valg af HCV -genotype 1A 1B 2A 3A 4A eller 6A replikoner for reduceret følsomhed for Glecaprevir resulterede i fremkomsten af ​​aminosyresubstitutioner oftest ved NS3 -positioner A156 eller D/Q168. Individuelle substitutioner ved NS3-aminosyreposition A156 introduceret i HCV-replikoner ved stedstyret mutagenese forårsagede generelt de største reduktioner (> 100- gange) i følsomhed for Glecaprevir. Individuelle substitutioner ved NS3-position D/Q168 havde forskellige effekter på Glecaprevir-følsomhed afhængigt af HCV-genotype/subtype og specifik aminosyreændring med de største reduktioner (> 30 gange) observeret i genotyper 1a (D168F/Y) 3A (Q168R) og 6A (D168A/G/H/V/Y). Kombinationer af NS3 Y56H plus D/Q168 -substitutioner resulterede i større reduktioner i Glecaprevir -følsomhed. En NS3 Q80R-substitution i genotype 3A forårsagede en 21-fold reduktion i Glecaprevir-følsomhed, mens Q80-substitutioner i genotyper 1A og 1B (inklusive genotype 1A Q80K) ikke reducerede Glecaprevir-følsomheden. Individuelle aminosyresubstitutioner forbundet med resistens over for andre HCV -proteaseinhibitorer ved position 36 43 54 55 56 155 166 eller 170 i NS3 reducerede generelt ikke modtagelighed for Glecaprevir.

Valg af HCV -genotype 1a 2a eller 3A -replikoner for reduceret følsomhed over for pibrentasvir resulterede i fremkomsten af ​​aminosyresubstitutioner ved kendt NS5A -hæmmerresistanceassesocierede positioner inklusive Q30D/deletion y93d/h/n eller h58d y93H i genotype 1A -replicons f28S M31i eller p29 2A replikoner og Y93H i genotype 3A -replikoner. Størstedelen af ​​individuelle aminosyresubstitutioner forbundet med resistens over for andre HCV NS5A -hæmmere i positioner 24 28 30 31 58 92 eller 93 i NS5A reducerede ikke modtageligheden for Pibrentasvir. Individuelle NS5A-aminosyresubstitutioner, der reducerede modtageligheden for PibrentasVIR, inkluderer M28G eller Q30D i en genotype 1A-replikon (henholdsvis 244- og 94-fold) og p32-deletion i en genotype 1B-replikon (1036-fold). Nogle kombinationer af to eller flere NS5A-hæmmerresistensassocierede aminosyresubstitutioner kan resultere i større reduktioner i Pibrentasvir-følsomheden. I en genotype 3B replikon Replicon tilstedeværelsen af ​​naturligt forekommende polymorfismer K30 og M31 i NS5A reducerede følsomheden for Pibrentasvir med 24 gange i forhold til aktiviteten af ​​Pibrentasvir i en genotype 3A-replikon. Introduktion af en NS5A Y93H-substitution i en genotype 3B-replicon reducerede yderligere modtagelighed for Pibrentasvir med 6336 gange.

I kliniske studier

Undersøgelser i behandlingsnaive og (PEG) interferon ribavirin og/eller sofosbuvir behandling- erfarne emner med eller uden cirrhose

I samlede analyser af NS3/4A PI- og NS5A-inhibitor-naive personer, der modtog mavyret i 8 12 eller 16 uger i registreringsfasen 2 og 3 kliniske studier (inklusive ekspedition-2 og Magellan-2), blev behandling af behandling af behandlingsembestand 2 20-infektioner, der oplevede virologiske svigt (2 med genotype 1 2 med genotype 2 20 med Generalyer med genstande). Ingen forsøgspersoner med HCV -genotype 4 5 eller 6 infektion oplevede virologisk svigt.

Blandt de to genotype 1-inficerede forsøgspersoner, der oplevede virologisk svigt, havde begge forsøgspersoner en undertype 1A-infektion. Et individ havde behandlingsvækstsubstitutioner A156V i NS3 og Q30R L31M og H58D i NS5A (Q30R og L31M blev også påvist ved en lav frekvens ved baseline). Et individ havde behandlingsvingen Q30R og H58D (mens Y93N var til stede ved baseline og efterbehandling) i NS5A.

Blandt de to genotype 2-inficerede forsøgspersoner, der oplevede virologisk svigt, havde begge forsøgspersoner en subtype 2A-infektion, og der blev ikke observeret nogen behandlingsvækstsubstitutioner i NS3 eller NS5A.

3 dage i amsterdam

Blandt de 20 genotype 3-inficerede forsøgspersoner, der oplevede virologiske svigtbehandlingsmæssige NS3-substitutioner Y56H/N Q80K/R A156G eller Q168L/R blev observeret i 13 forsøgspersoner. A166S eller Q168R var til stede ved baseline og efterbehandling hos 5 personer. Behandlingsmæssige NS5A-substitutioner S24F M28G/K A30G/K L31F P58T eller Y93H blev observeret hos 17 forsøgspersoner og 14 forsøgspersoner havde A30K (n = 9) eller Y93H (n = 6) ved baseline og efterbehandling.

