Sprycel

Beskrivelse for sprycel

Sprycel (dasatinib) er en kinaseinhibitor. Det kemiske navn for dasatinib er N- (2-chlor-6-methylphenyl) -2-[[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl-4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamid monohydrat. Den molekylære formel er C ₂₂ H ₂₆ Cln ₇ O ₂ S • h ₂ O, hvilket svarer til en formelvægt på 506,02 (monohydrat). Den vandfri fri base har en molekylvægt på 488,01. Dasatinib har følgende kemiske struktur:

Dasatinib er en hvid til off-white pulver. Lægemiddelstoffet er uopløseligt i vand og lidt opløseligt i ethanol og methanol.

Sprycel-tabletter er hvide til off-white biconvex-filmovertrukne tabletter indeholdende dasatinib med følgende inaktive ingredienser: lactose monohydratmikrokrystallinsk cellulose croscarmellose natrium hydroxypropylcellulose og magnesiumstearat. Tabletbelægningen består af hypromellosetitandioxid og polyethylenglycol.

Anvendelser til sprycel

Sprycel (dasatinib) er indikeret til behandling af voksne patienter med

• Nyligt diagnosticerede Philadelphia-kromosom-positive (PH) kroniske myeloide leukæmi (CML) i kronisk fase.
• Kronisk accelereret eller myeloide eller lymfoide blastfase -pH CML med resistens eller intolerance over for forudgående terapi inklusive imatinib.
• Philadelphia-kromosom-positiv akut lymfoblastisk leukæmi (PH ALL) med resistens eller intolerance over for forudgående terapi.

Sprycel (dasatinib) er indikeret til behandling af pædiatriske patienter 1 år og ældre med

• PH CML i kronisk fase.
• Nyligt diagnosticeret pH alle i kombination med kemoterapi.

Dosering til Sprycel

Dosering af spredning hos voksne patienter

Den anbefalede startdosis af Sprycel til kronisk fase CML hos voksne administreres 100 mg oralt en gang dagligt. Den anbefalede startdosis af Sprycel til accelereret fase CML -myeloid eller lymfoid blastfase CML eller pH alle hos voksne er 140 mg administreret oralt en gang dagligt. Tabletter bør ikke knuses klippet eller tygges; De skal sluges hel. Sprycel kan tages med eller uden et måltid hverken om morgenen eller om aftenen.

Dosering af Spycel hos pædiatriske patienter med CML eller PH alle

Den anbefalede startdosering for pædiatri er baseret på kropsvægt som vist i tabel 1. Den anbefalede dosis skal administreres oralt en gang dagligt med eller uden mad. Genberegner dosis hver 3. måned baseret på ændringer i kropsvægt eller oftere om nødvendigt.

Knus ikke klipper eller tyggetabletter. Sluge tabletter hele. Der er yderligere administrationshensyn for pædiatriske patienter, der har svært ved at sluge tabletter hele [se Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Tabel 1: Dosering af Sprycel til pædiatriske patienter ^a

Se afsnit 2.4 for anbefalinger om dosisoptrapning hos voksne med CML og PH All og pædiatriske patienter med CML.

Dosismodifikation

Stærke CYP3A4 -inducere

Undgå brugen af ​​samtidig stærk CYP3A4 -inducere og St. John's Wort. Hvis patienter skal administreres en stærk CYP3A4 -inducer, skal du overveje en sprycel -dosisforøgelse. Hvis dosis af Sprycel øges, skal du overvåge patienten omhyggeligt for toksicitet [se Lægemiddelinteraktioner ].

Stærke CYP3A4 -hæmmere

Undgå brugen af ​​samtidig stærke CYP3A4 -hæmmere og grapefrugtjuice. Anbefal at vælge et alternativt samtidig medicin uden eller minimalt enzyminhiberingspotentiale, hvis det er muligt. Hvis Sprycel skal administreres med en stærk CYP3A4 -hæmmer, skal du overveje et dosisfald til:

• 40 mg daily for patients taking Sprycel 140 mg daily.
• 20 mg dagligt for patienter, der tager Sprycel 100 mg dagligt.
• 20 mg dagligt for patienter, der tager Sprycel 70 mg dagligt.

For patienter, der tager sprycel 60 mg eller 40 mg dagligt, skal du overveje at afbryde sprycel, indtil hæmmeren er afbrudt. Tillad en udvaskningsperiode på cirka 1 uge efter, at inhibitoren er stoppet, før den geninitierer sprycel.

Disse reducerede doser af sprycel forventes at justere området under kurven (AUC) til det område, der blev observeret uden CYP3A4 -hæmmere; Kliniske data er imidlertid ikke tilgængelige med disse dosisjusteringer hos patienter, der får stærke CYP3A4 -hæmmere. Hvis sprycel ikke tolereres efter dosisreduktion, afbryder enten den stærke CYP3A4 -hæmmer eller afbryder sprycel, indtil inhibitoren er afbrudt. Tillad en udvaskningsperiode på cirka 1 uge efter, at inhibitoren er stoppet, før sprycel -dosis øges [se Lægemiddelinteraktioner ].

Dosisoptrapning hos voksne med CML og PH All og pædiatriske patienter med CML

For voksne patienter med CML og pH overvejer alle dosisoptrapning til 140 mg en gang dagligt (kronisk fase CML) eller 180 mg en gang dagligt (avanceret fase CML og PH All) hos patienter, der ikke opnår en hæmatologisk eller cytogenetisk respons ved den anbefalede startdosering. For pædiatriske patienter med CML skal du overveje dosisoptrapning til 120 mg en gang dagligt (se tabel 2 nedenfor). Dosisoptrapning anbefales ikke til pædiatriske patienter med pH alt, hvor sprycel administreres i kombination med kemoterapi.

Eskalerer den spryceldosis som vist i tabel 2 hos pædiatriske patienter med kronisk fase CML, som ikke opnår en hæmatologisk eller cytogenetisk respons ved den anbefalede startdosering.

Tabel 2: Dosisoptrapning for pædiatrisk CML

Dosisjustering for bivirkninger

Myelosuppression

I kliniske studier blev myelosuppression styret ved dosisafbrydelse dosisreduktion eller seponering af undersøgelsesbehandling. Hæmatopoietisk vækstfaktor er blevet anvendt hos patienter med resistent myelosuppression. Retningslinjer for dosisændringer for voksne og pædiatriske patienter er sammenfattet i henholdsvis tabel 3 og 4.

Tabel 3: Dosisjusteringer for neutropeni og thrombocytopeni hos voksne

Tabel 4: Dosisjusteringer for neutropeni og thrombocytopeni hos pædiatriske patienter med PH CML

For pædiatriske patienter med kronisk fase CML, hvis grad ≥3 neutropeni eller thrombocytopeni gentager sig under komplet hæmatologisk respons (CHR) afbryder sprycel og genoptages i en reduceret dosis. Implementere midlertidige dosisreduktioner for mellemgrader af cytopeni og sygdomsrespons efter behov.

For pædiatriske patienter med pH resulterer i pH, hvis neutropeni og/eller thrombocytopeni resulterer i en forsinkelse af den næste behandlingsblok med mere end 14 dage afbryder sprycel og genoptages på det samme dosisniveau, når den næste behandlingsblok er startet. Hvis neutropeni og/eller thrombocytopeni vedvarer, og den næste behandlingsblok er forsinket yderligere 7 dage udfører en knoglemarvsvurdering for at vurdere cellularitet og procentdel af sprængninger. Hvis marvcellularitet er <10% interrupt treatment with SPRYCEL until ANC> 500/μl (NULL,5 x 10 ⁹ /L) på hvilket tidspunkt behandling kan genoptages ved fuld dosis. Hvis marvcellularitet er> 10% genoptagelse af behandling med Sprycel kan overvejes.

Ikke-hæmatologiske bivirkninger

For voksne med PH CML og alle og pædiatriske patienter med PH CML, hvis en alvorlig ikke-hæmatologisk bivirkning udvikler sig med Sprycel-brug, skal behandlingen tilbageholdes, indtil den bivirkning har løst eller forbedret. Derefter kan behandling genoptages som relevant i en reduceret dosis afhængigt af sværhedsgraden og tilbagefaldet [se Advarsler og forholdsregler ].

For pædiatriske patienter med PH afbryder alle behandlinger af tilfælde af grad ≥ 3 ikke-hæmatologiske bivirkninger med undtagelse af leverfunktionstest abnormiteter og genoptages i en reduceret dosis, når de blev løst til grad ≤1. For forhøjet direkte bilirubin over 5 gange afbryder den institutionelle øvre grænse for normal (ULN) behandling indtil forbedring af baseline eller grad ≤1. For forhøjet AST/ALT over 15 gange afbryder den institutionelle ULN -behandling indtil forbedring af baseline eller klasse <1. For recurrent liver function test abnormalities as above reduce the dose if this adverse reaction recurs after reinitiation of Sprycel. Dose reduction recommendations are described in Table 5.

Tabel 5: Dosisjusteringer for ikke-hæmatologiske toksiciteter hos pædiatriske patienter

Behandlingsvarighed

I kliniske studier blev behandling med Sprycel hos voksne og hos pædiatriske patienter med kronisk fase CML fortsat indtil sygdomsprogression eller indtil ikke længere tolereres af patienten. Effekten af ​​at stoppe behandlingen på langvarig sygdomsresultat efter opnåelsen af ​​en cytogenetisk respons (inklusive fuldstændig cytogenetisk respons [CCYR]) eller større molekylær respons (MMR og MR4.5) er ikke blevet fastlagt.

I kliniske studier blev behandling med sprycel hos pædiatriske patienter med pH alt indgivet i en maksimal varighed på 2 år [se Dosering og administration og Kliniske studier ].

Sprycel er et farligt produkt. Følg gældende specielle håndterings- og bortskaffelsesprocedurer. ¹

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Sprycel (dasatinib) tabletter fås som 20 mg 50 mg 70 mg 80 mg 100 mg og 140 mg hvid til off-white biconvex filmbelagte tabletter.

