Ranexa

Beskrivelse for Ranexa

Ranexa (ranolazine) tabletter med udvidet frigivelse

Ranolazine er en racemisk blanding kemisk beskrevet som 1-piperazineacetamid N- (26-dimethylphenyl) -4- [2-hydroxy-3- (2-methoxyphenoxy) propyl]-(±)-. Det har en empirisk formel med C ₂₄ H ₃₃ N ₃ O ₄ En molekylvægt på 427,54 g/mol og følgende strukturelle formel:

Ranolazine er en hvid til off-white fast stof. Ranolazin er opløselig i dichlormethan og methanol; sparsomt opløselig i tetrahydrofuran ethanolacetonitril og acetone; let opløselig i ethylacetat isopropanol toluen og ethylether; og meget lidt opløselig i vand.

Ranexa -tabletter indeholder 500 mg eller 1000 mg ranolazin og følgende inaktive ingredienser: carnauba voks hypromellosemagnesiumstearatmethacrylsyre -copolymer (type C) mikrokrystallinsk cellulosepolyethylenglycol -natriumhydroxid og titaniumdioxid. Yderligere inaktive ingredienser til tabletten på 500 mg inkluderer polyvinylalkohol talkums jernoxid gul og jernoxidrød; Yderligere inaktive ingredienser til 1000 mg -tabletten inkluderer lactose -monohydrattriacetin og jernoxid gul.

Anvendelser til Ranexa

Ranexa ^® er indikeret til behandling af kronisk angina.

Ranexa may be used with beta-blockers nitrates calcium channel blockers anti-platelet therapy lipid-lowering therapy ACE inhibitors og angiotensin receptor blockers.

Dosering til Ranexa

Doseringsoplysninger

Initier Ranexa -dosering ved 500 mg to gange dagligt og øges til 1000 mg to gange dagligt efter behov baseret på kliniske symptomer. Tag Ranexa med eller uden måltider. Swallow ranexa tabletter hel; Knus ikke pause eller tygg.

Hvad er plan B lavet af

Den maksimale anbefalede daglige dosis af Ranexa er 1000 mg to gange dagligt.

Hvis en dosis ranexa går glip af, skal du tage den foreskrevne dosis på det næste planlagte tidspunkt; Dobbelt ikke den næste dosis.

Dosismodifikation

Dosisjusteringer kan være nødvendige, når ranexa tages i kombination med visse andre lægemidler [se Lægemiddelinteraktioner ]. Begræns den maksimale dosis af Ranexa til 500 mg to gange dagligt hos patienter på moderate CYP3A -hæmmere, såsom diltiazem verapamil og erythromycin. Brug af ranexa med stærke CYP3A -hæmmere er kontraindiceret [se Kontraindikationer Lægemiddelinteraktioner ]. Brug af P-gp-hæmmere, såsom cyclosporin, kan øge eksponeringen for Ranexa. Titrat Ranexa baseret på klinisk respons [se Lægemiddelinteraktioner ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Ranexa leveres som filmovertrukne aflange formede tabletter med udvidet frigivelse i følgende styrker:

• 500 mg tabletter er lys orange med GSI500 på den ene side
• 1000 mg tabletter er lysegule med GSI1000 på den ene side

Opbevaring og håndtering

Ranexa leveres som filmovertrukne aflange formede tabletter med udvidet frigivelse i følgende styrker:

• 500 mg tabletter er lys orange med GSI500 på den ene side
• 1000 mg tabletter er lysegule med GSI1000 på den ene side Ranexa (ranolazine) tabletter med udvidet frigivelse are available in:

Opbevar Ranexa -tabletter ved 25 ° C (77 ° F) med udflugter, der er tilladt til 15 ° til 30 ° C (59 ° til 86 ° F).

Fremstillet til: Gilead Sciences Inc. Foster City CA 94404. Aug 2019

Bivirkninger for Ranexa

Klinisk forsøgsoplevelse

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

I alt 2018 patienter med kronisk angina blev behandlet med ranolazin i kontrollerede kliniske forsøg. Af de patienter, der blev behandlet med Ranexa 1026, blev indskrevet i tre dobbeltblind placebokontrollerede randomiserede undersøgelser (Carisa Erica Marisa) på op til 12 ugers varighed. Derudover modtog 1251 patienter behandling med Ranexa i open-label langtidsundersøgelser; 1227 patienter blev udsat for Ranexa i mere end 1 år 613 patienter i mere end 2 år 531 patienter i mere end 3 år og 326 patienter i mere end 4 år.

Ved anbefalede doser afbrød ca. 6% af patienterne behandling med Ranexa på grund af en bivirkning i kontrollerede studier hos angina -patienter sammenlignet med ca. 3% på placebo. De mest almindelige bivirkninger, der førte til seponering oftere på Ranexa end placebo, var svimmelhed (NULL,3% mod 0,1%) kvalme (1% mod 0%) astheni -forstoppelse og hovedpine (hver ca. 0,5% mod 0%). Doser over 1000 mg to gange dagligt tolereres dårligt.

I kontrollerede kliniske forsøg med angina-patienter var de hyppigst rapporterede behandlingsvækst-bivirkninger (> 4%og mere almindelige på Ranexa end på placebo) svimmelhed (NULL,2%) hovedpine (NULL,5%) forstoppelse (NULL,5%) og kvalme (NULL,4%). Svimmelhed kan være dosisrelateret. I open-label langtidsbehandlingsundersøgelser blev der observeret en lignende bivirkningsprofil.

