Nexavar

Beskrivelse for Nexavar

Nexavar En kinaseinhibitor er tosylatsalt af sorafenib.

Sorafenib tosylat har det kemiske navn 4- (4- {3- [4-chloro-3- (trifluormethyl) phenyl] ureido} phenoxy) N2methylpyridin- 2-carboxamid 4-methylbenzenesulfonat og dens strukturformel er:

Sorafenib tosylat er et hvidt til gulligt eller brunligt fast stof med en molekylær formel af C ₂₁ H ₁₆ CLF ₃ N ₄ O ₃ x c ₇ H ₈ O ₃ S og en molekylvægt på 637,0 g/mol. Sorafenib -tosylat er praktisk talt uopløselig i vandige medier, der er lidt opløselige i ethanol og opløseligt i PEG 400.

Hver røde runde Nexavar-filmovertrukne tablet indeholder sorafenib tosylat (274 mg) svarende til 200 mg sorafenib og følgende inaktive ingredienser: croscarmellose natriummikrokrystallinsk cellulose hypromellose natrium oxuryl sulfatmagesium stearate polyethylene glycol titanium dioxid and ferric oxid Red.

gul pille med 3601 på den

Bruger til Nexavar

Hepatocellulært karcinom

NEXAVAR® er indikeret til behandling af patienter med uanvendelig hepatocellulært karcinom (HCC).

Nyrecellekarcinom

Nexavar er indikeret til behandling af patienter med avanceret nyrecellekarcinom (RCC).

Differentieret skjoldbruskkirtelkarcinom

Nexavar er indikeret til behandling af patienter med lokalt tilbagevendende eller metastatisk progressiv differentieret skjoldbruskkirtelkarcinom (DTC), der er ildfast mod radioaktiv jodbehandling.

Dosering til Nexavar

Anbefalet dosering

Den anbefalede dosering af Nexavar er 400 mg oralt to gange dagligt uden mad (mindst 1 time før eller 2 timer efter et måltid), indtil patienten ikke længere er klinisk draget fordel af terapi eller indtil uacceptabel toksicitet.

Doseringsændringer for bivirkninger

Anbefalet dosering Modifications

De anbefalede doseringsændringer for bivirkninger findes i tabel 1 2 og 3.

Tabel 1: Anbefalede dosisreduktioner for bivirkninger

Tabel 2: Anbefalede doseringsændringer af Nexavar for bivirkninger

Tabel 3: Anbefalede doseringsændringer for dermatologiske toksiciteter

Efter forbedring af grad 2 eller 3 dermatologisk toksicitet til grad 0 eller 1 i mindst 28 dage på en reduceret dosis af Nexavar kan dosis af Nexavar øges 1 dosisniveau fra den reducerede dosis. Cirka 50% af patienterne, der kræver en dosisreduktion for dermatologisk toksicitet, forventes at opfylde disse kriterier for genoptagelse af den højere dosis, og ca. 50% af patienterne, der genoptager den forrige dosis, forventes at tolerere den højere dosis (der opretholder det højere dosisniveau uden tilbagevendende grad 2 eller højere dermatologisk toksicitet).

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Tabletter

• 200 mg sorafenib rund biconvex rød filmovertrukne tabletter, der blev nedfældet med Bayer-korset på den ene side og 200 på den anden side.
• 200 mg sorafenib runde facetterede biconvex røde filmovertrukne tabletter, der blev afberettet med Bayer-korset på den ene side og 200 på den anden side.

Opbevaring og håndtering

Nexavar leveres i flasker på 120:

200 mg runde biconvex rød filmovertrukne tabletter, der blev afberettet med Bayer-korset på den ene side og 200 på den anden side. NDC 50419-488-58

200 mg runde facetterede biconvex røde filmovertrukne tabletter, der blev afbundet med Bayer-korset på den ene side og 200 på den anden side. NDC 50419-489-01

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° C til 30 ° C (59 ° F til 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur ]. Opbevares på et tørt sted.

Fremstillet til: Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc. Whippany NJ 07981. Revideret: Aug 2023

Bivirkninger feller Nexavar

Følgende klinisk signifikante bivirkninger diskuteres andetsteds i mærkningen:

• Kardiovaskulære begivenheder [se Advarsler og forholdsregler ]
• Blødning [se Advarsler og forholdsregler ]
• Hypertension [se Advarsler og forholdsregler ]
• Dermatologiske toksiciteter [se Advarsler og forholdsregler ]
• Gastrointestinal perforering [se Advarsler og forholdsregler ]
• QT -interval forlængelse [se Advarsler og forholdsregler og Klinisk farmakologi ]
• Lægemiddelinduceret leverskade [se Advarsler og forholdsregler ]
• Værdiforringelse af TSH -undertrykkelse i DTC [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

De beskrevne data afspejler eksponering for Nexavar hos 955 patienter, der deltog i placebo-kontrollerede studier i hepatocellulært karcinom (n = 297) avanceret nyrecellekarcinom (n = 451) eller differentieret skjoldbruskkirtelkarcinom (n = 207). Mest Fælles Bivirkninger (≥20%), som blev betragtet som relateret til NEXAVAR hos patienter med HCC RCC eller DTC, er diarrétræthedsinfektion alopecia håndfodhudreaktion udslæt vægttab nedsat appetitkvalme gastrointestinal og abdominal smerter hypertension og blødning.

Hepatocellulært karcinom

Tabel 4 viser procentdelen af ​​patienter i den skarpe (HCC) undersøgelse, der oplever bivirkninger, der blev rapporteret hos mindst 10% af patienterne og til en højere hastighed i den Nexavar-behandlede gruppe end i dem, der modtog placebo.

Tabel 4: Bivirkninger rapporteret hos mindst 10% af patienterne og til en højere hastighed i Nexavar -armen end placebo -armen - skarp (HCC)

Hypertension blev rapporteret hos 9% af patienterne behandlet med NEXAVAR og 4% af dem, der modtog placebo. Grad 3-hypertension blev rapporteret hos 4% af Nexavar-behandlede patienter og 1% af dem, der modtog placebo.

Blødning/blødning blev rapporteret hos 18% af dem, der fik NEXAVAR, og 20% ​​af patienterne, der fik placebo. Hastighederne for blødning i grad 3 og 4 var også højere hos patienter, der fik placebo (grad 3 - 3% NEXAVAR og 5% placebo og grad 4 - 2% NEXAVAR og 4% placebo). Blødning fra esophageal varices blev rapporteret hos 2,4% hos NExavar-behandlede patienter og 4% af patienterne, der fik placebo.

Nyresvigt blev rapporteret i <1% of patients treated with Nexavar og 3% of patients receiving placebo. Clinical pancreatitis was repellerted in 1 of 297 Nexavar-treated patients (Grad 2).

Hastigheden af ​​bivirkninger (inklusive dem, der er forbundet med progressiv sygdom), hvilket resulterede i permanent seponering, var den samme hos både de Nexavar-behandlede patienter og dem, der fik placebo (32% af NExavar-behandlede patienter og 35% af patienterne, der fik placebo).

Laboratorietest abnormaliteter rapporteret i skarpe er præsenteret i tabel 5.

Tabel 5: Laboratorietest abnormiteter rapporteret i Sharp (HCC)

Nyrecellekarcinom

Tabel 6 viser procentdelen af ​​patienter i målet (RCC) -undersøgelsen, der oplever bivirkninger, der blev rapporteret hos mindst 10% af patienterne og til en højere hastighed hos NEXAVAR-behandlede patienter ARM end hos dem, der modtog placebo.

Hastigheden af ​​bivirkninger (inklusive dem, der er forbundet med progressiv sygdom), hvilket resulterede i permanent seponering, var ens hos både de Nexavar-behandlede patienter og patienter, der fik placebo (henholdsvis 10% og 8%).

Klinisk pancreatitis blev rapporteret hos 3 ud af 451 NExavar-behandlede patienter (en klasse 2 og to klasse 4).

Tabel 6: Bivirkninger rapporteret hos mindst 10% af patienterne og til en højere hastighed i Nexavar -armen end placebo -armen - Target (RCC)

Laboratorietest abnormaliteter rapporteret i målet er vist i tabel 7.