Opbevaring og håndtering

Sprycel® (dasatinib) tabletter er tilgængelige som beskrevet i tabel 21.

Tabel 21: Sprycel handelspræsentationer

Opbevaring

Sprycel -tabletter skal opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt mellem 15 ° C og 30 ° C (59 ° F og 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

Håndtering og bortskaffelse

Sprycel er et antineoplastisk produkt. Følg specielle håndterings- og bortskaffelsesprocedurer. ¹

Personale, der er gravide, bør undgå eksponering for knuste eller ødelagte tabletter.

Sprycel -tabletter består af en kernetablet omgivet af en filmbelægning for at forhindre eksponering af sundhedspersonale for det aktive stof. Brug af latex- eller nitrilhandsker til passende bortskaffelse, når man håndterer tabletter, der utilsigtet er knust eller ødelagt, anbefales for at minimere risikoen for dermal eksponering.

Referencer

1. https://www.osha.gov/sltc/hazzardousdrugs/index.html

Distribueret af: Bristol-Myers Squibb Company Princeton NJ 08543 USA. Revideret: Jul 2024

Bivirkninger for Sprycel

Følgende klinisk signifikante bivirkninger diskuteres mere detaljeret i andre sektioner af mærkningen:

• Myelosuppression [see Dosering og administration og Advarsler og forholdsregler ].
• Blødningsrelaterede begivenheder [se Advarsler og forholdsregler ].
• Fluidretention [se Advarsler og forholdsregler ].
• Kardiovaskulær toksicitet [se Advarsler og forholdsregler ].
• Pulmonal arteriel hypertension [se Advarsler og forholdsregler ].
• Qt forlængelse [se Advarsler og forholdsregler ].
• Alvorlige dermatologiske reaktioner [se Advarsler og forholdsregler ].
• Tumorlysis syndrom [se Advarsler og forholdsregler ].
• Effekter på vækst og udvikling hos pædiatriske patienter [se Advarsler og forholdsregler ].
• Hepatotoksicitet [se Advarsler og forholdsregler ].

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Dataene beskrevet nedenfor afspejler eksponering for Sprycel indgivet som enkelt-agentterapi i alle doser, der er testet i kliniske studier (n = 2809), inklusive 324 voksne patienter med nyligt diagnosticeret kronisk fase CML 2388 voksne patienter med IMATINIB-resistente eller -intolerante kroniske eller avancerede fase CML eller PH ALL og 97 pediatriske patienter med kronisk fase CML. Den median varighed af terapi i i alt 2712 voksne patienter var 19,2 måneder (område 0 til 93,2 måneder). I et randomiseret forsøg hos patienter med nyligt diagnosticeret kronisk fase CML var medianbehandlingen af ​​terapi ca. 60 måneder. Den median varighed af terapi hos 1618 voksne patienter med kronisk fase CML var 29 måneder (interval 0 til 92,9 måneder).

Den median varighed af terapi hos 1094 voksne patienter med avanceret fase CML eller pH var alt 6,2 måneder (interval 0 til 93,2 måneder).

I to ikke-randomiserede forsøg hos 97 pædiatriske patienter med kronisk fase CML (51 patienter, der nyligt blev diagnosticeret, og 46 patienter resistente eller intolerante over for tidligere behandling med imatinib) var den median varighed af terapien 51,1 måneder (område 1,9 til 99,6 måneder).

I den samlede population af 2712 voksne patienter oplevede 88% af patienterne bivirkninger på et eller andet tidspunkt, og 19% oplevede bivirkninger, der førte til behandling af behandlingen.

I det randomiserede forsøg hos voksne patienter med nyligt diagnosticeret kronisk fase CML-lægemiddel blev afbrudt for bivirkninger hos 16% af patienterne med mindst 60 måneders opfølgning. Efter mindst 60 måneders opfølgning var den kumulative seponeringsgrad 39%. Blandt de 1618 patienter med kronisk fase CML-lægemiddelrelaterede bivirkninger, der førte til seponering, blev rapporteret hos 329 (NULL,3%) patienter; Blandt de 1094 patienter med avanceret fase CML eller PH blev alle lægemiddelrelaterede bivirkninger, der førte til seponering, rapporteret hos 191 (NULL,5%) patienter.

Blandt de 97 pædiatriske forsøgspersoner blev der rapporteret om lægemiddelrelaterede bivirkninger, der førte til seponering hos 1 patient (1%).

Bivirkninger rapporteret hos ≥10% af voksne patienter og andre bivirkninger af interesse i et randomiseret forsøg hos patienter med nyligt diagnosticeret kronisk fase CML ved en median opfølgning på cirka 60 måneder er vist i tabel 6.

Bivirkninger rapporteret hos ≥10% af voksne patienter, der blev behandlet ved den anbefalede dosis på 100 mg en gang dagligt (n = 165) og andre bivirkninger af interesse i en randomiseret dosisoptimeringsforsøg med patienter med kronisk fase CML-resistent eller intolerant over for tidligere imatinib-terapi ved en medianopfølgning på ca. 84 måneder er præsenteret i tabel 8.

Bivirkninger rapporteret hos ≥10% af pædiatriske patienter ved en median opfølgning på ca. 51,1 måneder er vist i tabel 11. Lægemiddelrelaterede alvorlige bivirkninger (SARS) blev rapporteret for 16,7% af voksne patienter i det randomiserede forsøg med patienter med nyligt diagnosticeret kronisk fase CML. Alvorlige bivirkninger rapporteret hos ≥5% af patienterne inkluderede pleural effusion (5%). Lægemiddelrelaterede SAR'er blev rapporteret for 26,1% af patienterne, der blev behandlet ved den anbefalede dosis på 100 mg en gang dagligt i det randomiserede dosisoptimeringsforsøg af voksne patienter med kronisk fase CML-resistent eller intolerant over for tidligere imatinib-terapi. Alvorlige bivirkninger rapporteret hos ≥5% af patienterne inkluderede pleural effusion (10%).

Lægemiddelrelaterede SAR'er blev rapporteret for 14,4% af pædiatriske patienter.

Kronisk myeloid leukæmi (CML)

Bivirkninger (ekskl. Laboratorie abnormiteter), der blev rapporteret hos mindst 10% af voksne patienter, er vist i tabel 6 for nyligt diagnosticerede patienter med kronisk fase CML og tabel 8 og 10 for CML -patienter med resistens eller intolerance over for tidligere imatinib -terapi.

Tabel 6: Bivirkninger rapporteret hos ≥10% af voksne patienter med nyligt diagnosticeret kronisk fase CML (mindst 60 måneders opfølgning)

En sammenligning af kumulative hastigheder for bivirkninger rapporteret hos ≥10% af patienterne med minimum opfølgning på 1 og 5 år i et randomiseret forsøg med nyligt diagnosticerede patienter med kronisk fase CML behandlet med Sprycel er vist i tabel 7.

Tabel 7: Bivirkninger rapporteret hos ≥10% af voksne patienter med nyligt diagnosticeret kronisk fase CML i den sprycel-behandlede arm (n = 258)

Efter 60 måneder var der 26 dødsfald hos dasatinib-behandlede patienter (NULL,1%) og 26 dødsfald hos imatinibreated patienter (NULL,1%); 1 død i hver gruppe blev vurderet af efterforskeren som relateret til studieterapi.

Ciclopirox olamine creme USP 0,77 anvendelser

Tabel 8: Bivirkninger rapporteret hos ≥10% af voksne patienter med kronisk fase CML-resistent eller intolerant over for tidligere imatinib-terapi (mindst 84 måneders opfølgning)

Kumulative hastigheder for udvalgte bivirkninger, der blev rapporteret over tid hos patienter behandlet med de 100 mg en gang daglige anbefalede startdosis i et randomiseret dosisoptimeringsforsøg med imatinibresistente eller -intolerante patienter med kronisk fase CML, er vist i tabel 9.

Tabel 9: Valgte bivirkninger rapporteret i voksendosisoptimeringsforsøg (imatinib -intolerant eller -resistent kronisk fase CML) ^a

Tabel 10: Bivirkninger rapporteret hos ≥10% af voksne patienter med avanceret fase CML -resistent eller intolerant over for tidligere imatinib -terapi

Tabel 11: Bivirkninger rapporteret i ≥10% af dasatinib-behandlede pædiatriske patienter med kronisk fase CML (n = 97)

Bivirkninger forbundet med knoglevækst og udvikling blev rapporteret hos 5 (NULL,2%) af pædiatriske patienter med kronisk fase CML [se Advarsler og forholdsregler ].

Laboratorie abnormiteter

Myelosuppression was commonly reported in all patient populations. The frequency of Grade 3 or 4 neutropenia thrombocytopenia og anemia was higher in patients with advanced phase CML than in chronic phase CML (Tables 12 og 13). Myelosuppression was reported in patients with normal baseline laboratory values as well as in patients with pre-existing laboratory abnormalities.

Hos patienter, der oplevede alvorlig genopretning af myelosuppression, forekom generelt efter dosisafbrydelse eller reduktion; Permanent seponering af behandlingen forekom hos 2% af voksne patienter med nyligt diagnosticeret kronisk fase CML og 5% af voksne patienter med resistens eller intolerance over for tidligere imatinib -terapi [se Advarsler og forholdsregler ].

Grad 3 eller 4 forhøjninger af transaminaser eller bilirubin og grad 3 eller 4 hypokalcæmi hypokalæmi og hypophosphatemia blev rapporteret hos patienter med alle faser af CML, men blev rapporteret med en forøget frekvens hos patienter med myeloid eller lymfoid blast fase CML. Forhøjelser i transaminaser eller bilirubin blev normalt styret med dosisreduktion eller afbrydelse. Patienter, der udviklede grad 3 eller 4 hypokalcæmi under Sprycel -terapi, havde ofte bedring med oral calciumtilskud.

Laboratorie abnormaliteter rapporteret hos voksne patienter med nyligt diagnosticeret kronisk fase CML er vist i tabel 12. Der var ingen ophør af spryterapi i denne patientpopulation på grund af biokemiske laboratorieparametre.

