Raplon

Beskrivelse til Raplon

Raplon ^Tm (rapacuronium bromid) til injektion

Dette stof skal administreres af tilstrækkeligt uddannede personer, der er bekendt med dets handlinger og farer.

Raplon ^Tm (rapacuronium bromid) til injektion er et ikke-depolariserende neuromuskulært blokerende middel Det kemiske navn er 1-[(2B 3A 5A 16b 17b) -3- (acetyloxy) -17- (1-oxoproxy) -2- (1-piperidiny) Androstan-16-yl] -1- (2-propenyl) -2- (1-piperidiny) Androstan-16-yl] -1- (2-propenyl) piperidinium. Den kemiske formel for bromidsalt er C ₃₇ H ₈₁ Brn ₂ O ₄ med en molekylvægt på 677,78.

Raplom ^Tm er et syntetisk steroidmolekyle med en mono-kvartær struktur i form af et bromidsalt. Denne kemiske struktur har en grundlæggende steroidramme, der ligner andre neuromuskulære blokeringsmidler som vecuronium pancuronium rocuronium og pipecuronium. Rapacuroniumbromid adskilles som en propenylbromid-ammoniumsalt med et 17-hydroxy-propionatcarboxyester, der har den samme basale steroid rygrad som resten af ​​familien af ​​steroid neuromuskulære blokkere.

Raplon (rapacuronium) Ò is supplied as a sterile nonpyrogenic lyophilized cake in 5-mL og 10-mL vials. Each 5-mL vial contains 100 mg of rapacuronium bromide base. 35.8 mg citric acid anhydrous. 7.5 mg of sodium phosphate dibasic anhydrous. 137.5 mg of mannitill og sodium hydroxide og/or phosphoric acid til buffer og adjust the pH. When the 5-mL vial is reconstituted til a volume of 5 mL with sterile water for injection or bacteriostatic water for injection an isotilnic preparation for intravenous injection is obtained at a pH of 4.0 with a concentration of 20 mg of rapacuronium bromide based per mL. Each10-mL vial contains 200 mg of rapacuronium bromide based 71.5 mg of citric acid an hydroxide og/or phosphoric acide til buffer og adjust the pH. When the 10-mL vial is reconstituted til a volume of 10 mL with sterile water for injection or bacteriostatic water for injection an isotilnic preparation for intravenous injection is obtained at a pH of 4.0 with a concentration of 20 mg of rapacuronium bromide base per mL.

Anvendelser til Raplon

Raplon ^Tm (rapacuronium bromid) til injektion er indikeret som et supplement til generel anæstesi for at lette trakeal intubation og for at tilvejebringe knoglemuskelafslapning under kirurgiske procedurer.

Dosering til Raplon

Raplon ^Tm (rapacuronium bromid) Til injektion er beregnet til intravenøs brug, kun dette lægemiddel skal administreres af eller under opsyn af erfarne klinikere, der er bekendt med brugen af ​​neuromuskulære blokeringsmidler. Doseringsoplysningerne nedenfor er kun beregnet som en guide (se Klinisk farmakologi ). Brugen af ​​tilstrækkelig neuromuskulær overvågningsudstyr, såsom en perifer nervestimulator, tillader den mest fordelagtige anvendelse af Raplon (rapacuronium) ^Tm Minimer muligheden for overdosering eller underdosering og hjælpe med evaluering af bedring.

Dosis til trakeal intubation

Den anbefalede indledende dosis af Raplon (rapacuronium) ^Tm (Rapauroniumbromid) Til injektion hos voksne og geriatriske patienter er 1,5 mg/kg til korte kirurgiske procedurer. I USA og europæiske studier var acceptable intubationsresultater til stede i leasing 85% af patienterne inden for 60 sekunder efter administration på 1,5 mg/kg Raplon (rapacuronium) ^Tm . Maksimal blok blev opnået hos de fleste patienter med 90 sekunder. Denne dosis havde en gennemsnitlig klinisk varighed på cirka 15 minutter. Hos patienter, der gennemgår kejsersnit, er den anbefalede raplon (rapacuronium) ^Tm Intuberende dosis med thiopental induktion er 2,5 mg/kg.

Gentag dosering hos voksne (bolus) efter en intuberende dosis på 1,5 mg/kg. Op til tre vedligeholdelsesdoser på 0,50 mg/kg Raplon (rapacuroniumbromid) til injektion, der blev administreret til 25% genvinding af kontrol T1, gav en gennemsnitlig klinisk varighed på 12 † 16 minutter under opioid/nitrogenoxid/iltbedøvelse. Varigheden af ​​neuromuskulær blokade blev bemærket at stige med hver yderligere dosis. Gentag dosering skal altid styres baseret på den kliniske varighed af den forrige dosis og bør ikke administreres, før genvinding af neuromuskulær funktion er tydelig (se FORHOLDSREGLER Gentag dosering).

Brug i pædiatri.

Indledende doser af Raplon (rapacuronium) ^Tm på 2 mg/kg intravenøst ​​hos pædiatriske patienter (i alderen 1 måned til 12 år) under halothanbedøvelse producerede acceptable intuberende forhold inden for 60 sekunder. Gennemsnitlig maksimal blok forekom inden for 90 sekunder hos de fleste pædiatriske patienter og havde en gennemsnitlig klinisk varighed på cirka 15 minutter. Når administration overvejes for patienter 13 til 17 år, bør klinikere overveje patientens fysiske maturnitetshøjde og vægt til at bestemme dosis af Raplon (rapacuronium) ^Tm . Den voksne (NULL,5 mg/kg) pædiatrisk (NULL,0 mg/kg) og kejsersnit (NULL,5 mg/kg) doseringsanbefalinger kan tjene som en generel retningslinje til bestemmelse af en intuberende dosis i denne aldersgruppe.

Brug i geriatri

Den kliniske varighed af Raplon ^Tm (rapacuronium bromid) Til injektion forlænges ikke hos geriatriske patienter i en dosis på 1,5 mg/kg. Og den median spontane genopretningstid er ikke forskellig fra den hos andre voksne. Ingen doseringsjustering anbefales hos ældre patienter.

Kompatibilitet Raplon ^Tm (rapacuronium bromid) til injektion er kompatibel i opløsning med:

Brug inden for 24 timer efter blanding med ovenstående løsninger. Forberedte løsninger kan opbevares ved stuetemperatur.

Undersøgelser har vist, at Raplon (rapacuronium) ^Tm er fysisk kompatibel, når den blandes med følgende lægemidler.

Raplon (rapacuronium) ^Tm er fysisk uforenelig, når den blandes med følgende lægemidler:

Cefuroxime

Danaparoid natrium

Diazeparn

nitroglycerin

Thiopental

Parenterale lægemiddelprodukter skal inspiceres visuelt for partikler og klarhed inden administration, hver gang løsning og containertilladelse. Brug ikke løsning, hvis der er partikler.

Sikkerhed og håndtering

Der er ingen specifik grænse for arbejdseksponering for Raplon ^Tm (rapacuronium bromid) til injektion. I tilfælde af øjenkontakt skylles med vand i mindst 10 minutter.

Hvor leveret

Raplon ^Tm (rapacuronium bromid) til injektion is available in the following forms:

5 ml hætteglas, der indeholder 100 mg rapacuroniumbromidbase, og når det er rekonstitueret til 5 ml med sterilt vand til injektion eller bakteriostatisk vand til injektion, der tilvejebringer 20 mg rapacuroniumbromidbase pr. Ml (20 mg/ml) ved en pH på 4,0

Kasser med 10 NDC nr. 0052-0490-15

10 ml hætteglas, der indeholder 200 mg rapacuroniumbromidbase, og når det er rekonstitueret til 10 ml med sterilt vand til injektion eller bakteriostatisk vand til injektion, der tilvejebringer 20 mg rapacuroniumbromidbase pr. Ml (20 mg/ml) ved en pH på 4,0

Kasser med 10 NDC nr. 0052-0490-16

Emballagen af ​​dette produkt indeholder ingen naturgummi (latex).

Opbevaring

Opbevaring at 2-25 ^o C (36-77 ^o F).

Efter rekonstitution

Når det er rekonstitueret med sterilt vand til injektion eller anden kompatibel i.v. Løsninger holder hætteglas ved stuetemperatur eller kølet 2-25 ^o C (36-77 ^o F) og brug inden for 24 timer. Kasser ubrugt del. Kun brug.

Når det er rekonstitueret med bakteriostatisk vand til injektion, skal du holde hætteglas ved stuetemperatur eller køle 2-25 ^o C (36-77 ^o F) og brug inden for 24 timer. Bakteriostatisk vand til injektion indeholder benzylalkohol, som ikke er beregnet til brug hos nyfødte.

