Tenex

Tenex (Guanfacinhydrochlorid) is a centrally acting antihypertensive with α2-adrenoceptor agonist properties in tablet form for oral administration.

Det kemiske navn på Tenex (guanfacinhydrochlorid) er N-Amidino- 2- (26-dichlorophenyl) acetamidhydrochlorid, og dets molekylvægt er 282,56. Dens strukturelle formel er:

Guanfacinhydrochlorid er et hvidt til off-white pulver; Sparsomt opløselig i vand og alkohol og lidt opløselig i acetone. Tabletterne indeholder følgende inaktive ingredienser:

1 mg - FD

2 mg - D

Anvendelser til Tenex

Tenex (Guanfacinhydrochlorid) is indicated in the management of hypertension. Tenex may be given alone or in combination with other antihypertensive agents especially thiazide-type diuretics.

Dosering til Tenex

Den anbefalede indledende dosis af Tenex (guanfacinhydrochlorid), når den gives alene eller i kombination med et andet antihypertensivt lægemiddel, er 1 mg dagligt givet ved sengetid for at minimere somnolens. Hvis efter 3 til 4 ugers terapi 1 mg ikke giver et tilfredsstillende resultat, kan der gives en dosis på 2 mg, selvom det meste af effekten af ​​tenex ses ved 1 mg (se Klinisk farmakologi ). Højere daglige doser er blevet anvendt, men bivirkninger stiger markant med doser over 3 mg/dag.

Hyppigheden af ​​rebound -hypertension er lav, men den kan forekomme. Når rebound forekommer, gør det det efter 2 - 4 dage, hvilket er forsinket sammenlignet med clonidinhydrochlorid. Dette er i overensstemmelse med den længere halveringstid for guanfacine. I de fleste tilfælde efter pludselig tilbagetrækning af guanfacin blodtryk vender langsomt tilbage til forbehandlingsniveauer (inden for 2 - 4 dage) uden dårlige effekter.

Hvor leveret

Tenex® (guanfacine hydrochlorid) tabletter fås i følgende doseringsstyrker (udtrykt i ækvivalente mængder guanfacine):

1 mg - lyserosa diamantformet tablet præget med en 1 og indgraveret RP på den ene side og indgraveret tenex på den anden side i flasker på 100 ( NDC 67857-705-01) og 500 ( NDC 67857-705-05).

2 mg-Yellow Diamond-formet tablet den ene side indgraveret Tenex anden side indgraveret 2 med RP under den i flasker på 100 (NDC 67857-706-01).

Opbevares ved kontrolleret temperatur mellem 20 og 25 ° C (68 ° F og 77 ° F).

Dispens i en stram lysbestandig beholder.

08807. Puerto Rico 00674 USA. Revideret: Juli

Bivirkninger for Tenex

Adverse reactions noted with Tenex (guanfacine hydrochloride) are similar to those of other drugs of the central α2-adrenoreceptor agonist class: dry mouth sedation (somnolence) weakness (asthenia) dizziness constipation and impotens . Mens reaktionerne er almindelige, er de fleste milde og har en tendens til at forsvinde ved fortsat dosering.

Hududslæt med eksfoliering er rapporteret i nogle få tilfælde; Selvom der ikke kunne etableres en klar årsag og virkning af forhold til Tenex, hvis der skulle opstå et udslæt, skulle Tenex afbrydes, og patienten overvåges korrekt.

I dosis-respons-monoterapi-undersøgelsen beskrevet under Klinisk farmakologi Hyppigheden af ​​de mest almindeligt observerede bivirkninger viste et dosisforhold fra 0,5 til 3 mg som følger:

Procenten af ​​patienterne, der faldt ud på grund af bivirkninger, er vist nedenfor for hver doseringsgruppe.

De mest almindelige årsager til frafald blandt patienter, der modtog guanfacin, var tør mund -somnolens svimmelhed træthedssvaghed og forstoppelse.

