Terrestrisk

Beskrivelse for Zemaira

Zemaira er en steril hvid lyofiliseret fremstilling af oprenset alpha1-proteinaseinhibitor (human) (A1-PI), også kendt som alpha1-antitrypsin, der skal rekonstitueres og administreres af den intravenøse rute. Den specifikke aktivitet af Zemaira er ≥ 0,7 mg funktionel A1-PI pr. Milligram total protein. Renheden (total A1-PI/total protein) er ≥ 90% A1-PI. Hvert hætteglas indeholder ca. 1000 mg funktionelt aktiv A1-PI. Det målte beløb pr. Hætteglas af funktionelt aktiv A1-PI som bestemt af dens kapacitet til at neutralisere human neutrofil elastase (NE) udskrives på hætteglas etiket og karton. Efter rekonstitution med 20 ml sterilt vand til injektion USP indeholder Zemaira -opløsningen 73 til 89 mM natrium 33 til 42 mM chlorid 15 til 20 mM phosphat og 121 til 168 mM mannitol. Hydrochlorsyre og/eller natriumhydroxid kan være tilsat for at justere pH. Zemaira indeholder ingen konserveringsmiddel.

Alt plasma, der anvendes til fremstilling af Zemaira, opnås fra amerikanske donorer og testes ved hjælp af serologiske assays til HBsAg og antistoffer til HIV-½ og HCV. Plasmaet testes med nukleinsyretest (NAT) for HBV HCV HIV-1 og HAV og viser sig at være ikke-reaktiv (negativ). Plasmaet testes også af NAT for B19V. Kun plasma, der passerede virusscreening, bruges til produktion. Grænsen for B19V i fraktioneringspuljen er ≤ 10 ⁴ Internationale enheder på B19V pr. Ml.

Zemaira er fremstillet af store puljer af humant plasma ved kold ethanolfraktionering i henhold til en modificeret COHN -proces efterfulgt af yderligere oprensningstrin. Fremstillingsprocessen inkluderer to virusafstandstrin: varmebehandling ved 60 ° C i 10 timer i en vandig opløsning med stabilisatorer; og nanofiltrering. Disse virusafstandstrin er valideret i en række af In vitro Eksperimenter for deres evne til at inaktivere/ fjerne både indhyllede og ikke-indhyllede vira. Tabel 5 viser virusafstandskapaciteten for Zemaira -fremstillingsprocessen udtrykt som gennemsnitlig log ₁₀ Reduktionsfaktor.

Tabel 5: Kumulativ (log10) Virus Inaktivering/fjernelse i Zemaira

Bruger til Zemaira

Zemaira er en alfa ₁ -proteinaseinhibitor (a ₁ -Pi) angivet til kronisk forøgelse og vedligeholdelsesbehandling hos voksne med en ₁ -PI -mangel og klinisk bevis for emfysem.

Zemaira øger antigen og funktionel (anti -neutrofil elastase -kapacitet [ANEC]) serumniveauer og lungepitelforingsvæske (ELF) niveauer af A - PI.

Kliniske data, der demonstrerer de langsigtede virkninger af kronisk forstørrelsesbehandling af individer med Zemaira, er ikke tilgængelige.

Effekten af ​​forstørrelsesbehandling med Zemaira eller nogen a ₁ -PI -produkt på lungeforværringer og på udviklingen af ​​emfysem i en ₁ -PI -mangel er ikke påvist i randomiserede kontrollerede kliniske studier.

Zemaira er ikke indikeret som terapi for patienter med lungesygdomme, hvor alvorlig a ₁ -PI -mangel er ikke etableret.

Dosering til Zemaira

Til intravenøs brug efter rekonstitution kun.

Den anbefalede dosis af zemaira er 60 mg/kg kropsvægt administreret en gang ugentligt. Dosis i områder, der bruger effektivitet, er ikke blevet udført med Zemaira eller nogen a a a ₁ -PI -produkt.

Forberedelse og rekonstitution

• Kontroller udløbsdatoen på hætteglas etiket og karton. Brug ikke Zemaira efter udløbsdatoen.
• Rekonstitueret inden brug i henhold til nedenstående instruktioner.
• Rekonstitueret Zemaira ved hjælp af aseptisk teknik til at opretholde produktsterilitet.
• Den samlede rekonstitutionstid for et 1G -hætteglas skal opnås inden for 5 minutter.
• Den samlede rekonstitutionstid for et 4G eller 5G hætteglas skal opnås inden for 10 minutter.
• Undersøg den rekonstituerede løsning inden administration. Løsningen skal være klar farveløs til lidt gul og fri for synlige partikler.
• Rekonstitueret Zemaira kan opbevares ved stuetemperatur. Frys ikke den rekonstituerede løsning.

