Raavicti

Beskrivelse for Ravicti

Ravicti (glycerol -phenylbutyrat) er en klar farveløs for lysegul oral væske. Det er uopløseligt i vand og de fleste organiske opløsningsmidler, og det er opløseligt i dimethylsulfoxid (DMSO) og større end 65% acetonitril.

Glycerol-phenylbutyrat er et nitrogenbindende middel. Det er et triglycerid, der indeholder 3 molekyler af PBA, der er knyttet til en glycerol rygrad, hvis kemiske navn er benzenbutansyre 1 '1' '- (123- propanetriyl) ester med en molekylvægt på 530,67. Det har en molekylær formel af C ₃₃ H ₃₈ O ₆ . Den strukturelle formel er:

Anvendelser til Ravicti

Ravicti er indikeret til brug som et nitrogenbindende middel til kronisk håndtering af patienter med urinstofcyklusforstyrrelser (UCD'er), som ikke kan styres ved diætproteinbegrænsning og/eller aminosyretilskud alene. Ravicti skal bruges med diætproteinbegrænsning og i nogle tilfælde kosttilskud (f.eks. Væsentlige aminosyrer arginin citrulline proteinfrie kaloritilskud).

Begrænsninger af brug

• Ravicti er ikke indikeret til behandling af akut hyperammonæmi hos patienter med UCD'er, fordi hurtigere virkende interventioner er vigtige for at reducere plasma -ammoniakniveauer.
• Sikkerheden og effektiviteten af ​​Ravicti til behandling af N-acetylglutamatsyntase (NAGS) -mangel er ikke fastlagt.

Dosering til Ravicti

Vigtige administrationsinstruktioner

Ravicti bør ordineres af en læge, der er oplevet i styringen af ​​UCD'er.

• Instruer patienter om at tage Ravicti med mad eller formel og administrere direkte i munden via oral sprøjte.
• Instruer patienter om at bruge Ravicti -flasken og oral sprøjte som følger:
  • Brug en ny genlusbar flaskehætteadapter med hver nye flaske, der åbnes.
  • Åbn Ravicti -flasken og vrid på den nye genbladede flaskehætteadapter.
  • Brug en ny og tør oral sprøjte til at trække hver ordineret dosis af Ravicti tilbage.
  • Kasser den orale sprøjte efter hver dosis.
  • Luk tæt den bundne fane på den genlusselige flaskehætteadapter efter hver brug.
  • Skyl ikke den genindførelige flaskehætteadapter.
  • Kasser flaske og ethvert resterende indhold 28 dage efter åbningen.
  • Hvis vand eller fugt kommer ind i Ravicti -flasken, bliver indholdet overskyet i udseende. Hvis indholdet af flasken forekommer overskyet på ethvert tidspunkt, skal du ikke bruge den resterende Ravicti i flasken og returnere den til apoteket, der skal kasseres.
• Instruer, at Ravicti skal administreres lige inden amning hos spædbørn, der ammer.
• For patienter, der ikke kan sluge, se instruktionerne om administration af Ravicti af nasogastrisk rør eller gastrostomi -rør [se Forberedelse til nasogastrisk rør eller gastrostomi -røradministration ].
• For patienter, der har brug for et volumen på mindre end 1 ml pr. Dosis via nasogastrisk orgastrostomirør, kan den leverede dosis være mindre end forventet. Overvåg nøje disse patienter ved hjælp af ammoniakniveauer [se Forberedelse til nasogastrisk rør eller gastrostomi -røradministration ].
• De anbefalede doseringer til patienter, der skifter fra natriumphenylbutyrat toravicti og patienter naive til phenylbutyrinsyre er forskellige [se Skift fra natriumphenylbutyrat til Ravicti indledende dosering i phenylbutyratnaive patienter ]. For both subpopulations:
  • Patienter 2 år gammel og ældre: Giv Ravicti i 3 lige så opdelt doseringer, der afrundede op til den nærmeste 0,5 ml
  • Patienter mindre end 2 år: Giv Ravicti i 3 eller flere lige så opdelte doseringer, der afrundede op til den nærmeste 0,1 ml.
  • Den maksimale samlede daglige dosering er 17,5 ml (19 g).
  • Ravicti skal bruges med diætproteinbegrænsning og i nogle tilfælde diætforbrug (f.eks. Væsentlige aminosyrer arginin citrulline proteinfrie kalorierforbindelser).

Skift fra natriumphenylbutyrat til Ravicti

Patienter, der skifter fra natriumphenylbutyrat til Ravicti, skal modtage doseringen af ​​Ravicti, der indeholder den samme mængde phenylbutyrinsyre. Konverteringen er som følger:

• Samlet daglig dosering af Ravicti (ML) = Total daglig dosering af natriumphenylbutyrattabletter (G) x 0,86
• Samlet daglig dosering af Ravicti (ML) = Total daglig dosering af natriumphenylbutyratpulver (G) x 0,81

Indledende dosering i phenylbutyratnaive patienter

Det anbefalede doseringsområde baseret på kropsoverfladeareal hos patienter naiv til phenylbutyrat (PBA) er 4,5 til 11,2 ml/m ² /dag (5 til 12,4 g/m ² /dag). For patienter med en vis resterende enzymaktivitet, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med proteinbegrænsning, er den anbefalede startdosering 4,5 ml/m ² /dag.

Ved bestemmelse af startdoseringen af ​​Ravicti hos behandlingsnaive patienter overvejer patientens resterende urinstof syntetiske kapacitetsdiætproteinkrav og diætadhæsion. Diætprotein er ca. 16% nitrogen efter vægt. I betragtning af at ca. 47% af diætnitrogen udskilles som affald, og ca. 70% af en administreret PBA-dosis omdannes til urinphenylacetylglutamin (U-pagn) En indledende estimeret Ravicti-dosis i en 24-timers periode er 0,6 ml ravicti pr. Gram med diætproteinindført pr. 24-timers periode. Den samlede daglige dosering bør ikke overstige 17,5 ml.

Doseringsjustering og overvågning

Under behandling med Ravicti skal patienter følges klinisk og med plasma -ammoniakniveauer for at bestemme behovet for doseringstitrering. Overvåg nøje plasma -ammoniakniveauer under behandling med Ravicti og når man ændrer doseringen af ​​Ravicti.

Metoderne, der anvendes til måling af plasma -ammoniakniveauer, varierer mellem individuelle laboratorier og værdier opnået ved anvendelse af forskellige analysemetoder kan muligvis ikke udskiftes. Normale intervaller og terapeutiske målniveauer for plasma -ammoniak afhænger af den analysemetode, der anvendes af det individuelle laboratorium. Under behandling med Ravicti henviser til de assay-specifikke normale områder og til det terapeutiske målområde for plasma-ammoniak.

Normal plasma ammoniak

Hos patienter behandlet med Ravicti, der oplever neurologiske symptomer (f.eks. Kvalme opkast hovedpine somnolens eller forvirring) i fravær af høj plasma ammoniak eller anden intercurrent sygdom for at forklare disse symptomer overvejer at reducere Ravicti -doseringen og klinisk overvåge patienter for potentiel neurotoksicitet fra høj phenylacetat (PAA) koncentrationer. Hvis tilgængelig, skal du opnå målinger af plasma -PAA -koncentrationer og plasma -phenylacetylglutamin (PAGN) for at beregne forholdet mellem plasma -PAA og PAGN, som kan hjælpe med at guide Ravicti -dosering. Forholdet mellem PAA og PAGN har generelt været mindre end 1 hos patienter med UCD'er, der ikke havde signifikant plasma PAA -akkumulering. Generelt kan en høj PAA og PAGN -forhold indikere en langsommere eller mindre effektiv konjugeringsreaktion til dannelse af PAGN, hvilket kan føre til stigninger i PAA uden yderligere konvertering til PAGN [Se Advarsler og forholdsregler og Klinisk farmakologi ].