Organon Inc. West Orange NJ 07052

Bivirkninger for Raplon

Pre-markedsføring af klinisk forsøgsoplevelse

Sikkerheden ved Raplon ^Tm (Rapacuronium bromid) Injektion blev evalueret hos 2036 individer i potentielle kliniske stier. Størstedelen af ​​brugen i kliniske forsøg var en enkelt bolus intravenøs eksponering.

Forekomst af bivirkninger i kontrollerede kliniske forsøg

Den mest almindelige bivirkning med en forekomst på> 5% set med Raplon (rapacuronium) ^Tm I kontrollerede kliniske forsøg var Hypotension (NULL,2%). Tabel 18 viser behandling af behandlingsfremstilling og symptomer, der forekom hos mindst 1% af patienterne, der modtog Raplon (Rapacuronium) ^Tm I kontrollerede kliniske forsøg, der var numerisk hyppigere end i den aktive kontrol.

Tabel 18: hyppigste bivirkninger set med Raplon (rapacuronium) ^Tm I kontrollerede kliniske forsøg

En aktiv kontrol inkluderer rocuroniumbromid vecuronium bromid og mivacurium

Forekomst af andre bivirkninger under evaluering af premarketing af Raplon (rapacuronium) ^Tm † hos alle behandlede patienter

I den følgende tabulering repræsenterer frekvenserne andelen af ​​patienterne fra 1956 udsat for mindst en dosis af Raplon (rapacuronium) ^Tm der oplevede en begivenhed af den citerede type ved mindst en lejlighed, mens han modtog Raplon (Rapacuronium) ^Tm . Alle rapporterede begivenheder er inkluderet undtagen dem, der allerede er anført i den forrige tabel. Selvom der blev rapporteret om begivenheder, der opstod under behandling med RAPLONTM (rapacuronium), er der ikke nødvendigvis blevet etableret et årsagsforhold.

Begivenheder klassificeres yderligere inden for kropssystemkategorier og opregnes i rækkefølge af faldende frekvens ved hjælp af følgende definitioner: Hyppige bivirkninger defineres som dem, der forekommer hos mindst 1/100 patienter; De sjældne bivirkninger er dem, der forekommer hos 1/100 til 1/1000 patienter; Sjældne begivenheder er dem, der forekommer hos færre end 1/10000 patienter.

Krop som helhed : Sjældent: Feber Rigors rygsmerter Hypotermi Brystsmerter Perifere ødemmerter; Sjælden: asterien træthed Ikke-inflammatorisk hævelse terapeutisk respons falder.

Kardiovaskulær : Sjældent: Hypertension Extrasystoles Unormal EKG Arythmia cerebrovaskulær lidelse ventrikulær fibrillering Atrial Fibrillation Ventricular Tachycardia; Sjælden: Atria Arrytmia Cardiac Failure Right Cardiac Failurem Cardio-respiratory Arrest Cardiac arrest thrombophlebitis supraventrikulære ekstrasystoler supraventrikulær tachycardia myokardieinfarkt venstre bundt grenblok.

Fordøjelsesmulighed : Hyppigt: opkast kvalme; Sjældent: ileus spyt steg; Sjælden: abdominal smerte cholelithiasis ikke -specifik gastrointestinal lidelse rektal blødning esophagospasm oral blødning tandforstyrrelse.

Hemisk og lymfatisk : sjældent trombose efter operativ blødning sjælden: epistaxis koagulationsfaktor falder purpura anæmi hæmoperitoneum.

Metabolisk og ernæringsmæssig Sjælden: acidose.

Muskuloskeletal : Sjældent: myalgi; Sjælden: Muskelsvaghed Neonatal hypotoni.

Nervøs : Sjældent: Hyposthesia hemiparesis Hypertonia forlængede neuromuskulær blok forlænget anæstesi fremkomst: Sjælden: Hovedpine cerebral hæmomhage intrakranielt tryk steg. Migræne ptose tetany åndedræt holder forvirring angst.

Åndedrætsværn : Sjældent: Hypoxia øget luftvejstryk hypoventilation laryngismus hoste apnø respiratorisk depression øvre luftvejsobstruktion neonatal Luftvejssyndrom Pneumothorax pulmonal ødem luftvejsinsufficiens stridor; Sjælden: Pharyngitis strubehoved Ødemdyspnø neonatal respiratorisk depression hyperventilation minitis sputum stigning.

Hud : Hyppigt: erythematous udslæt; sjælden; Injektionsstedets reaktion på injektionsstedet Smerter udslæt urticaria pruritis sved øget; Sjælden; paravenøs injektion.

Særlige sanser : Sjælden: Meiosis fra hornhinden mindskede høringen.

Urogenital : Sjældent: urinretention oliguri Sjælden: Unormal nyrefunktion Urinvejsinfektion Bekkenbetændelse Vaginal blødning.

Lægemiddelinteraktioner for Raplon

Inhalationsanæstetika

Brug af inhalationsanæstetika (Enflurane isoflurane halothan desflurane sevofluran) har vist sig at forbedre aktiviteten af ​​andre neuromuskulære blokeringsmidler og kan forbedre aktiviteten af ​​taplon (rapacuronium) ^Tm .

Intravenøs anæstetika

I kliniske studier ændrede brugen af ​​propofol til induktion og vedligeholdelse af anæstesi ikke den kliniske varighed eller genvindingskarakteristika for anbefalede doser af Raplon ^Tm (rapacuronium bromid) til injektion.

Anticonvulsiva

Som med andre ikke -depolariserende neuromuskulære blokerende lægemidler, hvis RAPPLONTM (rapacuronium) administreres til patienter, der kronisk modtager antikonvulsive midler, såsom carbamazepin eller phenytoin kortere varigheder af neuromuskulær blok, kan forekomme, og infusionshastigheder kan være højere på grund af udviklingen af ​​modstand mod nondepolariserende muskelafslappende. Mens mekanismen til udvikling af denne resistens ikke er kendt receptor opregulering kan være en medvirkende faktor.

Antibiotika

Visse antibiotika (f.eks. Aminoglycosider vancomycin tetracycliner bacitracin polymyxin og colistin) kan forbedre den neuromuskulære blokerende virkning af ikke -depolariserende midler, såsom Raplon (rapacuronium) ^Tm . Hvis disse antibiotika bruges sammen med Raplon (Rapacuronium) ^Tm Forlængelse af neuromuskulær blok bør betragtes som en mulighed.

Andre

Magnesiumsalte administreret til håndtering af toksæmi af graviditet kan forbedre neuromuskulær blokade. Erfaring vedrørende injektion af quinidin under bedring fra anvendelse af andre muskelafslappende stoffer antyder, at der kan forekomme tilbagevendende lammelse. Denne mulighed skal også overvejes for Raplon (Rapacuronium) ^Tm .

Andre drugs that may possibly enhance the neuromuscular blocking action or nondepolarizing muscle relaxants such as Raplon (rapacuronium) ^Tm Medtag lithiumlokalbedøvelsesprocainamid og quindin.

Syre-base og/eller serumelektrolytabnormaliteter kan forstærke eller modvirke virkningen af ​​neuromuskulære blokeringsmidler.

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Undersøgelser med dyr til evaluering af kræftfremkaldende potentiale eller forringelse af fertilitet med rapacuroniumbromid er ikke blevet udført. Mutagenicitetsundersøgelser udført med rapacuronium under anvendelse af AMES -testen og muselymfom L5178Y -celleassayet var negative. En in vivo rotte knoglemarv mikronukleus assay for clastogen aktivitet var også negativ for rapacuronium. To in vitro -humane lymfocytkromosomale aberrationsassays til klastogent potentiale blev udført med rapacuronium. Begge assays var negative i nærvær af metabolisk aktivering, mens i fravær af metabolisk aktivering var det første assay uomgængelig, og det andet assay var positivt.

Graviditet

Graviditet Category C

Reproduktionsundersøgelser er blevet udført i gravide ikke -ventilerede New Zealand hvide kaniner og ikke -ventilerede Sprague Dawley -rotter. Gennem drægtighedsdage modtog 6-18 kaniner 0,75 1,5 eller 3 mg/kg/dag rapacuroniumbromid ved kontinuerlig infusion. Rotter under drægtighedsdage 6-17 modtog intravenøse doser på 0,75 1,5 eller 2,25 mg/kg/dag rapacuroniumbromid i 3 opdelte doser med 30 minutters intervaller på hver behandlingsdag. Ingen teratogene virkninger blev observeret hos kaniner eller rotter i de højeste testede doser. De høje doser på 3 og 2,25 mg/kg er ca. 0,3 og 0,1 gange den maksimale anbefalede humane intravenøse dosis for voksne på en mg/m ² basis. Tab efter implantation, som det fremgår af øget resorption, blev observeret hos kaniner ved og over den laveste dosis på 0,75 mg/kg, hvilket er ca. 0,1 gange den maksimale anbefalede humane intravenøse dosis for voksne på en mg/m ² basis.

