Ztalma

Beskrivelse for Ztalmy

Ztalmy (ganaxolon) oral suspension indeholder ganaxolon A Neuroactive steroid gammaaminobutyric acid A (GABAA) receptor positiv modulator. Ganaxolon (1-[(3R 5S 8R 9S 10S 13S 14S 17S) -3-HYDROXY-3 10 13-trimethyl-1 2 4 5 6 7 8 9 11 12 14 15 16 17- Tetradecahydrocyclopenta [en] fenanthren-17-yl] ethanon) er en methyl-substitute (ved 3ß-placering Neurosteroid allopregnanolon Et derivat af progesteron. Dens empiriske formel er C ₂₂ H ₃₆ O ₂ og molekylvægten er 332,53 g/mol. Den kemiske struktur er:

Ganaxolon er et hvidt til off-white krystallinsk pulver, der kun findes i en krystalform og har lav vandig opløselighed.

Ztalmy er en oral suspension af ganaxolon. Hver ml oral suspension indeholder 50 mg ganaxolon. Inaktive ingredienser inkluderer kunstig kirsebærsmag citronsyre hypromellose methylparaben polyvinyl alkohol propylparaben oprenset vand simethicone emulsion natrium benzoat natrium citrat natrium lauryl sulfat og sugralose.

Bruger til Ztalmy

Ztalmy er indikeret til behandling af anfald forbundet med cyclinafhængig kinase-lignende 5 (CDKL5) mangelforstyrrelse (CDD) hos patienter 2 år og ældre.

Dosering til Ztalmy

Doseringsoplysninger

Ztalmy administreres af munden tre gange dagligt og skal tages med mad [se Klinisk farmakologi ].

Den anbefalede titreringsplan og vedligeholdelsesdosering er baseret på kropsvægt for patienter, der vejer 28 kg eller mindre. Doseringsanbefalinger til patienter, der vejer 28 kg eller mindre, er inkluderet i tabel 1, og doseringsanbefalinger til patienter, der vejer mere end 28 kg, er inkluderet i tabel 2. dosering skal øges baseret på tolerabilitet ikke hyppigere end hver 7. dag. Titreringsforøgelser bør ikke overstige dem, der er vist i tabel 1 og tabel 2.

Tabel 1 Ztalmy anbefalede titreringsplan for patienter, der vejer 28 kg eller mindre

Tabel 2 Ztalmy anbefalede titreringsplan for patienter, der vejer mere end 28 kg

Administrationsinstruktioner

Se Brug til brug For komplette instruktioner om, hvordan man korrekt forbereder og administrerer ztalmy.

Ryst flasken grundigt i mindst 1 minut, og vent derefter i 1 minut, før du måler og administrerer hver dosis.

Mål og administrere den foreskrevne dosis ved hjælp af den orale sprøjte (er) leveret af din farmaceut. En husholdningsteskefuld eller spiseskefuld er ikke en passende måleenhed og bør ikke bruges.

Ztalmy skal administreres med mad [se Klinisk farmakologi ].

Kasser enhver ubrugt ztalmy oral suspension efter 30 dage med første åbning af flasken [se Hvor leveret ].

Dosering In Patients With Severe Leverskrivning i leveren

Ztalmy administreres af munden tre gange dagligt og skal tages med mad [se Klinisk farmakologi ].

The recommended titration schedule and maintenance dosage are based on body weight for patients weighing 28 kg or less. Dosage recommendations for patients with severe hepatic impairment and weighing 28 kg or less are included in Table 3 and dosage recommendations for patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) weighing more than 28 kg are included in Table 4. Dosage should be increased based on tolerability no more frequently than every 7 days. Titration increments should not exceed those shown in Table 3 and Table 4.

No dosage adjustment is necessary in patients with mild (Child-Pugh class A) or moderate (Child- Pugh class B) hepatic impairment.

Tabel 3 Ztalmy anbefalede titreringsplan for patienter med alvorlig levering af leveren og vejer 28 kg eller mindre

Tabel 4 Ztalmy anbefalede titreringsplan for patienter med alvorlig levetid og vejer mere end 28 kg

Seponering af Ztalmy

Reducer dosis af ztalmy gradvist, når der ophører behandlingen. Som med alle antiepileptiske lægemidler bør pludselig seponering undgås, når det er muligt for at minimere risikoen for øget anfaldsfrekvens og status epilepticus [se Advarsler og forholdsregler ].