Tabel 12: CTC Grad 3/4 Laboratorie abnormiteter hos voksne patienter med nyligt diagnosticeret kronisk fase CML (mindst 60 måneders opfølgning)

Laboratorie abnormaliteter rapporteret hos patienter med CML -resistent eller intolerant over for imatinib, der modtog de anbefalede startdoser af Sprycel, er vist ved sygdomsfase i tabel 13.

Tabel 13: CTC Grad 3/4 Laboratorie abnormiteter i kliniske studier af CML hos voksne: modstand eller intolerance over for tidligere imatinib -terapi

Blandt voksne patienter med kronisk fase CML med resistens eller intolerance over for tidligere imatinib -terapi kumulativ grad 3 eller 4 cytopenier var ens ved 2 og 5 år inklusive: neutropeni (36% mod 36%) thrombocytopenia (23% mod 24%) og anemi (13% mod 13%).

I de pædiatriske undersøgelser i CML var antallet af laboratorie abnormiteter i overensstemmelse med den kendte profil for laboratorieparametre hos voksne.

Philadelphia-kromosom-positiv akut lymfoblastisk leukæmi (PH ALL) hos voksne

I alt 135 voksne patienter med PH blev alle behandlet med Sprycel i kliniske studier. Den median varighed af behandlingen var 3 måneder (rækkevidde 0,03-31 måneder). Sikkerhedsprofilen for patienter med pH var alt svarende til dem med lymfoide blastfase CML. De hyppigst rapporterede bivirkninger omfattede væskeretentionsbegivenheder, såsom pleural effusion (24%) og overfladisk ødem (19%) og gastrointestinale lidelser, såsom diarré (31%) kvalme (24%) og opkast (16%). Blødning (19%) pyrexia (17%) udslæt (16%) og dyspnø (16%) blev også ofte rapporteret. Alvorlige bivirkninger rapporteret hos ≥5%af patienterne inkluderede pleural effusion (11%) gastrointestinal blødning (7%) Febrileutropeni (6%) og infektion (5%).

Philadelphia kromosom-positiv akut lymfoblastisk leukæmi (PH ALL) hos pædiatriske patienter

Sikkerheden af ​​Sprycel, der blev administreret kontinuerligt i kombination med multiagent kemoterapi, blev bestemt i en multicohort -undersøgelse af 81 pædiatriske patienter med nyligt diagnosticeret PH ALL. [se Kliniske studier ]. The median duration of therapy was 24 måneder (range 2 to 27 months).

Dødelige bivirkninger forekom hos 3 patienter (4%), som alle skyldtes infektioner. Otte (10%) patienter oplevede bivirkninger, der førte til seponering af behandling, inklusive svampe -sepsis -hepatotoksicitet i indstillingen af ​​transplantat versus værtssygdom trombocytopeni CMV -infektion lungebetændelse kvalme en enteritis og lægemiddelhypersfølsomhed.

De mest almindelige alvorlige bivirkninger (forekomst ≥10%) var pyrexia Febrile Neutropenia Mucositis diarré sepsis hypotension infektioner (bakteriel viral og svamp) overfølsomhed opkastning af nyreinsufficiens -mavesmerter og muskuloskeletal smerte.

Forekomsten af ​​almindelige bivirkninger (forekomst ≥20%) på undersøgelsen er vist i tabel 14:

Tabel 14: Bivirkninger rapporteret hos ≥20% af pædiatriske patienter med pH -behandlet med sprycel i kombination med kemoterapi CA180372 (n = 81)

Forekomsten af ​​almindelige bivirkninger, der tilskrives af efterforskeren til Sprycel (rapporteret med en frekvens på ≥10% alle kvaliteter og grad 3/4) på ​​undersøgelsen (n = 81) inkluderede feberneutropeni (23% 23%) kvalme (21% 4%) opkast (19% 4%) slimhucositis (17% 6%) Musculoskeletale smerter (17%) 5%) diarré (16%7%) udslæt (15%0%) træthed (12%0%) pyrexia (12%6%) og hovedpine (12%5%).

CTCAE grad 3/4 laboratorie abnormiteter hos pædiatriske patienter med pH alle behandlet med sprycel i kombination med kemoterapi er vist i tabel 15.

Tabel 15: CTCAE Grade 3/4 Laboratorie abnormiteter hos ≥10% af pædiatriske patienter med pH behandlet alle med sprycel i kombination med kemoterapi CA180372 (n = 81)

Yderligere samlede data fra kliniske forsøg

Følgende yderligere bivirkninger blev rapporteret hos voksne og pædiatriske patienter (N = 2809) i Sprycel CML kliniske studier og voksne patienter i PH alle kliniske studier med en frekvens på ≥10% 1% - <10% 0,1% - <1% or <0.1%. These adverse reactions are included based on clinical relevance.

Gastrointestinale lidelser: 1% - <10% - mucosal inflammation (including mucositis/stomatitis) dyspepsia abdominal distension constipation gastritis colitis (including neutropenic colitis) oral soft tissue disorder; 0,1% - <1% - ascites dysphagia anal fissure upper gastrointestinal ulcer esophagitis pancreatitis gastroesophageal reflux disease; <0,1% - protein losing gastroenteropathy ileus acute pancreatitis anal fistula.

Generelle lidelser og betingelser for administrationssted: ≥10% - Perifer ødem ansigtsødem; 1% - <10% - asthenia brystsmerter kulderystelser; 0,1% - <1% - malaise other superficial edema peripheral hævelse; <0,1% - gait disturbance.

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: 1% - <10% - alopecia acne dry skin hyperhidrosis urticaria dermatitis (including eczema); 0,1% - <1% - pigmentation disorder skin ulcer bullous conditions photosensitivity nail disorder neutrophilic dermatosis panniculitis palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome hair disorder; <0,1% - leukocytoclastic vasculitis skin fibrosis.

Respiratorisk thorax- og mediastinal lidelser: 1% - <10% - lung infiltration pneumonitis cough; 0,1% - <1% - asthma bronchospasm dysphonia pulmonary arterial hypertension; <0,1% - acute respiratory distress syndrome pulmonary embolism.

Nervesystemforstyrrelser: 1% - <10% - neuropathy (including peripheral neuropathy) dizziness dysgeusia somnolence; 0,1% - <1% - amnesia tremor syncope balance disorder; <0,1% - convulsion cerebrovascular accident transient ischemic attack optic neuritis VIIth nerve paralysis dementia ataxia.

Blod- og lymfesystemforstyrrelser: 0,1% - <1% - lymphadenopathy lymphopenia; <0,1% - aplasia pure red cell.

Muskuloskeletale og bindevævsforstyrrelser: 1% - <10% - muscular svaghed musculoskeletal stiffness; 0,1% - <1% - rhabdomyolysis tendonitis muscle inflammation osteonecrosis arthritis; <0,1% - epiphyses delayed fusion (reported at 1% - <10% in the pediatric studies) growth retardation (reported at 1% - <10% in the pediatric studies).

Undersøgelser: 1% - <10% - weight increased weight decreased; 0,1% - <1% - blood creatine phosphokinase increased gamma-glutamyltransferase increased.

Infektioner og angreb: 1% - <10% - pneumonia (including bacterial viral og fungal) upper respiratory tract infection/inflammation herpes virus infection enterocolitis infection sepsis (including fatal outcomes [0.2%]).

Metabolisme og ernæringsforstyrrelser: 1% - <10% - appetite disturbances hyperuricemia; 0.1%- <1% - hypoalbuminemia tumor lysis syndrome dehydration hypercholesterolemia; <0,1% - diabetes mellitus.

Hjerteforstyrrelser: 1% - <10% - arrhythmia (including tachycardia) palpitations; 0,1% - <1% - angina pectoris cardiomegaly pericarditis ventricular arrhythmia (including ventricular tachycardia) electrocardiogram T-wave abnormal troponin increased; <0,1% - cor pulmonale myocarditis acute coronary syndrome cardiac arrest electrocardiogram PR prolongation coronary artery disease pleuropericarditis.

Øjenlidelser: 1% - <10% - visual disorder (including visual disturbance vision blurred og visual acuity reduced) dry eye; 0,1% - <1% - conjunctivitis visual impairment lacrimation increased <0,1% - photophobia.

Vaskulære lidelser: 1% - <10% - flushing hypertension; 0,1% - <1% - hypotension thrombophlebitis thrombosis; <0,1% - livedo reticularis deep vein thrombosis embolism.

Psykiatriske lidelser: 1% - <10% - insomnia depression; 0,1% - <1% - anxiety affect lability forvirringal state libido decreased.

Graviditet Puerperium og perinatale forhold: <0,1% - abortion.

Reproduktionssystem og brystforstyrrelser: 0,1% - <1% - gynecomastia menstrual disorder.

Skadeforgiftning og proceduremæssige komplikationer: 1% - <10% - contusion.

Øre- og labyrintforstyrrelser: 1% - <10% - tinnitus; 0,1% - <1% - vertigo hearing loss.

Hepatobiliære lidelser: 0,1% - <1% - cholestasis cholecystitis hepatitis.

Nyre- og urinforstyrrelser: 0,1% - <1% - urinary frequency renal failure proteinuria; <0,1% - renal impairment.

Immunsystemforstyrrelser: 0,1% - <1% - hypersensitivity (including erythema nodosum).

Endokrine lidelser: 0,1% - <1% - hypothyroidism; <0,1% - hyperthyroidism thyroiditis.

Oplevelse af postmarketing

Følgende yderligere bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Sprycel efter godkendelse. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Infektioner: Hepatitis B -virusreaktivering

Hjerteforstyrrelser: Atrieflimmer/atriefladder

Respiratorisk thorax- og mediastinal lidelser: interstitiel lungesygdom Chylothorax

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Stevens-Johnson syndrom

Nyre- og urinforstyrrelser: nefrotisk syndrom

Blod- og lymfesystemforstyrrelser: Trombotisk mikroangiopati

Hepatobiliære lidelser: Hepatotoksicitet

Lægemiddelinteraktioner for Sprycel

Effekt af andre lægemidler på dasatinib

Stærke CYP3A4 -hæmmere

Samtidig administration med stærke CYP3A -hæmmere kan øge dasatinib -koncentrationer [se Klinisk farmakologi ]. Increased dasatinib concentrations may increase the risk of toxicity. Avoid concomitant use of strong CYP3A4 inhibitors. If concomitant administration of a strong CYP3A4 inhibitor cannot be avoided consider a Sprycel dose reduction [see Dosering og administration ].