Undersøgelser i forsøgspersoner med eller uden cirrhose, der var behandlingsoplevet til NS3/4A-protease og/eller NS5A-hæmmere

Behandling-opstående resistensanalyser blev udført for 11 HCV-genotype 1-inficerede personer (10 genotype 1A 1-genotype 1B) med tidligere NS3/4A PI eller NS5A-hæmmerbehandlingsoplevelse, der oplevede virologisk fiasko med mavyret med eller uden ribavirin i MAGELLAN-1-undersøgelsen. Behandling-opstående NS3-substitutioner V36A/M Y56H R155K/T A156G/T/V eller D168A/T blev observeret i 73% (8/11) af forsøgspersoner. Ni af 10 forsøgspersoner (90% ikke inklusive et individ, der mangler NS5A-data ved fiasko) havde behandlingsvingern NS5A-substitutioner M28A/g (eller L28M for genotype 1b) p29Q/R Q30K/R H58D eller Y93H/N. Alle 11 forsøgspersoner havde også NS5A-hæmmerresistensassocierede substitutioner påvist ved baseline, og 7/11 havde NS3 PI-resistensassocierede substitutioner påvist ved baseline (se krydsresistens for virkningen af ​​baseline-resistensassocierede substitutioner på behandlingsrespons for NS3/4A PI eller NS5A-inhibitor-behandlingsudviklede patienter).

Effekt af baseline HCV-aminosyre-polymorfismer på behandlingsrespons (NS3/4A PI- og NS5A-hæmmer-naive personer)

En samlet analyse af NS3/4A PI- og NS5A-hæmmer-naive personer, der modtog mavyret i fase 2 og fase 3-kliniske undersøgelser, blev udført for at identificere HCV-undertyper repræsenteret og undersøge forbindelsen mellem baseline-aminosyrepolymorfismer og behandlingsresultat. Baseline-polymorfismer i forhold til en subtype-specifik referencesekvens ved resistensassocierede aminosyrepositioner 155 156 og 168 i NS3 og 24 28 30 31 58 92 og 93 i NS5A blev evalueret ved en 15% detektionstærskel ved næste generations sekvensering. Blandt forsøgspersoner, der modtog mavyret i 8- 12- eller 16 ugers baseline-polymorfismer i NS3, blev detekteret i 1% (9/845) 1% (3/398) 2% (10/613) 1% (2/164) 42% (henholdsvis 13/31) og 3% (1/34) af emner med HCV-genotype 1 3 4 5 og 6. Ingen baseline -polymorfismer blev påvist ved NS3 -aminosyreposition 156 på tværs af alle genotyper. Baseline -polymorfismer i NS5A blev påvist i 27% (225/841) 80% (331/415) 22% (136/615) 50% (80/161) 13% (4/31) og 54% (20/37) af individer med HCV -genotype 1 2 3 4 5 og 6 infektion.

Genotype 1 2 4 5 og 6

Baseline HCV -polymorfismer i genotyper 1 2 4 5 og 6 havde ingen indflydelse på behandlingsresultatet.

Genotype 3

I registreringsforsøg var HCV-undertype 3A den dominerende genotype 3 subtype samlet og blev påvist i> 99% af den amerikanske genotype 3-inficerede individer. Blandt behandlingsnaive genotype 3A-inficerede individer uden cirrhose, der modtog mavyret i 8 uger, blev en NS5A A30K-polymorfisme påvist i 10% (18/179) af forsøgspersoner, hvoraf 78% (14/18) opnåede SVR12. Begrænsede data er tilgængelige for at karakterisere virkningen af ​​A30K-polymorfismen i genotype 3A-inficerede personer med cirrhose (n = 3, der modtog mavyret i 8 uger, opnåede alle SVR12) eller tidligere behandlingsoplevelse (n = 1, der modtog mavyret i 16 uger tilbagefald). I de samlede fase 2- og fase 3-forsøg inklusive efterregistrationsforsøg Expedition-8 Voyage-1 og Voyage-2 94% (15/16) af genotype 3A-inficerede personer med Y93H i NS5A ved baseline, der modtog de anbefalede Mavyret-regimens opnåede SVR12. I Magellan-2 (post-transplantationsemner) blev SVR12 opnået i 2 af 3 (67%) genotype 3-inficerede personer med NS5A Y93H baseline-polymorfisme. I Voyage-1- og Voyage-2-forsøgene, der blev udført i Kina Singapore og Sydkorea 50% (20/40) af genotype 3-inficerede forsøgspersoner havde undertype 3B, hvor 14 (70%) opnåede SVR12 med mavyret-varigheder på 8 12 eller 16 uger [se Kliniske studier ]. De naturally occurring NS5A K30 og M31 polymellerphisms were detected in 95% (19/20) og 100% (20/20) af genotype 3b-infected subjects.

Krydsresistens

Baseret på resistensmønstre, der er observeret i cellekultur-replikonundersøgelser og HCV-inficerede personer, er krydsresistensen mulig mellem Glecaprevir og andre HCV NS3/4A PI'er og mellem pibrentasvir og andre HCV NS5A-hæmmere. Krydsresistens forventes ikke mellem mavyret og sofosbuvir (PEG) interferon eller ribavirin.