Fetotoksicitet, som det fremgår af forøgede føtaldødsfald og efterfølgende resorption, blev observeret hos rotter i den høje dosis på 2,25 mg/kg. Som er cirka 0,1 gange den maksimale anbefalede humane intravenøse dosis for voksne på en mg/m ² basis. There are no adequate og well-controlled studies in pregnant women.

Under graviditet er der passage af lave niveauer af rapacuronium på tværs af placenta og langsom eliminering efter en enkelt mødre dosis (se Klinisk farmakologi Kliniske studier kejsersnit). Risikoen for det udviklende foster fra udvidet lavdosisinstruterineksponering for et neuromuskulært blokeringsmiddel er ukendt. På grund af disse bekymringer, og fordi dyreproduktionsundersøgelser ikke altid er forudsigelige for menneskelig respons, bør dette lægemiddel ikke bruges under graviditet, medmindre den potentielle fordel for patienten opvejer den potentielle risiko for fosteret.

Arbejde og levering

Brugen af ​​Raplon ^Tm (rapacuronium bromid) Til injektion i kejsersnit er blevet undersøgt i et begrænset antal patienter (se Klinisk farmakologi Kliniske studier).

Sygeplejerske mødre

Det vides ikke, om dette lægemiddel udskilles i human mælk, eller hvilke virkninger det kan have efter oral administration. Da mange lægemidler udskilles i menneskelig mælkeforsyning, skal der udvises, når Raplon ^Tm (rapacuronium bromid) til injektion administreres til ammende mødre.

Pædiatrisk brug

RaplonTm (rapacuronium bromide) for injection single bolus dose administration has been studied in 397 pediatric patients the majority of whom were ASA Class I og II.

Brugen af ​​Raplon (rapacuronium) er ikke undersøgt hos pædiatriske og unge patienter i alderen 13-17 år.

Der er utilstrækkelige data til anbefalet brug af raplom ^Tm hos spædbørn <1 month of age until more is known about the safety of Raplon (rapacuronium) ^Tm i denne befolkning.

Den intravenøse administration af Raplon (rapacuronium) ^Tm er blevet undersøgt hos pædiatriske patienter fra 1 måned op til 12 år. (Se Klinisk farmakologi Kliniske studier og Dosering og administration ). Indledende doser på 2 mg/kg intravenøst ​​hos pædiatriske patienter (i alderen 1 måned til 12 år) under halothanbedøvelse producerer acceptable intuberende forhold inden for 60 sekunder. Gennemsnitlig maksimal blok forekom inden for 90 sekunder hos de fleste pædiatriske patienter og havde en gennemsnitlig klinisk varighed på 15 minutter. Intuberende doser på 3,0 mg/kg hos børn (2 til 12 år) leverede maksimal blok inden for 90 sekunder og en gennemsnitlig klinisk varighed på 18 minutter. Tilstrækkeligt antal pædiatriske patienter 1 måned og ældre har modtaget Raplon (Rapacuronium) ^Tm At etablere sikkerheden ved single-dosis administration i denne aldersgruppe.

Ingen langsigtede opfølgningsdata er tilgængelige hos pædiatriske patienter udsat for Raplon (rapacuronium). Undersøgelser har vist små mængder resterende medikament, der er tilbage i væv af dyr, der blev administreret en enkelt bolusinjektion af rapacuronium en uge efter injektion. Denne lille rest blev primært observeret i nyrehjerte lunge og hypofyse. Eliminationskinetik hos pædiatriske patienter er ikke blevet undersøgt, selvom eliminering hos voksne mennesker vides at være langsommere end hos testet dyrearter. Målbar koncentration hos voksne blev påvist over en periode på 6 uger. Effekten af ​​sekvesteret lægemiddel i væv kan teoretisk påvirke udviklingen, men der er ikke undersøgt nogen undersøgelser for at underbygge denne mulighed.

Geriatrisk brug

Hvilken klasse af lægemiddel er Zoloft

RaplonTm (rapacuronium bromide) for injection has been studied in 209 patients ≥ 65 years of age. Advanced age or other conditions associated with slower circulation time e.g. cardiovascular disease may be associated with a delay in onset time. Nevertheless the recommended dosage of 1,5 mg/kg should not be increased in these patients til reduce onset time as higher doses produce a longer duration of action (se Klinisk farmakologi Farmakodynamik Specielle populationer).

RaplonTm (rapacuronium) is known til be substantially excreted by the kidney og the risk of prolonged effect or other tilxic reactions til this drug may be greater in patients with impaired renal function. While elderly patients are more likely til have altered renal function no dosage adjustments are recommended in geriatric patients.

Lever sygdom

Modstand mod neuromuskulære blokeringsmidler hos patienter med leverinsufficiens er blevet tilskrevet en stigning i distributionsvolumen. Raplom ^Tm Ved en dosis på 1,5 mg/kg er undersøgt hos et begrænset antal patienter med cirrhose (n = 6) under isoflurananæstesi. Følgende 1,5 mg/kg Raplon (Rapacuronium) ^Tm Medianen (rækkevidde) af klinisk varighed og genvindingshastighed hos patienter med cirrhose var henholdsvis 14 (8-18) minutter og 14 (9-18) minutter. Disse tider svarede til mediantiderne på 16 minutters klinisk varighed og genvindingshastighed på 14 minutter hos patienter med normal leverfunktion. Plasmasrasningen af ​​rapacuronium var hurtigere, og fordelingsvolumenet var større hos patienter med cirrhose sammenlignet med normale kontroller.

Nyresvigt

Raplon ^Tm (rapacuronium bromid) Til injektion er blevet undersøgt i en dosis på 1,5 mg/kg i en amerikansk undersøgelse hos patienter med nyresygdom i slutstadiet (n = 9) under isoflurananæstesi. Medianen (rækkevidde) begyndelsestid hos patienter med ESRD (83 (38-180) sekunder) var langsom sammenlignet med normale frivillige (medianindtræden 66 sekunder). Den median kliniske varighed på 12 minutter (interval 6 til 39 minutter) hos patienter med ESRD svarede til mediantiden på 13 minutter i Normal Volunteera. Gendannelsestiden fra 25%- 75% T1 varierede fra 6 til 68 minutter hos patienter med ESRD.

Ondartet hypertermi (MH)

Raplon ^Tm (rapacuronium bromid) Til injektion er ikke undersøgt hos MH-følsomme patienter. Ingen forsøgspersoner udsat for Raplon (Rapacuronium) ^Tm Udviklet MH eller ethvert andet syndrom, der antyder MH under kliniske undersøgelser af premarketing. I en undersøgelse med MH-følsom svin til administrationen af ​​Raplon (Rapacuronium) ^Tm Trigger ikke ondartet hypertemi. Siden Raplon (Rapacuronium) ^Tm bruges altid sammen med andre midler, og forekomsten af ​​ondartet hypertermi under anæstesi er mulig, selv i fravær af kendte udløsende midler, som klinikere bør være forberedt på at diagnosticere og behandle malign hypertermi under administrationen af ​​anæstetiske.

Brug hos patienter med forhøjet intrakranielt tryk

I et klinisk forsøg, der tilmelder patienter med hovedskade, hvori intrakranielt tryk blev overvåget virkningerne af Raplon ^Tm (rapacuronium bromid) til injektion og vecuronium blev sammenlignet. En patient i Raplontm (rapacuronium) † behandlet gruppe udviklede en stigning i intrakranielt tryk fra 17 mmHg til 34 mmHg to minutter efter modtagelse af 1,5 mg/kg Raplon (rapacuronium) ^Tm . I den samme undersøgelse udviklede en patient i den vecuronium-behandlede gruppe en stigning i intrakranielt tryk fra 26 til 45 mmHg seks minutter efter modtagelse af vecuronium 0,1 mg/kg. Resultaterne af denne undersøgelse var ikke afgørende.

Advarsler for Raplon

Raplon ^Tm (rapacuronium bromid) til injektion skal administreres i omhyggeligt justeret dosering af eller under opsyn af erfarne klinikere, der er bekendt med lægemidlerne og de mulige komplikationer ved dens anvendelse. Lægemidlet bør ikke administreres, medmindre personale og faciliteter til genoplivning og livsstøtte (tracheal intusation kunstig ventilation iltbehandling). Og en antagonist af Raplon (rapacuronium) ^Tm Er straks tilgængelige. Det anbefales, at der er tilstrækkelig neuromuskulær overvågningsudstyr. Såsom en perifer nervestimulator. Bruges til at måle neuromuskulær funktion under administrationen af ​​Raplon (rapacuronium) ^Tm For at overvåge lægemiddeleffekt. Bestem behovet for yderligere doser. Og bekræft bedring fra neuromuskulær blok.

Raplon (rapacuronium) ^Tm Har ingen kendt effekt på bevidsthedssmertertærskel eller cerebration for at undgå nød til patienten neuromuskulær blok ikke bør induceres før bevidstløshed. Derfor administration af Raplon (rapacuronium) ^Tm Skal ledsages af tilstrækkelig anæstesi eller beroligende midler.