Følgende yderligere bivirkninger forekom ved en forekomst på 0,5 til 4,0% hos patienter behandlet med Ranexa og var hyppigere end den forekomst, der blev observeret hos placebo-behandlede patienter:

Hjerteforstyrrelser - Bradycardia -hjertebanken

Øre- og labyrintforstyrrelser - tinnitus svimmelhed

Øjenlidelser - sløret syn

Gastrointestinale lidelser - Abdominal smerte tør mund opkast dyspepsi

Generelle lidelser og administrative bivirkninger - Asthenia perifert ødem

Metabolisme og ernæringsforstyrrelser - Anorexia

Nervesystemforstyrrelser - Synkope (Vasovagal)

Psykiatriske lidelser - forvirringstilstand

Hvor lang tid kan jeg tage azo

Nyre- og urinforstyrrelser - hæmaturi

Respiratorisk thorax- og mediastinal lidelser - Dyspnø

Hud og subkutane vævsforstyrrelser - Hyperhidrose

Vaskulære lidelser - Hypotension ortostatisk hypotension

Andet ( <0.5%) but potentially medically important adverse reactions observed more frequently with Ranexa than placebo treatment in all controlled studies included: angioedema renal failure eosinophilia chromaturia blood urea increased hypoesthesia paresthesia tremor pulmonary fibrosis thrombocytopenia leukopenia og pancytopenia.

Et stort klinisk forsøg hos akutte koronarsyndrompatienter var ikke succesrige med at demonstrere en fordel for Ranexa, men der var ingen tilsyneladende proarrytmisk effekt hos disse højrisikopatienter [se Kliniske studier ].

Laboratorie abnormiteter

Ranexa produces elevations of serum creatinine by 0.1 mg/dL regardless of previous renal function likely because of inhibition of creatinine’s tubular secretion. In general the elevation has a rapid onset shows no signs of progression during long-term therapy is reversible after discontinuation of Ranexa og is not accompanied by changes in BUN. In healthy volunteers Ranexa 1000 mg twice daily had no effect upon the glomerular filtration rate. More marked og progressive increases in serum creatinine associated with increases in BUN or potassium indicating acute renal failure have been reported after initiation of Ranexa in patients with severe renal impairment [see Advarsler og FORHOLDSREGLER Brug i specifikke populationer ].

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under postapproval brug af Ranexa. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler:

Nervesystemforstyrrelser - Unormal koordinering Myoclonus paræstesi -rysten og andre alvorlige neurologiske bivirkninger er rapporteret at forekomme undertiden samtidig hos patienter, der tager ranolazin. Begivenhedens begyndelse var ofte forbundet med en stigning i ranolazindosis eller eksponering. Mange patienter rapporterede symptomopløsning efter ophør med lægemiddel eller dosis fald.

Metabolisme og ernæringsforstyrrelser - Tilfælde af hypoglykæmi er rapporteret hos diabetespatienter på antidiabetisk medicin.

Psykiatriske lidelser - Hallucination

Nyre- og urinforstyrrelser - Dysuria urinretention

Hud og subkutane vævsforstyrrelser - Angioedema kløeudslæt

Lægemiddelinteraktioner for Ranexa

Effekter af andre lægemidler på ranolazin

Stærke CYP3A -hæmmere

Brug ikke ranexa med stærke CYP3A -hæmmere inklusive ketoconazol itraconazol Clarithromycin Nefazodone Nelfinavir Ritonavir Indinavir og Saquinavir [Se Kontraindikationer Klinisk farmakologi ].

Moderat CYP3A -hæmmere

Begræns dosis af ranexa til 500 mg to gange dagligt hos patienter på moderate CYP3A-hæmmere inklusive diltiazem verapamil erythromycin fluconazol og grapefrugtjuice eller grapefrugtholdige produkter [se Dosering og administration Klinisk farmakologi ].

P-gp-hæmmere

Samtidig anvendelse af RanexA- og P-gp-hæmmere, såsom cyclosporin, kan resultere i stigninger i ranolazinkoncentrationer. Titrat Ranexa baseret på klinisk respons hos patienter, der samtidig behandles med dominerende P-gp-hæmmere, såsom cyclosporin [se Dosering og administration ].

CYP3A -inducere

Brug ikke ranexa med CYP3A -inducere såsom rifampin rifabutin rifapentin phenobarbital phenytoin carbamazepin og St. John's wort [se Kontraindikationer Klinisk farmakologi ].

Effekter af ranolazin på andre lægemidler

Lægemidler, der er metaboliseret af CYP3A

Begræns dosis af simvastatin hos patienter på enhver dosis ranexa til 20 mg en gang dagligt, når ranolazin administreres. Dosisjustering af andre følsomme CYP3A -substrater (f.eks. Lovastatin) og CYP3A -substrater med et smalt terapeutisk interval (f.eks. Cyclosporin tacrolimus sirolimus) kan være påkrævet, da Ranexa kan øge plasmakoncentrationer af disse lægemidler [se Klinisk farmakologi ].

Lægemidler transporteret med P-gp

Samtidig brug af ranolazin og digoxin resulterer i øget eksponering for digoxin. Dosis af digoxin skal muligvis justeres [se Klinisk farmakologi ].

Lægemidler metaboliseret af CYP2D6

Eksponeringen for CYP2D6-underlag, såsom tricykliske antidepressiva og antipsykotika, kan øges under co-administration med Ranexa og lavere doser af disse lægemidler kan være påkrævet.