Tabel 7: Laboratorietest abnormiteter rapporteret i mål (RCC)

Differentieret skjoldbruskkirtelkarcinom

Sikkerheden af ​​Nexavar blev evalueret i beslutningen hos 416 patienter med lokalt tilbagevendende eller metastatisk progressiv differentieret skjoldbruskkirtelkarcinom (DTC) ildfast til radioaktiv jod (RAI) behandling randomiseret til at modtage 400 mg to gange dagligt Nexavar (N = 207) eller matchende placebo (N = 209), indtil sygdomsprogression eller indolerbar toksicitet i et dobbelt blindt forsøg Kliniske studier ]. Dataene beskrevet nedenfor afspejler en medianeksponering for Nexavar i 46 uger (område 0,3 til 135). Befolkningen, der blev udsat for Nexavar, var 50% mandlig og havde en medianalder på 63 år.

Dosisafbrydelser for bivirkninger blev påkrævet hos 66% af patienterne, der fik NEXAVAR- og dosisreduktion, hos 64% af patienterne. Bivirkninger, der resulterede i ophør med behandlingen af ​​behandlingen, blev rapporteret hos 14% af NExavar-behandlede patienter sammenlignet med 1,4% af patienterne, der fik placebo.

Tabel 8 viser procentdelen af ​​DTC-patienter, der oplever bivirkninger i en højere hastighed hos NExavar-behandlede patienter end hos patienter, der modtog placebo i den dobbeltblinde fase af beslutningsundersøgelsen. Bivirkninger i klasse 3 forekom hos 53% af NExavar-behandlede patienter sammenlignet med 23% af patienterne, der fik placebo. Bivirkninger i klasse 4 forekom hos 12% af NEXAVAR-behandlede patienter sammenlignet med 7% af patienterne, der fik placebo.

Tabel 8: Udvalgte bivirkninger, der forekommer ved en højere forekomst hos Nexavar-behandlede patienter [mellem armforskel på ≥ 5% (alle kvaliteter) ¹ eller ≥ 2% (Grades 3 og 4)]

Den relative stigning for følgende laboratorie abnormaliteter observeret hos NExavar-behandlede patienter sammenlignet med patienter, der modtager placebo i beslutningsundersøgelsen, svarer til den, der blev observeret i RCC- og HCC-undersøgelserne: lipase-amylase-hypokalæmi hypophosphatemia neutropenia lymphopenia anæmi og thrombocytopeni. Hypocalcæmi var hyppigere og mere alvorlig hos patienter med DTC, især dem med en historie med hypoparathyreoidisme sammenlignet med patienter med RCC eller HCC. Andre laboratorietest abnormiteter rapporteret i beslutningen er præsenteret i tabel 9

Tabel 9: Laboratorietest abnormiteter rapporteret i beslutning (DTC)

Yderligere data fra flere kliniske forsøg

Følgende yderligere lægemiddelrelaterede bivirkninger og laboratorie abnormiteter blev rapporteret fra kliniske forsøg med Nexavar ( Meget almindelig 10% eller større Fælles 1 til mindre end 10% Ualmindelig 0,1% til mindre end 1% Sjælden mindre end 0,1 %):

Kardiovaskulær: Fælles : kongestiv hjertesvigt*† Myokardisk iskæmi og/eller infarkt Ualmindelig : hypertensiv krise* Sjælden : Qt forlængelse*

Dermatologisk: Meget almindelig : erythema Fælles : eksfoliativ dermatitis acne skylning folliculitis hyperkeratose Ualmindelig : eksem erythema multiforme

Fordøjelsesmulighed: Meget almindelig : Øget lipase Forøget amylase Fælles : Mucositis stomatitis (inklusive tør mund og glossodyni) dyspepsi dysfagi Gastrointestinal tilbagesvaling Ualmindelig : pancreatitis gastritis gastrointestinal perforeringer* cholecystitis cholangitis

Bemærk, at forhøjninger i lipase er Meget almindelig (41% se nedenfor); En diagnose af pancreatitis bør ikke kun stilles på grundlag af unormale laboratorieværdier

Generelle lidelser: Meget almindelig : infektionsblødning (inklusive gastrointestinal* og luftvej* og Ualmindelig Tilfælde af cerebral blødning*) Asthenia Pain (inklusive mundben og tumor smerter) Pyrexia faldt appetitten Fælles : Influenza-lignende sygdom

Hæmatologisk: Meget almindelig : Leukopeni -lymfopeni Fælles : anæmi neutropeni trombocytopeni Ualmindelig : INR unormal

tegn og symptomer på coumadin -toksicitet

Hepatobiliære lidelser : Sjælden : lægemiddelinduceret leverskade (inklusive leverfejl og død)

Overfølsomhed: Ualmindelig : overfølsomhedsreaktioner (inklusive hudreaktioner og urticaria) Anafylaktisk reaktion

Metabolisk og ernæringsmæssig : Meget almindelig : Hypophosphichemia Fælles : forbigående stigninger i transaminaser hypokalcæmi hypokalæmi hyponatræmi hypothyreoidisme Ualmindelig : Dehydrering forbigående stigninger i alkalisk phosphatase Forøget bilirubin (inklusive gulsot) hyperthyreoidisme

Muskuloskeletal: Meget almindelig : Arthralgia Fælles : Myalgia Muscle Spasms

Nervesystem og psykiatrisk: Fælles : Depression Dysgeusia Ualmindelig : tinnitus reversibel posterior leukoencefalopati*

Nyre og genitourinary: Fælles : Proteinuri af nyresvigt Sjælden : nefrotisk syndrom

Reproduktiv: Fælles : erektil dysfunktion Ualmindelig : Gynecomastia

Respiratorisk: Fælles : rhinorrhea Ualmindelig : Interstitiel lungesygdomlignende begivenheder (inkluderer rapporter om pneumonitis stråling pneumonitis akut respiratorisk nød Interstitiel lungebetændelse pulmonitis og lungebetændelse)

Derudover var de følgende medicinsk betydningsfulde bivirkninger Ualmindelig Under kliniske forsøg med Nexavar: forbigående iskæmisk angrebsarytmi og tromboembolisme. For disse bivirkninger er årsagsforholdet til Nexavar ikke blevet fastlagt.

*Bivirkninger kan have et livstruende eller dødeligt resultat.

† rapporteret hos 1,9% af patienterne behandlet med Nexavar (n = 2276).

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under postapproval brug af Nexavar. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Blod og lymfatiske lidelser: Thrombotisk mikroangiopati (TMA)

Dermatologisk: Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse (ti)

Overfølsomhed: Angioødem

Muskuloskeletal: Rhabdomyolyse osteonecrosis af kæben

Respiratorisk: Interstitial lungesygdomlignende begivenheder (som kan have et livstruende eller dødeligt resultat)

Vaskulær: Arteriel (inklusive aorta) Aneurismer Dissektioner og brud

Lægemiddelinteraktioner feller Nexavar

Effekt af andre lægemidler på Nexavar

Stærke CYP3A4 -inducere

Den samtidige anvendelse af Nexavar med rifampin En stærk CYP3A4 -inducer reducerede den gennemsnitlige AUC for sorafenib, hvilket kan reducere antitumoraktiviteten [se Klinisk farmakologi ]. Undgå samtidig brug af Nexavar med stærke CYP3A4 -inducere, når det er muligt, fordi disse lægemidler kan reducere den systemiske eksponering for sorafenib.

Neomycin

Den samtidige anvendelse af Nexavar med neomycin reducerede den gennemsnitlige AUC for sorafenib, hvilket kan reducere antitumoraktiviteten. Undgå samtidig brug af Nexavar med neomycin. Virkningerne af andre antibiotika på farmakokinetikken af ​​sorafenib er ikke undersøgt [se Klinisk farmakologi ].

Samtidig brug af warfarin

Den samtidige anvendelse af Nexavar og Warfarin kan øge risikoen for blødning eller øget INR. Overvåg INR og til kliniske blødningsepisoder hos patienter, der tager warfarin, mens han modtager Nexavar [se Advarsler og forholdsregler ].