Langvarig brug

Raplon ^Tm (Rapacuronium bromid) til injektion bør ikke administreres ved infusion, især i intensivafdelingen (ICU) eller under lange kirurgiske procedurer. I en infusionsundersøgelse (n = 90) med Raplom ^Tm En patient udviste en forringelse af neuromuskulær funktion efter at have nået bevis for tilstrækkelig spontan bedring. Seks minutter efter spontant kommet sig til en t ₀ /T ₂ på 70% t ₄ /T ₁ faldt til 64%. Tretten minutter senere t ₄ /T ₁ Gendannet til 80%. Denne patient modtog ikke neostigmin og havde ingen åndedrætsproblemer, der krævede genintubation eller maske assisteret vejrtrækning.

Radioisotopundersøgelser har vist, at kun 56% af den originale Raplon (rapacuronium) dosis var blevet udskilt to uger efter en enkelt IV -bolus. Udskillelse af ¹⁴ C-mærket rapacuronium fortsatte i mindst seks uger. Akkumulering af rapacuroniumbromid efter gentagelsesdosering vil sandsynligvis forekomme, men er ikke blevet undersøgt.

EKG -abnormiteter er blevet observeret hos dyr efter gentagne doser og store enkeltdoser af rapacuroniumbromid (se Klinisk farmakologi Hæmodynamik).

Under graviditet er der passage eller lave niveauer eller rapacuronium på tværs af placenta og langsom eliminering efter en enkelt mødre dosis (se Klinisk farmakologi Farmakokinetik). Risikoen for det udviklende foster fra udvidet lavdosis intrauterin eksponering for et neuromuskulært blokeringsmiddel er ukendt. På grund af disse bekymringer, og fordi dyreproduktionsundersøgelser ikke altid er forudsigelige for menneskelig respons, bør dette lægemiddel ikke bruges under graviditet, medmindre den potentielle fordel for patienten opvejer den potentielle risiko for fosteret. Denne advarsel udvider ikke til brug af Raplon (rapacuronium) ^Tm Under kejsersnit men passende overvågning af spædbarnet anbefales efter fødslen (se Klinisk farmakologi Kliniske studier).

Hos patienter med myasthenia gravis eller myasthenic (Eaton-Lambert) syndrom små doser af ikke-depolariserende neuromuskulære blokeringsmidler kan have dybe effekter. Hos sådanne patienter kan en perifer nervestimulator og anvendelse af en lille testdosis være af værdi ved overvågning af responsen på administration af muskelafslappende stoffer.

Rekonstitueret Raplon (rapacuronium) ^Tm som har en syre pH på 4,0 bør ikke blandes med alkaliske opløsninger (f.eks. Barbituratopløsninger) i samme sprøjte eller administreres samtidigt i løbet af

Intravenøs infusion gennem den samme nål.

Forholdsregler for Raplon

Gentag dosering

Det anbefales stærkt, at under administration af Raplon (Rapacuronium) ^Tm Neuromuskulær transmission og genvinding overvåges kontinuerligt ved hjælp af en nervestimulator. Yderligere doser af Raplon (Rapacuronium) ^Tm Bør ikke gives, før der er en bestemt respons (en trækning af tog-af-fire) på nervestimulering.

Gentag dosering hos voksne efter intubering af doser større end 1,5 mg/kg og gentagelsesdosering hos pædiatriske patienter er ikke undersøgt og anbefales derfor ikke.

Oplevelsen med et begrænset antal patienter indikerer, at gentagen bolusdosering af Raplon (rapacuronium) ^Tm Kan have et potentiale for langvarig blok. Teoretisk kan øgede histamineffekter skyldes langsom eliminering af lægemidlet fra kroppen; Imidlertid er der ikke foretaget undersøgelser til dato for at underbygge denne mulighed (se Klinisk farmakologi Farmakokinetik).

I tre europæiske studier fik voksne patienter en intuberende dosis på 1,5 mg/kg Raplon ^Tm (rapacuronium bromid) til injektion efterfulgt af tre vedligeholdelsesdoser af Raplon (rapacuronium) ^Tm 0,5 mg/kg (n = 61) eller 0,55 mg/kg (n = 19). I en undersøgelse median (rækkevidde) kliniske varigheder af de tre doser på 0,55 mg/kg var 6 (3-12) 8 (5-12) og 8 (5-13) minutter. I den anden undersøgelse havde de tre vedligeholdelsesdoser på 0,5 mg/kg median (rækkevidde) kliniske varigheder på 12 (6-19) 14 (6-22) og 15 (6-35) minutter. Neostigmin blev administreret til halvdelen af ​​patienterne i denne undersøgelse efter den tredje dosis, da T1 vendte tilbage til 25%, og medianen (interval) tid for at komme sig til 70% T4/T1 var 6 (2-9) minutter (n = 14). Den resterende halvdel af patienterne havde spontan bedring efter den tredje dosis. Den median spontane opsving fra 25% T1 til 70% T4/T1 var 57 minutter og varierede fra 44 til 80 minutter (n = 11). I den tredje undersøgelse var median (rækkevidde) kliniske varigheder af den første og anden vedligeholdelsesdoser på 0,5 mg/kg 13 (7-20) og 14 (8-29) minutter. Neostigmin (n = 12) eller edrophonium (n = 13) blev administreret to minutter efter den tredje dosis af Raplon (rapacuronium). Median (rækkevidde) Tid til 70% T4/T1 var 14 (7-24) minutter efter neostigmin og 33 (19-49) minutter efter Edrophonium (se Klinisk farmakologi Gentag dosering in Adults).

I de 80 patienter, der modtog tre vedligeholdelsesdoser efter en bolusdosis på 1,5 mg/kg Raplon (Rapacuronium) ^Tm Bivirkninger rapporteret hos separate patienter under eller efter vedligeholdelsesdoserne bestod af hypotension takykardi -respiratorisk depression og bronchospasme.

Overdoseringsoplysninger til Raplon

I kliniske studier i premarketing et tilfælde af utilsigtet overdosis med Raplon ^Tm (rapacuronium bromid) til injektion blev rapporteret. En 22-årig obstetrisk patient modtog 5 mg/kg Raplon (Rapacuronium) ^Tm Under hurtig sekvensinduktion til kejsersnit. Patienten opfyldte ikke ekstuberende kriterier før mere end to timer efter administration af Raplon (Rapacuronium) ^Tm . Komplet bedring blev nået 19 minutter efter den sjette dosis på 1,0 mg neostigmin. Der var ingen tegn på recurarisering eller luftvejsbesvær i gendannelsesrummet. Den for tidlige nyfødte demonstrerede ikke bevis for neuromuskulær svaghed.

Overdosering med neuromuskulære blokeringsmidler kan resultere i, at neuromuskulær blokering strækker sig ud over den tid, der er nødvendig til operation og anæstesi. Den primære behandling er vedligeholdelse af en patentluftvej og kontrolleret ventilation, indtil genvinding af neuromuskulær funktion er sikret.

Antagonisme af neuromuskulær blokade

Anvendelsen af ​​en nervestimulator til at dokumentere bedring og antagonisme af neuromuskulær blokade anbefales.

Patienter skal evalueres for tilstrækkelig klinisk bevis for antagonisme. F.eks. 5 andet hovedliftventilation og vedligeholdelse af øvre luftvej. Ventilation skal understøttes, indtil gendannelse af normal respiration er sikret. En 1,5 mg/kg eller 2,5 mg/kg dosis af Raplon ^Tm (rapacuronium bromid) til injektion kan vendes 2 minutter efter administration med neostigmin 50 mg/kg for at reducere varigheden med ca. 50%.

Antagonisme kan blive forsinket i nærvær af svækkelse carcinomatose og samtidig anvendelse af visse bredspektrede antibiotika-anæstetiske midler og andre lægemidler, der forbedrer neuromuskulær blokade eller separat forårsager åndedrætsdepression. Under sådanne omstændigheder er klinisk styring den samme som for langvarig neuromuskulær blokade.

Kontraindikationer for Raplon

Raplon ^Tm (rapacuronium bromid) eller injektion er kontraindiceret hos patienter, der vides at have overfølsomhed over for rapacuroniumbromid.