Narkotika transporteret inden OCT2

Hos personer med type 2 -diabetes samtidig samtidig brug af Ranexa 1000 mg to gange dagligt og metformin resulterer i øgede plasmaniveauer af metformin. Når ranexa 1000 mg to gange dagligt administreres med metformin metformin-dosis, bør ikke overstige 1700 mg/dag. Overvåg blodsukkerniveauer og risici forbundet med høje eksponeringer af metformin.

Metformin -eksponering blev ikke signifikant forøget, når den blev givet med Ranexa 500 mg to gange dagligt [se Klinisk farmakologi ].

Advarsler for Ranexa

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Ranexa

QT -interval forlængelse

Ranolazine blokerer i _Kr og prolongs the QTc interval in a dose-related manner.

Klinisk erfaring i en akut koronarsyndrompopulation viste ikke en øget risiko for proarrytmi eller pludselig død [se Kliniske studier ]. Der er dog ringe erfaring med høje doser (> 1000 mg to gange dagligt) eller eksponering Andre QT-forlængende lægemiddelkaliumkanalvarianter, der resulterer i et langt QT-interval hos patienter med en familiehistorie med (eller medfødt) langt QT-syndrom eller hos patienter med kendt erhvervet QT-intervalforlængelse.

Nyresvigt

Der er observeret akut nyresvigt hos nogle patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (creatinine clearance [CRCL] <30 mL/min) while taking Ranexa. If acute renal failure develops (e.g. marked increase in serum creatinine associated with an increase in blood urea nitrogen [BUN]) discontinue Ranexa og treat appropriately [see Brug i specifikke populationer ].

Overvåg nyrefunktion efter påbegyndelse og med jævne mellemrum hos patienter med moderat til alvorlig nedsat nyrefunktion (CRCL <60 mL/min) for increases in serum creatinine accompanied by an increase in BUN.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation ).

Informer patienter om, at Ranexa ikke vil mindske en akut Angina -episode.

Stærke Cy3PA -hæmmere CYP3A inducerer levercirrhose

• Informer patienter om, at Ranexa ikke bør bruges sammen med lægemidler, der er stærke CYP3A -hæmmere (f.eks. Ketoconazol Clarithromycin Nefazodon ritonavir) [(se Kontraindikationer Lægemiddelinteraktioner ].
• Informer patienter om, at Ranexa ikke bør bruges sammen med lægemidler, der er inducerere af CYP3A (f.eks. Rifampin Rifabutin Rifapentine Barbiturates Carbamazepine Phenytoin St. John's Wort) [(se Kontraindikationer Lægemiddelinteraktioner ].
• Informer patienter om, at Ranexa ikke bør bruges til patienter med levercirrhose [(se Kontraindikationer Brug i specifikke populationer ].

Moderat CYP3A -hæmmere P-gp-hæmmere Grapefruit Products

• Rådgiv patienter om at informere deres læge, hvis de modtager lægemidler, der er moderate CYP3A -hæmmere (f.eks. Diltiazem Verapamil erythromycin) [Se Lægemiddelinteraktioner ].
• Rådgive patienter om at informere deres læge, hvis de modtager lægemidler, der er P-gp-hæmmere (f.eks. Cyclosporin) [se Lægemiddelinteraktioner ].
• Rådgive patienter om at begrænse grapefrugtjuice eller grapefrugtprodukter, når de tager Ranexa [se Lægemiddelinteraktioner ].

QT -interval forlængelse

• Informer patienter om, at Ranexa muligvis producerer ændringer i elektrokardiogrammet (QTC -intervallforlængelse) [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].
• Advise patients to inform their physician of any personal or family history of QTc prolongation congenital long QT syndrome or if they are receiving drugs that prolong the QTc interval such as Class Ia (e.g. quinidine) or Class III (e.g. dofetilide sotalol amiodarone) antiarrhythmic agents erythromycin and certain antipsychotics (e.g. thioridazine Ziprasidon) [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Brug hos patienter med nedsat nyrefunktion

Patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion kan være i fare for nyresvigt, mens de er på Ranexa. Rådgive patienter om at informere deres læge, hvis de har nedsat nyrefunktion før eller mens de tager Ranexa [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Svimmelhed besvimelse

• Informer patienter om, at Ranexa kan forårsage svimmelhed og lethed. Patienter skal vide, hvordan de reagerer på Ranexa, før de driver en bil eller maskiner eller deltager i aktiviteter, der kræver mental årvågenhed eller koordinering [se Bivirkninger ].
• Rådgiver patienter om at kontakte deres læge, hvis de oplever besvimende trylleformularer, mens de tager Ranexa.

Administration

• Instruer patienter om at sluge ranexa -tabletter hele med eller uden måltider og ikke at knuse pause eller tygge tabletter. Informer patienter om, at hvis en dosis går glip af at tage den sædvanlige dosis på det næste planlagte tidspunkt. Den næste dosis skal ikke fordobles. Informer patienter om, at doser af ranexa højere end 1000 mg to gange dagligt ikke bør bruges [se Dosering og administration ].
• Rådgiver patienter om at informere deres læge om andre medicin, der er taget samtidigt med Ranexa, herunder medicin over-the-counter.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Ranolazin testede negativt for genotoksisk potentiale i de følgende assays: Ames bakteriel mutationsassay Saccharomyces assay for mitotisk genkonverteringskromosomale afvigelsesassay i kinesiske hamster ovary (CHO) celler pattedyr CHO/HGPRT -genmutationsassay og mus og rotte knoglemarvmikronukleus assays.