I Magellan-1-undersøgelsen blev HCV-genotype 1-inficerede forsøgspersoner, der havde mislykkedes forudgående behandling med NS3/4A-protease og/eller NS5A-hæmmere, behandlet med mavyret i 12 eller 16 uger. Baseline -sekvenser blev analyseret ved næste generations sekventering ved en 15% detektionsgrænse.

Blandt 23 NS3/4A PI-erfarne/NS5A-hæmmer-naive forsøgspersoner, der modtog mavyret i 12 uger i Magellan-1 (ekskl. 2 ikke-virologiske svigtfejlpersoner) 2 personer havde hver baseline NS3 R155K eller D168E/V-substitutioner; Alle 23 forsøgspersoner opnåede SVR12.

Among NS5A inhibitor-experienced/PI-naive subjects who received MAVYRET for 16 weeks baseline NS5A resistance-associated substitutions [R30Q (n=1) Y93H/N (n=5) M28A Q30R (n=1) Q30H Y93H (n=1) Q30R L31M (n=2) L31M H58P (n=1)] were detected I 73% (11/15) af personer med tilgængelige data, hvor 91% (10/11) opnåede SVR12. Det ikke-SVR12-emne oplevede virologisk svigt på behandlingen og havde en genotype 1A-infektion med baseline NS5A Q30R og L31M-substitutioner.

Persistens af modstandsassocierede substitutioner

Data on the persistence af Glecaprevir og Pibrentasvir resistance-associated substitutions are not available. NS5A resistance-associated substitutions observed in patients treated with other NS5A inhibitellers have been found to persist feller longer than 1 year. In patients treated with other NS3/4A PI viral populations with NS3 resistance-associated substitutions have been found to decline in some patients through post-treatment weeks 24 og 48. De long-term clinical impact af the emergence eller persistence af virus containing glecaprevir eller pibrentasvir resistanceassociated substitutions is unknown.

Kliniske studier

Beskrivelse af kliniske forsøg

Tabel 12 Opsummerer de kliniske forsøg, der blev udført for at understøtte effektiviteten af ​​Mavyret i personer med HCV-genotype 1 2 3 4 5 eller 6 infektion og kompenseret leversygdom (inklusive børnepugh en cirrhose) i henhold til behandlingshistorik og cirrhose-status.

Tabel 12. Clinical Trials Conducted with MAVYRET in Subjects with HCV -genotype 1 2 3 4 5 eller 6 Infection og Compensated Liver Disease

Serum HCV RNA-værdier blev målt under de kliniske forsøg under anvendelse af Roche Cobas Ampliprep/Cobas Taqman HCV-test (version 2.0) med en nedre grænse for kvantificering (LLOQ) på 15 IU/ml (undtagen Surveyor-2, der brugte Roche Cobas TaqMan realtidsstranscriptase-PCR (RT-PCR) assaymor-2.0 med en LLOQ af 4 Iu/ml). Det primære endepunkt på tværs af alle kliniske forsøg blev vedvarende virologisk respons (SVR12) defineret som HCV RNA mindre end LLOQ 12 uger efter afslutningen af ​​behandlingen. Tilbagefald blev defineret som HCV RNA ≥ LLOQ efter end-af-behandlingsrespons blandt personer, der afsluttede behandlingen. Personer med manglende HCV-RNA-data, såsom dem, der blev ophørt på grund af et bivirkningsemne, der blev abstinens eller blev tabt til opfølgning, blev talt som SVR12-fejl.

Demografi og basislinjekarakteristika for kliniske forsøg hos voksne, der var behandlings- eller behandlingsoplevet til (PEG) interferon ribavirin og/eller sofosbuvir (PRS) uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose (børnepugh A)

Af de 2152 forsøgspersoner uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose, der var behandlingsnaive eller behandlingsoplevet til kombinationer af (PEG) interferon ribavirin og/eller sofosbuvir (PRS) behandlet i registreringsundersøgelserne eksklusive ekspedition-4 og Magellan-1 Medianalderen var 54 år (rækkevidde: 19 til 88); 73% var behandlingsnaive 27% var PRS-behandling, der blev undersøgt; 39% var HCV -genotype 1; 21% var HCV -genotype 2; 29% var HCV -genotype 3; 7% var HCV -genotype 4; 4% var HCV -genotype 5 eller 6; 13% var ≥65 år; 54% var mandlige; 5% var sorte; 12% havde cirrhose; 20% havde et kropsmasseindeks på mindst 30 kg pr. M ² ; og median baseline HCV RNA -niveau var 6,2 log10 IE/ml.

Behandlingsnaive eller PRS-behandlingsopleverede voksne med HCV-genotype 1 2 4 5 eller 6 infektion uden cirrhose

De efficacy af MAVYRET in subjects who were treatment-naive eller treatment-experienced to combinations af (peg)interferon ribavirin og/eller safosbuvir (PRS) with genotype 1 2 4 5 eller 6 chronic HCV infection without Cirrhose was studied in three trials using an 8-week duration: ENDURANCE-1 Endurance-56 og Landmåler-2 [(Part 2 og Part 4)].