Forhøjet plasma ammoniak

Hos patienter 6 år og ældre, når plasma -ammoniak er forhøjet, øges Ravicti -doseringen for at opretholde fastende plasma -ammoniak til mindre end halvdelen af ​​den øvre grænse for normal (ULN). Hos spædbørn og pædiatriske patienter under 6 år, hvis det er problematisk at få fastende ammoniak, er det problematisk på grund af hyppige fodringer, juster Ravicti -doseringen for at holde morgenens første ammoniak under ULN for alder. Hvis det er tilgængeligt, kan forholdet mellem PAA og pagn i den samme plasmaprøve give yderligere oplysninger til at hjælpe med doseringsjusteringsbeslutninger [se Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Diætproteinindtagelse

Hvis tilgængelige urinphenylacetylglutamin (U-PAGN) målinger kan bruges til at hjælpe med at guide Ravicti-doseringsjustering. Hvert gram U-PAGN udskilles over 24 timer dækker affaldsnitrogen genereret fra 1,4 gram diætprotein. Hvis U-PAGN-udskillelse er utilstrækkelig til at dække daglig diætproteinindtag, og den fastende ammoniak er større end halvdelen af ​​ULN, skal Ravicti-doseringen øges. Mængden af ​​doseringsjustering bør faktor i mængden af ​​diætprotein, der ikke er dækket som indikeret af den 24-timers U-PAGN-udgang og den estimerede Ravicti-dosis, der var nødvendig pr. Gram diætproteinindtog og den maksimale samlede daglige dosering (dvs. 17,5 ml).

Overvej en patients brug af samtidig medicin såsom probenecid, når man træffer doseringsjusteringsbeslutninger baseret på U-PAGN. Probenecid kan resultere i et fald i urinudskillelsen af ​​pagn [se Lægemiddelinteraktioner ].

Hvad er et andet navn på clopidogrel

Doseringsændringer hos patienter med nedsat leverfunktion

For patienter med moderat til alvorlig levering af leveren er den anbefalede startdosering i den nedre ende af det anbefalede doseringsområde (NULL,5 ml/m ² /dag) og doseringen skal holdes på det laveste nødvendige for at kontrollere patientens plasma ammoniak [se Brug i specifikke populationer ].

Forberedelse til nasogastrisk rør eller gastrostomi -røradministration

Det anbefales, at alle patienter, der kan sluge, tage Ravicti mundtligt selv dem med nasogastriske og/eller gastrostomirør. For patienter, der ikke kan sluge et nasogastrisk rør eller gastrostomi -rør, kan der bruges til at administrere Ravicti som følger:

• Brug en ny tør oral sprøjte til at trække hver ordineret dosering af Ravicti tilbage fra flasken.
• Placer spidsen af ​​sprøjten i det nasogastriske/gastrostomirør.
• Brug af stemplet af sprøjten administrerer Ravicti i røret.
• Brug en separat sprøjte til at skylle det nasogastriske/gastrostomirør. Skyl en gang med 10 ml vand eller formel, og lad skyllet drænes.
• Hvis det er nødvendigt, skylles en anden gang med yderligere 10 ml vand eller formel for at rydde røret.

For patienter, der har brug for et volumen på mindre end 1 ml pr. Dosis via nasogastrisk eller gastrostomirør, kan den leverede dosering være mindre end forventet på grund af adhæsion af Ravicti til plastrøret. Derfor bør disse patienter overvåges nøje ved hjælp af ammoniakniveauer efter initiering af Ravicti -dosering eller doseringsjusteringer.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Oral væske

Farveløs til lysegul 1,1 g/ml glycerol -phenylbutyrat (leverer 1,02 g/ml phenylbutyrat).

Opbevaring og håndtering

Raavicti ^® (Glycerol-phenylbutyrat) Oral væske 1,1 g/ml leveres i flerbrug 25 ml glasflasker. Flaskerne leveres i følgende konfigurationer:

• NDC 75987-050-06: Enkelt 25 ml flaske pr. Karton
• NDC 75987-050-07: Fire 25 ml flasker pr. Karton

Opbevares ved 20 ° -25 ° C (68 ° -77 ° F) med udflugter, der er tilladt til 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F). Kasser flaske 28 dage efter åbningen.

Distribueret af: Horizon Therapeutics USA Inc. Deerfield IL 60015. Revideret: SEP 2021.

Bivirkninger for Ravicti

Følgende klinisk signifikante bivirkninger er beskrevet andetsteds i mærkningen:

• Neurotoksicitet [se Advarsler og forholdsregler ]
• Pancreasinsufficiens eller tarmmalabsorption [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de hastigheder, der er observeret i klinisk praksis.

Evaluering af bivirkninger var baseret på eksponering af 45 voksne patienter (31 kvinder og 14 mandlige) med UCD-subtype-mangler af ornitintranscarbamylase (OTC n = 40) carbamoylfosfatsyntetase (CPS n = 2) og argininosucinatsyntetase (ASS N = 1) i en randomiseret dobbelt-blind aktiv-controll (Ravicti VS-sodium-syntetase (ASS N = 1) i en randomiseret dobbelt-blind aktiv-controlled (RAVICTIICTIICTIICEICINE SODIUNESIUNESE (ASS N = 1) i en randomiseret dobbelt-blind aktiv-ControlLed (RAVICTIICTIICTIICTIUNIUNIDIUNESIUNESEA Phenylbutyrat) Crossover 4-ugers undersøgelse (undersøgelse 1), der tilmeldte patienter 18 år og ældre [se Kliniske studier ]. One of the 45 patients received only sodium phenylbutyrate prior to withdrawing on day 1 of the study due to an adverse reaction.

De mest almindelige bivirkninger (forekommer hos mindst 10% af patienterne) rapporteret under kortvarig behandling med Ravicti var diarré flatulens og hovedpine. Tabel 1 opsummerer bivirkninger, der forekommer hos 2 eller flere patienter behandlet med Ravicti eller natriumphenylbutyrat (forekomst af mindst 4% i enten behandlingsarmen).

Tabel 1: Bivirkninger rapporteret hos 2 eller flere voksne patienter med UCD'er (mindst 4% i begge behandlingsarm) i undersøgelse 1

Andre bivirkninger

Raavicti has been evaluated in 77 patients with UCDs (51 adult og 26 pediatric patients ages 2 år til 17 år) in 2 open-label long-term studies in which 69 patients completed 12 months of treatment with Raavicti (median exposure = 51 weeks). During these studies there were no deaths.

Bivirkninger rapporteret hos mindst 10% af de voksne patienter var kvalme til opkastning af diarré, der faldt med flethed og træthed.

Bivirkninger rapporteret hos mindst 10% af pædiatriske patienter i alderen 2 år til 17 år var øvre abdominal smerter udslæt kvalme, som opkastning af diarré reducerede appetitten og hovedpinen.

Raavicti has been evaluated in 17 patients with UCDs ages 2 måneder til mindre end 2 år in 3 open-label studies. The median exposure was 6 months (range 0.2 to 20 months). Adverse reactions reported in at least 10% of pediatric patients aged 2 måneder til mindre end 2 år were neutropenia opkast constipation diarre pyrexia hypophagia hoste nasal congestion rhinorrhea rash og papule.

Raavicti has been evaluated in 16 patients with UCDs less than 2 months of age (age range 0.1 to 2 months median age 0.5 months) in a single open-label study. The median exposure was 10 months (range 2 to 20 months). Adverse reactions reported in at least 10% of pediatric patients aged less than 2 months were opkast rash gastroesophageal reflux increased hepatic enzymes feeding disorder (decreased appetite hypophagia) anemia hoste dehydration metabolic acidosis thrombocytosis thrombocytopenia neutropenia lymphocytosis diarre flatulence constipation pyrexia lethargy og irritability/agitation.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Ravicti efter godkendelse af Ravicti. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler:

book et billigt hotel

• Unormal kropslugt inklusive fra hudhår og urin
• Retching og knebling
• Dysgeusia eller brændende fornemmelse i munden

Lægemiddelinteraktioner for Ravicti

Potentiale for andre lægemidler til at påvirke ammoniak

Kortikosteroider

Brug af kortikosteroider kan forårsage nedbrydning af kropsprotein og øge plasma -ammoniakniveauer. Overvåg ammoniakniveauer tæt, når kortikosteroider og Ravicti bruges samtidig.

Valproinsyre og haloperidol

Hyperammonæmi kan induceres af haloperidol og af valproinsyre. Overvåg ammoniakniveauer tæt, når anvendelse af valproinsyre eller haloperidol er nødvendig hos patienter med UCD'er.

Potentiale for andre stoffer til at påvirke Ravicti

Probenecid

Probenecid may inhibit the renal excretion of metabolites of Raavicti including PAGN og PAA.