Stærke CYP3A4 -inducere

Samtidig administration af sprycel med stærke CYP3A -inducere kan reducere dasatinib -koncentrationer [se Klinisk farmakologi ]. Decreased dasatinib concentrations may reduce efficacy. Consider alternative drugs with less enzyme induction potential. If concomitant administration of a strong CYP3A4 inducer cannot be avoided consider a Sprycel dose increase.

Gastrisk syre reducerende midler

Samtidig administration af sprycel med et gastrisk syre -reducerende middel kan reducere koncentrationerne af dasatinib. Nedsatte koncentrationer af dasatinib kan reducere effektiviteten.

Administrer ikke H2 -antagonister eller protonpumpeinhibitorer med Sprycel. Overvej brugen af ​​antacida i stedet for H2 -antagonister eller protonpumpeinhibitorer. Administrer antacida mindst 2 timer før eller 2 timer efter dosis af Sprycel. Undgå samtidig administration af Sprycel med antacida.

Advarsler for sprycel

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Sprycel

Myelosuppression

Behandling med sprycel er forbundet med svær (NCI CTCAE grad 3 eller 4) thrombocytopenia neutropeni og anæmi, der forekommer tidligere og hyppigere hos patienter med avanceret fase CML eller pH alle end hos patienter med kronisk fase CML [se Bivirkninger )].

Hos patienter med kronisk fase udfører CML komplette blodtællinger (CBC'er) hver 2. uge i 12 uger derefter hver 3. måned derefter eller som klinisk indikeret. Hos patienter med avanceret fase CML eller PH udfører alle CBC'er ugentligt i de første 2 måneder og derefter månedligt derefter eller som klinisk indikeret.

Hos pædiatriske patienter med PH behandles alle med Sprycel i kombination med kemoterapi, udfør CBC'er inden starten af ​​hver blok af kemoterapi og som klinisk indikeret. Under konsolideringsblokke af kemoterapi udfører CBC'er hver 2. dag indtil opsving.

Myelosuppression is generally reversible og usually managed by withholding Sprycel temporarily og/or dose reduction [see Dosering og administration ].

Blødningsrelaterede begivenheder

Sprycel can cause serious og fatal bleeding. In all CML or Ph alle clinical studies Grade ≥3 central nervous system (CNS) hemorrhages including fatalities occurred in <1% of patients receiving Sprycel. The incidence of Grad 3/4 hemorrhage occurred in 5.8% of adult patients og generally required treatment interruptions og transfusions. The incidence of Grade 5 hemorrhage occurred in 0.4% of adult patients. The most frequent site of hemorrhage was gastrointestinal [see Bivirkninger ]. Most bleeding events in clinical studies were associated with severe thrombocytopenia. In addition to causing thrombocytopenia in human subjects dasatinib caused platelet dysfunction in vitro.

Hvad bruges Aldacton til behandling

Samtidig medicin, der hæmmer blodpladefunktion eller antikoagulantia, kan øge risikoen for blødning.

Væskeopbevaring

Sprycel may cause fluid retention [see Bivirkninger ]. After 5 years of follow-up in the adult rogomized newly diagnosed chronic phase CML study (n = 258) Grade 3 or 4 fluid retention was reported in 5% of patients including 3% of patients with Grade 3 or 4 pleural effusion. In adult patients with newly diagnosed or imatinib-resistant or -intolerant chronic phase CML Grade 3 or 4 fluid retention occurred in 6% of patients treated with Sprycel at the recommended dose (n=548). In adult patients with advanced phase CML or Ph alle treated with Sprycel at the recommended dose (n=304) Grade 3 or 4 fluid retention was reported in 8% of patients including Grade 3 or 4 pleural effusion reported in 7% of patients. In pediatric patients with chronic phase CML cases of Grade 1 or 2 fluid retention were reported in 10.3% of patients.

Evaluer patienter, der udvikler symptomer på pleural effusion eller anden væskeopbevaring, såsom ny eller forværret dyspnø ved anstrengelse eller ved hvile pleuritisk brystsmerter eller tør hoste med det samme med et røntgenbillede af brystet eller yderligere diagnostisk billeddannelse efter behov. Fluidopbevaringsbegivenheder blev typisk styret af understøttende plejeforanstaltninger, der kan omfatte diuretika eller korte kurser af steroider. Alvorlig pleural effusion kan kræve thoracentese og iltbehandling. Overvej dosisreduktion eller behandling af behandlingen [se Dosering og administration ].

Kardiovaskulær toksicitet

Sprycel can cause cardiac dysfunction [see Bivirkninger ]. After 5 years of followup in the rogomized newly diagnosed chronic phase CML trial in adults (n = 258) the following cardiac adverse reactions occurred: cardiac ischemic events (3.9% dasatinib vs 1.6% imatinib) cardiac-related fluid retention (8.5% dasatinib vs 3.9% imatinib) og conduction system abnormalities most commonly arrhythmia og palpitations (7.0% dasatinib vs 5.0% imatinib). Two cases (0.8%) of peripheral arterial occlusive disease occurred with imatinib og 2 (0.8%) transient ischemic attacks occurred with dasatinib. Monitor patients for signs or symptoms consistent with cardiac dysfunction og treat appropriately.

Pulmonal arteriel hypertension

Sprycel may increase the risk of developing pulmonary arterial hypertension (PAH) in adult og pediatric patients which may occur any time after initiation including after more than 1 year of treatment. Manifestations include dyspnea fatigue hypoxia og fluid retention [see Bivirkninger ]. PAH may be reversible on discontinuation of Sprycel. Evaluate patients for signs og symptoms of underlying cardiopulmonary disease prior to initiating Sprycel og during treatment. If PAH is confirmed Sprycel should be permanently discontinued.

QT forlængelse

Sprycel may increase the risk of prolongation of QTc in patients including those with hypokalemia or hypomagnesemia patients with congenital long QT syndrome patients taking antiarrhythmic medicines or other medicinal products that lead to QT prolongation og cumulative high-dose anthracycline therapy [see Bivirkninger ]. Correct hypokalemia or hypomagnesemia prior to og during Sprycel administration.

Alvorlige dermatologiske reaktioner

Tilfælde af alvorlige slimhindeldermatologiske reaktioner inklusive Stevens-Johnson-syndrom [Se Bivirkninger ] og erythema multiforme er rapporteret hos patienter behandlet med Sprycel. Afbryd permanent hos patienter, der oplever en alvorlig slimhindeaktion under behandlingen, hvis ingen anden etiologi kan identificeres.

Tumorlysissyndrom

Tumorlysissyndrom er rapporteret hos patienter med resistens over for tidligere imatinib -terapi primært ved avanceret fasesygdom. På grund af potentiale for tumorlysissyndrom opretholder det tilstrækkelig hydrering korrekte urinsyreniveauer inden terapi med sprycel og overvåg elektrolytniveauer. Patienter med avanceret scenesygdom og/eller høj tumorbelastning kan have en øget risiko og bør overvåges hyppigere [se Bivirkninger ].

Embryo-føtal toksicitet

Baseret på begrænsede menneskelige data kan Sprycel forårsage føtal skade, når den administreres til en gravid kvinde. Bivirkning af farmakologiske virkninger af sprycel inklusive hydrops fetalis føtal leukopeni og føtal thrombocytopeni er rapporteret med moderlig eksponering for sprycel. Rådgive kvinder med reproduktionspotentiale og mænd med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Sprycel og i 30 dage efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Effekter på vækst og udvikling hos pædiatriske patienter

I pædiatriske forsøg med Sprycel i kronisk fase CML efter mindst 2 års behandlings bivirkninger forbundet med knoglevækst og udvikling blev rapporteret hos 5 (NULL,2%) patienter, hvoraf den ene var alvorlig i intensitet (væksthæmning grad 3). Disse 5 tilfælde omfattede tilfælde af epifyses forsinket fusion osteopeni væksthæmning og gynecomastia [se Bivirkninger og Brug i specifikke populationer ]. Of these 5 cases 1 case of osteopenia og 1 case of gynecomastia resolved during treatment.

Overvåg knoglevækst og udvikling hos pædiatriske patienter.

Hepatotoksicitet

Sprycel may cause Hepatotoksicitet as measured by elevations in bilirubin aspartate aminotransferase (AST) alanine aminotransferase (ALT) og alkaline phosphatase [see Bivirkninger ]. Monitor transaminases at baseline og monthly or as clinically indicated during treatment. Reduce dose withhold or permanently discontinue Sprycel based on severity [see Dosering og administration ]. When Sprycel is administered in combination with Kemoterapi liver toxicity in the form of transaminase elevation og hyperbilirubinemia has been observed. Monitor hepatic function when Sprycel is used in combination with Kemoterapi.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation ).

Myelosuppression

Informer patienter om muligheden for at udvikle lavt blodlegemer. Rådgive patienter om straks at rapportere feber især i forbindelse med ethvert forslag om infektion [se Advarsler og forholdsregler ].

Blødende

Informer patienter om muligheden for alvorlig blødning og at rapportere straks eventuelle tegn eller symptomer, der tyder på blødning (usædvanlig blødning eller let blå mærker) [se Advarsler og forholdsregler ].

Væskeopbevaring

Patienter skal informeres om muligheden for at udvikle væskeretention (hævelse af vægtøgning tør hoste brystsmerter ved respiration eller åndenød) og rådes til at søge lægehjælp straks, hvis disse symptomer opstår [se Advarsler og forholdsregler ].