Følg nedenstående trin til forberedelse og rekonstitution af Zemaira:

Bemærk: Sørg for, at alt vand er overført til Zemaira -hætteglasset.

Kasser det sterile vand til injektionshætteglas med hele overførselssættet.

1. Sørg for, at Zemaira Vial og sterilt vand til injektionshætteglas er ved stuetemperatur.
2. Fjern plastikflip-tophætten fra det sterile vand til injektionshætteglas.
3. Tør gummiproppen af ​​det sterile vand til injektionshætteglas med antiseptisk opløsning og lad det tørre.
4. Åbn mix2vial ^® Filteroverførsel indstillet ved at skrælle låget ud (fig. 1). Fjern ikke overførselssættet fra blisterpakken.
5. Placer det sterile vand til injektionshætteglas på en jævn ren overflade og hold hætteglasset tæt. Tag overførselsindstillingen sammen med blisterpakken, og gennembor det sterile vand til injektionshætteglas med blå Tip af overførselssættet (fig. 2).
6. Fjern blisterpakken forsigtigt fra overførslen, der er indstillet ved at holde ved kanten og trække lodret opad. Sørg for, at du kun trækker blisterpakken væk og ikke overførselssættet (fig. 3).
7. Fjern plastikflip-tophætten fra Zemaira-hætteglasset.
8. Tør gummiproppen i Zemaira -hætteglasset med antiseptisk opløsning og lad det tørre.
9. Placer Zemaira -hætteglasset på en jævn og fast overflade. Inverter det sterile vand til injektionshætteglas med overførselssættet fastgjort og lodret gennembore Zemaira -hætteglasset med klar Tip af overførselssættet (fig. 4). Det sterile vand til injektion flyder automatisk ind i Zemaira -hætteglasset.
10. Følg trin nedenfor for at fjerne hele overførselssæt fra Zemaira Vial:
    • Med en hånd tæt forstå det Zemaira -hætteglas som vist i fig. 5.
    • Med den anden hånd tæt forstå sterilt vand til injektionshætteglas og blå overførselssæt.
    • Bøje Hele overførselssættet til siden, indtil det kobles fra Zemaira -hætteglasset (fig. 5).
11. Svirre forsigtigt Zemaira -hætteglasset, indtil pulveret er helt opløst (fig. 6). Ryst ikke. Pas på ikke at røre ved gummihætteglasset.

Hvis der er behov for mere end 1 hætteglas af Zemaira for at opnå den krævede dosisanvendelse aseptisk teknik til at overføre den rekonstituerede opløsning fra hætteglassene til administrationsbeholderen (f.eks. Tom intravenøs taske eller glasflaske).

Administration

Kun til intravenøs brug.

• Bland ikke Zemaira med andre medicinske produkter; Administrer Zemaira gennem en separat dedikeret infusionslinje.
• Udfør en visuel inspektion af den rekonstituerede løsning. Løsningen skal være klar farveløs til lidt gul og fri for synlige partikler.
• Administrer ved stuetemperatur inden for 3 timer efter rekonstitution.
• Filtrer den rekonstituerede løsning under administration. For at sikre korrekt filtrering af Zemaira skal du bruge et intravenøst ​​administrationssæt med et passende 5 mikron infusionsfilter (ikke leveret).
• Administrer zemaira intravenøst ​​med en hastighed på ca. 0,08 ml/kg/min som bestemt af patientens respons og komfort. Den anbefalede dosering på 60 mg/kg kropsvægt tager cirka 15 minutter at tilføre.
• Overvåg nøje infusionshastigheden og patientens kliniske tilstand inklusive vitale tegn gennem infusionen. Langsom eller stop infusionen, hvis der opstår bivirkninger. Hvis symptomerne straks falder, kan infusionen genoptages med en lavere hastighed, der er behagelig for patienten.
• Zemaira er kun til engangsbrug. Efter administration kasserer enhver ubrugt løsning og alt administrationsudstyr på en passende måde i henhold til lokale krav.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Zemaira leveres i et engangshætteglas, der indeholder ca. 1000 mg 4000 mg eller 5000 mg funktionelt aktivt a ₁ -PI som en hvid til off-white lyofiliseret pulver til rekonstitution med 20 ml 76 ml eller 95 ml sterilt vand til injektion USP. Mængden af ​​funktionel a ₁ -PI er trykt på hætteglas etiket og karton.

Terrestrisk leveres i en enkelt brugshætteglas, der indeholder mængden af ​​funktionelt aktiv a ₁ -PI trykt på hætteglas etiket og karton.

Produktpræsentationerne inkluderer en pakkeindsats og følgende komponenter. Ikke lavet med naturgummi latex.