Der var ingen tegn på kræftfremkaldende potentiale hos mus eller rotter. De højeste orale doser, der blev anvendt i carcinogenicitetsundersøgelserne, var 150 mg/kg/dag i 21 måneder i rotter (900 mg/m ² /dag) og 50 mg/kg/dag i 24 måneder i mus (150 mg/m ² /dag). Disse maksimalt tolererede doser er henholdsvis 0,8 og 0,1 gange den daglige maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på 2000 mg på overfladeareal. En offentliggjort undersøgelse rapporterede, at ranolazin fremmede tumordannelse og progression til malignitet, når den blev givet til transgene APC (min/) mus i en dosis på 30 mg/ kg to gange dagligt [se Referencer ]. The clinical significance of this finding is unclear.

Hos mandlige og kvindelige rotter oral administration af ranolazin, der producerede eksponeringer (AUC) ca. henholdsvis 3 gange eller 5 gange højere end MRHD havde ingen indflydelse på fertiliteten.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Der er ingen tilgængelige data om Ranexa-brug hos gravide kvinder til at informere nogen medikamentassocierede risici. Undersøgelser med rotter og kaniner viste ingen tegn på føtalskade ved eksponeringer 4 gange den maksimale anbefalede menneskelige dosis (MRHD) (se Data ).

I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort af klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%.

Data

Dyredata

Embryofetal -toksicitetsundersøgelser blev udført hos rotter og kaniner oralt administreret ranolazin under organogenese. Hos rotter blev der observeret nedsat føtalvægt og reduceret ossifikation ved doser (svarende til 4 gange AUC for MRHD), der forårsagede moders vægttab. Der blev ikke observeret bivirkning af føtalvirkninger i hverken arter, der blev eksponeret (AUC) for ranolazin ved eksponeringer (AUC) svarende til MRHD.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​ranolazin i human mælk Virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Ranolazine er dog til stede i rottemælk [se Brug i specifikke populationer ]. The developmental og health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Ranexa og any potential adverse effects on the breastfed infant from Ranexa or from the underlying maternal condition.

Voksne kvindelige rotter blev administreret ranolazin oralt fra drægtighedsdag 6 til postnatal dag 20. Ingen bivirkninger på PUP -udviklingsadfærd eller reproduktionsparametre blev observeret i et moderens doseringsniveau på 60 mg/kg/dag (lig med MHRD baseret på AUC). Ved maternalt toksiske doser udviste han- og kvindelige hvalpe øget dødelighed og nedsat kropsvægt og kvindelige hvalpe viste øget motorisk aktivitet. Hvalpene blev potentielt udsat for lave mængder ranolazin via modermælken.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet er ikke etableret hos pædiatriske patienter.

Geriatrisk brug

Af de kroniske angina -patienter, der blev behandlet med Ranexa i kontrollerede undersøgelser 496 (48%), var ≥65 år og 114 (11%) var ≥75 år. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i effektivitet mellem ældre og yngre patienter. Der var ingen forskelle i sikkerhed for patienter ≥65 år sammenlignet med yngre patienter, men patienter ≥75 år på Ranexa sammenlignet med placebo havde en højere forekomst af uønskede begivenheder alvorlige bivirkninger og ophør af lægemidler på grund af bivirkninger. Generelt bør valg af dosis for en ældre patient normalt starte ved den lave ende af doseringsområdet, der afspejler den større hyppighed af nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi.

Brug hos patienter med nedsat leverfunktion

Ranexa is contraindicated in patients with liver cirrhosis. In a study of cirrhotic patients the Cmax of Ranolazine was increased 30% in cirrhotic patients with mild (Child-Pugh Class A) hepatic impairment but increased 80% in cirrhotic patients with moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment compared to patients without hepatic impairment. This increase was not enough to account for the 3-fold increase in QT prolongation seen in cirrhotic patients with mild to moderate hepatic impairment [see Klinisk farmakologi ].

Brug hos patienter med nedsat nyrefunktion

En farmakokinetisk undersøgelse af ranexa hos personer med alvorlig nedsat nyrefunktion (CRCL <30 mL/min) was stopped when 2 of 4 subjects developed acute renal failure after receiving Ranexa 500 mg twice daily for 5 days (lead-in phase) followed by 1000 mg twice a day (1 dose in one subject og 11 doses in the other). Increases in creatinine BUN og potassium were observed in 3 subjects during the 500 mg lead-in phase. One subject required hemodialysis while the other 2 subjects improved upon drug discontinuation [see Advarsler og FORHOLDSREGLER ]. Monitor renal function periodically in patients with moderate to severe renal impairment. Discontinue Ranexa if acute renal failure develops.

I en separat undersøgelse blev Cmax øget mellem 40% og 50% hos patienter med mild moderat eller alvorlig nedsat nyrefunktion sammenlignet med patienter uden nedsat nyrefunktion, hvilket antyder en lignende stigning i eksponering hos patienter med nyresvigt uafhængig af graden af ​​svækkelse. Farmakokinetikken af ​​ranolazin er ikke blevet vurderet hos patienter i dialyse.

Brug hos patienter med hjertesvigt

Hjertesvigt (NYHA -klasse I til IV) havde ingen signifikant effekt på ranolazin farmakokinetik. Ranexa havde minimale effekter på hjerterytme og blodtryk hos patienter med angina og hjertesvigt NYHA klasse I til IV. Ingen dosisjustering af Ranexa er påkrævet hos patienter med hjertesvigt.