Kardiovaskulær toksicitet

Informer patienter om muligheden for at udvikle hjerte-kar-toksicitet, herunder hjerte iskæmiske begivenheder Hjerterelateret væskeopbevaringslednings abnormiteter og TIA'er. Rådgive patienter om at søge øjeblikkelig lægehjælp, hvis symptomer, der tyder på hjerte -kar -toksicitet Advarsler og forholdsregler ].

Pulmonal arteriel hypertension

Informer patienter om muligheden for at udvikle pulmonal arteriel hypertension (dyspnø træthed hypoxi og væskeopbevaring) og rådgive dem om at søge lægehjælp, hvis disse symptomer opstår [se Advarsler og forholdsregler ].

Tumorlysissyndrom

Informer patienter om straks at rapportere og søge lægehjælp for eventuelle symptomer, såsom kvalme opkastning af svaghed ødemer med åndedrætsmuskelkramper og anfald, der kan indikere tumorlysissyndrom [se Advarsler og forholdsregler ].

Vækst og udvikling hos pædiatriske patienter

Informere pædiatriske patienter og deres plejere om muligheden for at udvikle knoglevækst abnormiteter knoglesmerter eller gynecomastia og rådgive dem om at søge lægehjælp straks, hvis disse symptomer opstår [se Advarsler og forholdsregler ].

Embryo-føtal toksicitet

Rådgive gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster [se Advarsler og forholdsregler og Brug i specifikke populationer ].

Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale og mænd med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Sprycel og i 30 dage efter den sidste dosis. Rådgiv kvinder om at kontakte deres sundhedsudbyder, hvis de bliver gravide, eller hvis der er mistanke om graviditet, mens de tager Sprycel [se Advarsler og forholdsregler og Brug i specifikke populationer ].

Amning

Rådgive kvinder om, at amning ikke anbefales under behandling med Sprycel og i 2 uger efter den endelige dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Gastrointestinale klager

Informer patienter om, at de kan opleve kvalme opkast eller diarré med Sprycel. Rådgive patienter om at søge lægehjælp, hvis disse symptomer er generende eller vedvarende.

Rådgive patienter, der bruger antacida for at undgå at tage sprycel og antacida med mindre end 2 timers mellemrum [se Lægemiddelinteraktioner ].

Smerte

Informer patienter om, at de kan opleve hovedpine eller muskuloskeletalsmerter med Sprycel. Rådgive patienter om at søge lægehjælp, hvis disse symptomer er generende eller vedvarende.

Træthed

Informer patienter om, at de kan opleve træthed med Sprycel. Rådgive patienter om at søge lægehjælp, hvis dette symptom er generende eller vedvarende.

Udslæt

Informer patienter om, at de kan opleve hududslæt med Sprycel. Rådgive patienter om at søge lægehjælp, hvis dette symptom er generende eller vedvarende.

Lactose

Informer patienter om, at Sprycel indeholder 135 mg lactose-monohydrat i en 100 mg daglig dosis og 189 mg lactose-monohydrat i en 140 mg daglig dosis.

Hepatotoksicitet

Rådgive patienter om, at Sprycel kan forårsage hepatotoksicitet, og at patienter med tidligere historie med leversygdomme kan være i fare. Rådgive patienter om at søge øjeblikkelig lægehjælp, hvis der forekommer nogen symptomer, der tyder på hepatotoksicitet, såsom mavesmerter gulsot og scleral icterus anorexia blødende blå mærker og mørkfarvet urin [se Advarsler og forholdsregler ].

Instruktioner til at tage sprycel

Savnet dosis

Rådgiv patienter om, at hvis de går glip af en dosis af Sprycel, skulle de tage den næste planlagte dosis på det regelmæssige tidspunkt. Patienten skal ikke tage to doser på samme tid.

Grapefrugtjuice

Rådgiv patienter om ikke at drikke grapefrugtjuice, da det kan øge mængden af ​​spry i deres blod og derfor øge deres risiko for bivirkninger.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

I en 2-årig carcinogenicitetsundersøgelsesrotter blev rotter administreret orale doser af dasatinib ved 0,3 1 og 3 mg/kg/dag. Den højeste dosis resulterede i en plasmamedicinsk eksponering (AUC) niveau ca. 60% af den menneskelige eksponering ved 100 mg en gang dagligt. Dasatinib inducerede en statistisk signifikant stigning i den kombinerede forekomst af pladecellecarcinomer og papillomer i livmoderen og livmoderhalsen hos højdosis hunner og prostatamenom i lavdosismænd.

Hvad er doserne af Ambien

Dasatinib var klastogen, når den blev testet in vitro i kinesiske hamster -ovarieceller med og uden metabolisk aktivering. Dasatinib var ikke mutagen, når den blev testet i en in vitro -bakteriecelleassay (AMES -test) og var ikke genotoksisk i en in vivo rotte mikronukleus -undersøgelse.

Dasatinib påvirkede ikke parring eller fertilitet hos mandlige og kvindelige rotter ved eksponering af plasmamedicin (AUC) svarende til den menneskelige eksponering ved 100 mg dagligt. I gentagne dosisundersøgelser resulterede administration af dasatinib i reduceret størrelse og sekretion af sædvesikler og umoden prostata -sædvesikel og testis. Administrationen af ​​dasatinib resulterede i livmoderinflammation og mineralisering hos aber og cystiske æggestokke og æggestokkens hypertrofi i gnavere.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Baseret på begrænsede menneskelige data kan Sprycel forårsage føtal skade, når den administreres til en gravid kvinde. Bivirkning af farmakologiske virkninger inklusive hydrops føtalis føtal leukopeni og føtal trombocytopeni er rapporteret med moderlig eksponering for sprycel. Dyreproduktionsundersøgelser hos rotter har vist omfattende dødelighed under organogenese føtalperioden og hos nyfødte. Skeletale misdannelser blev observeret i et begrænset antal overlevende rotte- og kaninbegreb. Disse fund forekom ved dasatinib -plasmakoncentrationer under dem i mennesker, der modtog terapeutiske doser af dasatinib [se Data ]. Advise a pregnant woman of the potential risk to a fetus.

Den estimerede baggrundsrisiko i den amerikanske generelle befolkning af større fødselsdefekter er 2% til 4%, og af spontanabort er 15% til 20% af klinisk anerkendte graviditeter.

Kliniske overvejelser

Føtal/neonatal bivirkninger

Transplacental overførsel af dasatinib er rapporteret. Dasatinib er blevet målt i føtal plasma og fostervand i koncentrationer, der kan sammenlignes med dem i moderlig plasma. Hydrops fetalis føtal leukopeni og føtal trombocytopeni er rapporteret med moderlig eksponering for dasatinib. Disse ugunstige farmakologiske virkninger på fosteret ligner bivirkninger, der er observeret hos voksne patienter og kan resultere i fosterskader eller neonatal død [se Advarsler og forholdsregler ].

Data

Menneskelige data

Baseret på menneskelig erfaring mistænkes der, at dasatinib forårsager medfødte misdannelser, herunder neurale rørdefekter og skadelige farmakologiske virkninger på fosteret, når de administreres under graviditet.

Dyredata

I ikke-kliniske undersøgelser ved plasmakoncentrationer under dem, der blev observeret hos mennesker, der modtog terapeutiske doser af dasatinib-embryo-fetal-toksiciteter, blev observeret hos rotter og kaniner. Fosterdød blev observeret hos rotter. I både rotter og kaniner testede de laveste doser af testet dasatinib (rotte: 2,5 mg/kg/dag [15 mg/m²/dag] og kanin: 0,5 mg/kg/dag [6 mg/m²/dag]) i embryo-føtal toksiciteter. Disse doser producerede moderlige AUC'er på 105 ng½H/ml og 44 ng½H/ml (NULL,1 gange den humane AUC) hos henholdsvis rotter og kaniner. Embryo-føtal toksicitet inkluderede skeletmisdannelser på flere steder (scapula humerus femur radius ribben og clavicle) reducerede ossifikation (brystben; thorax lændene og sacral ryghvirvel; forepaw phalanges; pelvis; og hyoid krop) isema og mikrohepati. I en før- og postnatal udviklingsundersøgelse i rotteradministration af dasatinib fra drægtighedsdagen (GD) 16 gennem laktationsdag (LD) 20 GD 21 til LD 20 eller LD 4 til LD 20 resulterede i omfattende pupedødelighed ved mødreeksponeringer, der var under eksponeringerne hos patienter behandlet med Dasatinib ved den anbefalede mærkning af dosis.

Amning

Risikooversigt

Ingen data er tilgængelige om tilstedeværelsen af ​​dasatinib i human mælk virkningerne af lægemidlet på det ammede barn eller virkningerne af lægemidlet på mælkeproduktionen. Dog er dasatinib til stede i mælken fra ammende rotter. På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos sygeplejebørn fra Sprycel amning anbefales ikke under behandling med Sprycel og i 2 uger efter den sidste dosis.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Sprycel can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Brug i specifikke populationer ].

Svangerskabsforebyggelse

Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale og mænd med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Sprycel og i 30 dage efter den sidste dosis.

Infertilitet

Baseret på dyredata kan dasatinib resultere i skade på kvindelige og mandlige reproduktionsvæv [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Pædiatrisk brug

PH CML i kronisk fase

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Sprycel -monoterapi er blevet påvist hos pædiatriske patienter med nyligt diagnosticeret kronisk fase CML [se Kliniske studier ]. There are no data in children under 1 year of age. Adverse reactions associated with bone growth og development were reported in 5 (5.2%) of patients [see Advarsler og forholdsregler ].

Ph alle

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Sprycel i kombination med kemoterapi er blevet påvist hos pædiatriske patienter et år og derover med nyligt diagnosticeret pH ALL. Anvendelse af sprycel hos pædiatriske patienter understøttes af bevis fra en pædiatrisk undersøgelse. Der er ingen data hos børn under 1 år. Der blev rapporteret om et tilfælde af klasse 1 -osteopeni.

Sikkerhedsprofilen for sprycel hos pædiatriske personer var sammenlignelig med det, der blev rapporteret i studier hos voksne emner [se Bivirkninger og Kliniske studier ].