Medicin, der forlænger QT -intervallet

Nexavar is associated with QTc interval prolongation. Avoid coadministration of Nexavar with medicinal products with a known potential to prolong QT/QTc interval [see Advarsler og forholdsregler Klinisk farmakologi ].

Advarsler for Nexavar

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Nexavar

Kardiovaskulære begivenheder

I den skarpe (HCC) undersøgelse var forekomsten af ​​hjerte-iskæmi/infarkt 2,7% hos NExavar-behandlede patienter sammenlignet med 1,3% hos dem, der modtog placebo; I målet (RCC) -undersøgelsen var forekomsten af ​​hjerte-iskæmi/infarkt højere i den Nexavar-behandlede gruppe (NULL,9%) sammenlignet med patienter, der modtog placebo (NULL,4%), og i beslutningen (DTC) undersøgelse af forekomsten af ​​hjerte-iskæmi/infarkt var 1,9% i den NEXAVAR-behandlede gruppe sammenlignet med 0% i patienter, der modtog placering placering. Patienter med ustabil koronararteriesygdom eller nylig myokardieinfarkt blev udelukket fra denne undersøgelse. I flere kliniske forsøg er der rapporteret om kongestiv hjertesvigt hos 1,9% af Nexavar-behandlede patienter (n = 2276) [se Bivirkninger ].

Overvej midlertidig eller permanent seponering af NEXAVAR hos patienter, der udvikler kardiovaskulære begivenheder [se Dosering og administration ].

Blødning

En øget risiko for blødning kan forekomme efter Nexavar -administration. I den skarpe (HCC) undersøgelse af blødningshastighederne fra esophageal varices (NULL,4% og 4%) og blødning med et dødeligt resultat fra ethvert sted (NULL,4% og 4%) var ens hos nexavar-behandlede patienter og dem, der modtog placebo. I målet (RCC) -undersøgelsen blev der rapporteret om blødning hos 15,3% af patienterne i den Nexavar-behandlede gruppe og 8,2% af patienterne, der fik placebo. Forekomsten af ​​klasse 3 og 4 blødning var henholdsvis 2% og 0% hos NExavar-behandlede patienter og henholdsvis 1,3% og 0,2% hos dem, der modtog placebo. Der var en dødelig blødning i hver behandlingsgruppe i målet (RCC) -undersøgelsen. I beslutningen (DTC) -undersøgelsen blev der rapporteret om blødning hos 17,4% af Nexavar-behandlede patienter og 9,6% af dem, der modtog placebo; Forekomsten af ​​blødning i grad 3 var imidlertid lignende (1% og 1,4%) hos NExavar-behandlede patienter og hos dem, der fik placebo.

Hvis nogen blødning kræver medicinsk indgriben, skal du overveje permanent seponering af Nexavar [se Dosering og administration ]. Due to the potential risk of bleeding treat tracheal bronchial og esophageal infiltration with local therapy prieller to administering Nexavar in patients with DTC.

Hypertension

I den skarpe (HCC) undersøgelse blev hypertension rapporteret hos 9,4% af NExavar-behandlede patienter og 4,3% af patienterne, der fik placebo. I målet (RCC) blev der rapporteret om hypertension hos 16,9% af Nexavar-behandlede patienter og 1,8% af patienterne, der fik placebo. I beslutningen (DTC) blev der rapporteret om undersøgelse af hypertension hos 40,6% af Nexavar-behandlede patienter og 12,4% af patienterne, der fik placebo. Hypertension var normalt mild til moderat forekom tidligt i løbet af behandlingen og blev styret med standard antihypertensiv terapi. Permanent seponering på grund af hypertension forekom hos 1 ud af 297 NExavar-behandlede patienter i den skarpe (HCC) undersøgelse 1 af 451 NExavar-behandlede patienter i målet (RCC) -undersøgelsen og 1 af 207 NExavar-behandlede patienter i beslutningen (DTC) -undersøgelsen.

Overvåg blodtrykket ugentligt i løbet af de første 6 uger af Nexavar. Overvåg derefter blodtryk og behandling af hypertension om nødvendigt i overensstemmelse med standard medicinsk praksis. I tilfælde af svær eller vedvarende hypertension på trods af institutionen for antihypertensiv terapi skal du overveje midlertidig eller permanent seponering af Nexavar [se Dosering og administration ].

Dermatologiske toksiciteter

Håndfod hudreaktion og udslæt represent the most Fælles Bivirkninger, der tilskrives Nexavar. Udslæt og håndfod hudreaktion er normalt grad 1 og 2 og vises generelt i løbet af de første seks uger af behandlingen med Nexavar. Permanent seponering af terapi på grund af håndfodhudreaktion forekom hos 4 (NULL,3%) af 297 NExavar-behandlede patienter med HCC 3 (NULL,7%) af 451 NExavar-behandlede patienter med RCC og 11 (NULL,3%) af 207 NExavar-behandlede patienter med DTC.

Håndtering af dermatologiske toksiciteter kan omfatte aktuelle terapier for symptomatisk lettelse af midlertidig behandling af behandlingen og/eller dosisreduktion af Nexavar eller i alvorlige eller vedvarende tilfælde permanent seponering af Nexavar [se Dosering og administration ].

Der har været rapporter om alvorlige dermatologiske toksiciteter, herunder Stevens-Johnson syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (ti). Disse sager kan være livstruende. Afbryd Nexavar, hvis SJS eller ti er mistanke om.

Gastrointestinal Perfelleration

Gastrointestinal perfelleration has been repellerted in less than 1% of patients taking Nexavar. In some cases this was not associated with apparent intra-abdominal tumeller. In the event of a gastrointestinal perfelleration permanently discontinue Nexavar.

Øget risiko for blødning med samtidig brug af warfarin

Det er rapporteret sjældent blødning eller forhøjninger i det internationale normaliserede forhold (INR) hos nogle patienter, der tager warfarin, mens de var på Nexavar. Overvåg patienter, der tager samtidig warfarin regelmæssigt for ændringer i protrombintid (PT) INR eller kliniske blødningspisoder.

Risiko for nedsat sårheling

Nedsat sårheling kan forekomme hos patienter, der får lægemidler, der hæmmer VEGF -signalvejen. Derfor har Nexavar potentialet til at påvirke sårheling negativt.

Tilbageholde Nexavar i mindst 10 dage før valgfri kirurgi. Administrer ikke i mindst 2 uger efter større kirurgi og indtil tilstrækkelig sårheling. Sikkerheden ved genoptagelse af Nexavar efter opløsning af sårhelingskomplikationer er ikke blevet fastlagt.

Forøget dødelighed observeret med Nexavar administreret i kombination med carboplatin/paclitaxel og gemcitabin/cisplatin i pladecellelungecancer

I en undergruppeanalyse af to randomiserede kontrollerede forsøg hos kemo-naive patienter med fase IIIB-IV ikke-småcellet lungekræftpatienter med pladecellecarcinom oplevede højere dødelighed med tilsætning af Nexavar sammenlignet med dem, der blev behandlet med carboplatin/paclitaxel alene (HR 1,81; 95% CI 1,19 2,74) og gemcitabin/cisplatin alene (HR 1,22; 95% Cl 0,82 1,80). Brugen af ​​Nexavar i kombination med carboplatin/paclitaxel er kontraindiceret hos patienter med pladecellet lungekræft.

Nexavar in combination with gemcitabine/cisplatin is not recommended in patients with squamous cell lung cancer. The safety og effectiveness of Nexavar has not been established in patients with non-small cell lung cancer.

QT -interval forlængelse

Nexavar can prolong the QT/QTc interval. QT/QTc interval prolongation increases the risk feller ventricular arrhythmias.

Undgå Nexavar hos patienter med medfødt langt QT -syndrom. Overvåg elektrolytter og elektrokardiogrammer hos patienter med kongestiv hjertesvigt Bradyarrytmier lægemidler, der er kendt for at forlænge QT -intervallet, inklusive klasse IA og III -antiarytmik. Korrekt elektrolytabnormaliteter (magnesiumkaliumkalcium). Afbryd Nexavar, hvis QTC -intervallet er større end 500 millisekunder eller for en stigning fra baseline på 60 millisekunder eller større [se Klinisk farmakologi ].