I den 12-ugers placebokontrollerede dosis-respons-undersøgelse af guanfacin indgivet med 25 mg chlorthalidon ved sengetid Hyppigheden af ​​de mest observerede bivirkninger viste et klart dosisforhold fra 0,5 til 3 mg som følger:

Der var 41 for tidlige afslutninger på grund af bivirkninger i denne undersøgelse. Procenten af ​​patienterne, der faldt ud, og den dosis, hvor frafaldet fandt sted, var som følger:

Årsager til frafald blandt patienter, der modtog guanfacin, var: Somnolens hovedpine Svaghed tør mund svimmelhed Impotens Insomnia Forstoppelse Synkope urininkontinens konjunktivitis paræstesi og dermatitis.

I en anden 12-ugers placebokontrolleret kombinationsterapiundersøgelse, hvor dosis kunne justeres opad til 3 mg pr. Dag i trin på 1 mg med 3-ugers intervaller, dvs. en indstilling, der mere ligner almindelig klinisk anvendelse, var de mest almindeligt registrerede reaktioner: tør mund 47%; forstoppelse 16%; træthed 12%; Somnolens 10%; Asthenia 6%; svimmelhed 6%; hovedpine 4%; og søvnløshed 4%.

Årsager til frafald blandt patienter, der modtog guanfacin, var: Somnolens tør mund svimmelhed impotens forstoppelse forvirring depression og hjertebanken.

I den clonidin/guanfacine -sammenligning, der er beskrevet i klinisk farmakologi, var de mest almindelige bivirkninger, der blev nævnt, som følger:

Bivirkninger, der forekommer hos 3% eller mindre af patienter i de tre kontrollerede forsøg med Tenex (guanfacinhydrochlorid) med et vanddrivende middel var:

Kardiovaskulær Bradycardia Palpitations Substern Smerter

Gastrointestinal- mavesmerter diarre dyspepsia dysphagia kvalme

Cns- amnesi forvirring depression insomnia libido decrease

Ent lidelser- Rhinitis smag perversion tinnitus

Øjenlidelser- konjunktivitis iritis vision disturbance

Muskuloskeletal- Benkramper Hypokinesi

Åndedræt Dyspnø

Dermatologic- dermatitis kløe purpura svedt

Urogenital- Testikel lidelse urininkontinens

Andre- Malse Paræstesia -parese

Bivirkningsrapporter har en tendens til at falde over tid. I et åbent forsøg på et års varighed blev 580 hypertensive forsøgspersoner givet guanfacin titreret for at opnå målblodtryk alene (51%) med diuretisk (38%) med betablokker (3%) med diuretisk plus betablokker (6%) eller med diuretisk plus vasodilator (2%). Den gennemsnitlige daglige dosis af Guanfacine nået var 4,7 mg.

Der var 52 (NULL,9%) frafald på grund af bivirkninger i dette 1-årige forsøg. Årsagerne var: tør mund (n = 20) svaghed (n = 12) forstoppelse (n = 7) somnolens (n ​​= 3) kvalme (n = 3) ortostatisk hypotension (n = 2) søvnløshed (n = 1) udslæt (n = 1) mareridt (n = 1) hovedpine (n = 1) og depression (n = 1).

Oplevelse af postmarketing

En åben-label-postmarkedundersøgelse, der involverede 21718 patienter, blev udført for at vurdere sikkerheden for Tenex (guanfacinhydrochlorid) 1 mg/dag, der blev givet ved sengetid i 28 dage. Tenex blev administreret med eller uden andre antihypertensive midler. Bivirkninger rapporteret i postmarketingundersøgelsen ved en forekomst på mere end 1% inkluderede svimmelhed i tør mund, somnolens træthed hovedpine og kvalme. De mest almindeligt rapporterede bivirkninger i denne undersøgelse var de samme som dem, der blev observeret i kontrollerede kliniske forsøg.