Opbevaring og håndtering

• Når den opbevares op til 25 ° C (77 ° F) er Zemaira stabil i den periode, der er angivet med udløbsdatoen på dens hætteglas etiket og karton.
• Undgå frysning, der kan skade det fortyndingsmæt.

Fremstillet af: CSL Behring LLC Kankakee IL 60901 USA. Revideret: April 2019

Bivirkninger for Zemaira

De mest almindelige bivirkninger (ARS), der forekommer i mindst 5% af forsøgspersoner, der modtog Zemaira i alle kliniske forsøg før licensur, var hovedpine bihulebetændelse øvre luftvejsinfektionsbronkitis astheni hoste øget feberinjektionsstedets blødning af blødning af feber-injektionsstedet.

Alvorlige bivirkninger, der blev identificeret under brug af postmarketing, var overfølsomhedsreaktioner [se Advarsler og forholdsregler ].

I forsøg på licensure forsøgsjusteret forekomst (EAIR) af alvorlige forværringer af kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) blandt personer var højere under den hurtige forlængelsesforsøg sammenlignet med den hastighed, der blev observeret under den foregående hurtige forsøg [se Kliniske forsøg oplever ].

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddelprodukt, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de hastigheder, der er observeret i klinisk praksis.

Følgende kliniske forsøg blev udført med Zemaira:

• Kontrolleret dobbeltblind forsøg hos 44 individer, der modtog en ugentlig 60 mg/kg kropsvægt dosis af enten Zemaira (30 personer) eller prolastin ^® (En kommercielt tilgængelig alfa ₁ -Proteinaseinhibitor [Human] -produkt) (14 forsøgspersoner) i 10 uger efterfulgt af en open-label-fase, hvor 43 forsøgspersoner modtog Zemaira ugentligt i 14 uger;
• Open-label-forsøg hos 9 personer, der modtog en ugentlig 60 mg/kg kropsvægtdosis af Zemaira i 26 uger efterfulgt af en 7-ugers til 22-ugers forlængelse;
• Crossover-dobbeltblind forsøg hos 18 forsøgspersoner, der modtog en enkelt 60 mg/kg dosis af zemaira og en enkelt 60 mg/kg dosis prolastin;
• Open-label-forsøg med 19 forsøgspersoner, der modtog en enkelt 15 mg/kg (2 personer) 30 mg/kg (5 personer) 60 mg/kg (6 individer) eller 120 mg/kg (6 individer) dosis af zemaira; og
• Post-licensure randomiserede placebokontrolleret forsøg med forstørrelsesbehandling i alfa-1 proteaseinhibitormangel (hurtig) i 180 personer, der modtog en ugentlig 60 mg/kg kropsvægt dosis af enten Zemaira (93 personer) eller placebo (87 individer) i 24 måneder (omtalt som år 1 og 2 i tabel 3).
• Post-licensure open-label-udvidelse af den hurtige forsøg, der involverede 140 forsøgspersoner, der havde afsluttet blindet behandling med Zemaira eller placebo i 24 måneder i den hurtige forsøg, og som gik ind i udvidelsesforsøget og modtog open-label Zemaira i op til yderligere 24 måneder (benævnt år 3 og 4 i tabel 3).

Tabel 1 opsummerer ARS udtrykt som begivenheder pr. Subemiser og det tilsvarende antal AR'er pr. Infusion udtrykt som % af alle infusioner for hver behandling i kliniske forsøg på licensure forsøg med Zemaira.

Tabel 1. Samlede bivirkninger (ARS) og seriøse ARS

Tabel 2 opsummerer ARS, der forekommer hos 5 % eller mere (> 3) forsøgspersoner, der er udtrykt som begivenheder pr. Subjekter og det tilsvarende antal AR'er pr. Infusion udtrykt som % af alle infusioner for hver behandling i kliniske forsøg med Zemaira.

Tabel 2. Bivirkninger, der forekommer i ≥5% af forsøgspersoner

Diffus interstitiel lungesygdom blev bemærket på en rutinemæssig røntgenbillede af et emne i uge 24. Årsag kunne ikke bestemmes.

Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOLS) forværring

I en retrospektiv analyse i løbet af den 10-ugers blindede del af det 24-ugers kliniske forsøg 6 forsøgspersoner (20%) af de 30 behandlede med Zemaira havde i alt 7 forværringer af deres kroniske obstruktive lungesygdom (KOL). Ni forsøgspersoner (64%) af de 14 behandlede med Prolastin havde i alt 11 forværringer af deres KOL. Den observerede forskel mellem grupper var 44% (95% konfidensinterval [CI] fra 8% til 70%). I hele den 24-ugers behandlingsperiode for de 30 forsøgspersoner i Zemaira-behandlingsgruppen 7-forsøgspersoner (23%) havde i alt 11 forværringer af deres KOL.