Brug hos patienter med diabetes mellitus

En farmakokinetisk evaluering af population af data fra angina -patienter og raske forsøgspersoner viste ingen virkning af diabetes på ranolazin farmakokinetik. Der kræves ingen dosisjustering hos patienter med diabetes.

Ranexa produces small reductions in HbA1c in patients with diabetes the clinical significance of which is unknown. Ranexa should not be considered a treatment til diabetes.

bedste billige ferier

Referencer

M.A. Suckow et al. Anti-iskæmiagenten ranolazin fremmer udviklingen af ​​tarmtumorer i APC (min/) mus. Cancer Letters 209 (2004): 165−9.

Overdoseringsoplysninger til Ranexa

Høje orale doser af ranolazin producerer dosisrelaterede stigninger i svimmelhed kvalme og opkast. Høj intravenøs eksponering producerer også diplopia paræstesiforvirring og synkope. Ud over generelle understøttende foranstaltninger kan kontinuerlig EKG -overvågning være berettiget i tilfælde af overdosering. Der er rapporteret om alvorlig rysten, der er ustabil gang/indrykkelsesdysfasi og hallucinationer i tilfælde af overdosis med Ranexa.

Da ranolazin er ca. 62% bundet til plasmaproteiner, er hæmodialyse usandsynligt, at det er effektivt til at rydde ranolazin.

Kontraindikationer for Ranexa

Ranexa is contraindicated in patients:

• At tage stærke hæmmere af CYP3A [se Lægemiddelinteraktioner ]
• At tage inducerere af CYP3A [se Lægemiddelinteraktioner ]
• Med levercirrhose [se Brug i specifikke populationer ]

Klinisk farmakologi for Ranexa

Handlingsmekanisme

Mekanismen for virkning af Ranolazines antianginale virkning er ikke bestemt. Ranolazin har anti-iskæmiske og antianginale virkninger, der ikke afhænger af reduktioner i hjerterytmen eller blodtrykket. Det påvirker ikke hastighedspressproduktet et mål for myokardiearbejde ved maksimal træning. Ranolazine på terapeutiske niveauer kan hæmme hjertestrømmen (i _Na ). However the relationship of this inhibition to angina symptoms is uncertain.

QT -forlængelseseffekten af ​​ranolazin på overfladelektrokardiogrammet er resultatet af hæmning af I _Kr hvilket forlænger det ventrikulære handlingspotentiale.

Farmakodynamik

Hæmodynamiske effekter

Patienter med kronisk angina behandlet med Ranexa i kontrollerede kliniske studier havde minimale ændringer i gennemsnitlig hjerterytme ( <2 bpm) og systolic blood pressure ( <3 mm Hg). Similar results were observed in subgroups of patients with CHF NYHA Class I or II diabetes or reactive airway disease og in elderly patients.

Elektrokardiografiske effekter

Dosis og plasmakoncentrationsrelaterede stigninger i QTC-intervallet [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ] Reduktioner i T -bølgeamplitude og i nogle tilfælde er der observeret N -bølger hos patienter behandlet med Ranexa. Disse virkninger antages at være forårsaget af ranolazin og ikke af dens metabolitter. Forholdet mellem ændringen i QTC og Ranolazine plasmakoncentrationer er lineære med en hældning på ca. 2,6 msek/1000 ng/ml gennem eksponeringer svarende til doser flere gange højere end den maksimale anbefalede dosis på 1000 mg to gange dagligt. De variable blodniveauer opnået efter en given dosis ranolazin giver en lang række effekter på QTC. Ved Tmax efter gentagelsesdosering ved 1000 mg to gange dagligt er den gennemsnitlige ændring i QTC ca. 6 msek, men i 5% af befolkningen med de højeste plasmakoncentrationer er forlængelsen af ​​QTC mindst 15 msek. Hos cirrhotiske personer med mild eller moderat leverfunktion er forholdet mellem plasmaniveau af ranolazin og QTC meget stejlere [se Kontraindikationer ].

Aldervægt Køn Race Hjertefrekvens Kongestiv hjertesvigt Diabetes og nedsat nyrefunktion ændrede ikke hældningen af ​​QTC-koncentrationsforholdet mellem ranolazin.

Ingen proarrytmiske virkninger blev observeret på 7-dages Holter-optagelser i 3162 akutte koronarsyndrompatienter behandlet med Ranexa. Der var en signifikant lavere forekomst af arytmier (ventrikulær takykardi bradycardia supraventrikulær takykardi og ny atrieflimmer) hos patienter behandlet med Ranexa (80%) versus placebo (87%) inklusive ventrikulær tachycardia ≥3 beats (52%versus 61%). Imidlertid førte denne forskel i arytmier ikke til en reduktion i dødeligheden en reduktion i hospitalisering af arytmi eller en reduktion i arytmisymptomer.

Farmakokinetik

Ranolazin metaboliseres i vid udstrækning i tarmen og leveren, og dens absorption er meget variabel. For eksempel i en dosis på 1000 mg to gange dagligt var den gennemsnitlige steady-state Cmax 2600 ng/ml med 95% konfidensgrænser på 400 og 6100 ng/ml. Farmakokinetikken for () r-og (-) S-enantiomerer af ranolazin er ens hos raske frivillige. Den tilsyneladende terminale halveringstid for ranolazin er 7 timer. Stabil tilstand opnås generelt inden for 3 dage efter dosering af to gange dagligt med Ranexa. Ved stabil tilstand over dosisområdet fra 500 til 1000 mg to gange dagligt CMAX og AUC0-τ øges lidt mere end proportionalt til dosis 2,2 og 2,4 gange. Med dosering af to gange dagligt er truget: spidsforholdet for ranolazinplasmakoncentrationen 0,3 til 0,6. Farmakokinetikken af ​​ranolazin påvirkes ikke af alderskøn eller mad.