Overvåg knoglevækst og udvikling hos pædiatriske patienter [se Advarsler og forholdsregler ].

Pædiatriske patienter med vanskeligheder med at sluge tabletter

Fem patienter med pH alle 2 til 10 år modtog mindst en dosis af Sprycel -tablet spredt i juice på undersøgelse CA180372. Eksponeringen for spredte tabletter var 36% lavere sammenlignet med intakte tabletter hos pædiatriske patienter [se Klinisk farmakologi ]. Due to the limited available clinical data it is unclear whether dispersing Sprycel tablets significantly alters the safety og/or efficacy of Sprycel.

Geriatrisk brug

Af de 2712 patienter i kliniske undersøgelser af Sprycel 617 (23%) var 65 år og ældre og 123 (5%) var 75 år og ældre. Ingen forskelle i bekræftet komplet cytogenetisk respons (CCCYR) og MMR blev observeret mellem ældre og yngre patienter. Mens sikkerhedsprofilen for Sprycel i den geriatriske befolkning svarede til den hos den yngre befolkningspatienter i alderen 65 år og ældre er mere tilbøjelige til at opleve de almindeligt rapporterede bivirkninger af træthedspleural effusion diarré dyspnø Hoste Lavere gastrointestinal blødning og appetitforstyrrelse og mere tilbøjelig til at opleve mindre rapporterede, at de er rapporterede, at der er rapporteret om bivirkninger af abdominal -dizzintet blødhed og appetitisk overtrædelse af den mindre rapporterede bivirkninger af abdominal dizzintet blødhed og appetitisk overtrædelse af den mindste oversigt over, at der er rapporteret bivirkninger af abdominal dizzinesset pericardial overtrædelse af en appetitus. Hypertension lungeødem og vægt falder og bør overvåges tæt.

Overdoseringsoplysninger til sprycel

Erfaring med overdosis af sprycel i kliniske studier er begrænset til isolerede tilfælde. Den højeste overdosering på 280 mg pr. Dag i 1 uge blev rapporteret hos to patienter og begge udviklede alvorlig myelosuppression og blødning. Da Sprycel er forbundet med svær myelosuppression [se Advarsler og forholdsregler og Bivirkninger ] Overvåg patienter, der indtager morethan den anbefalede dosering nøje for myelosuppression og giver passende understøttende behandling.

Akut overdosis hos dyr var forbundet med kardiotoksicitet. Bevis for kardiotoksicitet inkluderede ventrikulær nekrose og valvulær/ventrikulær/atrial blødning ved enkeltdoser ≥100 mg/kg (600 mg/m²) i gnavere. Der var en tendens til øget systolisk og diastolisk blodtryk i aber ved enkeltdoser ≥10 mg/kg (120 mg/m²).

Kontraindikationer for Sprycel

Ingen.

Klinisk farmakologi for Sprycel

Handlingsmekanisme

Dasatinib ved nanomolære koncentrationer hæmmer følgende kinaser: BCR-ABL SRC-familie (SRC LCK YES FYN) C-KIT EPHA2 og PDGFRp. Baseret på modelleringsundersøgelser forventes dasatinib at binde til flere konformationer af ABL -kinasen.

In vitro dasatinib var aktiv i leukemiske cellelinjer, der repræsenterede varianter af imatinib mesylatâsensitiv og resistent sygdom. Dasatinib inhiberede væksten af ​​kronisk myeloide leukæmi (CML) og akut lymfoblastisk leukæmi (alle) cellelinjer, der overudtrykker BCR-ABL. Under betingelserne af assays kunne dasatinib overvinde imatinib-resistens som følge af BCR-ABL kinase-domænemutationer aktivering af alternative signalveje, der involverer SRC-familiens kinaser (Lyn HCK) og multi-lægemiddelresistensgenoverekspression.

Farmakodynamik

Hjertelektrofysiologi

Af 2440 patienter behandlet med sprycel i alle doser testet i kliniske forsøg 16 patienter ( <1%) had QTc prolongation reported as an adverse reaction. Twenty-two patients (1%) experienced a QTcF> 500 ms. Hos 865 patienter med leukæmi behandlet med Sprycel 70 mg BID i femfase 2 undersøgte de maksimale gennemsnitsændringer i QTCF (90% øvre grænse CI) fra baseline varierede fra 7 ms til 13,4 ms.

En analyse af dataene fra fem fase 2 -undersøgelser hos patienter (70 mg BID) og en fase 1 -undersøgelse i raske forsøgspersoner (100 mg enkelt dosis) antyder, at der er en maksimal stigning på 3 til 6 millisekunder i fridericia -korrigerede QTC -interval fra baseline for individer, der får terapeutiske doser af dasatinib med tilknyttede øvre 95% konfidensintervaller. <10 msec.

Farmakokinetik

Farmakokinetikken af ​​dasatinib udviser dosis proportional stigninger i AUC og lineære elimineringsegenskaber over dosisområdet på 15 mg/dag (NULL,15 gange den lavest godkendte anbefalede dosis) til 240 mg/dag (NULL,7 gange den højeste godkendte anbefalede dosis).

Ved 100 mg QD er den maksimale koncentration ved stabil tilstand (CMAX) 82,2 ng/ml (CV% 69%) område under plasmavedicinskoncentrationstidskurve (AUC) er 397 ng/ml*HR (CV% 55%). Clearance af dasatinib viser sig at være tids-invariant. Når det blev administreret til voksne raske forsøgspersoner som spredte tabletter i juice, var det justerede geometriske middelforhold 0,97 (90% CI: 0,85 1,10) for Cmax og 0,84 (90% CI: 0,78 0,91) for AUC sammenlignet med intakte tabletter.

Absorption

De maksimale plasmakoncentrationer (Cmax) af dasatinib observeres mellem 0,5 timer og 6 timer (Tmax) efter oral administration.

Fødeeffekt

Et måltid med højt fedtindhold øgede den gennemsnitlige AUC for dasatinib efter en enkelt dosis på 100 mg med 14%. Det samlede kalorieindhold i måltidet med højt fedtindhold var 985 kcal. Kalorierne afledt af fedt kulhydrater og protein var 52% 34% og 14% for måltidet med fedtfattig.

Fordeling

Det tilsyneladende distributionsvolumen er 2505 L (CV% 93%).

Binding af dasatinib til humane plasmaproteiner in vitro var ca. 96%, og af dens aktive metabolit var 93% uden koncentrationsafhængighed i området 100 ng/ml til 500 ng/ml.

Dasatinib er et P-gp-substrat in vitro.

Eliminering

Den gennemsnitlige terminale halveringstid for dasatinib er 3 timer til 5 timer. Den gennemsnitlige tilsyneladende oral clearance er 363,8 L/t (CV% 81,3%).

Metabolisme

Dasatinib metaboliseres hos mennesker primært af CYP3A4. CYP3A4 er det primære enzym, der er ansvarlig for dannelsen af ​​den aktive metabolit. Flavinholdige monooxygenase 3 (FMOâ 3) og uridin diphosphat-glucuronosyltransferase (UGT) enzymer er også involveret i dannelsen af ​​dasatinibmetabolitter.

Eksponeringen af ​​den aktive metabolit, som er ekvipotent for dasatinib, repræsenterer ca. 5% af AUC af dasatinib. Det er usandsynligt, at den aktive metabolit af dasatinib spiller en vigtig rolle i lægemidets observerede farmakologi. Dasatinib har også flere andre inaktive oxidative metabolitter.

Udskillelse

Eliminering is primarily via the feces. Following a single radiolabeled dose of oral dasatinib 4% of the administered radioactivity was recovered in the urine og 85% in the feces within 10 days. Unchanged dasatinib accounted for 0.1% of the administered dose in the urine og 19% of the administered dose in the feces with the remainder of the dose being metabolites.

Specifikke populationer

Alder (15 til 86 år gammel) køns- og nyrefunktion (kreatinin -clearance 21,6 ml/min til 342,3 ml/min som estimeret af Cockcroft Gault) har ingen klinisk relevant effekt på farmakokinetikken af ​​dasatinib.

Pædiatriske patienter

Farmakokinetikken af ​​dasatinib blev evalueret hos 43 pædiatriske patienter med leukæmi eller faste tumorer i orale doser, der spænder fra 60 mg/m² til 120 mg/m² en gang dagligt taget med eller uden mad. Farmakokinetikken viste dosisproportionalitet med en dosisrelateret stigning i eksponeringen. Den gennemsnitlige Tmax blev observeret mellem 0,5 timer og 6 timer, og den gennemsnitlige halveringstid var 2 timer til 5 timer. Det geometriske middelværdi (CV%) af kropsvægt normaliseret clearance hos disse 43 pædiatriske patienter er 5,98 (NULL,5%) L/h/kg. Hos pædiatriske patienter med en doseringsregime på 60 mg/m² var modellen simuleret geometrisk middelværdi (CV%) stabil tilstand plasmas gennemsnitskoncentrationer af dasatinib var 14,7 (NULL,6%) ng/ml (for 2 til <6 years old) 16.3 (97.5%) ng/mL (for 6 to <12 years old) og 18.2 (67.7%) ng/mL (for 12 years og older) [see Dosering og administration ]. Dasatinib clearance og volume of distribution change with body weight in pediatric patients. Dasatinib has not been studied in patients <1 year old.

Biotilgængeligheden af ​​spredte tabletter hos pædiatriske patienter blev estimeret til at være 36% lavere end for intakte tabletter.

Patienter med nedsat leverfunktion

Sammenlignet med forsøgspersoner med normale leverfunktionspatienter med moderat leverfunktion (børnepugh B) havde faldet i gennemsnit Cmax med 47% og gennemsnit AUC med 8%. Patienter med alvorlig nedskrivning i leveren (børnepugh C) havde fald i gennemsnitlig Cmax med 43% og i gennemsnit AUC med 28% sammenlignet med forsøgspersoner med normal leverfunktion.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Cytochrome P450 -enzymer

Samtidig administration af ketoconazol (stærk CYP3A4-hæmmer) øgede to gange dagligt den gennemsnitlige Cmax af dasatinib med 4 gange og den gennemsnitlige AUC af dasatinib med 5 gange efter en enkelt oral dosis på 20 mg.