Potentiale for Ravicti til at påvirke andre stoffer

Lægemidler med smalt terapeutisk indeks, der er underlag af CYP3A4

Raavicti is a weak inducer of CYP3A4 in humans. Concomitant use of Raavicti may decrease the systemic exposure to drugs that are substrates of CYP3A4. Monitor for decreased efficacy of drugs with narrow therapeutic index (e.g. alfentanil quinidine cyclosporine) [se Klinisk farmakologi ].

Midazolam

Samtidig brug af Ravicti reducerede den systemiske eksponering af midazolam. Monitor for suboptimal effekt af midazolam hos patienter, der behandles med Ravicti.

Advarsler for Ravicti

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Ravicti

Neurotoksicitet

Øget eksponering for PAA Den største metabolit af Ravicti kan være forbundet med neurotoksicitet hos patienter med UCD'er. I en undersøgelse af voksne kræftpatienter modtog forsøgspersoner natriumphenylacetat administreret som en 1-timers infusion to gange dagligt ved to dosisniveauer på 125 og 150 mg/kg i en 2-ugers periode. Af 18 forsøgspersoner tilmeldt 7 havde en historie med primært nervesystem tumor. Tegn og symptomer på potentiel PAA -neurotoksicitet, som var reversible, blev rapporteret ved plasma PAA -koncentrationer over 500 mikrogram/ml og omfattede somnolens træthed fyrhårdhed hovedpine dysgeusia hypoacusis desorientering forringet hukommelse og forværring af preexisterende neuropati. PAA -koncentrationer blev ikke målt, når symptomerne blev løst.

Hos raske forsøgspersoner efter administration af 4 ml og 6 ml Ravicti 3 gange dagligt (NULL,2 g/dag og 19,8 g/dag) i henholdsvis 3 dage blev der observeret en dosisafhængig stigning i ikke-seriøse nervesystemets bivirkninger. Hos personer, der havde nervesystemets bivirkninger, plasma PAA -koncentrationer, der blev målt på dag 3 pr. Protokol og ikke altid ved begyndelsen af ​​symptomer, varierede fra 8 til 56 mikrogram/ml med 4 ml Ravicti 3 gange dagligt og fra 31 til 242 mikrogram/ml med 6 ml Ravicti 3 gange dagligt.

I kliniske forsøg hos patienter med UCD'er, der havde været på natriumphenylbutyrat før administration af Ravicti -bivirkninger af hovedpine -træthedssymptomer på perifer neuropati -anfald, blev rysten og/eller svimmelhed rapporteret. Ingen sammenhæng mellem plasma -PAA -koncentration og neurologiske symptomer blev identificeret, men plasma -PAA -koncentrationer blev generelt ikke konsekvent målt på tidspunktet for neurologisk symptomforekomst [Se Klinisk farmakologi ].

Hvis symptomer på opkast kvalme hovedpine somnolens eller forvirring er til stede i fravær af høj ammoniak eller anden intercurrent sygdom, hvilket forklarer disse symptomer, betragter potentialet for PAA -neurotoksicitet, som kan have brug for reduktion i Ravicti -doseringen [se Dosering og administration ].

Pancreasinsufficiens eller tarmmalabsorption

Eksokrine pancreasenzymer hydrolyserer Ravicti i tyndtarmen, der adskiller den aktive del phenylbutyrat fra glycerol. Denne proces gør det muligt at absorbere phenylbutyrat i cirkulationen. Lav eller fraværende bugspytkirtelenzymer eller tarmsygdom, der resulterer i fedtmalabsorption, kan resultere i reduceret eller fraværende fordøjelse af Ravicti og/eller absorption af phenylbutyrat og reduceret kontrol af plasma -ammoniak. Overvåg ammoniakniveauer tæt hos patienter med pancreasinsufficiens eller tarmmalabsorption.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation ).

Neurotoksicitet

[se Advarsler og forholdsregler ].

Informer patienter/plejere om, at bivirkninger af Ravicti undertiden er de samme som symptomer på ammoniak i høj blod. Neurologiske bivirkninger kan også være forbundet med den vigtigste metabolit af Ravicti PAA og kan være reversibel. Blodprøver for PAA kan udføres for at måle mængden af ​​PAA i blodet. Instruer patienten/plejepersonalet om at kontakte sundhedsudbyderen med det samme, hvis patienten oplever: kvalme til at opkaste hovedpine træthed somnolens fyrhårdhed forvirring forværring af forudgående eksisterende neuropati desorientering forringet hukommelsesdysgeusi eller hypoacusis.

Graviditet

Rapporter graviditeter til Horizon på 1-866-479-6742 [se Brug i specifikke populationer ].

Amning

Rådgive patienter om, at amning ikke anbefales under behandling med Ravicti [se Brug i specifikke populationer ].

Administration

• Instruer patienter om at tage Ravicti med mad eller formel og administrere direkte i munden via oral sprøjte.
• Instruer patienter om at bruge Ravicti -flasken og oral sprøjte som følger:
• Brug en ny genlusbar flaskehætteadapter med hver nye flaske, der åbnes.
• Åbn Ravicti -flasken og vrid på den nye genbladede flaskehætteadapter.
  • Brug en ny og tør oral sprøjte til at trække hver ordineret dosis af Ravicti tilbage.
  • Kasser den orale sprøjte efter hver dosis.
  • Luk tæt den bundne fane på den genlusselige flaskehætteadapter efter hver brug.
  • Skyl ikke den genindførelige flaskehætteadapter.
  • Kasser flaske og ethvert resterende indhold 28 dage efter åbningen.
  • Hvis vand eller fugt kommer ind i Ravicti -flasken, bliver indholdet overskyet i udseende. Hvis indholdet af flasken forekommer overskyet på ethvert tidspunkt, skal du ikke bruge den resterende Ravicti i flasken og returnere den til apoteket, der skal kasseres.
• Instruer, at Ravicti skal administreres lige inden amning hos spædbørn, der ammer.
• Instruer patienter om at tage Ravicti mundtligt, selvom de har et nasogastrisk og/eller gastrostomi -rør. For patienter, der ikke kan sluge, og som har et nasogastrisk rør eller gastrostomi -rør på plads, instruerer patienter/plejere til at administrere Ravicti som følger:
  • Brug en ny tør oral sprøjte til at trække den foreskrevne dosering af Ravicti tilbage fra flasken.
  • Placer spidsen af ​​sprøjten i gastrostomi/nasogastrisk rør.
  • Brug af stemplet af sprøjten administrerer Ravicti i røret.
  • Brug en separat sprøjte til at skylle det nasogastriske/gastrostomirør. Skyl en gang med 10 ml vand eller formel, og lad skyllet drænes.
  • Hvis det er nødvendigt, skylles en anden gang med yderligere 10 ml vand eller formel for at rydde røret.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

I en 2-årig undersøgelse i Sprague-Dawley rotter forårsagede glycerol-phenylbutyrat en statistisk signifikant stigning i forekomsten af ​​pancreascinarcelleadenomkarcinom og kombineret adenom eller karcinom i en dosis på 650 mg/kg/dag hos hanner (NULL,7 gange dosis af 6,9 ml/ml/m ² /dag hos voksne patienter baseret på kombinerede AUC'er for PBA og PAA) og 900 mg/kg/dag hos kvinder (NULL,4 gange dosis på 6,9 ml/m ² /dag hos voksne patienter baseret på kombinerede AUC'er for PBA og PAA). Forekomsten af ​​følgende tumorer blev også forøget hos hunrotter i en dosis på 900 mg/kg/dag: skjoldbruskkirtelcelle adenomcarcinom og kombineret adenom eller carcinom binyre cortikal kombineret adenom eller carcinom -uterin endometrial stromal polyp og kombineret polyp eller saroma. Dosis på 650 mg/kg/dag hos hanrotter er 3 gange dosis på 7,5 ml/m ² /dag hos pædiatriske patienter baseret på kombinerede AUC'er for PBA og PAA. Dosis på 900 mg/kg/dag hos hunrotter er 5,5 gange dosis på 7,5 ml/m ² /dag hos pædiatriske patienter baseret på kombinerede AUC'er for PBA og PAA. I en 26-ugers undersøgelse i transgene (Tg.Rash2) mus glycerol-phenylbutyrat var ikke tumorigen i doser op til 1000 mg/kg/dag.