Absorption og distribution

Efter oral administration af Ranexa -topplasmakoncentrationer af ranolazin nås mellem 2 og 5 timer. Efter mundtlig administration af ¹⁴ C-ranolazin som en opløsning 73% af dosis er systemisk tilgængelig som ranolazin eller metabolitter. Biotilgængeligheden af ​​ranolazin fra ranexa -tabletter i forhold til den fra en opløsning af ranolazin er 76%. Fordi ranolazin er et substrat af P-gp-hæmmere af P-gp kan øge absorptionen af ​​ranolazin.

Mad (morgenmad med fedtfattig) har ingen vigtig effekt på Cmax og AUC af Ranolazine. Derfor kan Ranexa tages uden hensyntagen til måltider. Over koncentrationsområdet fra 0,25 til 10 μg/ml ranolazin er ca. 62% bundet til humane plasmaproteiner.

Metabolisme og udskillelse

Ranolazin metaboliseres hovedsageligt af CYP3A og i mindre grad af CYP2D6. Efter en enkelt oral dosis af ranolazinopløsning udskilles ca. 75% af dosis i urin og 25% i fæces. Ranolazin metaboliseres hurtigt og omfattende i leveren og tarmen; Mindre end 5% udskilles uændret i urin og fæces. Metabolitternes farmakologiske aktivitet har ikke været godt karakteriseret. Efter dosering til stabil tilstand med 500 mg til 1500 mg to gange dagligt har de fire mest rigelige metabolitter i plasma AUC-værdier fra ca. 5 til 33% af ranolazin og viser tilsyneladende halveringstid fra 6 til 22 timer.

Lægemiddelinteraktioner

Effekt af andre lægemidler på ranolazin

In vitro Data indikerer, at ranolazin er et substrat af CYP3A og til en mindre grad af CYP2D6. Ranolazin er også et substrat af P-glycoprotein.

Stærke CYP3A -hæmmere

Plasmaniveauer af ranolazin med ranexa 1000 mg to gange dagligt øges med 220%, når de administreres med ketoconazol 200 mg to gange dagligt [se Kontraindikationer ].

Moderat CYP3A -hæmmere

Plasmaniveauer af ranolazin med Ranexa 1000 mg to gange dagligt øges med henholdsvis 50 til 130% af Diltiazem 180 til 360 mg. Plasmaniveauer af ranolazin med ranexa 750 mg to gange dagligt øges med 100% af verapamil 120 mg tre gange dagligt [se Lægemiddelinteraktioner ].

Svage CYP3A -hæmmere

De svage CYP3A -hæmmere simvastatin (20 mg en gang dagligt) og cimetidin (400 mg tre gange dagligt) øger ikke eksponeringen for ranolazin hos raske frivillige.

CYP3A -inducere

Rifampin 600 mg en gang dagligt reducerer plasmakoncentrationerne af ranolazin (1000 mg to gange dagligt) med ca. 95% [se Kontraindikationer ].

CYP2D6 -hæmmere

Paroxetin 20 mg øgede en gang dagligt Ranolazinkoncentrationer med 20% hos raske frivillige, der modtog Ranexa 1000 mg to gange dagligt. Ingen dosisjustering af Ranexa er påkrævet hos patienter behandlet med CYP2D6 -hæmmere.

Digoxin

Plasmakoncentrationer af ranolazin ændres ikke signifikant ved samtidig digoxin ved 0,125 mg en gang dagligt.

Effekt af ranolazin på andre lægemidler

In vitro Ranolazin og dets O-demethylerede metabolit er svage hæmmere af CYP3A og moderate inhibitorer af CYP2D6 og P-gp. In vitro Ranolazine er en hæmmer af OCT2.

Kan jeg blande hydrocodon og oxycodon

CYP3A -underlag

Plasmaniveauerne af simvastatin A CYP3A -substrat og dets aktive metabolit øges med 100% hos raske frivillige, der modtager 80 mg en gang dagligt og Ranexa 1000 mg to gange dagligt [se Lægemiddelinteraktioner ]. Betyde exposure to atorvastatin (80 mg daily) is increased by 40% following co-administration with Ranexa (1000 mg twice daily) in healthy volunteers. However in one subject the exposure to atorvastatin og metabolites was increased by ~400% in the presence of Ranexa.

Diltiazem

Farmakokinetikken af ​​diltiazem påvirkes ikke af ranolazin hos raske frivillige, der modtager diltiazem 60 mg tre gange dagligt og ranexa 1000 mg to gange dagligt.

P-gp-underlag

Ranolazin øger digoxinkoncentrationer med 50% hos raske frivillige, der modtager Ranexa 1000 mg to gange dagligt og digoxin 0,125 mg en gang dagligt [se Lægemiddelinteraktioner ].

CYP2D6 -underlag

Ranexa 750 mg twice daily increases the plasma concentrations of a single dose of immediate release metoprolol (100 mg) a CYP2D6 substrate by 80% in extensive CYP2D6 metabolizers with no need for dose adjustment of metoprolol. In extensive metabolizers of dextromethorphan a substrate of CYP2D6 Ranolazine inhibits partially the formation of the main metabolite dextrorphan.