Samtidig administration af rifampin (stærk CYP3A4 -inducer) faldt en gang dagligt den gennemsnitlige Cmax af dasatinib med 81% og den gennemsnitlige AUC af dasatinib med 82%.

Dasatinib er en tidsafhængig inhibitor af CYP3A4. Dasatinib hæmmer ikke CYP1A2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 eller 2E1. Dasatinib inducerer ikke CYP -enzymer.

Gastrisk syre reducerende midler

Administration af 30 ml aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxid 2 timer før en enkelt dosis sprycel var forbundet med ingen relevant ændring i den gennemsnitlige AUC af dasatinib; Imidlertid blev den gennemsnitlige Cmax af dasatinib forøget med 26%.

Den samtidige administration af 30 ml aluminiumshydroxid/magnesiumhydroxid med en enkelt dosis sprycel var forbundet med en 55% reduktion i den gennemsnitlige AUC af dasatinib og en 58% reduktion i den gennemsnitlige Cmax af dasatinib.

Administrationen af ​​en enkelt dosis af Sprycel 10 timer efter famotidin (H2 -antagonist) reducerede den gennemsnitlige AUC for dasatinib med 61% og den gennemsnitlige Cmax af dasatinib med 63%.

Administrationen af ​​en enkelt 100 mg dosis af Sprycel 22 timer efter en 40 mg dosis omeprazol (protonpumpeinhibitor) ved stabil tilstand reducerede den gennemsnitlige AUC af dasatinib med 43% og den gennemsnitlige Cmax af dasatinib med 42%.

Transportører

Dasatinib er ikke en hæmmer af P-gp in vitro.

Kliniske studier

Nyligt diagnosticeret kronisk fase CML hos voksne

Dasision (dasatinib vs imatinib-undersøgelse i behandlingsnaive kroniske myeloide leukæmi-patienter) (NCT00481247) var en åben-label multicenter international randomiseret forsøg udført hos voksne patienter med nyligt diagnosticeret kronisk fase CML. I alt 519 patienter blev randomiseret til at modtage enten Sprycel 100 mg en gang dagligt eller imatinib 400 mg en gang dagligt. Patienter med en historie med hjertesygdom blev inkluderet i dette forsøg undtagen dem, der havde et myokardieinfarkt inden for 6 måneder kongestiv hjertesvigt inden for 3 måneder betydelige arytmier eller QTC -forlængelse. Det primære endepunkt var hastigheden for bekræftet komplet cytogenetisk respons (CCYR) inden for 12 måneder. Bekræftet CCYR blev defineret som en CCYR, der blev bemærket ved to på hinanden følgende lejligheder (mindst 28 dages mellemrum).

Medianalderen var 46 år i Sprycel -gruppen og 49 år i imatinib -grupperne med henholdsvis 10% og 11% af patienterne ≥65 år. Der var lidt mere mandlige end kvindelige patienter i begge grupper (59% mod 41%). Femogtredive procent af alle patienter var kaukasiske og 39% var asiatiske. Ved baseline var fordelingen af ​​HASFORD -scoringer ens i Sprycel- og Imatinib -behandlingsgrupperne (lav risiko: 33% og 34%; mellemliggende risiko: 48% og 47%; høj risiko: 19% og 19%). Med mindst 12 måneder opfølgning var 85% af patienterne randomiseret til Sprycel, og 81% af patienterne, der blev randomiseret til imatinib, var stadig på undersøgelse.

Med mindst 24 måneders opfølgning var 77% af patienterne randomiseret til Sprycel og 75% af patienterne, der blev randomiseret til imatinib, stadig på undersøgelse og med mindst 60 måneders opfølgning 61% og 62% af patienterne var stadig stadig på behandling på tidspunktet for studiet.

Effektivitetsresultater er sammenfattet i tabel 16.

Tabel 16: Effektivitet resulterer i et randomiseret nyligt diagnosticeret kronisk fase CML -forsøg

Den bekræftede CCYR inden for 24 36 og 60 måneder for Sprycel versus imatinib -arme var 80% mod 74% 83% mod henholdsvis 77% og 83% mod 79%. MMR ved 24 og 36 måneder for Spycel versus imatinib -arme var 65% mod 50% og 69% mod henholdsvis 56%.

Efter 60 måneders opfølgning var median tid til bekræftet CCYR 3,1 måneder i 215 Sprycel-respondere og 5,8 måneder i 204 Imatinib-respondenter. Median tid til MMR efter 60 måneders opfølgning var 9,3 måneder i 198 Sprycel-respondenter og 15,0 måneder i 167 Imatinib-respondenter.

Efter 60 måneder gik 8 patienter (3%) på dasatinib -armen videre til enten accelereret fase eller eksplosionskrise, mens 15 patienter (6%) på imatinib -armen fortsatte til enten accelereret fase eller eksplosionskrise.

De estimerede overlevelsesrater på 60 måneder for Sprycel- og Imatinib-behandlede patienter var henholdsvis 90,9%(CI: 86,6%-93,8%) og 89,6%(CI: 85,2%-92,8%). Baseret på data 5 år efter, at den sidste patient blev indskrevet i forsøget, var 83% og 77% af patienterne kendt for at være i live i henholdsvis dasatinib- og imatinib -behandlingsgrupperne 10%, at de var døde i både behandlingsgrupper og 7% og 13% havde ukendt overlevelsesstatus i henholdsvis Dasatinib- og Imatinib -behandlingsgrupperne.

Efter 60 måneders opfølgning i Sprycel-armen var hastigheden af ​​MMR når som helst i hver risikogruppe bestemt af Hasford-score 90% (lav risiko) 71% (mellemrisiko) og 67% (høj risiko). I imatinib -armen var hastigheden af ​​MMR til enhver tid i hver risikogruppe bestemt af Hasford -score 69% (lav risiko) 65% (mellemrisiko) og 54% (høj risiko).

BCR-ABL-sekventering blev udført på blodprøver fra patienter i det nyligt diagnosticerede forsøg, der afbrød dasatinib eller imatinib-terapi. Blandt dasatinib-behandlede patienter var de detekterede mutationer T315i F317i/L og V299L.

Dasatinib ser ikke ud til at være aktiv mod T315I -mutationen baseret på in vitro -data.

Engramby-Resistant Or -Intolerant CML Or Ph alle In Adults

Effektiviteten og sikkerheden af ​​Sprycel blev undersøgt hos voksne patienter med CML eller PH alle, hvis sygdom var resistent over for eller som var intolerante over for imatinib: 1158 patienter havde kroniske fase CML 858 -patienter havde accelereret fase myeloid blast fase eller lymfoid blast fase CML og 130 patienter havde PH ALL. I et klinisk forsøg i kronisk fase blev CML -resistens over for imatinib defineret som manglende opnåelse af en komplet hæmatologisk respons (CHR; efter 3 måneder) større cytogenetisk respons (MCYR; efter 6 måneder) eller fuldstændig cytogenetisk respons (CCYR; efter 12 måneder); eller tab af en tidligere molekylær respons (med samtidig ≥10% stigning i pH -metafaser) cytogenetisk respons eller hæmatologisk respons. Imatinib -intolerance blev defineret som manglende evne til at tolerere 400 mg eller mere af imatinib pr. Dag eller seponering af imatinib på grund af toksicitet.

Resultaterne beskrevet nedenfor er baseret på mindst 2 års opfølgning efter starten af ​​Sprycel-terapi hos patienter med en median tid fra den første diagnose på cirka 5 år. På tværs af alle undersøgelser var 48% af patienterne kvinder 81% var hvide 15% var sorte eller asiatiske 25% 65 år eller ældre og 5% var 75 år eller ældre. De fleste patienter havde lang sygdomshistorik med omfattende forudgående behandling, herunder imatinib -cytotoksisk kemoterapi -interferon og stamcelletransplantation. Samlet set havde 80% af patienterne imatinibresistent sygdom, og 20% ​​af patienterne var intolerante over for imatinib. Den maksimale imatinib -dosis havde været 400 € 600 mg/dag hos ca. 60% af patienterne og> 600 mg/dag hos 40% af patienterne.

Det primære effektendepunkt i kronisk fase CML blev MCYR defineret som eliminering (CCYR) eller betydelig formindskelse (med mindst 65% delvis cytogenetisk respons) af pH -hæmatopoietiske celler. Det primære effektivitetsdepunkt i accelereret fase myeloide blast fase lymfoide blastfase CML og pH var alle større hæmatologisk respons (MAHR) defineret som enten en CHR eller ingen bevis for leukæmi (NEL).

Kronisk fase CML

Dosisoptimeringsforsøg

Effekter af fødselsbekæmpelsen skudt

En randomiseret open-label-undersøgelse (NCT00123474) blev udført hos voksne patienter med kronisk fase CML for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​Sprycel indgivet en gang dagligt sammenlignet med Sprycel administreret to gange dagligt. Patienter med signifikante hjertesygdomme, herunder myokardieinfarkt inden for 6 måneder, kongestiv hjertesvigt inden for 3 måneder, betydelige arytmier eller QTC -forlængelse blev udelukket fra forsøget. Det primære effektendepunkt var MCYR hos patienter med imatinibresistent CML. I alt 670 patienter, hvoraf 497 havde imatinib-resistent sygdom, blev randomiseret til Sprycel 100 mg en gang dagligt 140 mg en gang dagligt 50 mg to gange dagligt eller 70 mg to gange dagligt gruppe. Median behandlingsvarighed var 22 måneder.

Effektiviteten blev opnået på tværs af alle sprycelbehandlingsgrupper med den en gang daglige tidsplan, der viser sammenlignelig effektivitet (ikke-mindreværd) med den to-daglige tidsplan på det primære effektende endpoint (forskel i MCYR 1,9%; 95%CI [-6,8%€ 10,6%]); Imidlertid demonstrerede den 100 mg-daglige regime forbedret sikkerhed og tolerabilitet.