Lægemiddelinduceret leverskade

Sorafenib-induceret hepatitis er kendetegnet ved et hepatocellulært mønster af leverskade med signifikante stigninger i transaminaser, hvilket kan resultere i leverfejl og død. Stigninger i bilirubin og INR kan også forekomme. Forekomsten af ​​svær lægemiddelinduceret leverskade defineret som forhøjede transaminase-niveauer over 20 gange den øvre grænse for normale eller transaminaseforhøjelser med signifikante kliniske følger (for eksempel forhøjede INR-ascites dødelig eller transplantation) var to af 3357 patienter (NULL,06%) i en global monoterapi-database.

Overvåg leverfunktionstestene regelmæssigt. I tilfælde af signifikant øgede transaminaser uden alternativ forklaring såsom viral hepatitis eller fremskridt underliggende malignitet ophørte Nexavar [se Dosering og administration ].

Embryo-føtal toksicitet

Baseret på dens virkningsmekanisme og fund i dyr kan Nexavar forårsage føtal skade, når den administreres til en gravid kvinde. Sorafenib forårsagede embryo-føtal toksicitet hos dyr ved moderens eksponeringer, der var signifikant lavere end den menneskelige eksponering i den anbefalede dosis på 400 mg to gange dagligt. Rådgive gravide kvinder og kvinder med reproduktivt potentiale for den potentielle risiko for et foster. Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandlingen og i 6 måneder efter den sidste dosis af Nexavar. Rådgive mandlige patienter med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale og gravide partnere til at bruge effektiv prævention under behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis af Nexavar [se Brug i specifikke populationer ].

Nedskrivning af skjoldbruskkirtelstimulerende hormonundertrykkelse i differentieret skjoldbruskkirtelkarcinom

Nexavar impairs exogenous thyroid suppression. In the DECISION (DTC) study 99% of patients had a baseline thyroid stimulating hellermone (TSH) level less than 0.5 mU/L. Elevation of TSH level above 0.5 mU/L was observed in 41% of Nexavar-treated patients as compared with 16% of those receiving placebo patients. Feller patients with impaired TSH suppression while receiving Nexavar the median maximal TSH was 1.6 mU/L og 25% had TSH levels greater than 4.4 mU/L.

Overvåg TSH -niveauer månedligt og juster skjoldbruskkirtelstateringsmedicin efter behov hos patienter med DTC.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse FDA-godkendt patientmærkning ( Patientinformation ).

Kardiovaskulære begivenheder

Diskuter med patienter, at hjerte -iskæmi og/eller infarkt og kongestiv hjertesvigt er rapporteret under Nexavar -behandling, og at de straks skal rapportere eventuelle episoder med brystsmerter eller andre symptomer på hjerte -iskæmi eller kongestiv hjertesvigt [se Advarsler og forholdsregler ].

Blødende

Informer patienter om, at Nexavar kan øge risikoen for blødning, og at de straks skulle rapportere alle episoder med blødning [se Advarsler og forholdsregler ].

Informer patienter om, at blødning eller forhøjninger i det internationale normaliserede forhold (INR) er rapporteret hos nogle patienter, der tager warfarin, mens de er på Nexavar, og at deres INR skal overvåges regelmæssigt [se Advarsler og forholdsregler ].

Hypertension

Informer patienter om, at hypertension kan udvikle sig under Nexavar -behandling, især i løbet af de første seks uger af terapien, og at blodtrykket skal overvåges regelmæssigt under behandlingen [se Advarsler og forholdsregler ].

Hudreaktioner

Rådgive patienter om den mulige forekomst af håndfodhudreaktion og udslæt under Nexavar-behandling og passende modforanstaltninger [se Advarsler og forholdsregler ].

Gastrointestinal Perfelleration

Rådgiv patienter om, at tilfælde af gastrointestinal perforering er rapporteret hos patienter, der tager Nexavar [se Advarsler og forholdsregler ].

Risiko for nedsat sårheling

Rådgiv patienter om, at Nexavar kan forringe sårheling. Rådgive patienter om at informere deres sundhedsudbyder om enhver planlagt kirurgisk procedure [se Advarsler og forholdsregler ].

QT -interval forlængelse

Informer patienter med en historie med langvarig QT -interval om, at Nexavar kan forværre tilstanden [se Advarsler og forholdsregler og Klinisk farmakologi ].

Lægemiddelinduceret leverskade

Informer patienter om, at Nexavar kan forårsage hepatitis, hvilket kan resultere i leverfejl og død. Rådgiv patienter om, at leverfunktionstests skal overvåges regelmæssigt under behandlingen og for at rapportere tegn og symptomer på hepatitis [se Advarsler og forholdsregler ].

Embryo-føtal toksicitet

Rådgiv kvinder om at informere deres sundhedsudbyder, hvis de er gravide eller bliver gravide. Informer kvindelige patienter om risikoen for et foster og potentielt tab af graviditet [se Brug i specifikke populationer ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Nexavar og feller 6 months after the last dose. Advise male patients with female partners of reproductive potential eller who are pregnant to use effective contraception during treatment with Nexavar og feller 3 months after receiving the last dose of Nexavar [see Advarsler og forholdsregler Brug i specifikke populationer ].

Amning

Rådgive patienter om ikke at amme, mens de tager Nexavar og i 2 uger efter at have modtaget den sidste dosis af Nexavar [se Brug i specifikke populationer ].

Savne doser

Instruer patienter om, at hvis en dosis Nexavar går glip af, skal den næste dosis tages på det regelmæssigt planlagte tidspunkt og ikke fordoble dosis. Instruer patienter om at kontakte deres sundhedsudbyder med det samme, hvis de tager for meget Nexavar.

Sænker L arginin blodtrykket

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Karcinogenicitetsundersøgelser er ikke blevet udført med sorafenib. Sorafenib var klastogen, da han blev testet i en in vitro -pattedyrcelleassay (kinesisk hamster æggestokk) i nærvær af metabolisk aktivering. Sorafenib var ikke mutagen i in vitro ames bakteriecelleassay eller clastogen i en in vivo mus micronucleus assay. Et mellemprodukt i fremstillingsprocessen, der også er til stede i det endelige lægemiddelstof ( <0.15%) was positive feller mutagenesis in an in vitro bacterial cell assay (Ames test) when tested independently.

Ingen specifikke undersøgelser med sorafenib er blevet udført hos dyr for at evaluere effekten på fertiliteten. Imidlertid antyder resultater fra toksicitetsundersøgelser med gentagelsesdosis, at der er et potentiale for sorafenib til at forringe reproduktionsfunktionen og fertiliteten. Flere bivirkninger blev observeret i mandlige og kvindelige reproduktionsorganer, hvor rotten var mere modtagelige end mus eller hunde. Typiske ændringer i rotter bestod af testikelatrofi eller degeneration degeneration af epididymis prostata og sædvesikler centralnekrose i corpora lutea og arresteret follikulær udvikling. Sorafenib-relaterede effekter på de reproduktive organer af rotter blev manifesteret ved daglige orale doser ≥ 5 mg/kg (30 mg/m²). Denne dosis resulterer i en eksponering (AUC), der er cirka 0,5 gange AUC hos patienter ved den anbefalede humane dosis. Hunde viste rørformet degeneration i testiklerne ved 30 mg/kg/dag (600 mg/m²/dag). Denne dosis resulterer i en eksponering, der er cirka 0,3 gange AUC ved den anbefalede humane dosis. Oligospermi blev observeret hos hunde ved 60 mg/kg/dag (1200 mg/m²/dag) sorafenib.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Baseret på fund fra dyreforsøg og dens handlingsmekanisme [se Klinisk farmakologi ] Nexavar kan forårsage fosterskader, når den administreres til en gravid kvinde. Der er ingen tilgængelige data hos gravide kvinder for at informere en narkotikasassocieret risiko. I dyreproduktionsundersøgelser undersøgte oral administration af sorafenib til gravide rotter og kaniner i perioden med organogenese i embryo-føtal toksiciteter ved moderens eksponeringer, der var signifikant lavere end menneskelig eksponering i den anbefalede dosis på 400 mg to gange dagligt (se Data ). Advise pregnant women og females of reproductive potential of the potential risk to a fetus.