Mindre hyppige muligvis Tenex-relaterede begivenheder, der er observeret i postmarketing-undersøgelsen og/eller rapporteret spontant inkluderer:

Krop som helhed: asthenia brystsmerter ødemløshed rysten

Kardiovaskulær: Bradycardia Palpitations Syncope Tachycardia

Centralnervesystem: Paræstesias Vertigo

Øjenlidelser: sløret vision

Lisinopril HCTZ 20 12.5 Bivirkninger

Gastrointestinal system: mavesmerter forstoppelse diarre dyspepsia

Lever- og billiærsystem : unormale leverfunktionstests

Muskuloskeletalsystem: Arthralgia ben kramper ben smerter myalgi

Psykiatrisk: Agitation angst forvirring depression søvnløshed nervøsitet

Rreproduktivt system: Mandlig impotens

Åndedrætssystem : Dyspnø

Hud og vedhæng: Alopecia dermatitis exfoliativ dermatitis udslæt udslæt

Særlige sanser: Ændringer i smag

Urinsystem: Nocturia urinfrekvens

Sjældne alvorlige lidelser uden nogen endelig årsag og virkningsforhold til Tenex er rapporteret spontant og/eller i postmarkedsundersøgelsen. Disse begivenheder inkluderer akut nyresvigt Hjerteflimmer cerebrovaskulær ulykke Kongestiv hjertesvigt Hjerteblok og myokardieinfarkt.

Stofmisbrug og afhængighed

Intet rapporteret misbrug eller afhængighed er blevet forbundet med administrationen af ​​Tenex (guanfacin hdyklorid).

Lægemiddelinteraktioner for Tenex

Potentialet for øget sedation, når Tenex gives med andre CNS-depressive lægemidler, bør værdsættes.

Administrationen af ​​guanfacin samtidig med et kendt mikrosomalt enzyminducer (phenobarbital eller phenytoin) til to patienter med nedsat nyrefunktion resulterede i signifikante reduktioner i eliminering af halveringstid og plasmakoncentration. I sådanne tilfælde kan der derfor kræves hyppigere dosering for at opnå eller opretholde den ønskede hypotensive respons. Yderligere, hvis guanfacine skal afbrydes hos sådanne patienter, der omhygger at tilspidsning af doseringen, kan det være nødvendigt for at undgå rebound -fænomener (se afsnittet om Rebound under FORHOLDSREGLER ).

Antikoagulantia

Ti patienter, der blev stabiliseret på orale antikoagulantia, fik guanfacin 1 - 2 mg/dag i 4 uger. Der blev ikke observeret ændringer i graden af ​​antikoagulation.

I flere godt kontrollerede undersøgelser blev guanfacine administreret sammen med diuretika uden rapporteret med lægemiddelinteraktioner. I de langsigtede sikkerhedsundersøgelser blev Tenex tildelt samtidig med mange lægemidler uden bevis for interaktioner. De vigtigste lægemidler, der blev givet (antal patienter i parenteser), var: hjerte glycosider (115) beroligende midler og hypnotika (103) koronarvasodilatorer (52) orale hypoglykemik (45) hoste og kolde præparater (45) nsaids (38) antihyperlipidemics (29) antigout -lægemidler (24) eller modstridende (18) eller 18) Bronchodilatorer (13) insulin (10) og betablokkere (10).

Interaktioner om lægemiddel/laboratorieprøve

Der er ikke identificeret nogen laboratorietest abnormiteter relateret til brugen af ​​Tenex (guanfacinhydrochlorid).

Advarsler for Tenex

Ingen oplysninger leveret.

Forholdsregler for Tenex

Generel

Ligesom andre antihypertensive midler skal Tenex (guanfacinhydrochlorid) anvendes med forsigtighed hos patienter med svær koronarinsufficiens for nylig myokardieinfarkt cerebrovaskulær sygdom eller kronisk nyresvigt eller leverfejl.

Sedation

Tenex som andre oralt aktive centrale α2-adrenergiske agonister forårsager sedation eller døsighed, især når man begynder terapi. Disse symptomer er dosisrelaterede (se Bivirkninger ). When Tenex is used with other centrally active depressants (such as phenothiazines barbiturates or benzodiazepines) the potential for additive sedative effects should be considered.

Rebound

Pludselig ophør af terapi med oralt aktiv central α ₂ -Adrenergiske agonister kan være forbundet med stigninger (fra deprimerede niveauer på terapi) i plasma og urin-katekolaminer symptomer på nervøsitet og angst og mindre almindeligt stigning i blodtryk til niveauer, der er markant større end dem før terapi.