Mutagenese

Glycerol -phenylbutyrat var ikke genotoksisk i Ames -testen In vitro Kromosomal afvigelsestest i humane perifere blodlymfocytter eller forgæves Rotte Micronucleus -test. Metabolitterne PBA PAA -pagn og phenylacetylglycin var ikke genotoksisk i Ames -testen eller In vitro Kromosomafvigelse -test i kinesiske hamster -ovarieceller.

Værdiforringelse af fertiliteten

Glycerol -phenylbutyrat havde ingen indflydelse på fertilitet eller reproduktiv funktion hos mandlige og hunrotter ved orale doser op til 900 mg/kg/dag. Ved doser på 1200 mg/kg/dag (ca. 7 gange dosis på 6,9 ml/m ² /dag hos voksne patienter baseret på kombinerede AUC'er for PBA og PAA) mødre -toksicitet blev observeret, og antallet af ikke -levedygtige embryoner blev forøget.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Begrænsede tilgængelige data med Ravicti-brug hos gravide kvinder er utilstrækkelige til at informere en medikamentassocieret risiko for større fødselsdefekter og spontanabort. I en dyreproduktionsundersøgelse af oral glycerolphenylbutyrat til gravide kaniner under organogenese i doser op til 2,7 - tider dosis på 6,87 ml/m ² /dag hos voksne patienter resulterede i mødre-toksicitet, men havde ingen effekter på embryo-føtaludvikling. Derudover var der ingen ugunstige udviklingseffekter med administration af oral glycerol -phenylbutyrat til gravide rotter under organogenese ved 1,9 gange dosis på 6,87 ml/m ² /dag hos voksne patienter; Imidlertid blev moderens toksicitet reducerede føtalvægte og variationer i skeletudvikling blev observeret hos gravide rotter, der blev administreret oral glycerolphenylbutyrat under organogenese ved doser større end eller lig med 5,7 gange dosis på 6,87 ml/m ² /dag hos voksne patienter [se Data ]. Report pregnancies to Horizon at 1-866-479-6742.

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 til 4% og 15 til 20%.

Data

Dyredata

Oral administration af glycerol-phenylbutyrat i perioden med organogenese op til 350 mg/kg/dag hos kaniner producerede mødreklicitet, men ingen effekter på embryo-føtaludvikling. Dosis på 350 mg/kg/dag hos kaniner er cirka 2,7 gange dosis på 6,87 ml/m ² /dag hos voksne patienter baseret på kombineret område under plasmakoncentrationstidskurven [AUCS] for PBA og PAA. Hos rotter ved en oral dosis på 300 mg/kg/dag glycerolphenylbutyrat (NULL,9 gange dosis på 6,87 ml/m ² /dag hos voksne patienter baseret på kombinerede AUC'er for PBA og PAA) i perioden med organogenese blev der ikke observeret effekter på embryo-føtaludvikling. Doser på 650 mg/kg/dag eller mere produceret mødre-toksicitet og bivirkninger på embryo-føtaludvikling inklusive reducerede føtalvægte og cervikale ribben ved den 7. cervikale rygsøjle. Dosis på 650 mg/kg/dag hos rotter er cirka 5,7 gange dosis på 6,87 ml/m ² /dag hos voksne patienter baseret på kombinerede AUC'er for PBA og PAA. Ingen udviklingsmæssige abnormitetseffekter på vækst eller virkninger på læring og hukommelse blev observeret gennem modning af afkom efter oral administration i gravide rotter med op til 900 mg/kg/dag glycerol -phenylbutyrat (NULL,5 gange dosis på 6,87 ml/m ² /dag hos voksne patienter baseret på kombinerede AUC'er for PBA og PAA) under organogenese og amning.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​Ravicti i human mælk Virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger, herunder neurotoksicitet og tumorigenicitet i et ammet spædbarn, rådgiver patienter om, at amning ikke anbefales under behandling med Ravicti.

Pædiatrisk brug

Patienter 2 år til 17 år

Ravictis sikkerhed og effektivitet hos patienter 2 år til mindre end 18 år er blevet etableret i 3 kliniske studier: 2 Open-Label Fast-sekvensomgang Kliniske undersøgelser fra natriumphenylbutyrat til Ravicti og 1 langvarig åben label-sikkerhedsundersøgelse [se Bivirkninger og Kliniske studier ].

Patienter mindre end 2 år

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Ravicti hos patienter med UCD'er mindre end 2 år er blevet etableret i 3 open-label-undersøgelser. Farmakokinetik og farmakodynamik (plasma ammoniak) og sikkerhed blev undersøgt hos 17 patienter i alderen 2 måneder til mindre end 2 år og hos 16 patienter mindre end 2 måneders alder [se Bivirkninger og Kliniske studier ].

Juvenile dyre toksicitetsdata

I en ung rotteundersøgelse med daglig oral dosering udført på postpartum dag 2 gennem parring og graviditet efter modning af terminalvægt blev dosisafhængigt reduceret med op til 16% hos mænd og 12% hos kvinder ved 900 mg/kg/dag eller højere (3 gange dosis på 6,87 ml/m ² /dag hos voksne patienter baseret på kombinerede AUC'er for PBA og PAA). Læringshukommelse og motoraktivitetsdepunkter blev ikke påvirket. Imidlertid blev fertilitet (antal gravide rotter) reduceret med op til 25% ved 650 mg/kg/dag eller højere (NULL,6 gange dosis på 6,87 ml/m ² /dag hos voksne patienter baseret på kombinerede AUC'er for PBA og PAA).

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af Ravicti inkluderede ikke tilstrækkeligt antal personer 65 år og ældre til at afgøre, om de reagerer anderledes end yngre emner. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i responser mellem de ældre og yngre patienter. Generelt skal valg af dosis for en ældre patient være forsigtig, der normalt starter ved den lave ende af doseringsområdet, der afspejler den større hyppighed af nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi.

Nedskærmning af nyren

Effektiviteten og sikkerheden af ​​Ravicti hos patienter med nedsat nyrefunktion er ukendt. Overvåg ammoniakniveauer tæt, når de starter patienter med nedsat nyrefunktion på Ravicti.

Leverskrivning i leveren

Der blev ikke udført nogen undersøgelser hos patienter med UCD'er og nedsat lever. Fordi konvertering af PAA til PAGN forekommer hos leverpatienterne med nedsat leverfunktion kan have reduceret konverteringsevne og højere plasma PAA og PAA til PAGN -forholdet [se Klinisk farmakologi ]. Therefore dosage for patients with moderate to severe hepatic impairment should be started at the lower end of the recommended dosing range og should be kept on the lowest dose necessary to control their ammonia levels [se Dosering og administration ].

Overdoseringsoplysninger til Ravicti

Mens der ikke er nogen erfaring med overdosering i humane kliniske forsøg, kan PAA en giftig metabolit af Ravicti akkumulere hos patienter, der modtager en overdosis [se Advarsler og forholdsregler ].

Hvis der forekommer overeksponering, skal du ringe til dit giftkontrolcenter på 1-800-222-1222 for aktuelle oplysninger om håndtering af forgiftning eller overdosering.

Kontraindikationer for Ravicti

Raavicti is contraindicated in patients with known hypersensitivity to phenylbutyrate. Signs of hypersensitivity include hvæsende dyspnea hosteing hypotension flushing nausea og rash.

kan jeg bruge cephalexin til uti

Klinisk farmakologi for Ravicti

Handlingsmekanisme

UCD'er er arvet mangler ved enzymer eller transportører, der er nødvendige for syntese af urinstof fra ammoniak (NH ₃ NH ₄ ). Absence of these enzymes or transporters results in the accumulation of toxic levels of ammonia in the blood og brain of affected patients. Raavicti is a triglyceride containing 3 molecules of PBA. PAA the major metabolite of PBA is the active moiety of Raavicti. PAA conjugates with glutamine (which contains 2 molecules of nitrogen) via acetylation in the liver og kidneys to form PAGN which is excreted by the kidneys (Figure 1). On a molar basis PAGN like urea contains 2 moles of nitrogen og provides an alternate vehicle for waste nitrogen excretion.

Figur 1: Ravicti -handlingsmekanisme

Farmakodynamik

Farmakologiske effekter

I kliniske studier i alt 24-timers område under plasmakoncentrationstidskurven (AUC) af ammoniakniveau var sammenlignelig i stabil tilstand i overgangsperioden mellem Ravicti og natriumphenylbutyrat [se Kliniske studier ].