Klinisk farmakologi for Raplon

Raplon Ò (rapacuronium bromid) til injektion is a nondepolarizing neuromuscular blocking agent with a rapid onset of action (mean onset approximately 90 seconds; range 35-219 seconds) og a dose-dependent duration of action. The recommended dose of 1,5 mg/kg in adults has a short clinical duration of action (mean duration approximately 15 minutes; range 6-30 minutes) (se

Klinisk farmakologi

Farmakodynamik

Den neuromuskulære blok set efter den intravenøse administration af 1,5 mg/kg Raplon (rapacuronium) Ò (Rapracuronium bromid) Til injektion skyldes primært rapacuronium. Plasmaniveauer af den vigtigste aktive metabolit af rapacuronium (3-hydroxymetabolit) er relativt lav sammenlignet med forælderen i en dosis på 1,5 mg/kg Raplon (rapacuronium) Ò . Farmakokinetiske og farmakodynamiske modelleringsundersøgelser blev udført efter den separate administration af rapacurcniumbromid og 3-hydroxymetabolit. Disse undersøgelser evaluerede virkningen af ​​plasmamedicinsk koncentrationer på den neuromuskulære blok opnået som målt ved mekanomyografi af adduktoren Pollicies Musicle til indirekte supramaximal tog-af-fire-stimulering af ulnarnerven. Disse resultater er vist i tabel 1 og 2 sammenligning af k ° ° (hastighedskonstant for ækvilibreringen mellem effektrummet ved 50% lægemiddeleffekt) Værdier af rapacuronium og 3-hydroxymetaboliten viser, at metabolitten har langsommere indtræden og en højere styrke end rapacuroniumbromid. Men når man sammenligner ED ₉₀ (Dosis, der kræves for at producere 90% undertrykkelse af den første [t] mekanomyografiske [mmg] respons fra adduktoren pollicis-muskel på indirekte supramaximal tog-af-fire-stimulering af ulnarnerven) af rapacuronium (NULL,3 mg/kg) vecuronium (NULL,05 mg/kg) og pancuronium (NULL,06 mg/kg). Rapacuroniumbromid og 3-hydroxymetabolit kan ses som neuromuskulære lægemidler med lav styrke.

Tabel 1: Farmakokinetisk/farmakodynamisk modelleringsparametre for rapacuroniumbromid efter en langsom ointravenøs infusion af rapacuroniumbromid hos ti individer ved en median dosis på 0,93 mg/kg over en median tid på fire minutter og fyrre sekunder (gennemsnit (%CV)).

Tabel 2: Farmakokinetisk/farmakodynamisk modelleringsparametre for 3-hydroxymetabolitten efter en langsom intavenøs infusion hos syv individer af en median dosis på 0,66 mg/kg over tre til fem minutter (gennemsnit (%CV)).

Ed ₅₀ For rapacuroniumbromid (dosis kræves for at producere 50% undertrykkelse af den første [t ₁ ] Mekanomyografisk [mmg] respons fra adduktormuskelen på indirekte supramaximal tog-af-fire-stimulering af ulnarnerven) i opioid/nitrogenoxid/iltanæstesi er ca. 0,3 mg/kg hos voksne (18 til 64 år) og geriatriske (> 65 år) patienter. Ed ₅₀ For rapacuroniumbromid for pædiatriske patienter (1 til 12 år) er 0,4 mg/kg og for spædbørn (1 måned til <1 year) is 0.3mg/kg (se FORHOLDSREGLER Pædiatrisk brug).

Tabel 3 og 4 præsenterer de neuromuskulære funktionsparametre efter en indledende dosis af Raplon (rapacuronium) ^Tm Hos voksne patienter (18 til 64 år) og geriatriske patienter (> 65 år).

Tabel 3: Neuromuskulær funktionsparametre (gennemsnit SD)) efter og indledende dosis af Raplon (rapacuronium) ^Tm hos voksne (18 til 64 år)

a = tid fra injektion til maksimal blok (spidsffekt)

b = (100-%t ₁ kontrol ved spidsffekt)

c = tid fra injektion for at vende tilbage til 25 % af kontrol t ₁

d = tid fra injektion til gendannelse på 70% t ₄ /T ₁

I amerikanske kliniske forsøg hos voksne patienter (18 til 64 år) tid (SD) tid til maksimal blokering

[Tid fra injektion til maksimal blok (spidsffekt)] efter en indledende 2,5 mg/kg dosis på

Raplon (rapacuronium) Ò var 72 (24) sekunder (n = 19). Den gennemsnitlige (SD) kliniske varighed (tid fra injektion til at vende tilbage til 25% af kontrol T) hos voksne patienter var 24 (8) minutter (n = 45) med en gennemsnitlig (SD) 25% -75% T gendannelsesindeks på 13 (7) minutter (n = 23) og en gennemsnitlig (SD) tid til 70% t/t).

Tabel 4: Neuromuskulær funktionsparametre (gennemsnit (SD) efter en indledende dosis af Raplon (rapacuronium) Ò hos geriatriske patienter ( ₂ 65 år)

A = tid fra injektion til maksimal blok (tørveffekt)

b = (100.% t ₁ kontrol ved spidsffekt)

c = tid fra injektion for at vende tilbage til 25% af kontrol t ₁

d = tid fra injektion til gendannelse på 70% t ₄ /T ₁

I amerikanske kliniske forsøg hos geriatriske patienter (≥

65 år) the mean (SD) time til maximum block [[time

fra injektion til maksimal blok (spidsffekt)] efter en indledende 2,5 mg/kg dosis af Raplon (rapacuronium) Ò var 51 (21) sekunder (n = 4). Den gennemsnitlige (SD) kliniske varighed (tid fra injektion til at vende tilbage til 25% af kontrol t ₁ ) var 43 (37) minutter (n = 13) med en gennemsnit (SD) 25%-75%T ₁ bedring index of 17 (16) minutes (n=3) og a mean (SD) time til 70%T ₄ /T ₁ bedring (n = 9) of 76 (20) minutes (time from injection til bedring of 70% T ₄ /T _1).

Tabel 5 viser de neuromuskulære funktionsparametre efter en indledende dosis af Raplon (rapacuronium) Ò Hos pædiatriske patienter under halothanbedøvelse.

Tabel 5 'Neuromuskulære funktionsparametre efter en indledende dosis af Raplon (rapacuronium) Ò hos pædiatriske patienter (1 måned til ≥ 12 år)

a = tid fra injektion til maksimal blok (spidsffekt)

B = (100. % T. ₁ kontrol ved spidsffekt)

c = tid fra injektion for at vende tilbage til 25% af kontrol t ₁

d = tid fra injektion til gendannelse på 70% t ₄ /T ₁

Hjertepatienter

Hæmodynamiske parametre blev vurderet hos patienter med koronararterie og valvulær sygdom, der fik 1,5 mg/kg Raplon (rapacuronium) Ò I et europæisk (n = 18) placebo -kontrolleret forsøg. Generelt var der milde til moderate ændringer i hæmodynamiske parametre (f.eks. Gennemsnitligt arterielt tryk hjerterytme gennemsnit af lungearteriepresset Pulmonal Capilary Wedge -tryk Central venøs tryk hjerteindeks og systemisk vaskulær resistensindeks) målt invasivt hos hjertepatienter (valvulær sygdom eller koronar artery sygdom), der modtager 1,5 mg/kg Raplon (RAPACURONIUM) ^Tm

Overvægtige Patienter

Overvægtige Patienter med et kropsmasseindeks (BMI)> 30 kg/m ² blev sammenlignet med emner i normal vægt i en europæisk undersøgelse, hvor de modtog 1,5 mg/kg Raplon (rapacuronium) ^Tm Som en del af en hurtig sekvensinduktion af anæstesi ved anvendelse af enten fentanyl/thiopental eller alfentanil/propofol. Patienter blev doseret baseret på faktisk kropsvægt. Acceptable (fremragende eller gode) intuberende forhold efter 1,5 mg/kg Raplon (rapacuronium) ^Tm var ens i overvægtige (86% under fentanyl/thiopental 92% under alfentanil/propofol) og normale vægtemner (87% under fentanyl/thiopental 91% under alfentanil/propofol) ved 60 sekunder. Procenten af ​​fremragende scoringer under fentanyl/thiopental af alfentanil/propofol var henholdsvis 48% og 65% hos overvægtige patienter og henholdsvis 44% og 52% hos patienter med normal vægt.

Gentag dosering in Adults

I tre kontrollerede kliniske forsøg efter en indledende intuberende dosis a raplon (rapacuronium) ^Tm på 1,5 mg/kg. 3 yderligere doser på 0,5 til 0,55 mg/kg blev administreret til 25% gendannelse af T ₁ eller ved optræden af ​​t ₃ (n = 76). Varigheden af ​​virkning af vedligeholdelsesdoser på 0,5 til 0,55 mg/kg varierede fra 3 til 35 minutter. En statistisk signifikant stigning i varigheden af ​​handlingen af ​​Raplon (rapacuronium) ^Tm blev bemærket med efterfølgende vedligeholdelsesdoser (se tabel 6).

Tabel 6: Klinisk varighed (25% inddrivelse af T1) af vedligeholdelsesdoser af Raplon (rapacuronium) (minutter) efter en indledende intuberende dosis på 1,5 mg/kg

Tidlig vending

Administration af neostigmin (50 eller 70 mcg/kg ved 2 eller 5 minutter) ved dybt neuromuskulær blok (> 90%) efter administration af enten 1,5 eller 2,5 mg/kg Raplon ^Tm (rapacuronium bromid) til injektion in adults reduced the bedring time by approximately 50%. After early reversal with neostigmine a decrease in neuromuscular function did not occur over the clinical trial period.