Endurance-1 var en randomiseret (1: 1) open-label multinational forsøg, der sammenlignede effektiviteten af ​​8 ugers behandling med Mavyret versus 12 ugers behandling hos personer uden cirrose med genotype 1-infektion med eller uden HIV-1 co-infektion (n = 33 co-inficeret). Tabel 13 Præsenterer SVR12 i mavyret-behandlet genotype 1-inficerede forsøgspersoner til 8-ugers behandlingsarm. På grund af numerisk lignende effektivitet anbefales mavyret i 8 uger til behandlingsnaive og PRS-behandlingsfarlige genotype 1-personer uden cirrhose snarere end 12 uger [se Dosering og administration ].

Tabel 13. ENDURANCE-1: Efficacy in Treatment-Naive og PRS Treatment-Experienced Adults with HCV -genotype 1 Infection without Cirrhosis

De SVR12 data from the open-label trials Landmåler-2 (Parts 2 og 4) og ENDURANCE- 56 are pooled by genotype where appropriate in Table 14 feller ease af display.

Tabel 14. Surveyor-2 (del 2 og del 4) og Endurance-5 6: Effektivitet i behandlingsnaive og PRS-behandlingsopleverede voksne med HCV-genotyper 2 4 5 eller 6 infektion uden cirrhose

Behandlingsnaive voksne med HCV-genotype 1-6-infektion med kompenseret cirrhose eller PRS-behandlingsopleverede voksne med HCV-genotype 1 2 4 5 eller 6 infektion med kompenseret cirrhose

De efficacy af MAVYRET in treatment-naive subjects with genotype 1 2 3 4 5 eller 6 chronic HCV infection og compensated Cirrhose (Child-Pugh A) was studied in EXPEDITION-8 a single-arm open-label trial in 343 subjects who received MAVYRET feller 8 uger.

Tabel 15. Ekspedition-8: Effektivitet hos behandlingsnaive voksne med HCV-genotype 1 2 3 4 5 eller 6 infektion med kompenseret cirrhose

De efficacy af MAVYRET in treatment-naive eller PRS treatment-experienced subjects with genotype 1 2 4 5 eller 6 chronic HCV infection with compensated Cirrhose (Child-Pugh A) was studied in EXPEDITION-1 a single-arm open-label trial which included 146 subjects (TN N=110 TE-PRS N=36) treated with MAVYRET feller 12 uger og in ENDURANCE-5 6 an open-label trial in 84 subjects (TN N= 76 TE-PRS N=8) with genotype 5 eller 6 chronic HCV infection 9 af whom had compensated Cirrhose (GT5 N=3 GT6 N=6) og received MAVYRET feller 12 uger.

Tabel 16. Ekspedition-1 og Endurance-5 6: Effektivitet i behandlingsnaive og PRS-behandlingsfarlige voksne med HCV-genotype 1 2 4 5 eller 6 infektion med kompenseret cirrhose

Behandlingsnaive eller PRS-behandlingsopleverede voksne med HCV-genotype 3-infektion uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose

De efficacy af MAVYRET in subjects who were treatment-naive eller treatment-experienced to combinations af (peg)interferon ribavirin og/eller safosbuvir (PRS) with genotype 3 chronic HCV infection without Cirrhose eller with compensated Cirrhose was studied in Endurance-3 EXPEDITION-8 og in Landmåler-2 Part 3. Subjects with genotype 3 HCV infection were also included in two Asian regional studies VOYAGE-1 og VOYAGE-2.

Endurance-3 was a partially-rogomized open-label active-controlled trial in treatmentnaive subjects without Cirrhose. Subjects were rogomized (2:1) to either MAVYRET feller 12 uger eller to the combination af safosbuvir og daclatasvir feller 12 uger; subsequently the trial included a third non-rogomized arm with MAVYRET feller 8 uger. De SVR12 data are summarized in Table 17. Due to numerically similar efficacy MAVYRET is recommended feller 8 uger feller treatment-naive genotype 3 subjects without Cirrhose rather than 12 uger [see Dosering og administration ].

Tabel 17. Endurance-3: Effektivitet i behandlingsnaive HCV-genotype 3-inficerede voksne uden cirrhose

De efficacy af MAVYRET in subjects who were treatment-naive with genotype 3 chronic HCV infection og compensated Cirrhose was studied in EXPEDITION-8. De SVR12 rate af the treatment-naive subjects with genotype 3 og compensated Cirrhose was 95% (60/63) og one subject experienced virologic relapse [see Behandlingsnaive voksne med HCV-genotype 1-6-infektion med kompenseret cirrhose eller PRS-behandlingsopleverede voksne med HCV-genotype 1 2 4 5 eller 6 infektion med kompenseret cirrhose ].

Landmåler-2 Part 3 was an open-label trial rogomizing PRS treatment-experienced subjects with genotype 3 infection without Cirrhose to 16-weeks af treatment. In addition the trial evaluated the efficacy af MAVYRET in PRS treatment-experienced genotype 3-infected subjects with compensated Cirrhose feller a 16-week duration. Among PRS treatment-experienced subjects treated with MAVYRET feller 16 uger 49% (34/69) had failed a previous regimen containing safosbuvir.