Hjertelektrofysiologi

Effekten af ​​flere doser af Ravicti 13,2 g/dag og 19,8 g/dag (ca. 69% og 104% af den maksimale anbefalede daglige dosering) på QTC-intervallet blev evalueret i en randomiseret placebo- og aktivkontrolleret (moxifloxacin 400 mg) fire-behandlings-armovergangsundersøgelse i 57 sunde emner. Den øvre grænse af den ensidige 95% CI for den største placebo-justerede baseline-korrigerede QTC baseret på individuel korrektionsmetode (QTCI) for Ravicti var under 10 ms.

Farmakokinetik

Absorption

Raavicti is a pro-drug of PBA. Upon oral ingestion PBA is released from the glycerol backbone in the gastrointestinal tract by lipases. PBA derived from Raavicti is further converted by β-oxidation to PAA.

Hos sunde fastende voksne personer, der modtager en enkelt oral dosis på 2,9 ml/m ² af Ravicti Peak Plasma -niveauer af PBA PAA og PAGN forekom henholdsvis 2 timer og 4 timer og 4 timer. Ved enkeltdosis administration af Ravicti-plasmakoncentrationer af PBA var der kvantificerbare hos 15 ud af 22 deltagere på den første prøvetid efter dosering (NULL,25 timer). Gennemsnitlig maksimal koncentration (Cmax) for PBA PAA og PAGN var henholdsvis 37,0 mikrogram/ml 14,9 mikrogram/ml og 30,2 mikrogram/ml. Hos raske forsøgspersoner blev intakt glycerol -phenylbutyrat påvist i plasma. Mens undersøgelsen var entydig, kan den ufuldstændige hydrolyse af glycerol -phenylbutyrat ikke udelukkes.

Hos raske forsøgspersoner steg den systemiske eksponering for PAA PBA og PAGN på en dosisafhængig måde. Efter 4 ml Ravicti 3 gange om dagen i 3 dage var den gennemsnitlige Cmax og AUC 66 mikrogram/ml og 930 mikrogram • H/ml for PBA og 28 mikrogram/ml og 942 mikrogram • H/ml for PAA henholdsvis. I den samme undersøgelse efter 6 ml Ravicti tre gange om dagen i 3 dage var middel CMAX og AUC 100 mikrogram/ml og 1400 mikrogram • H/ml for henholdsvis PBA og 65 μg/ml og 2064 mikrogram • H/ml for PAA.

Hos voksne patienter med UCD'er, der modtog flere doser af Ravicti maksimale plasmakoncentrationer ved stabil tilstand (CMAXSS) af PBA PAA og PAGN, forekom henholdsvis 8 timer 12 timer og 10 timer efter den første dosis på dagen. Intakt glycerol -phenylbutyrat var ikke påviselig hos plasma hos patienter med UCD'er.

I kliniske undersøgelser af Ravicti hos patienter med UCD'er er de højeste observerede PAA -koncentrationer efter aldersgruppe vist i tabel 2.

Tabel 2: Peak PAA -koncentrationer hos patienter med UCD'er behandlet med Ravicti i kliniske forsøg

Fordeling

In vitro omfanget af plasmaproteinbinding til ¹⁴ C-mærket metabolitter var 81% til 98% for PBA (over 1 til 250 mikrogram/ml) og 37% til 66% for PAA (over 5 til 500 mikrogram/ml). Proteinbindingen for PAGN var 7% til 12%, og der blev ikke observeret nogen koncentrationseffekter.

Eliminering

Metabolisme

Ved oral administration af pancreaslipaser hydrolyserer Ravicti (dvs. glycerol -phenylbutyrat) og frigiver PBA. PBA gennemgår ß-oxidation til PAA, som er konjugeret med glutamin i leveren og i nyrerne gennem enzymet phenylacetyl-CoA: L-glutamin-N-acetyltransferase til dannelse af PAGN. PAGN fjernes derefter i urinen.

Mætning af konjugering af PAA og glutamin til dannelse af PAGN blev foreslået ved stigninger i forholdet mellem plasma PAA og PAGN med stigende dosis og med stigende sværhedsgrad af leverfunktionen.

Hos raske forsøgspersoner efter administration af 4 ml 6 ml og 9 ml 3 gange dagligt i 3 dage var forholdet mellem gennemsnitlig AUC0-23H af PAA og PAGN henholdsvis 1 1,25 og 1,6. I en separat undersøgelse hos patienter med leverfunktion (børnepugh B og C) var forholdet mellem gennemsnitlige CMAX-værdier for PAA at PAGN blandt alle patienter doseret med 6 ml og 9 ml to gange dagligt 3 og 3,7.

I In vitro Undersøgelser Den specifikke aktivitet af lipaser for glycerolphenylbutyrat var i følgende faldende rækkefølge: pancreas triglycerid lipase carboxylester lipase og pancreas lipase -relateret protein 2. Yderligere glycerol -phenylbutyrat blev hydrolyseret In vitro af esteraser i humant plasma. I disse In vitro Undersøgelser En komplet forsvinden af ​​glycerol-phenylbutyrat producerede ikke molær ækvivalent PBA, der antyder dannelsen af ​​mono- eller bis-ester-metabolitter. Dannelsen af ​​mono- eller bis-estere blev imidlertid ikke undersøgt hos mennesker.

Udskillelse

Den gennemsnitlige (SD) procentdel af administreret PBA udskilles som PAGN var ca. 69% (17) hos voksne og 66% (24) hos pædiatriske patienter med UCD'er i stabil tilstand. PAA og PBA repræsenterede mindre urinmetabolitter, der hver tegner sig for mindre end 1% af den administrerede dosis af PBA.

Specifikke populationer

Alder

Pædiatrisk population

Befolkningsfarmakokinetisk modellering og doseringssimuleringer antyder, at kropsoverfladearealet er det mest markante covariat, der forklarer variationen i PAA -clearance. PAA -clearance var henholdsvis 10,9 L/H 16,4 L/H og 24,4 L/H for patienter i alderen 3 til 5 6 til 11 og 12 til 17 år med UCD'er.

I pediatric patients with UCDs (n = 14) ages 2 måneder til mindre end 2 år PAA clearance was 6.8 L/h.

I pediatric patients with UCDs (n = 16) ages less than 2 months PAA clearance was 3.8 L/h. The mean peak ratio of PAA to PAGN in UCD patients aged birth to less than 2 months was higher (mean: 1.6; range 0.1 to 7.1) than that of UCD patients aged 2 måneder til mindre end 2 år (mean 0.5; range 0.1 to 1.2).

Køn

I healthy adult subjects a gender effect was found for all metabolites with women generally having higher plasma concentrations of all metabolites than men at a given dose level. I healthy female subjects mean Cmax for PAA was 51 og 120% higher than in male volunteers after administration of 4 mL og 6 mL 3 times daily for 3 days respectively. The dose normalized mean AUC0-23h for PAA was 108% higher in females than in males.

Nedskærmning af nyren

Farmakokinetikken af ​​Ravicti hos patienter med nedsat nyrefunktion inklusive dem med slutstadie nyresygdom (ESRD) eller dem på hæmodialyse er ikke undersøgt [se Brug i specifikke populationer ].

Leverskrivning i leveren

The effects of hepatic impairment on the pharmacokinetics of RAVICTI were studied in patients with mild moderate and severe hepatic impairment of (Child-Pugh class A B and C respectively) receiving 100 mg/kg of RAVICTI twice daily for 7 days.

Plasmaglycerol -phenylbutyrat blev ikke målt hos patienter med nedsat leverfunktion.

Hvad bruges Micardis HCT til

Efter flere doser af Ravicti hos patienter med leverfunktion af børn-pugh A B- og C-geometrisk gennemsnit var AUCT af PBA henholdsvis 42% 84% og 50% højere, mens den geometriske gennemsnitlige AUCT af PAA var henholdsvis 22% 53% og 94% højere end hos raske individer.

I patients with hepatic impairment of Child-Pugh A B og C geometric mean AUCt of PAGN was 42% 27% og 22% lower respectively than that in healthy subjects.

Andelen af ​​PBA udskilt som pagn i urinen i børnepugh A B og C var henholdsvis 80% 58% og 85% og hos raske frivillige var 67%.

I another study in patients with moderate og severe hepatic impairment (Child-Pugh B og C) mean Cmax of PAA was 144 micrograms/mL (range: 14 to 358 micrograms/mL) after daily dosing of 6 mL of Raavicti twice daily while mean Cmax of PAA was 292 micrograms/mL (range: 57 to 655 micrograms/mL) after daily dosing of 9 mL of Raavicti twice daily. The ratio of mean Cmax values for PAA to PAGN among all patients dosed with 6 mL og 9 mL twice daily were 3 og 3.7 respectively.