Baggrundsrisikoen for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Data

Dyredata

I dyreproduktionsundersøgelser var sorafenib teratogen og induceret embryo-føtal toksicitet (inklusive øget tab efter implantationstabskeletthæmmninger og retarderet føtalvægt), når de blev administreret oralt til gravide rotter og kaniner i perioden med organogenese. Virkningerne forekom i doser betydeligt under den anbefalede humane dosis på 400 mg to gange dagligt (ca. 500 mg/m²/dag på kropsoverfladeareal). Bivirkninger intrauterine udviklingseffekter blev set i doser> 0,2. Mg/kg/dag (NULL,2 mg/m²/dag) hos rotter og ≥0,3 mg/kg/dag (≥3,6 mg/m²/dag) hos kaniner. Disse doser resulterer i eksponeringer (AUC), der er ca. 0,008 gange AUC hos patienter i den anbefalede dosis.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​sorafenib eller dets metabolitter i human mælk eller dens virkninger på det ammede barn eller på mælkeproduktion. Sorafenib var til stede i mælk af ammende rotter (se Data ). Because of the potential feller serious adverse reactions in a breastfed child from Nexavar advise women not to breastfeed during treatment with Nexavar og feller 2 weeks after the last dose.

Data

Dyredata

Efter administration af radiomærket sorafenib til ammende Wistar -rotter blev ca. 27% af radioaktiviteten udskilt i mælk. Forholdet mellem mælk til plasma AUC var ca. 5: 1.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Nexavar may cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Brug i specifikke populationer ].

Graviditet Testing

Kontroller graviditetsstatus for kvinder med reproduktivt potentiale inden påbegyndelse af Nexavar.

Svangerskabsforebyggelse

Hunner

Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandlingen og i 6 måneder efter den sidste dosis af Nexavar.

Mænd

Baseret på genotoksicitet og fund i dyreforgivelsesundersøgelser rådgiver mænd med kvindelige partnere med reproduktionspotentiale og gravide partnere til at bruge effektiv prævention under behandling med Nexavar og i 3 måneder efter den sidste dosis af Nexavar [se Brug i specifikke populationer Ikke -klinisk toksikologi ].

Infertilitet

Mænd

Baseret på fund i dyreforsøg kan Nexavar forringe fertiliteten hos mænd med reproduktionspotentiale [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Nexavar er ikke blevet fastlagt hos pædiatriske patienter.

Juvenile dyre toksicitetsdata

Gentag dosering af sorafenib til unge og voksende hunde resulterede i uregelmæssig fortykning af lårbensvækstpladen ved daglige sorafenib -doser ≥600 mg/m² (ca. 0,3 gange AUC ved den anbefalede humane dosis) hypocellularitet af knoglemarvene ved at vedtage vækstpladen ved 200 mg/m²/dag (omtrent ca. 0,1 gange, hvor den anbefalede menneskelige dose) og ved siden Sammensætning ved 600 mg/m²/dag. Lignende effekter blev ikke observeret hos voksne hunde, når de doseres i 4 uger eller mindre.

Geriatrisk brug

I alt 59% af HCC -patienter, der blev behandlet med Nexavar, var 65 år eller ældre, og 19% var 75 år og ældre. I alt 32% af RCC -patienterne, der blev behandlet med NEXAVAR, var 65 år eller ældre, og 4% var 75 år og ældre. Der blev ikke observeret nogen forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem ældre og yngre patienter, og andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i responser mellem de ældre og yngre patienter, men større følsomhed for nogle ældre personer kan ikke udelukkes.

Nedskærmning af nyren

Ingen dosisjustering er nødvendig for patienter med mild moderat eller alvorlig nedsat nyrefunktion, som ikke er i dialyse. Farmakokinetikken af ​​sorafenib er ikke undersøgt hos patienter, der er i dialyse [se Klinisk farmakologi ].

Leverskrivning i leveren

Ingen dosisjustering er nødvendig for patienter med mild eller moderat leverfunktion. Farmakokinetikken af ​​sorafenib er ikke undersøgt hos patienter med alvorlig (børnepugh c) leverfunktion [se Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Nexavar

De bivirkninger, der blev observeret i en dosis på 800 mg to gange dagligt (2 gange den anbefalede dosis) var primært diarré og dermatologisk. Ingen oplysninger er tilgængelige om symptomer på akut overdosis hos dyr på grund af mætning af absorption i orale akutte toksicitetsundersøgelser udført hos dyr.

I tilfælde af mistænkt overdosis tilbageholdt Nexavar og instituttet understøttende pleje.

Kontraindikationer for Nexavar

• Nexavar is contraindicated in patients with known severe hypersensitivity to sellerafenib eller any other component of Nexavar.
• Nexavar in combination with carboplatin og paclitaxel is contraindicated in patients with squamous cell lung cancer [see Advarsler og forholdsregler ].

Klinisk farmakologi feller Nexavar

Handlingsmekanisme

Sorafenib er en kinaseinhibitor, der reducerer tumorcelleproliferation in vitro. Sorafenib blev vist at hæmme multiple intracellulære (C-CRAF BRAF og mutant BRAF) og celleoverfladekinaser (Kit FLT-3 RET RET/PTC VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 og PDGFR-ß). Flere af disse kinaser menes at være involveret i tumorcelle -signalering af angiogenese og apoptose. Sorafenib inhiberede tumorvækst af HCC RCC og DTC humane tumor xenografts i immunkompromitterede mus. Reduktioner i tumorangiogenese blev set i modeller af HCC og RCC ved sorafenib -behandling og stigninger i tumor -apoptose blev observeret i modeller af HCC RCC og DTC.

Farmakodynamik

Hjertelektrofysiologi

Effekten af ​​Nexavar 400 mg to gange dagligt på QTC-intervallet blev evalueret i et multi-center open-label-ikke-randomiseret forsøg hos 53 patienter med avanceret kræft. Ingen store ændringer i de gennemsnitlige QTC -intervaller (der er> 20 ms) fra baseline blev påvist i forsøget. Efter en 28-dages behandlingscyklus blev den største gennemsnitlige QTC-intervalændring på 8,5 ms (øvre grænse på tosidet 90% konfidensinterval 13,3 ms) observeret 6 timer efter dosis på dag 1 af cyklus 2 [se Advarsler og forholdsregler Lægemiddelinteraktioner ].

Farmakokinetik

Flere doser af Nexavar i 7 dage resulterede i en 2,5 til 7 gange akkumulering sammenlignet med en enkelt dosis. Stadig-state plasmasorafenib-koncentrationer blev opnået inden for 7 dage med et spids-til-truget forhold mellem gennemsnitskoncentrationer på mindre end 2.

Koncentrationerne af stabilitetskoncentrationer af sorafenib efter administration af Nexavar 400 mg to gange dagligt blev evalueret hos DTC RCC og HCC-patienter. Patienter med DTC har gennemsnitlige steady-state-koncentrationer, der er 1,8 gange højere end patienter med HCC og 2,3 gange højere end dem med RCC. Årsagen til øgede sorafenib -koncentrationer hos DTC -patienter er ukendt.

Gennemsnitlig Cmax og AUC steg mindre end proportionalt ud over orale doser på 400 mg indgivet to gange dagligt.

Absorption

Efter administration af Nexavar -tabletter var den gennemsnitlige relative biotilgængelighed 38 € 49% sammenlignet med en oral opløsning. Efter oral administration sorafenib nåede top plasmaniveauer på cirka 3 timer.

Effekter af mad

Med et måltid moderat fedtindhold (30% fedt; 700 kalorier) var biotilgængeligheden svarende til det i den faste tilstand. Med et måltid med fedtfattig (50% fedt; 900 kalorier) blev biotilgængeligheden reduceret med 29% sammenlignet med den i den faste tilstand.