Tabel 18. Surveyor-2 Del 3: Effektivitet i PRS-behandlingsfarlige HCV-genotype 3-inficerede voksne uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose

Personer med genotype 3B-infektion i Voyage-1 og Voyage-2

De efficacy af MAVYRET in subjects with HCV subtype 3b infection was evaluated in the VOYAGE-1 og VOYAGE-2 trials. Genotype 3b is a subtype that is uncommon in the U.S. ( <1% af HCV GT3 infections) but has been repellerted in China India og other countries in South og Southeast Asia. VOYAGE-1 og VOYAGE-2 were conducted in China Singapellere og South Kellerea in HCV genotype 1 2 3 4 eller 6 infected subjects without Cirrhose (VOYAGE-1) eller with compensated Cirrhose (VOYAGE-2) who were treatment-naive eller PRS-treatmentexperienced. All subjects without Cirrhose eller with compensated Cirrhose received 8 eller 12 uger af MAVYRET respectively except genotype 3 PRS-treatment-experienced subjects who received 16 uger af MAVYRET.

På tværs af begge forsøg havde forsøgspersoner med HCV-genotype 3B-infektion en numerisk lavere SVR12-hastighed på 70% (14/20) [58% (7/12) for ikke-cirrhotiske personer og 88% (7/8) for individer med kompenseret cirrhose] sammenlignet med personer inficeret med genotype 3A eller andre HCV-genotyper. Alle seks genotype 3B-personer uden SVR12 oplevede virologisk svigt (2 virologisk svigt på behandlingen 4 tilbagefald). SVR12 resulterer i personer med genotype 3a eller andre HCV -genotyper var sammenlignelige med andre forsøg.

Behandlingsnaive og PRS-behandlingsfarlige voksne med CKD-trin 4 og 5 og kronisk HCV-infektion uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose

Expedition-4 var et åbent multicenterforsøg med en enkelt arm til evaluering af sikkerhed og effektivitet hos personer med alvorlig nedsat nyrefunktion (CKD-trin 4 og 5) med kompenseret leversygdom (med og uden børn-pugh en cirrhose). Der var 104 forsøgspersoner, der var tilmeldt 82%, var på hæmodialyse og 53% 15% 11% 19% 1% og 1% blev inficeret med HCV -genotyper 1 2 3 4 5 og 6. Samlet set havde 19% af forsøgspersoner kompenseret cirrhose, og 81% af forsøgspersoner var ikke-cirrhotiske; 58% og 42% af forsøgspersoner var henholdsvis behandlingsnaive og PRS-behandling, der er erfarne. Den samlede SVR12 -sats var 98%, og ingen forsøgspersoner oplevede virologisk svigt. Tilstedeværelsen af ​​nedsat nyrefunktion påvirkede ikke effektiviteten; Ingen dosisjusteringer var påkrævet under forsøget.

Voksne, der er NS5A-hæmmer eller NS3/4A-Protease Inhibitor (PI) -erfaret uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose

Magellan-1 var en randomiseret multipart-open-label-forsøg i 141 genotype 1- eller 4-inficerede forsøgspersoner, der mislykkedes et tidligere regime, der indeholdt en NS5A-hæmmer og/eller NS3/4A PI. Del 1 (n = 50) var et randomiseret forsøg, der undersøgte 12 ugers Glecaprevir 200 mg og pibrentasvir 80 mg Glecaprevir 300 mg og pibrentasvir 120 mg med og uden ribavirin (kun data fra Glecaprevir 300 mg plus pibrentasvir 120 mg uden ribavirin er inkluderet i disse analyser). Del 2 (n = 91) randomiseret genotype 1- eller 4-inficerede individer uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose til 12- eller 16-ugers behandling med mavyret.

Af de 42 genotype 1-inficerede forsøgspersoner behandlet i del 1 og 2, som enten var NS5A-hæmmende kunxperieneret (og behandlet i 16 uger) eller NS3/4A PI-eksperieneret kun (og behandlet i 12 uger) var medianalderen 58 år (rækkevidde: 34 til 70); 40% af forsøgspersonerne var kun NS5atreatment, og 60% blev kun oplevet PI; 24% havde cirrhose; 19% var ≥65 år 69% var mandlige; 26% var sorte; 43% havde et kropsmasseindeks ≥ 30 kg/m ² ; 67% havde baseline HCV RNA -niveauer på mindst 1000000 IE pr. Ml; 79% havde subtype 1a-infektion 17% havde subtype 1B-infektion og 5% havde ikke-1a/1b-infektion.

På grund af højere frekvenser af virologisk svigt og behandlingsvækst-lægemiddelresistens understøtter dataene ikke mærkning til behandling af HCV-genotype 1-inficerede patienter, der er både NS3/4A PI og NS5A-hæmmeropleveret.

Tabel 19. Magellan-1: Effektivitet i HCV-genotype 1-inficerede voksne, der er NS3/4A PI-erfarne eller NS5A-hæmmer-erfaren uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose

Behandlingsnaive eller PRS-behandlingsopleverede voksne med HCV/HIV-1-møntfektion uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose

Expedition-2 var en åben-label-undersøgelse i 153 HCV/HIV-1-coinficerede forsøgspersoner. Personer uden cirrhose modtog mavyret i 8 uger, og forsøgspersoner med kompenseret cirrhose modtog Mavyret i 12 uger. Undersøgelsen omfattede forsøgspersoner, der var HCV-behandlingsnaive eller behandlingsoplevet til kombinationer af (PEG) interferon ribavirin og/eller sofosbuvir med undtagelse af genotype 3-inficerede forsøgspersoner, der alle var alle behandling naive.