I den hurtige undersøgelse blev der rapporteret om 25 alvorlige forværringer af KOLS i 15 Zemaira-forsøgspersoner mod 17 sådanne begivenheder i 9 placebo-forsøgspersoner svarende til satser på 0,146 forværringer pr. Subemisår med Zemaira og 0,115 forværringer pr. Substito med placebo (forhold Zemaira: placebo [95% konfidensinterval]: 1,256 [0,457-3.454].

Personer, der blev randomiseret til Zemaira i den 2-årige hurtig retssag, der derefter gik ind og modtog open-label Zemaira i den 2 år hurtige udvidelsesforsøg, var i gruppen 'tidlig start'. Personer, der blev randomiseret til placebo i den 2-årige hurtige retssag, der derefter gik ind og modtog OpenLabel Zemaira i den 2-årige Rapid Extension Trial var i gruppen 'forsinket start'. Under det hurtige forlængelsesforsøg blev der rapporteret om alvorlige forværringer af KOLS på 19 forsøgspersoner (25%) i den tidlige startgruppe svarende til en sats på 0,25 forværringer pr. Emneår. Til sammenligning blev der rapporteret om 20 alvorlige forværringer hos 11 forsøgspersoner (17%) i den forsinkede startgruppe svarende til hastigheder på 0,16 forværringer pr. Emneår (forholdet tidligt: ​​forsinket [95% konfidensinterval]: 1,58 [0,68-3,66] tabel 3). Blandt de tidlige startpersoner, der indtastede den hurtige udvidelsesforsøg (n = 76), var eksponeringsjusteret forekomst af alvorlige forværringer under Rapid Extension-forsøget (år 3-4) 0,25 sammenlignet med 0,12 for disse forsøgspersoner under den tidligere hurtige forsøg (år 1-2) (Ratio Rapid Extension: Rapid: 2,10 [95% konfidensinterval: 1,21-3,67]). Blandt de forsinkede startpersoner, der indtastede Rapid Extension-forsøget (n = 64), var eksponeringsjusteret forekomst af alvorlige forværringer under Rapid Extension-forsøget (år 3-4) 0,16 sammenlignet med 0,10 for disse forsøgspersoner under den tidligere hurtige forsøg (år 1-2) (forholdet Rapid Extension: Rapid: 1,56 [95% konfidensinterval: 0,80-3,03]).

Tabel 3. Sammenligning af eksponeringsjusterede forekomst (EAIR) for alvorlige KOLS-forværringer, der forekommer i den hurtige undersøgelse mellem Zemaira og placebo-emner og i de hurtige udvidelsesundersøgelser mellem tidlige start- og forsinkede startpersoner

I det 24-ugers dobbeltblinde forsøg blev Zemaira-behandlede forsøgspersoner testet for HAV HBV HCV HIV og parvovirus B19 (B19V), og der blev ikke observeret noget bevis for virusoverførsel.

Anusol HC 1 over disk

Immunogenicitet

Som med alle terapeutiske proteiner er der potentiale for immunogenicitet. Ingen anti-A ₁ PI -antistoffer er blevet påvist i kliniske forsøg med Zemaira. Påvisningen af ​​antistofdannelse er meget afhængig af følsomheden og specificiteten af ​​assayet. Derudover kan den observerede forekomst af antistof (inklusive neutraliserende antistof) positivitet i et assay påvirkes af adskillige faktorer, herunder assaymetodologi Prøvehåndteringstidspunkt for prøveopsamling Samtidig medicin og underliggende sygdom. Af disse grunde kan sammenligning af forekomsten af ​​antistoffer med Zemaira med forekomsten af ​​antistoffer mod andre produkter være vildledende.

Oplevelse af postmarketing

Fordi postmarketing rapportering af bivirkninger er frivillig, og fra en population af usikker størrelse er det ikke altid muligt at pålideligt estimere hyppigheden af ​​disse reaktioner eller etablere et årsagsforhold til produkteksponering.

Tabel 4 viser ARS, der er identificeret under postmarketing brug af Zemaira. Denne liste inkluderer ikke reaktioner, der allerede er rapporteret i kliniske forsøg med Zemaira [se Kliniske forsøg oplever ].

Tabel 4. ARS rapporteret i løbet af postmarketing af Zemaira

Lægemiddelinteraktioner for Zemaira

Ingen oplysninger leveret

Advarsler for Zemaira

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Zemaira

Overfølsomhed over for andre a ₁ -PI -produkter

Observer eventuelle tegn på overfølsomhed, såsom takykardi hypotension forvirring synkope iltforbrug falder og pharyngeal ødemer, når man administrerer zemaira til patienter med kendt overfølsomhed over for et A A A ₁ -PI -produkt. If anaphylactic or severe anaphylactoid reactions occur discontinue the infusion immediately. Have epinephrine and other appropriate supportive therapy available for the treatment of any acute anaphylactic or anaphylactoid reaction.