Laboratorieundersøgelser

I kliniske forsøg blev der ikke identificeret nogen klinisk relevant laboratorietest abnormiteter som årsagssammenhængende med lægemiddel under kortvarig behandling med Tenex (guanfancin hydrochlorid).

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Ingen kræftfremkaldende virkning blev observeret i undersøgelser af 78 uger hos mus i doser mere end 150 gange den maksimale anbefalede humane dosis og 102 uger i rotter i doser mere end 100 gange den maksimale anbefalede humane dosis. I en række testmodeller var guanfacine ikke mutagen.

Ingen bivirkninger blev observeret i fertilitetsundersøgelser hos mandlige og kvindelige rotter.

Graviditetskategori b

Administration af guanfacin til rotter ved 70 gange den maksimale anbefalede menneskelige dosis og til kaniner 20 gange den maksimale anbefalede humane dosis resulterede ikke i tegn på skade på fosteret. Højere doser (100 og 200 gange den maksimale anbefalede humane dosis hos henholdsvis kaniner og rotter) var forbundet med reduceret føtal overlevelse og moderlig toksicitet. Rotteeksperimenter har vist, at guanfacin krydser placenta.

Der er dog ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede studier hos gravide kvinder. Fordi dyreproduktionsundersøgelser ikke altid er forudsigelige for menneskelig respons, skal dette lægemiddel kun bruges under graviditet, hvis det er klart nødvendigt.

Arbejde og levering

Tenex (Guanfacinhydrochlorid) is not recommended in the treatment of acute hypertension associated with toxemia of pregnancy. There is no information available on the effects of guanfacine on the course of labor og delivery.

Sygeplejerske mødre

Det vides ikke, om Tenex (guanfacinhydrochlorid) udskilles i human mælk. Fordi mange lægemidler udskilles i menneskelig mælkeforsyning bør udøves, når Tenex administreres til en sygeplejekvinde. Eksperimenter med rotter har vist, at guanfacin udskilles i mælken.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet hos børn under 12 år er ikke påvist. Derfor anbefales brugen af ​​Tenex i denne aldersgruppe ikke. Der har været spontan postmarkedsrapporter om mani og aggressive adfærdsændringer hos pædiatriske patienter med opmærksomhedsunderskud hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD), der modtager Tenex. De rapporterede sager var fra et enkelt center. Alle patienter havde medicinske eller familierisikofaktorer til bipolar lidelse. Alle patienter, der blev genvundet efter seponering af guanfacine HCL. Hallucinationer er rapporteret hos pædiatriske patienter, der får Tenex til behandling af opmærksomhedsunderskud hyperaktivitetsforstyrrelse.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af Tenex inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerede forskelligt fra yngre emner. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i responser mellem de ældre og yngre patienter.

Generelt skal valg af dosis for en ældre patient være forsigtig, der normalt starter ved den lave ende af doseringsområdet, der afspejler den større hyppighed af nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi (se Klinisk farmakologi : Farmakokinetik ).

Oplysninger om overdosering til Tenex

Tegn og symptomer

Døsighed lethargy bradycardia og hypotension have been observed following overdose with guanfacine.

En 25-årig kvindelig med vilje indtog 60 mg. Hun præsenterede med svær døsighed og bradykardi på 45 slag/minut. Gastrisk skylning blev udført, og en infusion af isoproterenol (NULL,8 mg på 12 timer) blev administreret. Hun kom sig hurtigt og uden følger.

En 28-årig kvinde, der indtog 30-40 mg, udviklet kun sløvhed blev behandlet med aktivt kul, og en katartik blev overvåget i 24 timer og blev udskrevet i godt helbred.

En 2-årig mand, der vejer 12 kg, som indtog op til 4 mg guanfacine, udviklede sløvhed. Gastrisk skylning (efterfulgt af aktiveret kul og sorbitolopslæmning via NG -rør) fjernede nogle tabletfragmenter inden for 2 timer efter indtagelse og vitale tegn var normale.