Fordeling

In vitro -binding af sorafenib til humane plasmaproteiner var 99,5%.

Eliminering

Den gennemsnitlige eliminering af halveringstiden for sorafenib var ca. 25 til 48 timer.

Metabolisme

Sorafenib gennemgår oxidativ metabolisme ved lever CYP3A4 såvel som glucuronidering ved UGT1A9.

Udskillelse

Sorafenib tegnede sig for ca. 70 år 85% af de cirkulerende analytter i plasma ved stabil tilstand. Otte metabolitter af sorafenib er blevet identificeret, hvoraf 5 er blevet påvist i plasma. Den vigtigste cirkulerende metabolit af sorafenib Pyridin N-oxid, der omfatter ca. 9â € 16% af cirkulerende analytter ved stabil tilstand, viste in vitro-styrke svarende til Sorafenibs.

Efter oral administration af en 100 mg dosis af en opløsningsformulering af sorafenib 96% af dosis blev udvundet inden for 14 dage med 77% af dosis udskilt i fæces og 19% af dosis udskilles i urin som glucuroniderede metabolitter. Uændret sorafenib, der tegner sig for 51% af dosis, blev fundet i fæces, men ikke i urin.

Specifikke populationer

En undersøgelse af farmakokinetikken af ​​sorafenib indikerede, at den gennemsnitlige AUC for sorafenib hos asiater (n = 78) var 30% lavere end hos hvide (n = 40). Køn og alder har ikke en klinisk meningsfuld effekt på farmakokinetikken af ​​sorafenib.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Mild (CLCR 50-80 ml/min) Moderat (CLCR 30 - <50 mL/min) og severe (CLcr <30 mL/min) renal impairment do not affect the pharmacokinetics of sellerafenib [see Brug i specifikke populationer ].

Patienter med nedsat leverfunktion

Mild (børnepugh a) og moderat (børnepugh b) leverdæmpning påvirker ikke farmakokinetikken i sorafenib [se Brug i specifikke populationer ].

Lægemiddelinteraktioner Studies

Effekt af stærke CYP3A4 -hæmmere på sorafenib

Ketoconazol En stærk hæmmer af CYP3A4 og P-glycoprotein indgivet i en dosis på 400 mg en gang dagligt i 7 dage ændrede ikke den gennemsnitlige AUC for en enkelt oral dosis af Nexavar 50 mg hos raske individer.

Effekt af stærke CYP3A4 -inducere på sorafenib

Samtidig brug af Nexavar med rifampin indgivet i en dosis på 600 mg en gang dagligt i 5 dage med en enkelt oral dosis af Nexavar 400 mg hos raske frivillige resulterede i et 37% fald i den gennemsnitlige AUC af sorafenib.

Effekt af neomycin på sorafenib

Neomycin administered as an elleral dose of 1 g three times daily feller 5 days decreased the mean AUC of sellerafenib by 54% in healthy subjects administered a single elleral dose of Nexavar 400 mg.

Effekt af sorafenib på andre lægemidler

Nexavar 400 mg twice daily feller 28 days did not increase the systemic exposure of concomitantly administered midazolam (CYP3A4 substrate) dextromethellerphan (CYP2D6 substrate) og omeprazole (CYP2C19 substrate) [see Klinisk farmakologi ].

Lægemidler, der øger gastrisk pH

Den vandige opløselighed af sorafenib er pH -afhængig med højere pH, hvilket resulterer i lavere opløselighed. Omeprazol En protonpumpeinhibitor indgivet imidlertid i en dosis på 40 mg en gang dagligt i 5 dage resulterede ikke i en klinisk meningsfuld ændring i sorafenib -enkeltdosiseksponering.

In vitro -undersøgelser

Sorafenib inhiberede konkurrencedygtigt CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 og CYP3A4 in vitro. Nexavar 400 mg to gange dagligt i 28 dage med substrater af CYP3A4 CYP2D6 og CYP2C19 øgede ikke den systemiske eksponering af disse underlag [se Lægemiddelinteraktioner ].

Sorafenib øgede ikke CYP1A2- og CYP3A4 -aktiviteterne, hvilket antyder, at sorafenib usandsynligt vil inducere CYP1A2 eller CYP3A4 hos mennesker.

Sorafenib inhiberer glucuronidering ved UGT1A1 og UGT1A9 in vitro. Nexavar kunne øge den systemiske eksponering af samtidig administrerede lægemidler, der er UGT1A1 eller UGT1A9 -underlag.

Sorafenib inhiberede P-glycoprotein in vitro. Nexavar kunne øge koncentrationerne af samtidig administrerede lægemidler, der er P-glycoproteinsubstrater.

Kliniske studier

Hepatocellulært karcinom

Den skarpe (HCC) undersøgelse (NCT00105443) var et internationalt multicenter randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret forsøg hos patienter med ikke-omsættelig hepatocellulært karcinom. Den samlede overlevelse var det primære slutpunkt. I alt 602 patienter blev randomiseret; 299 til Nexavar 400 mg to gange dagligt og 303 til matchende placebo. Alle 602 randomiserede forsøgspersoner blev inkluderet i ITT -befolkningen til effektivitetsanalyserne.

Demografi og baseline -sygdomsegenskaber var ens mellem Nexavar og placebo -arme med hensyn til alder Køns race -præstationsstatus etiologi (inklusive hepatitis B hepatitis C og alkoholisk leversygdom) TNM -trin (trin I: <1% vs. <1%; stage II: 10.4% vs. 8.3%; stage III: 37.8% vs. 43.6%; stage IV: 50.8% vs. 46.9%) absence of both macroscopic vascular invasion og extrahepatic tumeller spread (30.1% vs. 30.0%) og Barcelona Clinic Liver Cancer stage (stage B: 18.1% vs. 16.8%; stage C: 81.6% vs. 83.2%; stage D: <1% vs. 0%). Liver impairment by Child-Pugh scellere was comparable between the Nexavar og placebo arms (Class A: 95% vs. 98%; B: 5% vs. 2%). Only one patient with Child-Pugh class C was entered. Prieller treatments included surgical resection procedures (19.1% vs. 20.5%) locelleregional therapies (including radiofrequency ablation percutaneous ethanol injection og transarterial chemoembolization; 38.8% vs. 40.6%) radiotherapy (4.3% vs. 5.0%) og systemic therapy (3.0% vs. 5.0%).

Forsøget blev stoppet for effektivitet efter en forudspecificeret anden midlertidig analyse til overlevelse, der viser en statistisk signifikant fordel for Nexavar i forhold til placebo til samlet overlevelse (HR: 0,69 P = 0,00058) (se tabel 10 og figur 1). Denne fordel var konsistent på tværs af alle analyserede undergrupper.

Endelig analyse af tid til tumorprogression (TTP) baseret på data fra et tidligere tidspunkt (ved uafhængig radiologisk gennemgang) var også signifikant længere i Nexavar -armen (HR: 0,58 P = 0,000007) (se tabel 10).

Tabel 10: Effektivitet er resultatet af Sharp (HCC)

Figur 1: Kaplan-Meier-kurve for den samlede overlevelse i skarp (HCC) (forsæt-til-behandling-befolkning)

Nyrecellekarcinom

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Nexavar i behandlingen af ​​avanceret nyrecellekarcinom (RCC) blev undersøgt i de følgende to randomiserede kontrollerede kliniske forsøg.

MÅL

MÅL (NCT00073307) was an international multicenter rogomized double blind placebo-controlled trial in patients with advanced renal cell Karcinom who had received one prieller systemic therapy. Primary study endpoints included overall survival og progression-free survival (PFS). Tumeller response rate was a secondary endpoint. The PFS analysis included 769 patients per protocol stratified by MSKCC (Memellerial Sloan Kettering Cancer Center) prognostic risk categellery (low eller intermediate) og country og rogomized to Nexavar 400 mg twice daily (N = 384) eller to placebo (N = 385).