Overfølsomhed over for IGA

Terrestrisk may contain trace amounts of IgA. Patients with selective or severe IgA deficiency can develop antibodies to IgA and therefore have a greater risk of developing potentially severe hypersensitivity and anaphylactic reactions. If anaphylactic or severe anaphylactoid reactions occur discontinue the infusion immediately. Have epinephrine and other appropriate supportive therapy available for the treatment of any acute anaphylactic or anaphylactoid reaction. Terrestrisk is contraindicated in IgA-deficient patients with antibodies against IgA due to the risk of severe hypersensitivity.

Transmissible infektionsmidler

Fordi Zemaira er lavet af humant blod, kan det have en risiko for at overføre infektionsmidler, f.eks. Viraer Variant Creutzfeldt-Jakob Disease (VCJD) Agent og teoretisk Creutzfeldt-Jakob Disease (CJD) Agent. Risikoen for transmission af infektionsmiddel er blevet reduceret ved screening af plasmadonorer for forudgående eksponering for visse vira -test for tilstedeværelsen af ​​visse aktuelle virusinfektioner og inklusive virusinaktivering/fjernelse af trin i fremstillingsprocessen for Zemaira [se BESKRIVELSE ]. Despite these measures Terrestrisk like other products made from human blood may still potentially contain human pathogenic agents including those not yet known or identified. Thus the risk of transmission of infectious agents cannot be totally eliminated.

Alle infektioner, som en læge menes for at være blevet overført af dette produkt, skal rapporteres af lægen eller anden sundhedsudbyder til CSL Behring Pharmacovigilance Department på 1-866-915-6958 eller FDA på 1-800-FDA-1088 eller www.fda.gov/medwatch.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Langtidsundersøgelser hos dyr til evaluering af carcinogenese mutagenese eller forringelse af fertiliteten er ikke blevet udført.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Der er ikke udført nogen dyreproduktionsundersøgelser med Zemaira, og dens sikkerhed til brug i menneskelig graviditet er ikke blevet fastlagt i kontrollerede kliniske forsøg. Siden alfa ₁ -Proteinaseinhibitor er et endogent humant protein Det betragtes som usandsynligt, at Zemaira vil forårsage skade på fosteret, når det gives i anbefalede doser. Zemaira skal dog gives med forsigtighed til gravide kvinder. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekt og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen oplysninger om udskillelse af Zemaira i human mælk effekten på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for Zemaira og eventuelle bivirkninger på det ammede spædbarn fra Zemaira eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet i den pædiatriske befolkning er ikke fastlagt.

Geriatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Zemaira i den geriatriske befolkning er ikke blevet fastlagt på grund af et utilstrækkeligt antal individer.

Overdoseringsoplysninger til Zemaira

Ingen oplysninger leveret

Kontraindikationer for Zemaira

• Terrestrisk is contraindicated in patients with a history of anaphylaxis or severe systemic reactions to Terrestrisk or A ₁ -PI -protein.
• Terrestrisk is contraindicated in immunoglobulin A (IgA)-deficient patients with antibodies against IgA due to the risk of severe hypersensitivity [se Advarsler og forholdsregler ].

Klinisk farmakologi for Zemaira

Handlingsmekanisme

A ₁ -PI-mangel er en kronisk arvelig autosomal co-dominerende lidelse, der normalt er dødelig i dens alvorlige form. Lave blodniveauer af en ₁ -PI (dvs. under 11 μm) er oftest forbundet med progressivt alvorligt emfysem, der bliver klinisk synligt af det tredje til fjerde årti af livet. Derudover pisz -individer, hvis serum a ₁ -PI -niveauer spænder fra ca. 9 til 23 μm anses for at have en moderat øget risiko for at udvikle emfysem uanset om deres serum a ₁ -PI -niveauer er over eller under 11 μm. ² Ikke alle individer med alvorlige genetiske varianter af en ₁ -PI -mangel har emfysem. Augmentationsterapi med alfa ₁ -Proteinaseinhibitor (human) er kun indikeret hos patienter med alvorlig medfødt a ₁ -PI -mangel, der klinisk har tydeligt emfysem. En registreringsdatabaseundersøgelse viste 54% af en ₁ -PI mangelfulde emner havde emfysem. ³ En anden registreringsdatabaseundersøgelse viste 72% af en ₁ -PI mangelfulde personer havde lungesymptomer. ⁴ Rygning er en vigtig risikofaktor for udvikling af emfysem hos patienter med en ₁ -PI -mangel.