Efter flere doser var en PAA -koncentration større end 200 mikrogram/ml forbundet med et forhold mellem plasma PAA og PAGN -koncentrationer højere end 2,5 [se Dosering og administration ].

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

In vitro PBA eller PAA inducerede ikke CYP1A2, hvilket antydede forgæves Lægemiddelinteraktioner via induktion af CYP1A2 er usandsynlig.

I In vitro Undersøgelser PBA i en koncentration på 800 mikrogram/ML forårsagede mere end 60% reversibel inhibering af cytochrome P450-isoenzymer CYP2C9 CYP2D6 og CYP3A4/5 (testosteron 6β-hydroxylaseaktivitet). De In vitro Undersøgelse antydede det forgæves Lægemiddelinteraktioner med substrater af CYP2D6 kan ikke udelukkes. Inhiberingen af ​​CYP isoenzymer 1A2 2C8 2C19 og 2D6 af PAA i koncentrationen på 2,8 mg/ml blev observeret In vitro . Klinisk implikation af disse resultater er ukendt.

Effekter af Ravicti på andre stoffer

Midazolam

I healthy subjects when oral midazolam was administered after multiple doses of Raavicti (4 mL three times a day for 3 days) under fed conditions the mean Cmax og AUC for midazolam were 25% og 32% lower respectively compared to administration of midazolam alone. I addition the mean Cmax og AUC for 1-hydroxy midazolam were 28% og 58% higher respectively compared to administration of midazolam alone [se Lægemiddelinteraktioner ].

Celecoxib

Samtidig administration af Ravicti påvirkede ikke signifikant farmakokinetikken af ​​celecoxib et substrat af CYP2C9. Når 200 mg celecoxib blev oralt indgivet med ravicti efter flere doser af Ravicti (4 ml tre gange om dagen i 6 dage) under Fed -forhold (en standard morgenmad blev konsumeret 5 minutter efter celecoxib -administration) var den gennemsnitlige Cmax og AUC for celecoxib 13% og 8% lavere end efter administration af celecoxib alene.

Kliniske studier

Kliniske studier I Adult Patients With UCDs

Aktiv-kontrolleret 4-ugers ikke-underholdende undersøgelse (undersøgelse 1)

En randomiseret dobbeltblind aktiv-kontrolleret crossover-noninferioritetsundersøgelse (undersøgelse 1) sammenlignede Ravicti med natriumphenylbutyrat ved at evaluere ammoniakniveauer hos patienter med UCD'er, der havde været på natriumphenylbutyrat inden tilmelding til kontrol af deres UCD. Patienter blev forpligtet til at have en bekræftet diagnose af UCD, der involverede mangler ved CPS OTC eller ASS bekræftet via enzymatisk biokemisk eller genetisk test. Patienter måtte ikke have nogen klinisk bevis for hyperammonæmi ved tilmelding og fik ikke lov til at modtage lægemidler, der vides at øge ammoniakniveauer (f.eks. Valproat) øge proteinkatabolismen (f.eks. Kortikosteroider) eller påvirker signifikant renal clearance (f.eks. Probenecid). Det primære slutpunkt var den 24-timers AUC (et mål for eksponering for ammoniak over 24 timer) for venøs ammoniak på dag 14 og 28, hvor lægemidlerne forventedes at være i stabil tilstand. Statistisk noninferioritet ville blive fastlagt, hvis den øvre grænse for den 2-sidede 95% CI for forholdet mellem de geometriske midler (Ravicti/natriumphenylbutyrat) for endepunktet var 1,25 eller mindre.

Femogfyrre patienter blev randomiseret 1: 1 til 1 af 2 behandlingsarme for at modtage enten

• Natriumphenylbutyrat i 2 uger → Ravicti i 2 uger; eller
• Raavicti for 2 weeks → sodium phenylbutyrate for 2 weeks.

Natriumphenylbutyrat eller Ravicti blev administreret tre gange dagligt med måltider. Dosis af Ravicti blev beregnet til at levere den samme mængde PBA som natriumphenylbutyratdosis, som patienterne tog, da de gik ind i undersøgelsen. Fireogfyrre patienter modtog mindst 1 dosis Ravicti i undersøgelsen.

Patienter overholdt en lavprotein-diæt og modtog aminosyretilskud under hele undersøgelsen. Efter 2 ugers dosering, hvorfra patienter havde nået en stabil tilstand på hver behandling, havde alle patienter 24 timers ammoniakmålinger.

Demografiske egenskaber for de 45 patienter, der var indskrevet i undersøgelse 1, var som følger: middelalder ved tilmeldingen var 33 år (rækkevidde: 18 til 75 år); 69% var kvinder; 33% havde sygdom i voksenbegyndelse; 89% havde OTC -mangel; 7% havde røvmangel; 4% havde CPS -mangel.

Raavicti was non-inferior to sodium phenylbutyrate with respect to the 24-hour AUC for ammonia. Forty-four patients were evaluated in this analysis. Betyde 24-hour AUCs for ammonia during steady-state dosing were 866 micromol•h/L og 977 micromol•h/L with Raavicti og sodium phenylbutyrate respectively. The ratio of geometric means was 0.91 [95% CI 0.8 1.04].

De gennemsnitlige ammoniakniveauer over 24 timer efter 2 ugers dosering (på dag 14 og 28) i den dobbeltblinde kortvarige undersøgelse (undersøgelse 1) vises i figur 2 nedenfor. De gennemsnitlige og median maksimale ammoniakniveauer (CMAX) over 24 timer og 24-timers AUC for ammoniak er sammenfattet i tabel 3. ammoniakværdier på tværs af forskellige laboratorier blev normaliseret til et almindeligt normalt interval fra 9 til 35 mikromol/L ved anvendelse af følgende formel efter standardisering af enhederne til mikromol/L:

Normaliseret ammoniak (mikromol/L) = ammoniakudlæsning i mikromol/L X (35/ULN af et laboratoriereferencesortiment, der er specificeret for hvert assay)

Figur 2: Ammoniakniveauer hos voksne patienter med UCD'er i kortvarig behandlingsundersøgelse 1

Tabel 3: Ammoniakniveauer hos voksne patienter med UCD'er i kortvarig behandlingsundersøgelse 1

Open-label ukontrolleret udvidelsesundersøgelse hos voksne

En langsigtet (12-måneders) ukontrolleret open-label-undersøgelse (undersøgelse 2) blev udført for at vurdere månedlig ammoniakkontrol og hyperammonemisk krise over en 12-måneders periode. I alt 51 voksne var i undersøgelsen, og alle undtagen 6 var blevet omdannet fra natriumphenylbutyrat til Ravicti. Venøse ammoniakniveauer blev overvåget månedligt. Gennemsnitlige fastende ammoniakværdier hos voksne i undersøgelse 2 var inden for normale grænser under langvarig behandling med Ravicti (rækkevidde: 6 til 30 mikromol/L). Af 51 voksne patienter, der deltager i den 12-måneders open-label-behandling med Ravicti 7-patienter (14%), rapporterede i alt 10 hyperammonemiske kriser. Den fastende ammoniak målt under undersøgelse 2 vises i figur 3. ammoniakværdier på tværs af forskellige laboratorier blev normaliseret til et fælles normalt interval fra 9 til 35 mikromol/L.

Figur 3: Ammoniakniveauer hos voksne patienter med UCD'er i langtidsbehandlingsundersøgelse 2

Open-label langvarig undersøgelse hos voksne

En open-label langvarig undersøgelse (undersøgelse 5) blev udført for at vurdere ammoniakkontrol hos voksne patienter med UCD'er. Undersøgelsen tilmeldte patienter med UCD'er, der havde afsluttet sikkerhedsudvidelserne i undersøgelse 1 undersøgelse 3 eller undersøgelse 4 (undersøgelse 2 3e og 4e henholdsvis). I alt 43 voksne patienter mellem 19 og 61 år var i undersøgelsen. Medianlængden af ​​undersøgelsesdeltagelsen var 1,9 år (område 0 til 4,5 år). Venøse ammoniakniveauer blev overvåget mindst hver 6. måned. Gennemsnitlige fastende ammoniakværdier hos voksne patienter i undersøgelse 5 var inden for normale grænser under langvarig (24 måneder) behandling med Ravicti (rækkevidde: 24,2 til 31,4 mikromol/L). Af de 43 voksne patienter, der deltog i åben mærket behandling med Ravicti 9-patienter (21%), rapporterede i alt 21 hyperammonemiske kriser. Ammoniakværdier på tværs af forskellige laboratorier blev normaliseret til et fælles normalt interval fra 10 til 35 mikromol/L.