Under 24-timers observation i ICU var systolisk tryk 58 og hjerterytme 70 ved 16 timer efter indtagelse. Ingen indgreb blev påkrævet, og barnet blev udskrevet fuldt tilbage den næste dag.

Behandling af overdosering

Gastrisk skylning og understøttende terapi efter behov. Guanfacine er ikke dialet i klinisk signifikante mængder (NULL,4%).

Kontraindikationer for Tenex

Tenex er kontraindiceret hos patienter med kendt overfølsomhed over for guanfacinhydrochlorid.

Klinisk farmakologi for Tenex

Tenex (Guanfacinhydrochlorid) is an orally active antihypertensive agent whose principal mechanism of action appears to be stimulation of central α ₂ -adrenergiske receptorer. Ved at stimulere disse receptorer reducerer guanfacin sympatiske nerveimpulser fra vasomotorcentret til hjertet og blodkarene. Dette resulterer i et fald i perifer vaskulær resistens og en reduktion i hjerterytmen.

Dosis-respons-forholdet for blodtryk og bivirkninger af guanfacin, der blev givet en gang om dagen, da monoterapi er blevet evalueret hos patienter med mild til moderat hypertension. I denne undersøgelse blev patienter randomiseret til placebo eller til 0,5 mg 1 mg 2 mg 3 mg eller 5 mg Tenex. Resultaterne er vist i følgende tabel. En nyttig virkning blev ikke observeret ikke generelt, før der blev nået doser på 2 mg, skønt der blev set respons hos hvide patienter ved 1 mg; 24 timers effektivitet på 1 mg til 3 mg doser blev dokumenteret ved hjælp af 24 timers ambulant overvågning. Mens dosis på 5 mg tilføjede en stigning i effektiviteten, forårsagede det en uacceptabel stigning i bivirkninger.

Gennemsnitlige ændringer (MM Hg) fra baseline i siddende systolisk og diastolisk blodtryk til patienter, der afslutter 4 til 8 ugers behandling med guanfacin -monoterapi

Kontrollerede kliniske forsøg hos patienter med mild til moderat hypertension, der modtog en thiazid-type diuretikum, har defineret dosis-respons-forholdet for blodtryksrespons og bivirkninger af guanfacin, der er givet ved sengetid, og har vist, at blodtryksresponsen på guanfacine kan fortsætte i 24 timer efter en enkelt dosis. I den 12-ugers placebokontrollerede dosis-respons-undersøgelse blev patienter randomiseret til placebo eller til doser på 0,5 1 2 og 3 mg guanfacin ud over 25 mg chlorthalidon hver angivet ved sengetid. De observerede gennemsnitlige ændringer fra baseline tabuleret nedenfor indikerer ligheden af ​​responsen for placebo og 0,5 mg dosis. Doser på 1 2 og 3 mg resulterede i nedsat blodtryk i siddepositionen uden reelle forskelle mellem de tre doser. I den stående position var der en vis stigning i respons med dosis.

Gennemsnit falder (mm Hg) hos siddende og stående blodtryk for patienter behandlet med guanfacin i kombination med chlorthalidon

Mens det meste af effektiviteten af ​​guanfacin i kombination (og som monoterapi hos hvide patienter) var til stede ved 1 mg bivirkninger i denne dosis var ikke klart skelnen fra dem, der var forbundet med placebo. Bivirkninger var tydeligt til stede ved 2 og 3 mg (se Bivirkninger ).

I en anden 12-ugers placebokontrolleret undersøgelse af 1 2 eller 3 mg Tenex (guanfacinhydrochlorid) administreret med 25 mg chlorthalidon en gang dagligt blev der opretholdt et signifikant fald i blodtrykket i en hel 24 timer efter dosering. Mens der ikke var nogen signifikant forskel mellem 12 og 24 timers blodtryksaflæsning, var faldet i blodtrykket 24 timer numerisk mindre, hvilket antydede mulig flugt af blodtryk hos nogle patienter og behovet for individualisering af terapi.