Ca. 100 genetiske varianter af en ₁ -PI -mangel kan identificeres elektroforetisk, hvoraf kun nogle er forbundet med den kliniske sygdom. ⁵⁶

Femoghalvfems procent af klinisk symptomatisk a ₁ -PI -mangelfulde individer er af den alvorlige pizzfænotype. Op til 39% af en ₁ -PI -mangelfulde patienter kan have en astmatisk komponent til deres lungesygdom, som det fremgår af symptomer og/eller bronchial hyperreaktivitet. ³ Lungeinfektioner inklusive lungebetændelse og akut bronkitis er almindelige i en ₁ -PI mangelfulde patienter og bidrager væsentligt til sygdommens sygelighed.

hoteller i vancouver, britisk columbia

At øge niveauerne af funktionel proteaseinhibitor ved intravenøs infusion er en tilgang til terapi for patienter med en ₁ -PI -mangel. However the efficacy of augmentation therapy in affecting the progression of Emfysem has not been demonstrated in randomized controlled clinical studies. The intended theoretical goal is to provide protection to the lower respiratory tract by correcting the imbalance between NE and protease inhibitors. Whether augmentation therapy with Terrestrisk or any A ₁ -PI -produkt beskytter faktisk den nedre luftvej mod progressive emfysematiske ændringer er ikke blevet evalueret. Personer med endogene niveauer af en ₁ -PI under 11 μm i generel manifesterer en signifikant øget risiko for udvikling af emfysem over den generelle befolkningsbaggrundsrisiko. ⁶⁷⁸⁹ Selvom vedligeholdelsen af ​​blodserumniveauer af en ₁ -PI (antigenisk målt) over 11 μm er historisk blevet postuleret for at give terapeutisk relevant anti-neutrofil elastasebeskyttelse ¹⁰ Dette er ikke bevist. Personer med svær a ₁ -PI -mangel har vist sig at have øget neutrofile og NE -koncentrationer i lungepitelforingsvæske sammenlignet med normale PIMM -individer og nogle Pisz -individer med en ₁ -Pi over 11 μm har emfysem tilskrives en ₁ -PI -mangel. ² Disse observationer understreger usikkerheden omkring det passende terapeutiske målserumniveau for et ₁ -PI under forstørrelsesbehandling.

Pulmonal sygdom er især emfysem den hyppigste manifestation af en ₁ -PI -mangel. ⁶ Patogenesen af ​​emfysem forstås at udvikle sig som beskrevet i modellen 'Protease-Antiprotease ubalance'. EN ₁ -PI forstås nu for at være den primære antiprotase i den nedre luftvej, hvor den hæmmer NE. ¹¹ Normale sunde individer producerer tilstrækkelig en ₁ -PI for at kontrollere NE produceret af aktiverede neutrofiler og er således i stand til at forhindre upassende proteolyse af lungevæv med NE. Betingelser, der øger neutrofil akkumulering og aktivering i lungen, såsom luftvejsinfektion og rygning, vil igen øge niveauerne af NE. Dog individer, der er alvorligt mangelfulde i endogen A ₁ -PI er ikke i stand til at opretholde et passende antiprotase -forsvar og er derved underlagt hurtigere proteolyse af de alveolære vægge, der fører til kronisk lungesygdom. Zemaira fungerer som en ₁ -PI Augmentation Therapy i denne patientpopulation, der virker for at øge og opretholde serumniveauer og ELF -niveauer af A ₁ -Pi.

Farmakodynamik

Ugentlige gentagne infusioner af en ₁ -Pi i en dosis på 60 mg/kg fører til serum a ₁ -PI -niveauer over den historiske målgrænse på 11 μm.

Den kliniske fordel ved de øgede blodniveauer i en ₁ -Pi ved den anbefalede dosis er ikke etableret for nogen a ₁ -PI -produkt.

Farmakokinetik

En dobbeltblind randomiseret aktivstyret crossover-farmakokinetisk undersøgelse blev udført hos 13 mænd og 5 hunner med en ₁ -PI -mangel i alderen fra 36 til 66 år. Ni forsøgspersoner modtog en enkelt 60 mg/kg dosis af zemaira efterfulgt af prolastin, og 9 forsøgspersoner modtog prolastin efterfulgt af en enkelt 60 mg/kg dosis Zemaira med en udvaskningsperiode på 35 dage mellem doser. I alt 13 efterinfusionsserumprøver blev taget på forskellige tidspunkter op til dag 21. Tabel 6 viser gennemsnitsresultaterne for Zemaira-farmakokinetiske parametre.