Oct2 -underlag

Hos personer med type 2 -diabetes øges eksponeringen for metformin med 40% og 80% efter administration af ranolazin 500 mg to gange dagligt og 1000 mg to gange dagligt. Hvis der administreres co-administreret med ranexa 1000 mg to gange dagligt, skal du ikke overstige metformin-doser på 1700 mg/dag [se Lægemiddelinteraktioner ].

Kliniske studier

Kronisk stabil angina

Carisa (kombinationsvurdering af ranolazin i stabil angina) var en undersøgelse i 823 kroniske angina-patienter, der blev randomiseret til at modtage 12 ugers behandling med to gange dagligt ranexa 750 mg 1000 mg eller placebo, der også fortsatte med daglige doser af atenolol 50 mg amlodipin 5 mg eller diltiazem cd 180 mg. Sublingual nitrater blev anvendt i denne undersøgelse efter behov.

I dette forsøg er statistisk signifikant (P <0.05) increases in modified Bruce treadmill exercise duration og time to angina were observed for each Ranexa dose versus placebo at both trough (12 hours after dosing) og peak (4 hours after dosing) plasma levels with minimal effects on blood pressure og heart rate. The changes versus placebo in exercise parameters are presented in Table 1. Exercise treadmill results showed no increase in effect on exercise at the 1000 mg dose compared to the 750 mg dose.

Tabel 1 øvelse løbebånd resultater (carisa)

Virkningerne af ranexa på angina -frekvens og nitroglycerinbrug er vist i tabel 2.

Tabel 2 angina -frekvens og nitroglycerinbrug (CARISA)

Tolerance over for Ranexa udviklede sig ikke efter 12 ugers terapi. Rebound -stigninger i angina målt ved træningsvarighed er ikke observeret efter pludselig seponering af Ranexa.

Ranexa has been evaluated in patients with chronic angina who remained symptomatic despite treatment with the maximum dose of an antianginal agent. In the ERICA (Efficacy of Ranolazine In Chronic Angina) trial 565 patients were rogomized to receive an initial dose of Ranexa 500 mg twice daily or placebo for 1 week followed by 6 weeks of treatment with Ranexa 1000 mg twice daily or placebo in addition to concomitant treatment with amlodipine 10 mg once daily. In addition 45% of the study population also received long-acting nitrates. Sublingual nitrates were used as needed to treat angina episodes. Results are shown in Table 3. Statistically significant decreases in angina attack frequency (p=0.028) og nitroglycerin use (p=0.014) were observed with Ranexa compared to placebo. These treatment effects appeared consistent across age og use of long-acting nitrates.

Tabel 3 angina -frekvens og nitroglycerinbrug (Erica)

Køn

Effekter på angina -frekvens og træningstolerance var betydeligt mindre hos kvinder end hos mænd. I Carisa var forbedringen i træningstolerance test (ETT) hos kvinder ca. 33% af det hos mænd på 1000 mg dosisniveauet to gange dagligt. I Erica, hvor det primære slutpunkt var angina -angrebsfrekvens, var den gennemsnitlige reduktion i ugentlige angina -angreb 0,3 for kvinder og 1,3 for mænd.

Race

Der var utilstrækkeligt antal ikke-kaukasiske patienter til at give mulighed for analyser af effektivitet eller sikkerhed ved racemæssig undergruppe.

Manglende fordel ved akut koronarsyndrom

I et stort (n = 6560) placebo-kontrolleret forsøg (Merlin-timi 36) Hos patienter med akut koronarsyndrom var der ingen fordel vist ved udfaldsmålinger. Undersøgelsen er imidlertid noget betryggende med hensyn til proarrytmiske risici, da ventrikulære arytmier var mindre almindelige på ranolazin [se Klinisk farmakologi ] Og der var ingen forskel mellem Ranexa og placebo i risikoen for dødelighed af al årsagen (relativ risiko ranolazin: placebo 0,99 med en øvre 95% konfidensgrænse på 1,22).

Patientinformation til Ranexa

Ranexa ^®
(RAH NEX AH)
(ranolazine) tabletter med udvidet frigivelse
Doseringsstyrker:
500 mg tablets
1000 mg tablets

Læs denne patientinformation, før du begynder at tage Ranexa, og hver gang du får en påfyldning. Der kan være nye oplysninger. Disse oplysninger indtager ikke stedet for at tale med din læge om din medicinske tilstand eller behandling.

Hvad er Ranexa?

Hvilke milligram kommer cialis ind

Ranexa is a prescription medicine used to treat angina that keeps coming back (chronic angina).

Ranexa may be used with other medicines that are used for heart problems og blood pressure control.

Det vides ikke, om Ranexa er sikker og effektiv hos børn.

Hvem skal ikke tage Ranexa?

Tag ikke ranexa, hvis:

• Du tager et af følgende medicin:
  • Til svampinfektion: Ketoconazol (Nizoral ^® ) itraconazol (Sporanox ^® Onmeltm)
  • Til infektion: Clarithromycin (Biaxin ^® )
  • Til depression: Nefazodon
  • For HIV: Nelfinavir (Viracept ^® ) Ritonavir (Norvir ^® ) Lopinavir og Ritonavir (Kaletra ^® ) Indinavir (Crixivan ^® ) saquinavir (INVIRASE ^® )
  • Til tuberkulose (TB): rifampin (rifadin ^® ) Rifabutin (mycobutin ^® ) Rifapentine (Priest ^® )
  • For anfald: Phenobarbital phenytoin (Phenytek ^® Dantin ^® Dantin125 ^® ) carbamazepin (Tegretol ^® )
  • St. John's Word (Hypericum perforatum)
• Du har ardannelse (cirrhose) af din lever

Hvad skal jeg fortælle min læge, før jeg tager Ranexa?