Tabel 7 viser gendannelsesparametrene efter reversering af dybtgående blok fra en amerikansk undersøgelse af voksne patienter. Anæstesi bestod af premedikering med midazolam -induktion med fentanyl og propofol og vedligeholdelse med n ₂ O suppleret med fentanyl og propofol.

Tabel 7: Gendannelsesprofil efter neostigmin -reversering ved dybtgående Raplon (rapacuronium) _Tm -induceret blok (> 90%) hos voksne (18 til 64 år)

a = p <0.03 for comparisons with each early reversal with neostigmine

b = (p = ns)

Hæmodynamik

Efter administrationen af ​​Raplon ^Tm (rapacuronium bromid) til injektion dose-related increase in heart rate were observed peaking within the first few minutes after Raplon (rapacuronium) ^Tm administration. Disse ændringer i hjerterytmen var generelt milde til moderat og var stabile eller i nærheden af ​​baseline niveauer inden for 5 til 10 minutter efter Raplon (rapacuronium) ^Tm administration. Efter administrationen af ​​Raplon (Rapacuronium) ^Tm Dosisrelaterede fald i gennemsnitligt arterielt tryk (MAP) blev observeret. Fald i kortet forekom efter alle doser af Raplon (rapacuronium) ^Tm . Disse ændringer blev observeret til top inden for 5 minutter efter administrationen af ​​Raplon (Rapacuronium) ^Tm Vender tilbage mod baseline med 10 minutter.

Stigning i hjerterytme og fald i gennemsnitligt blodtryk blev også observeret i den pædiatriske population. Hos nyfødte spædbørn og børn behandlet med Raplon (rapacuronium) ^Tm De observerede ændringer af øget hjerterytme og nedsat gennemsnitligt blodtryk var generelt lille i størrelse (se Klinisk farmaologi Kliniske studier).

Dosis-og duration-related adverse EcG changes were observed in non clinical studies in dogs. These changes included prolongation of the QT interval after dosing 2 times per week over 4 weeks at a tiltal dosage of 18 mg/kg/day given in 3 divided doses og prolongation of QT interval sinus arrhythmia lengthened PR intervals P wave widening og AV dissociation following a bolus dose of 27 mg/kg given at 30 minutes after an uneventful first dose of 13.5 mg/kg. In the cat night bundle branch block pattern og prolonged PR intervals were observed following a bolus dose of 26 mg/kg given at 30 minutes after an uneventful first dose of 13 mg/kg Therefore potential adverse EcG effects in humans should be considered when Raplon (rapacuronium) ^Tm er angivet i en høj bolusdosis eller efter langvarig infusion.

Elektrokardiogramparametre (QT QT _C og RR -intervaller) blev vurderet hos patienter i en 15 minutters observationsperiode efter at have modtaget 1,5 mg/kg raplon (rapacuronium) ^Tm (n = 18) og placebo (n = 16) i en europæisk undersøgelse. Det gennemsnitlige QT -interval falder op til 0,015 sekund fra baseline blev observeret i Raplon (rapacuronium) ^Tm Gruppe, mens der blev observeret små stigninger på op til 0,082 sekund i placebogruppen. Gennemsnitlige ændringer i QT _C Interval i den 15-minutters periode varierede fra et fald på 0,025 sekund til en stigning på 0,052 sekund fra baseline i Raplon (rapacuronium) ^Tm gruppe sammenlignet med stigninger på op til 0,04 sekund i placebogruppen. Gennemsnitlige ændringer i RR -intervallet varierede fra 0,101 til 0,024 sekund i Raplon (rapacuronium) ^Tm Gruppe og op til 0,113 sekund i placebogruppen. Den kliniske betydning af disse ændringer er ukendt.

Histaminfrigivelse

PLASMA Histaminfrigivelse blev vurderet efter administration af Raplon ^Tm (rapacuronium bromid) til injektion (1.02.0 og 3.0 mg/kg) in a US study (n=46). Increases in plasma histamine levels peaked at 1 minute following 2.0 og 3.0 mg/kg of Raplon (rapacuronium) ^Tm . Højden i histaminniveauer var dosisrelateret; 1/16 2/15 og 6/15 personer i 1,0 mg/kg. Henholdsvis 2,0 mg/kg og 3,0 mg/kg -grupper demonstrerede klinisk signifikante forhøjelser af histaminniveauer (klinisk betydning defineret som> 1 ng/ml eller 100% stigning fra baseline). To af seks patienter i 3,0 mg/kg -gruppen med klinisk signifikante forhøjelser af histaminniveauer havde> 30% stigning i hjerterytmen og> 30% fald i blodtryk efter administration af Raplon (rapacuronium) ^Tm .

Begivenheder, der muligvis var relateret til histaminfrigivelse (f.eks. Erythema bronchospasme) forekom hos 29 (NULL,1%) af 564 voksne patienter i amerikanske studier og i 43 (NULL,8%) af 736 voksne patienter i europæiske studier.

Intraokulært tryk

I en klinisk undersøgelse intraokulært tryk efter en enkelt bolusdosis på 1,5 mg/kg Raplon ^Tm (rapacuronium bromid) til injektion (n = 8) decreased by a maximum of 15% at 3 minutes.

Data fra in vivo farmakokinetiske undersøgelser blev anvendt til at udvikle populationsestimater af parametrene for de repræsenterede underpopulationer (f.eks. Geriatrisk pædiatrisk nyreinsufficiens og leverinsufficiens). Disse populationsbaserede estimater og et mål for den estimerede variation er indeholdt i de følgende afsnit.

Efter intravenøs administration af Raplon ^Tm (rapacuronium bromid) til injektion plasma concentration data were best described by a three-compartment model. The pharmacokinetic model was parameterized in clearances og volumes. Skøns of these parameters were used subsequently til calculate volume of distribution at steady state og half-lives. Table 8 presents the results of a population pharmacokinetic analysis from 206 adult patients (18 til 83 years) including patients with end-stage renal disease (n=7) og cirrhosis (n = 8). The variability for these parameters is not available from this analysis. See Tables 11 og 12 for variability estimates for these parameters.

Tabel 8: Befolkningsfarmakokinetiske parameterestimater for Raplon (Rapacuronium) ^Tm a

A = baseret på grundlæggende tre rummodel uden kovariater

B = variationskoefficient (%)

C = ikke bestemt for afledte parametre

Fordeling

Den gennemsnitlige mængde distribution af Raplon (rapacuronium) ^Tm Ved stabil tilstand var 292 ml/kg hos voksne patienter. Den gennemsnitlige hurtige distributionshalveringstid var 4,56 minutter, og den gennemsnitlige langsom distributionshalveringstid var 27,8 minutter.

Metabolisme

Rapacuroniumbromid gennemgår hydrolyse af acetyloxy-ester-bindingen ved 3-positioner for at danne 3-hydroxymetabolit den vigtigste og aktive metabolit af rapacuronium. I forhold til dens forælder har 3-hydroxy-metaboliten større styrke og en langsommere indtræden af ​​handling. Denne hydrolyse er ikke-specifik og kan forekomme ved fysiologisk temperatur og P ^H . Denne hydrolyse kan også katalyseres af esteraser af ukendt identificering og på ukendte steder. Cytochrome P450 -enzymsystemet ser ikke ud til at være involveret i hydrolsis af rapacuroniumbromid. En massebalanceundersøgelse antyder, at der kan være syv yderligere mindre metabolitter af ukendt identificering ud over 3-hydroxymetabolitten.

Eliminering

En massebalanceundersøgelse ved hjælp af 1,5 mg/kg [ ¹⁴ C] rapacuronium bromid demonstrerede, at urin og fæces er de vigtigste ruter for eliminering af [ ¹⁴ C] rapacuronium bromid (tabel 9). Den gennemsnitlige kombinerede udskillelse i urin og fæces i slutningen af ​​den kontinuerlige 13,5-dages opsamlingsperiode var ca. 56% (interval; 50% -64%) med ca. 28% udskilt i urinprøver og 28% i fæces. Målbare koncentrationer af radiocarbon blev også påvist i urinprøver opsamlet en gang om ugen i løbet af fire uger efter afslutningen af ​​den kontinuerlige 13,5-dages indsamlingsperiode.

Den estimerede radioaktivitet udskilles i udløbet CO ₂ Over 24 timer var ca. 0,6% af den administrerede dosis. Den tilsyneladende eliminering af halveringstid for radioaktivitet blev estimeret til at være cirka 22 dage, hvilket antyder, at fuldstændig udskillelse kan tage flere uger.