Tabel 6. Farmakokinetiske parametre for antigenisk a ₁ -PI i 18 forsøgspersoner efter en enkelt 60 mg/kg dosis Zemaira

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

I en sikkerhedsfarmakologiske undersøgelse blev hunde administreret en intravenøs dosis af zemaira på 60 eller 240 mg/kg. Ved den kliniske dosis på 60 mg/kg blev der ingen ændringer i kardiovaskulære og respiratoriske parametre eller målt hæmatologi -blodkemi eller elektrolytparametre tilskrevet administrationen af ​​Zemaira. Et mindre kortvarigt fald i lårbensresistens og stigning i blodgennemstrømningen blev observeret efter administration af 240 mg/kg dosis.

I enkeltdosisundersøgelser blev mus og rotter administreret en 0 60 240 eller 600 mg/kg intravenøs dosis af Zemaira og observeret to gange dagligt i 15 dage.

Ingen tegn på toksicitet blev observeret op til 240 mg/kg. Forbigående tegn på nød blev observeret hos hanmus og hos han- og hunrotter efter administration af den højeste dosis (600 mg/kg).

I gentagelsesdosis toksicitetsundersøgelser modtog rotter og kaniner 0 60 eller 240 mg/kg intravenøse doser af Zemaira en gang dagligt i 5 på hinanden følgende dage. Ingen behandlingsrelaterede effekter på kliniske tegn på kropsvægthæmatologi-koagulation eller urinalyse blev observeret hos rotter administreret op til 240 mg/kg. Ingen tegn på toksicitet blev observeret hos kaniner, der blev administreret 60 mg/kg. Ændringer i organvægte og minimal epidermal ulceration blev observeret hos kaniner, der blev administreret 240 mg/kg, men havde ingen kliniske effekter.

Den lokale tolerance af Zemaira blev evalueret hos kaniner efter intravenøs perivenøs og intraarteriel administration. Der blev ikke observeret nogen behandlingsrelaterede lokale bivirkninger.

Kliniske studier

Kliniske forsøg blev udført før-licens med Zemaira hos 89 forsøgspersoner (59 mænd og 30 hunner). Forsøgspersonerne varierede i alderen fra 29 til 68 år (median alder 49 år). Syvogtyve procent af de behandlede forsøgspersoner havde pizzfænotypen af ​​en ₁ -Pi -mangel og 3% havde m _Malton fænotype. Ved screening af serum a ₁ -PI -niveauer var mellem 3,2 og 10,1 μm (gennemsnit på 5,6 um). Formålet med de kliniske forsøg var at demonstrere, at Zemaira øger og opretholder serumniveauer af en ₁ -Pi over 11 μm (80 mg/dl) og øger en ₁ -PI -niveauer i ELF af den nedre lunge.

I et dobbeltblindt kontrolleret klinisk forsøg for at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​Zemaira 44 forsøgspersoner blev randomiseret til at modtage 60 mg/kg af enten Zemaira eller Prolastin en gang ugentligt i 10 uger. Efter 10 uger modtog forsøgspersoner i begge grupper Zemaira i yderligere 14 uger. Personer blev fulgt i alt 24 uger for at gennemføre sikkerhedsevalueringen [se Bivirkninger ]. The mean trough serum A ₁ -PI-niveauer ved stabil tilstand (uger 7-11) i de Zemaira-behandlede forsøgspersoner var statistisk ækvivalente med dem i de prolastin-behandlede forsøgspersoner inden for en række ± 3 um. Begge grupper blev opretholdt over 11 um. Gennemsnittet (rækkevidde og standardafvigelse [SD]) for den stabile statstrugede serumantigene a ₁ -PI-niveau for Zemaira-behandlede forsøgspersoner var 17,7 μm (område 13,9 til 23,2 SD 2,5) og for prolastin-behandlede forsøgspersoner var 19,1 μm (område 14,7 til 23,1 SD 2.2). Forskellen mellem Zemaira og Prolastin -grupperne blev ikke betragtet som klinisk signifikant og kan være relateret til den højere specifikke aktivitet af Zemaira.

I en undergruppe af forsøgspersoner, der er indskrevet i forsøget (10 Zemaira-behandlede forsøgspersoner og 5 prolastin-behandlede forsøgspersoner) blev bronchoalveolær skylning udført ved baseline og i uge 11. Fire a a a ₁ -PI -relaterede analytter i ELF blev målt: Antigen A ₁ -Pi a ₁ -Pi: ne komplekser gratis ne og funktionel a ₁ -Pi (ANEC). En blindet retrospektiv analyse, der reviderede de prospektivt etablerede acceptkriterier, viste, at ELF -niveauer af antigenisk a inden for hver behandlingsgruppe. ₁ -Pi og a ₁ -PI: NE -komplekser steg fra baseline til uge 11 (tabel 7). Gratis elastase var umådeligt lavt i alle prøver. ANEC-værdier efter behandling i ELF var ikke signifikant forskellige mellem de zemaira-behandlede og prolastin-behandlede forsøgspersoner (gennemsnit 1725 nm mod 1418 nm). Ingen konklusioner kan drages om ændringer af ANEC-værdier i ELF i forsøgsperioden, da basisværdier i de Zemaira-behandlede forsøgspersoner var uventet høje. Nej a ₁ -PI -analytter viste nogen klinisk signifikante forskelle mellem Zemaira- og Prolastin -behandlingsgrupperne.