Tabel 11 opsummerer de demografiske og sygdomsegenskaber ved undersøgelsespopulationen analyseret. Baseline -demografi og sygdomsegenskaber var godt afbalanceret for begge behandlingsgrupper. Mediantiden fra den første diagnose af RCC til randomisering var henholdsvis 1,6 og 1,9 år for henholdsvis Nexavar og placebo -arme.

Tabel 11: Demografiske og sygdomsegenskaber - mål (RCC)

Progression-fri overlevelse defineret som tiden fra randomisering til progression eller død af enhver årsag, hvad der skete tidligere, blev evalueret ved blindet uafhængig radiologisk gennemgang ved hjælp af RECIST-kriterier. Figur 2 viser Kaplan-Meier-kurver for PFS. PFS-analysen var baseret på en tosidet log-rank teststratificeret af MSKCC-prognostisk risikokategori og land.

Figur 2: Kaplan-Meier-kurver for progressionsfri overlevelse-mål (RCC)

Bemærk: HR er fra COX -regressionsmodel med følgende kovariater: MSKCC -prognostisk risikokategori og land. P-værdi er fra tosidet log-rank test stratificeret af MSKCC prognostisk risikokategori og land.

Median PFS for patienter, der blev randomiseret til Nexavar, var 167 dage sammenlignet med 84 dage for patienter, der blev randomiseret til placebo. Det estimerede fareforhold (øjeblikkelig risiko for progression eller død med Nexavar sammenlignet med placebo) var 0,44 (95% CI: 0,35 0,55).

En række patientundersæt blev undersøgt i efterforskende univariate analyser af PFS. Undergrupperne omfattede alder over eller under 65 år ECOG PS 0 eller 1 MSKCC -prognostisk risikokategori, uanset om den tidligere terapi var for progressiv metastatisk sygdom eller for en tidligere sygdomsindstilling og tid fra diagnose af mindre end eller større end 1,5 år. Effekten af ​​Nexavar på PFS var konsistent på tværs af disse undergrupper, herunder patienter uden tidligere IL-2 eller interferonbehandling (n = 137; 65 patienter, der fik Nexavar og 72 placebo), for hvem median PFS var 172 dage i Nexavar-armen sammenlignet med 85 dage i placebo-armen.

Tumorrespons blev bestemt ved uafhængig radiologisk gennemgang i henhold til RECIST -kriterier. Generelt af 672 patienter, der kunne vurderes for respons 7 (2%) patienter i Nexavar og NO (0%) patienter i placebo -armene, havde en bekræftet delvis respons. Således afspejler forstærkningen i PFS primært den stabile sygdomspopulation.

På tidspunktet for en planlagt midlertidig overlevelsesanalyse baseret på 220 dødsfald samlet overlevelse var længere for dem, der blev randomiseret til Nexavar sammenlignet med placebo med et fareforhold på 0,72. Denne analyse opfyldte ikke de forudbestemte kriterier for statistisk betydning. Yderligere analyser er planlagt, når overlevelsesdataene modnes.

Bay43-9006

Bay43-9006 (NCT00101413) was a rogomized discontinuation trial in patients with metastatic malignancies including RCC. The primary endpoint was the percentage of rogomized patients remaining progression-free at 24 weeks. All patients received Nexavar feller the first 12 weeks. Radiologic assessment was repeated at week 12. Patients with <25% change in bi-dimensional tumeller measurements from baseline were rogomized to Nexavar eller placebo feller a further 12 weeks. Patients who were rogomized to placebo were permitted to cross over to open-label Nexavar upon progression. Patients with tumeller shrinkage ≥25% continued Nexavar whereas patients with tumeller growth ≥25% discontinued treatment.

I alt 202 patienter med avanceret RCC blev tilmeldt BAY43-9006 inklusive patienter, der ikke havde modtaget nogen forudgående terapi og patienter med tumorhistologi bortset fra klar cellekarcinom. Efter de første 12 uger med NEXAVAR 79 patienter med RCC fortsatte på open-label Nexavar, og 65 patienter blev randomiseret til NEXAVAR eller placebo. Efter yderligere 12 uger i uge 24 for de 65 randomiserede patienter var den progressionsfri hastighed signifikant højere hos patienter, der blev randomiseret til Nexavar (16/32 50%) end hos patienter, der er randomiseret til placebo (6/33 18%) (P = 0,0077). Progressionsfri overlevelse var signifikant længere i Nexavar-armen (163 dage) end i dem, der er randomiseret til placebo (41 dage) (p = 0,0001 timer = 0,29).

Differentieret skjoldbruskkirtelkarcinom

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Nexavar blev evalueret i et multicenter randomiseret (1: 1) dobbeltblind placebokontrolleret forsøg (beslutning; NCT00984282) udført i 417 patienter med lokalt tilbagevendende eller metastatisk progressiv differentieret skjoldbruskkirtelkarcinom (DTC) refractory til radioaktiv Iodine (RAI) behandling. Randomisering blev stratificeret efter alder ( <60 years versus ≥ 60 years) og geographical region (Ingenrth America Europe og Asia). All 417 subjects were included in the ITT population feller the efficacy analyses

Alle patienter blev forpligtet til at have aktivt fremskridt sygdom defineret som progression inden for 14 måneder efter tilmeldingen. Rai-ildfast sygdom blev defineret baseret på fire kriterier, der ikke var gensidigt eksklusive. Alle RAI -behandlinger og diagnostiske scanninger skulle udføres under betingelser med en lav joddiæt og tilstrækkelig TSH -stimulering. Følgende er RAI-ildfaldende kriterier og andelen af ​​patienter i undersøgelsen, der opfyldte hver enkelt: en mållæsion uden jodoptagelse på RAI-scanning (68%); Tumorer med jodoptagelse og progression efter RAI -behandling inden for 16 måneder efter tilmeldingen (12%); Tumorer med jodoptagelse og flere RAI -behandlinger med den sidste behandling over 16 måneder før tilmelding og sygdomsprogression efter hver af to RAI -behandlinger administreret inden for 16 måneder efter hinanden (7%); Kumulativ RAI -dosis ≥ 600 MCI administreret (34%). Det største mål for effektivitetsresultatet var progressionsfri overlevelse (PFS) som bestemt af en blindet uafhængig radiologisk gennemgang ved hjælp af et modificeret responsevalueringskriterier i faste tumorer v. 1.0 (RECIST). RECIST blev ændret ved inkludering af klinisk progression af knoglæsioner baseret på behovet for ekstern strålestråling (NULL,4% af progressionsbegivenhederne). Yderligere effektivitetsresultater indeholdt målinger af samlet overlevelse (OS) tumorresponsrate og responsvarighed.

Patienter blev randomiseret til at modtage Nexavar 400 mg to gange dagligt (n = 207) eller placebo (n = 210). Af de 417 patienter, der var randomiserede 48%, var mandlige, medianalderen var 63 år 61% var 60 år eller ældre 60% var hvide 62% havde en ECOG -præstationsstatus på 0 og 99% havde gennemgået thyroidektomi. De histologiske diagnoser var papillær karcinom i 57% follikulært carcinom (inklusive H mener celle) i 25% og dårligt differentieret carcinom i 10% og andre i 8% af undersøgelsespopulationen. Metastaser var til stede hos 96% af patienterne: lunger i 86% lymfeknuder i 51% og knogler hos 27%. Den median kumulative RAI -aktivitet, der blev administreret før undersøgelsesindgangen, var 400 MCI.

En statistisk signifikant forlængelse af PFS blev demonstreret for NExavar-behandlede patienter sammenlignet med dem, der modtog placebo (figur 3); Ingen statistisk signifikant forskel blev set i den endelige samlede overlevelsesanalyse (OS) (tabel 12). Crossover til åben etiket Nexavar forekom hos 161 (77%) patienter randomiseret til placebo efter efterforskerbestemt sygdomsprogression

Tabel 12: Effektivitet er resultatet af beslutning i differentieret skjoldbruskkirtelkarcinom

Figur 3: Kaplan-Meier Curve of Progression-Free Survival in Decision (DTC)

Patientinformation til Nexavar

Nexavar®
(NEX-A-VAR)
(sorafenib) tabletter oral

bedste område at bo i nyc

Hvad er Nexavar?