I et dobbeltblindt randomiseret forsøg blev enten guanfacin eller clonidin givet ved anbefalede doser med 25 mg chlorthalidon i 24 uger og derefter pludselig afbrudt. Resultaterne viste lige grad af blodtryksreduktion med de to lægemidler, og der var ingen tendens til, at blodtrykket steg på trods af vedligeholdelse af den samme daglige dosis af de to lægemidler. Tegn og symptomer på rebound -fænomener var sjældne ved seponering af begge lægemidler. Pludselig tilbagetrækning af clonidin frembragte et hurtigt afkast af diastolisk og især systolisk blodtryk til tilnærmelsesvis forbehandlingsniveauer med lejlighedsvis værdier, der er signifikant større end baseline, hvorimod guanfacine -tilbagetrækning frembragte en mere gradvis stigning til forbehandlingsniveauer, men også med lejlighedsvis værdier, der er væsentligt større end baseline.

Farmakodynamik

Hæmodynamiske undersøgelser hos mennesker viste, at faldet i blodtryk, der blev observeret efter enkeltdosis eller langvarig oral behandling med guanfacin, blev ledsaget af et signifikant fald i perifer resistens og en svag reduktion i hjerterytmen (5 slag/min). Hjerteproduktion under betingelser for hvile eller træning blev ikke ændret af guanfacine.

Tenex (Guanfacinhydrochlorid) lowered elevated plasma renin activity og plasma Catecholamine niveauer hos hypertensive patienter, men dette korrelerer ikke med individuelle blodtryksreaktioner.

Væksthormonsekretion blev stimuleret med enkelt orale doser på 2 og 4 mg guanfacin. Langtidsbrug af Tenex havde ingen indflydelse på væksthormonniveauer.

Guanfacine had no effect on plasma aldosterone. A slight but insignificant decrease in plasma volume occurred after one month of guanfacine therapy. There were no changes in mean body weight or electrolytes.

Farmakokinetik

I forhold til en intravenøs dosis på 3 mg er den absolutte orale biotilgængelighed af guanfacin ca. 80%. Maksimal plasmakoncentrationer forekommer fra 1 til 4 timer med et gennemsnit på 2,6 timer efter enkelt orale doser eller i stabil tilstand.

Området under koncentrationstidskurven (AUC) øges lineært med dosis.

Hos personer med normal nyrefunktion er den gennemsnitlige eliminering halveringstid ca. 17 timer (område 10 - 30 timer). Yngre patienter har en tendens til at have kortere eliminering af halveringstider (13-14 timer), mens ældre patienter har en tendens til at have halveringstid i den øverste ende af området. Stabil tilstand blodniveauer blev opnået inden for 4 dage i de fleste forsøgspersoner.

kuta strand bali

Hos personer med normal nyrefunktion udskilles guanfacin og dens metabolitter primært i urinen. Cirka 50% (40 - 75%) af dosis fjernes i urinen som uændret lægemiddel; Resten fjernes for det meste som konjugater af metabolitter produceret ved oxidativ metabolisme af den aromatiske ring.

Guanfacin-til-creatinin-clearance-forholdet er større end 1,0, hvilket antyder, at rørformet sekretion af lægemiddel opstår.

Lægemidlet er ca. 70% bundet til plasmaproteiner uafhængigt af lægemiddelkoncentration.

Hele kropsvolumen af ​​distributionen er høj (et gennemsnit på 6,3 l/kg), hvilket antyder en høj fordeling af lægemiddel til vævene.

Clearance af guanfacin hos patienter med forskellige grader af nyreinsufficiens reduceres, men plasmaniveauer af lægemiddel øges kun lidt sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion. Ved ordination til patienter med nedsat nyrefunktion skal den lave ende af doseringsområdet anvendes. Patienter på dialyse kan også gives sædvanlige doser af guanfacinhydrochlorid, når lægemidlet er dårligt dialyseret.

Patientinformation til Tenex

Patienter, der modtager Tenex, skal rådes til at udvise forsigtighed, når de driver farlige maskiner eller driver motorkøretøjer, indtil det er bestemt, at de ikke bliver døsige eller svimmel fra medicinen. Patienter skal advares om, at deres tolerance for alkohol og andre CNS -depressiva kan blive formindsket. Patienter bør rådes til ikke at afbryde terapi pludselig.