Tabel 7. Ændring i ELF fra baseline til uge 11 i en undergruppeanalyse

Den kliniske effektivitet af Zemaira eller nogen a ₁ -PI -produkt til at påvirke forløbet af lungeemfysem eller lungeforværringer er ikke påvist i tilstrækkeligt drevet randomiserede kontrollerede kliniske forsøg.

Referencer

1. Anthonisen nr Connett Je Kiley JP et al. Effekter af rygningsintervention og brugen af ​​en inhaleret antikolinergisk bronchodilator og på tilbagegangen af ​​FEV ₁ - Lungeundersøgelsen. MENNESKER. 1994; 272 (19): 1497-1505.

er clindamycin godt for sinusinfektioner

2. Turino GM Barker af Brantly Ml et al. Kliniske træk hos individer med PI*SZ -fænotype af a -antitrypsinmangel. Jeg indånder crit af med. 1996; 154: 1718-1725.

3. Stoller JK Branty M et al. Dannelse og aktuelle resultater af et patientorganiseret registreringsdatabase for a -antitrypsin -mangel. Bryst. 2000; 118 (3): 843-848.

4. McEvaney Ng Stoller JK et al. Baseline -egenskaber for indskrivninger i National Heart Lung and Blood Institute -registeret for a -antitrypsin -mangel. Bryst. 1997; 111: 394-403.

5. Crystal RG. α ₁ -antitrypsinmangel Emfysem og leversygdom; genetisk grundlag og strategier for terapi. J Clin Invest . 1990; 85: 1343-1352.

6. Verdenssundhedsorganisation. Alpha-1-antitrypsinmangel; Rapport om et WHO -møde. Genève. 18-20 marts 1996.

7. Eriksson S. Pulmonal emfysem og alfa -antitrypsinmangel. ACTA Med Scand . 1964; 175 (2): 197-205.

8. Eriksson S. Studier i α ₁ -antitrypsinmangel. Acta Med Scan Suppl . 1965; 432: 1-85.

9. Gadek din Crystal Rg. α ₁ -antitrypsinmangel. In: Stanbury JB Wyngaarden JB Frederickson DS et al. eds. Det metaboliske grundlag for arvelig sygdom. 5. udg. New York NY: McGraw-Hill; 1983: 1450-1467.

10. American Thoracic Society. Retningslinjer for tilgangen til patienten med svær arvelig alfa-1-antitrypsinmangel. Am Rev Respir Dis . 1989; 140: 1494-1497.

11. Gadek Je Fells Ga Zimmerman Rl Rennard Si Crystal Rg. Antielastaser af de humane alveolære strukturer; Implikationer for proteaseantiprotease -teorien om emfysem. J Clin Invest . 1981; 68: 889-898.

Patientinformation til Zemaira

• Informer patienter om de tidlige tegn på overfølsomhedsreaktioner på Zemaira (inklusive elveblest generaliseret urticaria tæthed af brystdyspnøen vejrtrækningshypotension og anafylaksi). Rådgive patienter om at afbryde brugen af ​​Zemaira og kontakte deres læge og/eller søge øjeblikkelig akutpleje afhængigt af sværhedsgraden af ​​reaktionen, hvis disse symptomer forekommer [se Advarsler og forholdsregler ].
• Informer patienter om, at fordi Zemaira er lavet af humant blod, kan det have en risiko for at overføre infektionsmidler, f.eks. Viraer Variant Creutzfeldt-Jakob Disease (VCJD) Agent og teoretisk Creutzfeldt-Jakob Disease (CJD) Agent [Se Advarsler og forholdsregler ].
• Informer patienter om, at administration af Zemaira er blevet påvist at hæve plasmaniveauet for en ₁ -PI Men at virkningen af ​​denne forøgelse på hyppigheden af ​​lungeforværringer og på progressionshastigheden af ​​emfysem ikke er blevet fastlagt ved kliniske forsøg.
• Svimmelhed kan forekomme efter administration af Zemaira; Derfor skal patienter hvile et stykke tid umiddelbart efter en infusion.