Tabel 9: Gendannelse af radioaktivitet ^a Fra frivillige (n = 6) givet [ ¹⁴ C] rapacuronium

A = RadioActivity Recovery skelner ikke mellem rapacuronium og 3-hydroxy metabolit

B = prøveudtagning startede 2 timer efter opsving af anæstesi og i alt 7 prøver blev opsamlet

C = eksklusive udåndet gas

Rapacuroniumbromid ud over at gennemgå hydrolyse til dets 3-hydroxymetabolit udskilles også uændret i urin og fæces. 3-hydroxymetaboliten udskilles uændret i urin og fæces uden yderligere biotransformation. Cirka 8% af det administrerede rapacuroniumbromid gjorde blev udvundet fra urin op til 48 timer efter dosering som uændret rapacuroniumbromid og ca. 5% som 3-hydroxymetabolit (tabel 10).

Tabel 10: Gendannelse af rapacuroniumbromid og 3-hydroxymetabolit fra en 48-timers urinsamling af frivillige (n = 10) givet umærkede rapacuroniumbromid

Den gennemsnitlige plasmaklarering af rapacuroniumbromid hos voksne patienter var 6,56 ml/kg/min og den gennemsnitlige plasma eliminering halveringstid (T _½ ß) var 141 minutter. Imidlertid repræsenterer denne halveringstid muligvis ikke den terminale eliminering af rapacuroniumbromid fra kroppen som karakteriseret i massebalancestudien.

Proteinbinding

Plasmaproteinbinding af rapacuronium blev undersøgt in vitro til humant plasma ved ligevægtsdialyse. Proteinbindingen var variabel og varierede mellem 50% og 88%, hvilket i det mindste delvist skyldtes hydrolyse af rapacuroniumbromid til dets 3-hydroxy-metabolit. Det specifikke plasmaprotein, som rapacuronium binder, er ukendt. Plasmaproteinbinding af 3-hydroxymetabolit blev ikke bestemt.

Geriatri

I den samlede population af farmakokinetisk analyse baseret på 206 voksne patienter i alderen 18 til 63 år viste analysen af ​​covariater, at den samlede plasmaklarering af rapacuroniumbromid falder med stigende alder. Da disse ændringer ikke var klinisk signifikante, anbefales der ikke nogen doseringsjustering til geriatriske patienter.

Pædiatri

Farmakokinetiske parametre hos pædiatriske patienter (n = 49) i alderen fra 1 måned til 12 år (median 3 år) blev estimeret under anvendelse af populationsfarmakokinetiske (PK) -analyser. Plasmakoncentrationsdataene blev bedst beskrevet af en tre-rum-model, hvor alle PK-parametre var proportional med kropsvægt. Den gennemsnitlige plasmaklarering var 10,6 ml/kg/min. Det gennemsnitlige distributionsvolumen i stabil tilstand var 495 ml/kg, og den gennemsnitlige eliminering af halveringstiden var 262 minutter (se FORHOLDSREGLER Pædiatrisk brug).

Køn

I generelle studier i normale voksne personer afslørede ingen forskelle i farmakokinetikken i Raplon (Rapacuronium) ^Tm På grund af køn.

Race

Race was not examined as a covariate in the pooled population pharmacokinetic analysis of Raplon (rapacuronium) ^Tm .

Nyreinsufficiens

Tabel 11 opsummerer resultaterne af konventionelle PK-analyser fra en amerikansk undersøgelse af normale frivillige og patienter med slutstadie nyresygdom (ESRD), der modtager en enkelt bolus-dosis på 1,5 mg/kg Raplon (Rapacuronium) ^Tm . Patienter med nyreinsufficiens havde en gennemsnitlig 30% reduktion i clearance sammenlignet med normale voksne patienter. Distributionsvolumen var mere variabel hos patienter med nyreinsufficiens sammenlignet med normale frivillige.

Sammenligning af koncentrationen af ​​3-hydroxymetaboliten i forhold til rapacuroniumbromidet op til otte timer efter rapacuroniumbromidadministration og plasmakoncentration versus tidsprofiler mellem den normale frivillige gruppe og patienter med ESRD viste, at farmakokinetikken i 3-hydroxy metabolit blev ændret hos ESRD. Hos normale frivillige steg rationen af ​​3-hydroxy-metaboliten til rapacuronium støt gennem 6-timers periode, men faldt med 8-timers tidspunkt (fra 0,03 ved 3 minutter til 4,5 efter 8 timer). Hos patienter med ESRD viste denne ration en stigende tendens, selv på 8-timers tidspunkt (fra 0,02 ved 3 minutter til 7,5 efter 8 timer). Faldet i plasmakoncentrationen af ​​3-hydroxymetaboliten i patenter med ESRD var kun 35% fra spidsniveauer (265 til 171 ng/ml) sammenlignede et 87% fald i den normale frivillige gruppe (381 til 49 ng.ml). Der blev ikke observeret nogen klar eliminationsfase i slutningen af ​​8 timer. På trods af persistensen af ​​3-hydroxy-metabolit-neuromuskulær funktion, der blev genvundet fuldstændigt med et gennemsnitligt tidsforløb til 70% T4/T1 kun lidt længere hos patienter med ESRD sammenlignet med det hos raske frivillige med normal nyrefunktion efter en enkelt 1,5 mg/kg bolus. Det er dog sandsynligt, at opsving fra supplerende doser af Raplon (rapacuronium) ^Tm vil blive forlænget hos patienter med nyresvigt.

Tabel 11: Estimater af PK -parametre for Raplon (Rapacuronium) ^Tm hos normale frivillige og patienter med ESRD

A = normale frivillige n = 10 patienter med ESRD n = 9 -værdier er gennemsnit (SD)

b = p <0.05 for comparison with normal volunteers

C = repræsenterer muligvis ikke den langsomme eliminationskinetik af rapacuroniumbromid

Leverinsufficiens

Farmakokinetikken (PK) -parametre for patienter med mild til moderat leverinsufficiens og patienter med normal leverfunktion er vist i tabel 12. Disse estimater er baseret på konventionelle PK -analyser. Plasmaklarering og distributionsvolumen i stabil tilstand er større hos patienter med cirrhose sammenlignet med patienter med normal leverfunktion. Farmakokinetik af rapacuroniumbromid hos patienter med alvorlig nedskrivning i leverfunktionen er ikke blevet evalueret.

Tabel 12: Estimater af PK -parametre for Raplon (Rapacuronium) ^Tm Hos patienter med normal leverfunktion og patienter med leverinsufficiens

A = normal leverfunktion n = 7 leverinsufficiens n = 6 værdier er gennemsnit (SD)

b = p <0.01 for comparison with normal patients

C = repræsenterer muligvis ikke den langsomme elimineringskinetik, hvis rapacuroniumbromid. Værdier er harmonisk gennemsnit, og standardfejl for harmonisk gennemsnit af harmonisk middelværdi beregnes for 0,693/t ¹ Bela.

Interaktioner med lægemiddel-lægemidler

Der var ingen specifikke farmakokinetiske undersøgelser, ^Tm (se FORHOLDSREGLER ).

Kliniske studier

I amerikanske studier modtog 929 patienter Raplon ^Tm (rapacuronium bromid) til injektion including 219 pediatric 146 geriatric og 20 obstetric patients. In European studies 964 patients received Raplon (rapacuronium) ^Tm inklusive 165 pædiatriske og 63 geriatriske patienter. Størstedelen af ​​patienterne 91% var ASA (American Society of Anesthesiologists) klasse I eller II ca. 8% var ASA klasse III og ca. 1% var ASA klasse IV.

Neuromuskulære funktionsparametre efter administration af Raplon (rapacuronium) ^Tm Succinylcholin og mivacurium blev sammenlignet i en klinisk undersøgelse. I direkte sammenligning med succinylcholin og mivacurium raplon (rapacuronium) ^Tm Ved den anbefalede 1,5 mg/kg dosis havde en gennemsnitlig (SD) indtræden af ​​virkning på 98 (46) sekunder sammenlignet med 67 (27) sekunder for succinycholin og 127 (50) sekunder for mivacurium. Raplon (Rapacuronium) ^Tm Havde en gennemsnitlig (SD) klinisk varighed på 15 (6) minutter sammenlignet med 9 (3) minutter for succinyholine og 21 (5) minutter for mivacunium. Tabel 13 viser disse neuromuskulære funktionsparametre hos patienter 8 år og ældre.