Af de 153, der blev behandlet, var medianalderen 45 år (rækkevidde: 23 til 74); 63% havde HCV -genotype 1 7% havde HCV -genotype 2 17% havde HCV -genotype 3 11% havde HCV -genotype 4 2% havde HCV -genotype 6; 11% havde cirrhose; 84% var mandlige; og 16% var sorte.

I ekspedition-2 var SVR12-hastigheden i HCV/HIV-1 co-inficerede forsøgspersoner 98% (150/153). Et individ oplevede virologisk svigt på behandlingen og ingen personer tilbagefaldt.

Behandlingsnaive eller PRS-behandlingsopleverede voksne med lever- eller nyretransplantation uden cirrhose

Magellan-2 var en open-label-undersøgelse med en enkelt arm i 100 post-lever- eller -kidney-transplantation HCV-genotype 1 2 3 4 eller 6 inficerede forsøgspersoner uden cirrhose, der modtog mavyret i 12 uger. Undersøgelsen omfattede forsøgspersoner, der var HCV-behandlingsnaive eller behandlingsoplevet til kombinationer af (PEG) interferon ribavirin og/eller sofosbuvir med undtagelse af genotype 3-inficerede forsøgspersoner, der alle var behandlingsnaive.

Af de 100 behandlede personer var medianalderen 60 år (rækkevidde: 39 til 78); 57% havde HCV -genotype 1 13% havde HCV -genotype 2 24% havde HCV -genotype 3 4% havde HCV -genotype 4 2% havde HCV -genotype 6; 75% var mandlige; 8% var sorte; 80% af forsøgspersoner var post-levertransplantation, og 20% ​​var post-Kidney-transplantation. Immunosuppressiva, der var tilladt til samtidig administration, var cyclosporin ≤100 mg tacrolimus sirolimus everolimus azathioprin mycophenolsyre prednison og prednisolon.

De overall SVR12 rate in post-transplant subjects was 98% (98/100). Dere was one relapse og no on-treatment virologic failures.

Mennesker, der injicerer lægemidler (PWID) og dem på medicinassisteret behandling (MAT) til opioidanvendelsesforstyrrelse

Blandt 4655 kronisk HCV-genotype 1-6-inficerede unge og voksne i fase 2 og 3 forsøg, der modtog mavyret og specificerede, om de havde en historie med injektionsmedicinske brug 1373 blev ikke identificeret som PWID baseret på selvrapporteret historie med injektionsmedicinanvendelse ved forsøgs tilmelding og 3282 emner rapporterede ikke injektionsmedicin (ikke-p-pwid). Af PWID-befolkningen blev 62 forsøgspersoner betragtet som nuværende/nylige PWID (defineret som selvrapporteret injektionsmedicinbrug inden for de sidste 12 måneder, før de startede mavyret) 959 forsøgspersoner blev betragtet som tidligere PWID (defineret som selvrapporteret injektionsmedicin, der blev anvendt mere end 12 måneder, før de startede mavyret), og 352 personer specificerede ikke nuværende/nyere PWID versus tidligere PWID og var ikke inkluderet i analysen. Sammenlignet med tidligere/ikke-PWID-forsøgspersoner (N = 4241) var de nuværende/nylige PWID-forsøgspersoner hyppigere mandlige (79%) hvide (73%) yngre (median alder [interval]: 40 år [19 til 64]) behandling-naive (94%) og havde højere andele af HCV-genotype 3-infektion (44%) og HIV-co-infektion (24%). I lighed med de tidligere/ikke-PWID-forsøgspersoner var størstedelen af ​​de nuværende/nylige PWID-personer ikke-cirrhotiske (73%). Den samlede SVR12-sats var 98% hos tidligere/ikke-PWID-forsøgspersoner og 89% i nuværende/nylige PWID-personer; Forskellen mellem de to grupper skyldtes primært manglende data på tidspunktet for SVR12 -målevinduet i den aktuelle/nylige PWID -gruppe. Virologiske svigtfrekvenser var imidlertid ens i begge grupper: 2% i de nuværende/nylige PWID-personer og 1% i tidligere/ikke-PWID-forsøgspersoner.

Blandt 4655 kronisk HCV-genotype 1-6-inficerede unge og voksne i fase 2- og 3-forsøg, der modtog mavyret og specificerede, om de havde en historie med injektionsmedicinanvendelse 225, rapporterede samtidig samtidig anvendelse af MAT til opioidbrugsforstyrrelse og 4098 individer rapporterede ingen anvendelse af MAT (332 personer blev ikke inkluderet i analysen på grund af manglende vurdering af MAT). Sammenlignet med dem, der ikke var på MAT-personer på MAT, var oftere mandlige (70%) hvide (92%) yngre (median alder [række]: 47 år [23 til 76]) behandlingsnaive (89%) og havde en højere andel HCV-genotype 3-infektion (50%). Af forsøgspersoner på MAT 74% var ikke-cirrhotiske, og 7% blev co-inficeret med HIV svarende til dem, der ikke var på MAT. SVR12 -satserne var ens mellem forsøgspersoner på MAT (96%) og dem, der ikke var på MAT (98%) med lave satser af virologisk svigt i begge grupper ( <1% og 1% respectively).