Effektivitetsresultater præsenteres i tabel 17 og 18 for voksne patienter med kronisk fase CML, der modtog den anbefalede startdosis på 100 mg en gang dagligt.

Tabel 17: Effektivitet af sprycel hos voksne patienter med imatinib-resistent eller -intolerant kronisk fase CML (mindst 24 måneders opfølgning)

Tabel 18: Langvarig MMR af Sprycel i dosisoptimeringsforsøget: Voksne patienter med imatinib-resistent eller -intolerant kronisk fase CML ^a

Baseret på data 7 år efter, at den sidste patient var indskrevet i forsøget, var det kendt, at 44% var i live, 31% var kendt for at være døde, og 25% havde en ukendt overlevelsesstatus.

Efter 7 år forekom transformation til enten accelereret eller eksplosionsfase hos ni patienter på behandling i den 100 mg en gang dagligt behandlingsgruppe.

Avanceret fase CML og PH alle

Dosisoptimeringsforsøg

En randomiseret open-label-undersøgelse (NCT00123487) blev udført hos patienter med avanceret fase CML (accelereret fase CML-myeloid-eksplosionsfase CML eller lymfoid Blast-fase CML) for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​Sprycel indgivet en gang dagligt sammenlignet med Sprycel administreret to gange dagligt. Det primære effektendepunkt var Mahr. I alt 611 patienter blev randomiseret til enten Sprycel 140 mg en gang dagligt eller 70 mg to gange dagligt gruppe. Median behandlingsvarighed var cirka 6 måneder for begge behandlingsgrupper. Den engang daglige tidsplan demonstrerede sammenlignelig effektivitet (ikke-mindrioritet) med planen for to gange dagligt på det primære effektivitetsendepunkt; Imidlertid demonstrerede 140 mg-en gang dagligt regime forbedret sikkerhed og tolerabilitet.

Svarprocent for patienter i gruppen 140 mg en gang dagligt er vist i tabel 19.

Tabel 19: Effektivitet af sprycel i imatinib-resistent eller -intolerant avanceret fase CML og pH alle (2-årige resultater)

I Sprycel 140 mg en gang dagligt gruppe var mediantiden til MAHR 1,9 måneder (MIN-MAX: 0,7-14,5) for patienter med accelereret fase CML 1,9 måneder (MIN-MAX: 0,9-6,2) for patienter med myeloid blast fase CML og 1,8 måneder (MIN-MAX: 0,9-2,8) for patienter med lymfoid blast fase CML.

Hos patienter med myeloide blastfase CML var medianvarigheden af ​​MAHR 8,1 måneder (Min-Max: 2,7-21,1) og 9,0 (min-max: 1,8-23,1) måneder for henholdsvis 140 mg en gang dagligt gruppe og 70 mg to gange daglig gruppe. Hos patienter med lymfoide blastfase CML var medianvarigheden af ​​MAHR 4,7 måneder (Min-Max: 3,0-9,0) og 7,9 måneder (Min-Max: 1,6-22,1) for henholdsvis den 140 mg en gang daglige gruppe og 70 mg to gange daglig gruppe. Hos patienter med pH var alle, der blev behandlet med Sprycel 140 mg en gang dagligt, medianvarigheden af ​​MAHR 4,6 måneder (Min-max: 1,4-10,2). Medianerne af progressionsfri overlevelse for patienter med pH behandlet alle med Sprycel 140 mg en gang dagligt og 70 mg to gange dagligt var henholdsvis 4,0 måneder (min-max: 0,4-11,1) og 3,1 måneder (min-max: 0,3-20,8).

CML hos pædiatriske patienter

Effektiviteten af ​​Sprycel hos pædiatriske patienter blev evalueret i to pædiatriske undersøgelser af 97 patienter med kronisk fase CML. Among 97 patients with chronic phase CML treated in two pediatric studies an open-label non-randomized dose-ranging trial (NCT00306202) and an open-label non-randomized single-arm trial (NCT00777036) 51 patients (exclusively from the single-arm trial) had newly diagnosed chronic phase CML and 46 patients (17 from the dose-ranging trial and 29 from the single-arm Forsøg) var resistente eller intolerante over for tidligere behandling med imatinib. Enoghalvfems af de 97 pædiatriske patienter blev behandlet med sprycel-tabletter 60 mg/m² en gang dagligt (maksimal dosis på 100 mg en gang dagligt for patienter med høj BSA). Patienter blev behandlet indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Baseline -demografiske egenskaber for de 46 imatinibresistente eller intolerante patienter var: medianalder 13,5 år (område 2 til 20 år) 78,3% hvid 15,2% asiatiske 4,4% sort 2,2% andre og 52% kvinder. Baselineegenskaber for de 51 nyligt diagnosticerede patienter var: medianalder 12,8 år (område 1,9 til 17,8 år) 60,8% hvid 31,4% asiatisk 5,9% sort 2% andre og 49% kvinder.

Medianvarigheden af ​​opfølgningen var 5,2 år (område 0,5 til 9,3 år) for de imatinibresistente eller intolerante patienter og 4,5 år (område 1,3 til 6,4 år) for henholdsvis de nyligt diagnosticerede patienter. Effektivitetsresultater for de to pædiatriske undersøgelser er sammenfattet i tabel 20.

Tabel 20 viser stigende tendens for respons for CCYR MCYR og MMR på tværs af tiden (3 måneder til 24 måneder). Den stigende tendens som respons for alle tre slutpunkter ses i både de nyligt diagnosticerede og imatinibresistente eller intolerante patienter.

Tabel 20: Effektivitet af Sprycel hos pædiatriske patienter med CP-CML kumulativ respons over tid efter minimum opfølgningsperiode

Med en median opfølgning på 4,5 år hos nyligt diagnosticerede patienter kunne medianvarigheden af ​​CCYR MCYR MMR ikke estimeres, da mere end halvdelen af ​​de responderende patienter ikke var kommet videre på tidspunktet for datafrisning. Responsens varighed var (NULL,5 til 66,5 måneder for CCYR) (NULL,4 til 66,5 måneder for MCYR) og (NULL,4 til 72,5 måneder for emner, der opnåede MMR efter måned 24 og 0,03 til 72,5 måneder for emner, der opnåede MMR til enhver tid), hvor â € ˜ € ™ indikerer en censureret iagttagelse.

Med en median opfølgning på 5,2 år i imatinibresistent eller-intolerante patienter kunne medianvarigheden af ​​CCYR MCYR og MMR ikke estimeres, da mere end halvdelen af ​​de responderende patienter ikke var kommet videre på tidspunktet for datafrydningen. Responsens varighed var (NULL,4 til 86,9 måneder for CCYR) (NULL,4 til 86,9 måneder for MCYR) og (NULL,6 til 73,6 måneder for MMR), hvor â € ˜ â € ™ indikerer en censureret observation.

Mediantiden til respons for MCYR var 2,9 måneder (95% CI: 2,8 måneder 3,5 måneder) i de samlede imatinib-resistente/intolerante CP-CML-patienter. Mediantiden til respons for CCYR var 3,3 måneder (95% CI: 2,8 måneder 4,7 måneder) i de samlede imatinib-resistente/intolerante CP-CML-patienter. Mediantiden til respons for MMR var 8,3 måneder (95% CI: 5,0 måneder 11,8 måneder) i de samlede imatinibresistente/intolerante CP-CML-patienter.

Mediantiden til respons for MCYR var 3,0 måneder (95% CI: 2,8 måneder 4,3 måneder) i de nyligt diagnosticerede behandlingsnaã¯ve CP-CML-patienter. Mediantiden til respons for CCYR var 5,5 måneder (95% CI: 3,0 måneder 5,7 måneder) i de nyligt diagnosticerede behandlingsnaã¯ve CP-CML-patienter. Mediantiden til respons for MMR var 8,9 måneder (95% CI: 6,2 måneder 11,7 måneder) i de nyligt diagnosticerede behandlingsmænd-naã¯ve CP-CML-patienter.

I den fase II -pædiatriske undersøgelse 1 nyligt diagnosticeret patient og 2 imatinibresistente eller -intolerante patienter skred frem for at sprænge fase CML.

Ph alle In Pædiatriske patienter

Effektiviteten af ​​sprycel i kombination med Kemoterapi blev evalueret i en enkelt kohort (kohort 1) af studiet CA180372 (NCT01460160) en multicenter multiple-cohort-undersøgelse af pædiatriske patienter med nyligt diagnosticeret B-celle-precursor PH All. De 78 patienter i kohort 1 modtog Sprycel ved en daglig dosis på 60 mg/m² i op til 24 måneder i kombination med kemoterapi. Regimen med kemoterapi-kemoterapi var AIEOP-BFM All 2000 multi-agent kemoterapiprotokol.

Patienter havde en medianalder på 10,4 år (område 2,6 til 17,9 år) og inkluderede 20 patienter (25%) 2 til 6 år 37 patienter (46%) 7 til 12 år og 24 patienter (30%) 13 til 17 år. 85 procent af patienterne var hvide og 55% var mandlige. 32 patienter (41%) havde en Tælling af hvidt blodlegemer (WBC) på ≥50000 MCL ved diagnose og 17 patienter (22%) havde ekstramedullær sygdom.

Effektivitet blev fastlagt på grundlag af 3-årig begivenhedsfri overlevelse (EFS) defineret som tiden fra starten af ​​Sprycel til manglende fuldstændig respons i slutningen af ​​den tredje høje risikoblok tilbagefalds sekundær malignitet eller død af enhver årsag. Den 3-årige EFS-binære sats for patienter på undersøgelse CA180372 var 64,1% (95% CI: 52,4 74,7). Ved afslutningen af ​​induktion havde 75 patienter (96%) en knoglemarv med <5% lymphoblasts og 76 patients (97%) achieved this by the end of consolidation.

Patientinformation til sprycel

Ingen oplysninger leveret. Se Advarsler og forholdsregler afsnit.