Tabel 13: Neuromuskulære funktionsparametre efter en indledende dosis af Raplon (rapacuronium). Succinylcholin eller mivacurium hos voksne (> 18 år)

a = tid tilbage injektion til maksimal blok (spidsffekt)

B = 100-% T. ₁ Kontrol ved spidsffekt

c = tid fra injektion for at vende tilbage til 25% af kontrol t ₁

d = tid fra injektion til gendannelse på 70% t ₄ /T ₁

E = administreret som en delt dosis (NULL,15 mg/kg efterfulgt i 30 sekunder med 0,10 mg/kg) parameter målt fra anden dosis

Intuberende betingelser efter administration af Raplon (rapacuronium) ^Tm og succinylcholin blev sammenlignet i tre randomiserede multicenterforsøg udført i det amerikanske Frankrig og Tyskland. En blindet rater vurderede intuberende betingelser på VIBY-Mogensen-skalaen (se tabel 14) 50 sekunder efter administration af det neuromuskulære blokerende middel. Flere forskellige anæstetiske teknikker blev anvendt. I den amerikanske undersøgelse blev fentanyl givet ca. 5 minutter før intubation efterfulgt af propofol en til to minutter før intubation. Den franske undersøgelse var ens, bortset fra at thiopental blev anvendt i stedet for propofol. Den tyske undersøgelse testede en hurtig sekvens med initiering af administration af det neuromuskulære blokeringsmiddel inden for få sekunder efter afslutningen af ​​injektionen af ​​det hypnotiske enten fentanyl og thiopental eller alfentanil og propofol blev anvendt tilfældigt. Tabel 15 og 16 viser intubationsresultaterne hos voksne (18 til 64 år) og hos geriatriske patienter (> 65 år).

TABLE 14: Viby-Mogensen Scale

· Let : Jaw relaxed; no resistance

Retfærdig : Jaw relaxed; slight resistance

= Fremragende ; All items excellent

God: All items excellent or good

Dårlig: Any item poor

Intuberende doseringer på 1,5 og 2,5 mg/kg Raplon (Rapacuronium) ^Tm blev evalueret hos 784 patienter. En population af patienter, der gennemgik kejsersnit, blev også undersøgt (se nedenfor).

Tabel 15: Intubationsresultater hos voksne (16 til 64 år) med laryngoskopi initieret på 50 sekunder efter administration af Raplon (rapacuronium) ^Tm eller succinylcholin

Tabel 16: Intubationsresultater hos geriatriske patienter (> 65 år) med laryngoskopi initieret ved 50 sekunder efter administration af Raplon (Rapacuronium) ^Tm eller succinylcholin

Intuberende forhold blev også undersøgt hos pædiatriske patienter (> 1 måned til <12 years)in one non-comparative European study. Patienter were premedicated with midazolam og induced with Thiopental. Results are presented in Tasble 17.

Tabel 17: Intubationsresultater hos pædiatriske patienter med laryngoskopi initieret ved 50 sekunder efter administration af Raplon (rapacuronium) ^Tm

Kesarean sektion

I et kontrolleret klinisk forsøg modtaget patienter, der gennemgik hurtig sekvensinduktion af anæstesi til kejsersnit, modtaget thiopental 4-6 mg/kg efterfulgt af 2,5 mg/kg Raplon (Rapacuronium) ^Tm or1.5

Mg/kg of succinylcholine. Laryngoscopy was initiated 50 seconds after the muscle relaxant was administered og intubation completed by 60 seconds in all patients. Acceptable (excellent or good) intubating conditions were achieved in 14/15 (93%) patients receiving Raplon (rapacuronium) ^Tm og i 17/19 (89%) patienter, der modtog succinylcholin. Fremragende scoringer blev registreret i 10/15 (67%) Raplon (Rapacuronium) ^Tm Patienter og 13/19 (68%) succinylcholinpatienter.

Ingen nyfødte født af mødre, der modtog Raplon (Rapacuronium) ^Tm Under kejsersnit havde Apgar-scoringer under 6 på 5 minutter efter levering eller NAC (neurologisk og adaptiv kapacitet) score <30 at 24 timer post-delivery.

De venøse umbilical/moderlige koncentrationer af Raplon (Rapacuronium) ^Tm (median 8,4% interval på 4,4 til 16,1%) og dets 3-hydroxy-medabolit (median 10,2 interval på 4,6% til 19,9%) demonstrerede, at der er en vis placentaloverførsel af lægemidlet fra moderlig blod til fosteret blod ved fødslen.

Doser af Raplon ^Tm (rapacuronium bromid) til injektion skal individualiseres, og en perifer nervestimulator skal bruges til

Mål neuromuskulær funktion under Raplon (rapacuronium) ^Tm Administration For at overvåge lægemiddeleffekten bestemme behovet for yderligere doser og bekræfte bedring fra neuromuskulær blokering

Baseret på de kendte handlinger fra rapacuroniumbromid og andre neuromuskulære blokeringsmidler skal følgende faktorer overvejes, når man administrerer Raplon (rapacuronium) ^Tm .

Nyren for nyre eller lever

En lille forsinkelse i begyndelsen af ​​neuromuskulær blok og forlængelse af varigheden af ​​blokering blev observeret hos patienter med ESRD sammenlignet med normale frivillige. En større variation af begyndelse og varighed blev også observeret hos patienter med nyreinsufficiens. Den gennemsnitlige tid til 25%-75%T1-opsving var større hos patienter med nedsat nyre- og leverfunktion. Selvom doseringsjusteringer ikke anbefales hos patienter med nyre- eller leverdæmpning. Raplon (Rapacuronium) ^Tm skal bruges med forsigtighed i disse patientpopulationer.

Resultaterne af undersøgelser hos patienter med nyresvigt og leverdysfunktion antyder ikke yderligere sikkerhedsmæssige problemer hos disse patienter, når Raplon (rapacuronium) ^Tm administreres som en enkelt dosis.

Nedsat plasma colinesteresisk aktivitet

Raplon (rapacuronium) ^Tm Metabolisme afhænger ikke af plasmakolinesterase, derfor forventes der ingen forskelle i klinisk effekt hos patienter med reduceret eller normal plasma -cholinesterase -aktivitet.

Lægemidler eller tilstande, der forårsager potentiering af eller resistens over for neuromuskulær blokering

Brug af inhalationsanæstetika (enflurane isofluran halothan desflurane sevoflurane) har vist sig at forbedre aktiviteten af ​​andre neuromuskulære blokeringsmidler (se FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner Inhalational Anesthetics).

Magnesiumsalte lithium lokalbedøvelsesprocainamid -quinidin og visse antibiotika har vist sig at øge varigheden af ​​neuromuskulær blok og reducere infusionskrav fra andre neuromuskulære blokeringsmidler. Hos patienter, i hvilken potentiering af neuromuskulær blok kan forventes et fald fra den anbefalede indledende dosis af Raplon, skal der overvejes (se FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner Andre).

Alvorlig syre-base og/eller elektrolyt abnormiteter kan forstærke eller forårsage modstand mod den neuromuskulære blokerende virkning af Raplon (rapacuronium) ^Tm .

Modstand mod ikke-depolariserende midler, der er i overensstemmelse med opregulering af skeletmuskelacetylcholinreceptorer, er forbundet med forbrændingsmæssig atrofi-besiddelse og direkte muskeltraume. Receptor opregulering kan også bidrage til modstanden mod ikke-depolariserende muskelafslappende stoffer, der undertiden udvikler sig hos patienter med cerebral parese og hos patienter med kronisk eksponering for antikonvulsant eller ikke -depolariserende midler (se FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner).

Andre nondepolarizing neuromuscular blicking agents have been found til exhibit profound effects in cachectic or debilitated patients patients with neuromuscular diseases og patients with carcinomatilsis. In these or other patients in whom potentiation of neuromuscular block or difficulty with reversal may be anticipated a decrease from the recommended initial dose of Raplon (rapacuronium) should be considered.

Fedme

Hos overvægtige patienter den indledende dosis af Raplon (rapacuronium) ^Tm skal være baseret på patienterne faktiske kropsvægt (se Klinisk farmakologi Overvægtige Patienter).

Den neuromuskulære blokeringseffekt på 1,5 mg/kg raplon (rapacuronium) ^Tm blev bestemt hos en gruppe overvægtige patienter (kropsmasseindeks> 30 og en gruppe af ikke-overvægtige patienter (kropsmasseindeks 20-28). Når den doserede af den faktiske kropsvægt, havde den overvægtige gruppe omtrent den samme procentdel af patienter med acceptable (fremragende eller gode) intuberende forhold som den ikke-overvægtige gruppe.

Selvom Raplon (rapacuronium) ^Tm er ikke formelt undersøgt hos sygelige overvægtige patienter (kropsmasseindeks> 40). Klinisk bør overveje at dosere denne patientpopulation baseret på ideel kropsvægt. Som med andre neuromuskulære blokerende lægemidler Raplon (Rapacuronium) ^Tm kan udvise langvarig varighed og forsinket spontan bedring, når de morbide overvægtige doseres baseret på faktisk kropsvægt.

Brænder

Patienter with burns are known til develop resistance til nondepolaizing neuromuscular blocking agents probably due til up-regulation of post-synaptic skeletal muscle cholinergic receptilrs.

Patientinformation til Raplon

Ingen specifikke oplysninger tilgængelige. Men se venligst Advarsler og FORHOLDSREGLER .