Nexavar is a prescription medicine used to treat:

• En type leverkræft kaldet hepatocellulært karcinom (HCC), som ikke kan fjernes ved operation
• En type nyrekræft kaldet nyrecellekarcinom (RCC)
• En type skjoldbruskkirtelkræft kaldet differentieret skjoldbruskkirtelkarcinom (DTC), der ikke længere kan behandles med radioaktivt jod og skrider frem

Det vides ikke, om Nexavar er sikker og effektiv hos børn.

Tag ikke Nexavar, hvis du:

• er allergiske over for sorafenib eller nogen af ​​de andre ingredienser i Nexavar. Se slutningen af ​​denne indlægsseddel for en komplet liste over ingredienser i Nexavar.
• har pladecellet lungekræft og modtaget carboplatin og paclitaxel.

Før du tager Nexavar, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• Har hjerteproblemer inklusive en tilstand kaldet medfødt langt QT -syndrom
• har smerter i brystet
• har unormal magnesiumkalium eller calciumblodniveauer
• har blødningsproblemer
• har højt blodtryk
• Planlæg at have operation eller har haft en nylig operation. Du skal stoppe med at tage Nexavar mindst 2 uger før planlagt operation. Se Hvad er de mulige bivirkninger af Nexavar?
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Nexavar kan skade din ufødte baby. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du bliver gravid under behandling med Nexavar.

For kvinder der er i stand til at blive gravid:

• • Din sundhedsvæsen skal udføre en graviditetstest, før du starter behandling med Nexavar.
  • Brug effektiv prævention (prævention) under din behandling med Nexavar og i 6 måneder efter den sidste dosis af Nexavar.

For mænd med kvindelige partnere, der er i stand til at blive gravide:

• • Brug effektiv prævention (prævention) under din behandling med Nexavar og i 3 måneder efter den sidste dosis af Nexavar.
• er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om Nexavar passerer ind i din modermælk. Amm ikke under behandling med Nexavar og i 2 uger efter modtagelse af den sidste dosis af Nexavar.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-the-counter medicin vitaminer og urtetilskud.

Fortæl især din sundhedsudbyder, hvis du tager Medicine Warfarin.

Hvordan skal jeg tage Nexavar?

• Tag Nexavar nøjagtigt, som din sundhedsudbyder beder dig om at tage det.
• Tag Nexavar 2 gange om dagen. Din sundhedsudbyder kan ændre din dosis midlertidigt stoppe behandlingen eller helt stoppe behandlingen med Nexavar, hvis du har bivirkninger.
• Tag Nexavar uden mad (mindst 1 time før eller 2 timer efter et måltid).
• Hvis du går glip af en dosis af Nexavar, skal du springe over den ubesvarede dosis og tage din næste dosis på din regelmæssige tid. Dobbelt ikke din dosis Nexavar.
• Hvis du tager for meget Nexavar, skal du ringe til din læge eller gå til det nærmeste hospitalets akutrum med det samme.

Hvad er de mulige bivirkninger af Nexavar?

Nexavar may cause serious side effects including:

• Nedsat blodgennemstrømning til hjertehjerteanfald og hjertesvigt. Få nødhjælp med det samme, hvis du får symptomer såsom brystsmerter korthed af åndedræt racing hjerteslag hævelse i underbenene fødder og mave føles fyrtårige eller svag træthed kvalme opkast eller sved meget.
• øget risiko for blødning. Blødning er en Fælles bivirkning af Nexavar that can be serious og can lead to death. Tell your healthcare provider right away if you have any signs of bleeding during treatment with Nexavar:
  • opkast blood eller if your vomit looks like coffee -grounds
  • lyserød eller brun urin
  • Rød eller sort (ligner tjære) afføring
  • Hoste op blod- eller blodpropper
  • Tyngre end normal menstruationscyklus
  • Usædvanlig vaginal blødning
  • Hyppige næseblødninger
  • blå mærker
• højt blodtryk. Højt blodtryk er en Fælles bivirkning af Nexavar og can be serious. Your blood pressure should be checked every week during the first 6 weeks of starting Nexavar. Your blood pressure should be checked regularly og any high blood pressure should be treated during treatment with Nexavar.
• hudproblemer. En tilstand kaldet håndfodhudreaktioner og hududslæt er Fælles med Nexavar -behandling og kan være alvorlig. Nexavar kan også forårsage alvorlige hud- og mundreaktioner, der kan være livstruende. Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har nogen af ​​følgende symptomer:
  • Skinudslæt
  • Hud rødme
  • smerte eller hævelse
  • Blærende og skrælning af din hud
  • Blærende og skrælning på indersiden af ​​din mund
  • Blister på håndfladerne eller dine fødder
• En åbning i væggen i din mave eller tarme (gastrointestinal perforation). Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du får feber kvalme opkast eller alvorlig mave (abdominal) smerte.
• Risiko for sårhelingsproblemer. Sår heles muligvis ikke korrekt under Nexavar -behandling. Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du planlægger at blive operation, før du starter eller under behandling med Nexavar.
  • Du skal stoppe med at tage Nexavar mindst 10 dage før planlagt operation.
  • Din sundhedsudbyder skal fortælle dig, hvornår du muligvis begynder at tage Nexavar igen efter operationen.
• Ændringer i det elektriske aktivitet i dit hjerte kaldet QT -forlængelse. QT-forlængelse kan forårsage uregelmæssige hjerteslag, der kan være livstruende. Din sundhedsudbyder udfører muligvis test under din behandling med Nexavar for at kontrollere niveauerne af kaliummagnesium og calcium i dit blod og kontrollere dit hjertes elektriske aktivitet med et elektrokardiogram (EKG). Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du føler dig svag fyret svimmel eller føler, at dit hjerte bankede uregelmæssigt eller hurtigt under din behandling med Nexavar.
• Leverproblemer (medikamentinduceret hepatitis). Nexavar may cause liver problems that may lead to liver failure og death. Your healthcare provider will do blood tests to check your liver function regularly during your treatment with Nexavar. Tell your healthcare provider right away if you develop any of the following symptoms:
  • gulning af din hud eller de hvide i dine øjne
  • Mørk te-farvet urin
  • Lysfarvede tarmbevægelser (afføring)
  • forværring kvalme eller opkast
  • Smerter på højre side af dit maveområde
  • blødning eller blå mærker lettere end normalt
  • Tab af appetit
• Ændring i skjoldbruskkirtelhormonniveauer. Hvis du har differentieret kræft i skjoldbruskkirtlen, kan du have ændringer i dit skjoldbruskkirtelhormonniveau under behandling med Nexavar. Din sundhedsudbyder skal muligvis ændre din dosis af skjoldbruskkirtelmedicin under behandling med Nexavar. Din sundhedsudbyder skal kontrollere dine skjoldbruskkirtelhormonniveauer hver måned under behandling med Nexavar.

Mest Fælles Bivirkninger af Nexavar inkluderer:

• diarre (frequent eller loose bowel movements)
• træthed
• infektion
• Hårfortyndende eller ujævn hårtab
• udslæt
• vægttab
• Tab af appetit
• kvalme
• Maveområde (mave) smerte
• Kalciumniveauer med lavt blod i pseople med differentieret kræft i skjoldbruskkirtlen

Nexavar may cause fertility problems in males. This may affect your ability to father a child. Talk to your healthcare provider if this is a concern feller you.

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Nexavar. Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare Nexavar?

• Opbevar Nexavar -tabletter ved stuetemperatur mellem 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).
• Opbevar Nexavar -tabletter på et tørt sted.

Hold Nexavar og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv anvendelse af Nexavar

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke Nexavar til en betingelse, som den ikke er ordineret til. Giv ikke Nexavar til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, du har. Det kan skade dem. Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om information om Nexavar, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i Nexavar?

Aktiv ingrediens: Sorafenib tosylat

Inaktive ingredienser: Croscarmellose -natriumferiumferiumoxid rød hypromellosemagnesiumstearat mikrokrystallinsk cellulose natriumlaurylsulfatpolyethylenglycol og titandioxid.

Denne patientinformation er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.