Før du tager Ranexa, fortæl din læge, hvis du:

• Har eller har en familiehistorie med et hjerteproblem kaldet 'QT -forlængelse' eller 'Long Qt -syndrom'.
• har leverproblemer.
• har nyreproblemer.
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Det vides ikke, om Ranexa vil skade din ufødte baby.
• er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om Ranexa passerer ind i din modermælk. Du og din læge skal beslutte, om du vil amme.

Fortæl din læge om alle de medicin, du tager inklusive alle receptpligtige og receptpligtige medicin vitaminer og urtetilskud. Ranexa kan påvirke den måde, andre medicin fungerer på, og andre lægemidler kan påvirke, hvordan Ranexa fungerer.

Fortæl din læge, hvis du tager medicin:

• til dit hjerte
• til kolesterol
• til diabetes
• til infektion
• til svamp
• til transplantation
• Til kvalme og opkast på grund af kræftbehandlinger
• for mentale problemer

Kend de medicin, du tager. Opbevar en liste over dem for at vise din læge eller farmaceut, når du får en ny medicin.

Hvordan skal jeg tage Ranexa?

• Tag Ranexa nøjagtigt, som din læge fortæller dig.
• Din læge vil fortælle dig, hvor meget Ranexa skal tage, og hvornår du skal tage det.
• Skift ikke din dosis, medmindre din læge beder dig om det.
• Fortæl din læge, hvis du stadig har symptomer på angina efter start af Ranexa.
• Tag Ranexa gennem munden med eller uden mad.
• Sluk ranexa -tabletterne hele. Knus ikke pause eller tygg Ranexa -tabletter, før du sluger.
• Hvis du går glip af en dosis af Ranexa, skal du vente med at tage den næste dosis af Ranexa på dit almindelige tidspunkt. Gør ikke op for den ubesvarede dosis. Tag ikke mere end 1 dosis ad gangen.
• Hvis du tager for meget Ranexa, skal du ringe til din læge eller gå til den nærmeste akuttrum med det samme.

Hvad skal jeg undgå, mens jeg tager Ranexa?

• Grapefrugt og grapefrugtjuice. Begræns produkter, der har grapefrugt i dem. De kan få dine blodniveauer af Ranexa til at stige.
• Ranexa can cause svimmelhed Lightheadedness or besvimende . Hvis du har disse symptomer, skal du ikke køre en bilbrugsmaskiner eller gøre noget, der har brug for dig for at være opmærksom.

Hvad er de mulige bivirkninger af Ranexa?

Ranexa may cause serious side effects including:

• Ændringer i det elektriske aktivitet i dit hjerte kaldet QT -forlængelse. Din læge kan tjekke dit hjertes elektriske aktivitet med et EKG. Fortæl din læge med det samme, hvis du føler dig svag fyr eller føler dit hjerte slå uregelmæssigt eller hurtigt, mens du tager Ranexa. Dette kan være symptomer relateret til QT -forlængelse.
• Nyresvigt hos mennesker, der allerede har alvorlige nyreproblemer. Din læge skal muligvis lave test for at kontrollere, hvordan dine nyrer fungerer.

De mest almindelige bivirkninger af ranexa inkluderer:

• svimmelhed
• hovedpine
• forstoppelse
• kvalme

Fortæl din læge, hvis du har nogen bivirkning, der generer dig eller ikke forsvinder.

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Ranexa. For mere information spørg din læge eller farmaceut.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare Ranexa?

Opbevar Ranexa -tabletter ved stuetemperatur mellem 59 ° til 86 ° F (15 ° til 30 ° C).

Hold Ranexa og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om Ranexa.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i patientinformationen. Brug ikke Ranexa til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Ranexa til andre mennesker, selvom de har den samme betingelse, som du har. Det kan skade dem.

Patientinformationen opsummerer de vigtigste oplysninger om Ranexa. Hvis du gerne vil have flere oplysninger, skal du tale med din læge. Du kan bede din farmaceut eller læge om information om Ranexa, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

For mere information gå til www.ranexa.com eller ring til Gilead Sciences Inc. på 1-800445-3235.

Hvad er kronisk angina?

Kronisk angina betyder smerte eller ubehag i brystkæbernes skulderrygg eller arm, der fortsætter med at komme tilbage. Der er andre mulige tegn og symptomer på angina inklusive åndenød. Angina tændes normalt, når du er aktiv eller under stress. Kronisk angina er et symptom på et hjerteproblem kaldet koronar hjertesygdom (CHD), også kendt som koronar arteriesygdom (CAD). Når du har CHD, bliver blodkarene i dit hjerte stive og smalle. Oxygenrigt blod kan ikke nå din hjertemuskel let. Angina tændes, når for lidt ilt når din hjertemuskel.

Hvad er ingredienserne i Ranexa?

Aktiv ingrediens: Ranolazine

Inaktive ingredienser:

500 mg tablet: Carnauba Wax Hypromellose Magnesium Stearat Methacrylic Acid Copolymer (Type C) Mikrokrystallinsk cellulosepolyethylenglycol natriumhydroxid -titandioxid polyvinylalkohol talkum i jernoxidgul og jernoxidrød.

1000 mg tablet: Carnauba voks hypromellosemagnesiumstearatmethacrylsyre -copolymer (type C) Mikrokrystallinsk cellulosepolyethylenglycol -natriumhydroxid -titandioxid -lactose monohydrattriacetin og jernoxid gul.

Denne patientinformation er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.