Kliniske studier I Pediatric Patienter 2 år til 17 år With UCDs

Effektiviteten af ​​Ravicti hos pædiatriske patienter 2 år til 17 år med UCD'er blev evalueret i 2 fast-sekvens-open-label natriumphenylbutyrat til Ravicti-switchover-undersøgelser (undersøgelser 3 og 4). Undersøgelse 3 var 7 dage i varighed og undersøgelse 4 var 10 dage i varighed.

Disse undersøgelser sammenlignede ammoniakniveauer af patienter på Ravicti med ammoniakniveauer af patienter på natriumphenylbutyrat hos 26 pædiatriske patienter mellem 2 måneder og 17 år med UCD'er. Fire patienter mindre end 2 år blev udelukket fra denne analyse på grund af utilstrækkelige data. Dosis af Ravicti blev beregnet til at levere den samme mængde PBA som dosis af natriumphenylbutyrat, som patienter tog, da de gik ind i forsøget. Natriumphenylbutyrat eller ravicti blev administreret i opdelte doser med måltider. Patienter overholdt en lavprotein-diæt under hele undersøgelsen. Efter en doseringsperiode med hver behandling gennemgik alle patienter 24 timers venøse ammoniakmålinger samt blod- og urinfarmakokinetiske vurderinger.

er cancun sikker

UCD -undertyper inkluderede OTC (n = 12) ASL (n = 8) og røvmangel (n = 2), og patienter modtog en gennemsnitlig Ravicti -dosis på 8 ml/m ² /dag (8.8 g/m ² /dag) with doses ranging from 1.4 to 13.1 mL/m ² /dag (1.5 to 14.4 g/m ² /dag). Doses in these patients were based on previous dosing of sodium phenylbutyrate.

Den 24-timers AUC'er til ammoniak (AUC0-24H) hos 11 pædiatriske patienter 6 år til 17 år med UCD'er (undersøgelse 3) og 11 pædiatriske patienter 2 år til 5 år med UCD'er (undersøgelse 4) var ens mellem behandlinger. Hos pædiatriske patienter 6 år til 17 år var ammoniak AUC0-24H 604 mikromol • H/L vs 815 mikromol • H/L på henholdsvis Ravicti vs natriumphenylbutyrat. Hos patienter mellem 2 år og 5 år med UCD'er var ammoniak AUC0-24H 632 mikromol • H/L vs 720 mikromol • H/L på henholdsvis Ravicti versus natriumphenylbutyrat.

De gennemsnitlige ammoniakniveauer over 24 timer i open-label kortvarige undersøgelser 3 og 4 på fælles tidspunkter vises i figur 4. ammoniakværdier på tværs af forskellige laboratorier blev normaliseret til et fælles normalt interval fra 9 til 35 mikromol/L ved anvendelse af følgende formel efter standardisering af enhederne til mikromol/L:

• Normaliseret ammoniak (mikromol/L) = ammoniakudlæsning i mikromol/L X (35/ULN af et laboratoriereferencesortiment, der er specificeret for hvert assay)

Figur 4: Ammoniakniveauer hos pædiatriske patienter 2 år til 17 år med UCD'er i kortvarige behandlingsundersøgelser 3 og 4

Open-label Ukontrollerede udvidelsesundersøgelser hos pædiatriske patienter 2 år til 17 år

Langsigtede (12-måneders) ukontrollerede open-label-undersøgelser blev udført for at vurdere månedlig ammoniakkontrol og hyperammonemiske kriser over en 12-måneders periode. I to undersøgelser (undersøgelse 2, der også tilmeldte voksne og en udvidelse af undersøgelse 3, der blev omtalt her som undersøgelse 3E), blev i alt 26 pædiatriske patienter i alderen 6 år til 17 år tilmeldt, og alle undtagen 1 var blevet omdannet fra natriumphenylbutyrat til Ravicti. Gennemsnitlige fastende venøse ammoniakniveauer var inden for normale grænser (område 17 til 23 mikromol/L) under langvarig behandling med Ravicti. Af de 26 pædiatriske patienter 6 år til 17 år deltager i disse to forsøg 5 patienter (19%) rapporterede i alt 5 hyperammonemiske kriser. De fastende ammoniakniveauer målt under disse to udvidelsesundersøgelser hos patienter 6 år til 17 år vises i figur 5. Ammoniakværdier på tværs af forskellige laboratorier blev normaliseret til et fælles normalt interval fra 9 til 35 mikromol/L.

Figur 5: Ammoniakniveauer hos pædiatriske patienter 2 år til 17 år med UCD'er i langtidsbehandlingsundersøgelser 2 og 3E

I an extension of Study 4 (referred to as Study 4E) after a median time on study of 4.5 months (range: 1 to 5.7 months) 2 of 16 pediatric patients ages 2 years to 5 years had experienced three hyperammonemic crises.

Open-label langtidsundersøgelse hos pædiatriske patienter 1 år til 17 år gammel

En open-label langvarig undersøgelse (undersøgelse 5) blev udført for at vurdere ammoniakniveauer hos pædiatriske patienter med UCD. Undersøgelsen tilmeldte patienter med UCD'er, der havde afsluttet studier 2 3E og 4E. I alt 45 pædiatriske patienter i alderen 1 år til 17 år blev inkluderet i undersøgelsen. Medianlængden af ​​behandlingen var 1,7 år (område 0,2 til 4,6 år). Venøse ammoniakniveauer blev overvåget mindst hver 6. måned. Gennemsnitlige ammoniakværdier hos pædiatriske patienter i undersøgelse 5 var inden for normale grænser under langvarig (24 måneder) behandling med Ravicti (rækkevidde: 15,4 til 25,1 mikromol/L). Af de 45 pædiatriske patienter, der deltog i åben mærket behandling med Ravicti 11-patienter (24%), rapporterede i alt 22 hyperammonemiske kriser. Ammoniakværdier på tværs af forskellige laboratorier blev normaliseret til et fælles normalt interval fra 10 til 35 mikromol/L.

Kliniske studier I Pediatric Patienter mindre end 2 år With UCDs

Effektiviteten af ​​Ravicti hos pædiatriske patienter mindre end 2 år med UCD'er blev evalueret i ukontrollerede åbne etiketstudier (studier 4/4e 5 [se Kliniske studier I Pediatric Patienter 2 år til 17 år With UCDs ] og 6). I alt 17 pædiatriske patienter med UCD'er i alderen 2 måneder til mindre end 2 år deltog i studier 4/4E 5 og 6. Undersøgelse 6 tilmeldte 16 pædiatriske patienter mindre end 2 måneders alder.

Ukontrollerede open-label-undersøgelser hos pædiatriske patienter i alderen 2 måneder til mindre end 2 år (studier 4/4e 5)

I alt 7 patienter med UCDS i alderen 2 måneder til mindre end 2 år deltog i undersøgelser 4/4E og 5. I disse undersøgelser var der 7 6 6 6 og 3 pædiatriske patienter, der afsluttede henholdsvis 1 6 9 12 og 18 måneder (gennemsnit og medianeksponering på henholdsvis 15 og 17 måneder). Patienter blev omdannet fra natriumphenylbutyrat til Ravicti. Doseringen af ​​Ravicti blev beregnet til at levere den samme mængde PBA som natriumphenylbutyratdosering, som patienterne tog, da de gik ind i undersøgelsen.

Patienter modtog en gennemsnitlig Ravicti -dosis på 7,5 ml/m ² /dag (8.2 g/m ² /dag) with doses ranging from 3,3 til 12,3 ml/m ² /dag (3.7 to 13.5 g/m ² /dag). Patients were dosed three times per day (n=3) or four times per day (n = 4).