Klinisk forsøg hos pædiatriske personer 3 år og ældre

De efficacy af MAVYRET was evaluated in an open-label study (DELLERA [Part 1 og Part 2]) that evaluated pediatric subjects 3 years to less than 18 years without Cirrhose who received MAVYRET feller 8 12 eller 16 uger. Treatment duration was chosen to match approved adult durations based on HCV genotype og prieller treatment experience.

Dora del 1

Syvogfyrre forsøgspersoner blev indskrevet i Dora (del 1) og modtog den voksne dosis af mavyret-tabletter. Medianalderen var 14 år (rækkevidde: 12 år til 17 år); Den gennemsnitlige vægt var 59 kg (interval: 32 kg til 109 kg); 55% var kvinder; 74% var hvide; 13% var asiatiske og 9% var sorte; 79% havde HCV -genotype 1 6% havde HCV -genotype 2 9% havde HCV -genotype 3 og 6% havde HCV -genotype 4; 77% var HCV TN; 23% blev behandlingsoplevet til interferon; 4% havde HIV-koinfektion; Ingen havde cirrhose. Den samlede SVR12 -sats var 100% (47/47).

Dora del 2

Otte personer i alderen 3 år til mindre end 12 år blev tilmeldt Dora (del 2) og modtog vægtbaseret dosering af mavyret orale pellets i 8 12 eller 16 uger. Medianalderen var 7 år (rækkevidde: 3 år til 11 år); Den gennemsnitlige vægt var 26 kg (interval: 13 kg til 44 kg); 55% var kvinder; 69% var hvide 18% var asiatiske og 4% var sorte; 73% havde HCV -genotype 1 3% havde HCV -genotype 2 23% havde HCV -genotype 3 og 3% havde HCV -genotype 4; 97,5% var HCV TN; 2,5% blev behandlingsoplevet til interferon; 1% havde HIV-koinfektion; Ingen havde cirrhose.

62 forsøgspersoner modtog den vægtbaserede anbefalede dosering. Atten forsøgspersoner modtog doser lavere end den anbefalede vægtbaserede dosering og var ikke inkluderet i effektivitetsvurderingen. Den samlede SVR12 -sats for de forsøgspersoner, der modtog den anbefalede dosering, var 98,4% (61/62); Emnet, der ikke opnåede SVR12, afbrød behandlingen på grund af en bivirkning [se Bivirkninger ].

Patientinformation til Mavyret

MAVYRET ^®
(Mav-It Hasreht)
(Glecaprevir og Pibrentasvir) tabletter

MAVYRET ^®
(Mav-It Hasreht)
(Glecaprevir og Pibrentasvir) Orale pellets

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Mavyret?

MAVYRET can cause serious side effects including:

Hepatitis B -virusreaktivering. Før du starter behandling med Mavyret, udfører din sundhedsudbyder blodprøver for at kontrollere for hepatitis B -virusinfektion. Hvis du nogensinde har haft hepatitis B -virusinfektion, kunne hepatitis B -virus blive aktiv igen under eller efter behandling af hepatitis C -virus med mavyret. Hepatitis B -virus, der bliver aktiv igen (kaldet reaktivering), kan forårsage alvorlige leverproblemer, herunder leversvigt og død. Din sundhedsudbyder overvåger dig, hvis du er i fare for hepatitis B -virusreaktivering under behandlingen og efter at du holder op med at tage Mavyret.

For mere information om bivirkninger se afsnittet Hvad er de mulige bivirkninger af Mavyret?

Hvad er Mavyret?

MAVYRET is a prescription medicine used to treat adults og children 3 years af age og older with:

• Kronisk (varer i lang tid) hepatitis C -virus (HCV) genotyper 1 2 3 4 5 eller 6 infektion uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose.
• HCV -genotype 1 -infektion og er tidligere blevet behandlet med et regime, der indeholdt en HCV NS5A -hæmmer eller en NS3/4A -proteaseinhibitor (PI), men ikke begge dele.

MAVYRET contains the two medicines: Glecaprevir og Pibrentasvir.

Det vides ikke, om Mavyret er sikker og effektiv hos børn under 3 år.

Tag ikke mavyret, hvis du:

• har visse leverproblemer
• Tag også nogen af ​​følgende medicin:
  • Atazanavir
  • Rifampin

Før du tager Mavyret, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• har haft hepatitis B -virusinfektion
• har andre leverproblemer end hepatitis C -virusinfektion.
• har HIV-1-infektion
• har haft en lever eller en nyretransplantation
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Det vides ikke, om Mavyret vil skade din ufødte baby.
• er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om Mavyret passerer ind i din modermælk. Tal med din sundhedsudbyder om den bedste måde at fodre din baby på, hvis du tager Mavyret.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-counter medicin vitaminer og urtetilskud.

MAVYRET og other medicines may affect each other. This can cause you to have too much eller not enough MAVYRET eller other medicines in your body. This may affect the way MAVYRET eller your other medicines wellerk eller may cause side effects.

Opbevar en liste over dine medicin for at vise din sundhedsudbyder og apotek.

• Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om en liste over medicin, der interagerer med Mavyret.
• Begynd ikke at tage en ny medicin uden at fortælle din sundhedsudbyder. Din sundhedsudbyder kan fortælle dig, om det er sikkert at tage Mavyret med andre medicin.

Hvordan skal jeg tage Mavyret?

• Tag Mavyret nøjagtigt, som din sundhedsudbyder beder dig om at tage det. Skift ikke din dosis, medmindre din sundhedsudbyder fortæller dig det.
• Stop ikke med at tage Mavyret uden først at tale med din sundhedsudbyder.
• Tag Mavyret med mad.
• Det er vigtigt, at du ikke går glip af eller springer over doser af Mavyret under behandlingen.
• For voksne unge 12 år og ældre eller børn, der vejer mindst 99 pund (45 kg), er den sædvanlige dosis af Mavyret 3 tabletter på én gang hver dag.
• For børn 3 år til mindre end 12 år og vejer mindre end 99 pund (45 kg) vil dit barns sundhedsudbyder ordinere den rigtige dosis af mavyret orale pellets baseret på dit barns kropsvægt.
  • Hvis dit barns sundhedsudbyder ordinerer mavyret orale pellets til dit barn, se, hvordan skal jeg give mavyret orale pellets til mit barn.
• Hvis du går glip af en dosis mavyret, og det er:
  • Mindre end 18 timer fra det tidspunkt, du normalt tager Mavyret, tager den ubesvarede dosis med mad så hurtigt som muligt. Tag derefter din næste dosis på dit sædvanlige tidspunkt.
  • Mere end 18 timer fra det tidspunkt, du normalt tager Mavyret, tager ikke den ubesvarede dosis. Tag din næste dosis som sædvanlig med mad.
• Hvis du tager for meget Mavyret, skal du ringe til din sundhedsudbyder eller gå til det nærmeste hospitalets akutrum med det samme.

Hvordan skal jeg give mavyret orale pellets til mit barn?

Se the detailed Brug til brug feller infellermation about how to give eller take a dosis af MAVYRET elleral pellets.

• Administrer mavyret orale pellets nøjagtigt som instrueret af din sundhedsudbyder.
• Giv Mavyret en gang om dagen lige før eller efter en snack eller måltid.
• Åbn ikke pakken, før du er klar til brug.
• Bland pellets med en lille mængde anbefalet mad og sluge (se instruktioner til brug til liste over anbefalet mad).
• Opbevar ikke nogen resterende blanding (mavyret orale pellets blandet med mad) til brug på et senere tidspunkt. Kast enhver ubrugt del.

Hvad er de mulige bivirkninger af Mavyret?

MAVYRET can cause serious side effects including:

• Hepatitis B -virusreaktivering. Se Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Mavyret?
• Hos mennesker, der havde eller har avancerede leverproblemer, før de startede behandling med Mavyret: sjælden risiko for forværring af leverproblemer Leverfejl og død. Din sundhedsudbyder tjekker dig for tegn og symptomer på forværrede leverproblemer under behandling med Mavyret. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har nogen af ​​følgende tegn og symptomer:
  • kvalme
  • træthed
  • gulning af din hud eller hvide del af dine øjne
  • blødning eller blå mærker lettere end normalt
  • forvirring
  • Mørk sort eller blodig afføring
  • Tab af appetit
  • diarre
  • mørk eller brun (te-farvet) urin
  • Hævelse eller smerter på øverste højre side af dit maveområde (mave)
  • søvnighed
  • Opkast af blod
  • Lightheadedness

De most common side effects af MAVYRET include hovedpine og træthed.

Dese are not all the possible side effects af MAVYRET.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare Mavyret?

• Opbevar mavyret ved eller under 86 ° F (30 ° C).
• Hold Mavyret i sin originale pakke, indtil du er klar til at tage den.

Hold Mavyret og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv brug af Mavyret

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke mavyret til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Mavyret til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem. Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om information om Mavyret, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i Mavyret?

MAVYRET tablets

Almindelig hvid rund pille ingen markeringer

Aktive ingredienser: Glecaprevir og Pibrentasvir

Inaktive ingredienser: colloidal silicon dioxide copovidone (type K 28) croscarmellose sodium hypromellose 2910 iron oxide red lactose monohydrate polyethylene glycol 3350 propylene glycol monocaprylate (type II) sodium stearyl fumarate titanium dioxide and vitamin E (tocopherol) polyethylene glycol succinat. Tabletterne indeholder ikke gluten.

MAVYRET elleral pellets:

Aktive ingredienser: Glecaprevir og Pibrentasvir

Inaktive ingredienser: Kolloidal siliciumdioxid copovidon (type K 28) croscarmellose natrium hypromellose 2910 jernoxid Rød jernoxid gul lactose monohydrat polyethylenglycol/makrogol 3350 propylene glycol monocaprylat (type II) sodium stearyl fumarate titanium dixid Vitamin e (tocopherat) Polyethylenglycol succinat. De orale pellets indeholder ikke gluten.

Brug til brug

MAVYRET ^®
(Mav-It Hasreht)
(Glecaprevir og Pibrentasvir) pellets til mundtlig brug

Denne patientinformation er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.