Venøse ammoniakniveauer blev overvåget på dag 1 3 og 10 i undersøgelse 4 og i uge 1 i undersøgelse 4E. To patienter havde forhøjede ammoniakværdier på behandlingsdag 1 (henholdsvis 122 mikromol/L og 111 mikromol/L) og havde hverken tilknyttede tegn og symptomer på hyperammonæmi. På dag 10/uge havde seks af de 7 patienter normale ammoniakniveauer (mindre end 100 mikromol/L), mens den resterende patient havde en forhøjet ammoniakværdi på dag 10 (168 mikromol/L) og var asymptomatisk.

I forlængelsesperioden blev venøse ammoniakniveauer overvåget månedligt. Ammoniakværdier på tværs af forskellige laboratorier blev normaliseret (omdannet) til et almindeligt normalt pædiatrisk interval fra 28 til 57 mikromol/L for sammenlignelighed. De gennemsnitlige ammoniakniveauer hos pædiatriske patienter i måned 1 3 6 9 og 12 var 58 49 34 65 og 31 mikromol/L under behandling med Ravicti.

Tre patienter rapporterede i alt 3 hyperammonemiske kriser defineret som at have tegn og symptomer, der var i overensstemmelse med hyperammonæmi (såsom hyppig opkast kvalme hovedpine -sløvhed irritabilitetskampen og/eller somnolens) forbundet med høje ammoniakniveauer (større end 100 mikromol/L) og kræver medicinsk indgriben. Hyperammonemiske kriser blev udfældet af gastroenteritis opkastning af infektion eller ingen udfældende begivenhed (en patient). Der var 4 patienter, der havde et ammoniakniveau, der overskred 100 mikromol/L, som ikke var forbundet med en hyperammonemisk krise.

Ukontrolleret open-label-undersøgelse hos pædiatriske patienter under 2 år (undersøgelse 6)

Undersøgelse 6 var en ukontrolleret åben etiketundersøgelse hos pædiatriske patienter under 2 år. Det primære effektendepunkt var en vellykket overgang til Ravicti inden for en periode på 4 dage efterfulgt af 3 dages observation i i alt 7 dage, hvor vellykket overgang blev defineret som ingen tegn og symptomer på hyperammonæmi og et venøst ​​ammoniakniveau mindre end 100 mikromol/l. Ammoniakniveauer blev overvåget i op til 4 dage under overgangen og på dag 7.

Pædiatriske patienter 2 måneder til mindre end 2 år

I alt 10 pædiatriske patienter med UCD'er i alderen 2 måneder til mindre end 2 år deltog i undersøgelse 6, hvoraf 6 patienter konverterede fra natriumphenylbutyrat til Ravicti og 1 patient konverteret fra natriumphenylbutyrat og natriumbenzoat. Doseringen af ​​Ravicti blev beregnet til at levere den samme mængde PBA som natriumphenylbutyratdosering, som patienterne tog, da de gik ind i forsøget. To patienter var behandlingsnaive og modtog Ravicti-dosering på 7,5 ml/m ² /dag og 9.4 mL/m ² /dag respectively. One additional patient was gradually discontinued from intravenous sodium benzoate og sodium phenylacetate while Raavicti was initiated. The dosage of Raavicti after transition was 8.5 mL/m ² /dag.

Der var 9 7 7 4 1 og 4 pædiatriske patienter, der afsluttede henholdsvis 1 3 6 12 18 og 24 måneder (gennemsnit og medianeksponering på henholdsvis 9 og 9 måneder).

Patienter modtog en gennemsnitlig Ravicti -dosis på 8 ml/m ² /dag (8.8 g/m ² /dag) with doses ranging from 4.8 to 11.5 mL/m ² /dag (5.3 to 12.6 g/m ² /dag). Patients were dosed three times a day (n=6) four times a day (n = 2) or five or more times a day (n=2).

Ni patienter overgik med succes som defineret af det primære slutpunkt. En yderligere patient udviklede hyperammonæmi på dag 3 med dosering og erfarne kirurgiske komplikationer (tarmperforering og peritonitis) efter jejunalrørplacering på dag 4. Denne patient udviklede hyperammonemisk krise på dag 6 og døde derefter af sepsis fra peritonitis, der ikke var tilknyttet. Selvom to patienter havde dag 7 ammoniakværdier på henholdsvis 150 mikromol/L og 111 mikromol/L, havde hverken hverken tilknyttede tegn og symptomer på hyperammonæmi.

I forlængelsesfasen blev venøse ammoniakniveauer overvåget månedligt. Ammoniakværdier på tværs af forskellige laboratorier blev normaliseret (omdannet) til et almindeligt normalt pædiatrisk interval fra 28 til 57 mikromol/L for sammenlignelighed. De gennemsnitlige normaliserede ammoniakniveauer hos pædiatriske patienter ved måneder 1 2 3 4 5 6 9 12 15 18 og 24 var 67 53 78 93 78 67 38 38 36 48 og 53 mikromol/L under behandling med henholdsvis Ravicti. Tre patienter rapporterede i alt 7 hyperammonemiske kriser som defineret i undersøgelse 4/4E og 5. Hyperammonemiske kriser blev udfældet ved opkastning af øvre luftvejsinfektion gastroenteritis nedsat kaloriindtagelse eller havde ingen identificeret udfældningsbegivenhed (3 begivenheder). Der var en yderligere patient, der havde et ammoniakniveau, der overskred 100 mikromol/L, som ikke var forbundet med en hyperammonemisk krise.

Pædiatriske patienter mindre end 2 måneders alder

I alt 16 pædiatriske patienter under 2 måneders alder deltog i undersøgelse 6. Medianalder ved tilmelding var 0,5 måneder (interval: 0,1 til 2 måneder). Otte patienter havde OTC -mangel 7 patienter havde røvmangel, og 1 patient havde ASL -mangel. Ti af de 16 patienter, der blev overført fra natriumphenylbutyrat til Ravicti inden for 3 dage efter behandlingen, og deres indledende dosering af Ravicti blev beregnet til at levere den samme mængde phenylbutyrat som natriumphenylbutyratdosering administreret før Ravicti -dosering. Tre af de 16 patienter var behandlingsnaive og begyndte Ravicti i doseringer på 9 9,4 og 9,6 ml/m ² /dag. The remaining 3 of the 16 patients transitioned from intravenous sodium benzoate og sodium phenylacetate to Raavicti within 3 days of treatment og their initial dosages of Raavicti were 10.4 10.9 og 10.9 mL/m ² /dag.

Af de 16 patienter blev 16 14 12 6 og 3 patienter behandlet for henholdsvis 1 3 6 12 og 18 måneder.

Efter den første 7-dages overgangsperiode modtog patienter en gennemsnitlig Ravicti-dosering på 8 ml/m ² /dag (8.8 g/m ² /dag) with doses ranging from 3.1 til 12,7 ml/m ² /dag (3.4 to 14 g/m ² /dag). The frequency of dosing varied throughout the study. The majority of patients were dosed three times per day with feeding. No patients discontinued during the 7-day transition phase. Ammonia values across different laboratories were normalized (transformed) to a common normal pediatric range of 28 to 57 micromol/L for comparability.

I sikkerhedsudvidelsesfasen (måneder 1-24) blev venøse ammoniakniveauer overvåget månedligt i de første 6 måneders behandling og derefter hver 3. måned derefter, indtil patienterne afsluttede eller afsluttede undersøgelsen. I løbet af sikkerhedsudvidelsesfasen blev patienten ophørt fra undersøgelsen på grund af en bivirkning (forøgede leverenzymer) 2 patienter blev trukket tilbage fra undersøgelsen af ​​deres forælder/værge, og 4 patienter blev afbrudt fra undersøgelsen tidligt for at gennemgå en levertransplantation (protokoldefineret seponeringskriterium). De normaliserede ammoniakniveauer hos pædiatriske patienter med tilgængelige værdier (som varierede efter behandlingsmåned) i undersøgelse 6 hos patienter under 2 måneders alder er vist i tabel 4.

Tabel 4: Ammoniak* niveauer hos pædiatriske patienter mindre end 2 måneders alder med UCD'er i undersøgelse 6

Fem patienter (alle mindre end 1 måned) oplevede i alt 7 hyperammonemiske kriser defineret som i undersøgelse 4/4E og 5. hyperammonemiske kriser blev udfældet ved øvre luftvejsinfektion (2 begivenheder) ændring i diæt (1 begivenhed) eller havde ingen identificeret bundfældningsbegivenhed (4 begivenheder).

Patientinformation til Ravicti

Ingen oplysninger leveret. Se Advarsler og forholdsregler afsnit.