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Oral ophæng : 50 mg/ml ganaxolon. Hver flaske indeholder 110 ml hvid til off-white kirsebærsmaget ophæng.

Ztalma (Ganaxolon) Oral suspension (50 mg/ml) er en kirsebærsmaget hvid til off-white suspension leveret i en 4 FL. OZ (135 ml) Rund naturlig polyethylen (HDPE) flaske med høj densitet (HDPE) med en propylen-børnebestandig hætte indeholdende 110 ml ztalmy oral suspension.

Ztalma pakkes i en karton med 1 flaske ( NDC 81583-100-01) eller i en karton med 5 flasker ( NDC 81583-100-05).

Opbevaring og håndtering

Opbevar ztalmy i sin oprindelige flaske i en lodret position ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt fra 15 ° C til 30 ° C (59 ° F til 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur]. Hold hætten tæt lukket. Brug inden for 30 dage efter første åbning af flasken og kasser derefter enhver rest.

Markedsført af Marinus Pharmaceuticals Inc. 5 Radnor Corporate Center 100 Matsonford Rd. Suite 500 Radnor PA 19087 USA. Revideret: juni 2023

Bivirkninger for Ztalmy

Følgende vigtige bivirkninger er beskrevet andetsteds i mærkningen:

• Somnolens og sedation [se Advarsler og forholdsregler ]
• Selvmordsadfærd og ideation [se Advarsler og forholdsregler ]
• Tilbagetrækning af antiepileptiske stoffer [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

I kontrollerede og ukontrollerede forsøg hos patienter med anfald forbundet med CDD 102 -patienter blev behandlet med Ztalmy inklusive 83 patienter behandlet i mere end 6 måneder og 50 patienter behandlet i mere end 1 år.

I undersøgelse modtog 1 50 patienter Ztalmy [se Kliniske studier ]. The duration of treatment in this trial was up to 17 weeks. Approximately 78% of these patients were female 92% were White og the mean age was 6.8 years (range 2 to 19 years). All patients receiving Ztalma except 1 were taking other AEDs. Adverse reactions in these patients are presented below.

De mest almindelige bivirkninger (en forekomst på mindst 5% og mindst dobbelt så meget som placebo) var somnolens pyrexia spythypersekretion og sæsonbestemt allergi (tabel 4).

De bivirkninger, der førte til seponering af behandling hos Ztalmy-behandlede patienter, var somnolens og anfald (1 patient) og anfald (1 patient).

22 procent af Ztalmy-behandlede patienter havde dosering afbrudt eller reduceret på grund af nogen bivirkning sammenlignet med 16% af placebo-behandlede patienter. De hyppigste bivirkninger, der førte til en dosisafbrydelse eller reduktion i Ztalmy-behandlede patienter, var somnolens (10%) og sedation (2%).

Tabel 6 viser de bivirkninger, der forekom hos Ztalmy-behandlede patienter med anfald forbundet med CDD med en hastighed på mindst 3% og med en hastighed, der er større end i placebo-behandlede patienter i den dobbeltblinde fase.

Tabel 6 bivirkninger, der forekom hos Ztalmy-behandlede patienter med anfald forbundet med CDD med en hastighed på mindst 3% og større end i placebo (undersøgelse 1)

Lægemiddelinteraktioner for Ztalmy

Effekt af stærk eller moderat cytochrome P450 -inducere på Ztalmy

Samtidig administration af Ztalmy med CYP450 -inducere såsom stærk eller moderat CYP3A4 -inducere vil reducere eksponering for ganaxolon, hvilket kan sænke effektiviteten af ​​Ztalmy [se Klinisk farmakologi ].

Det anbefales at undgå samtidig brug af stærk eller moderat CYP3A4 -inducere med Ztalmy. Når samtidig brug af stærk eller moderat CYP3A4 -inducere er uundgåelig, skal du overveje en stigning i doseringen af ​​ztalmy; Imidlertid overstiger ikke den maksimale daglige dosering af Ztalmy [se Dosering og administration ].

Hos patienter på en stabil Ztalmy -dosering, der initierer eller øger doseringerne af enzyminducerende antiepileptiske lægemidler (f.eks. Carbamazepin -phenytoin -phenobarbital og primidon), kan zTalmy -doseringen være forøget; Imidlertid overstiger ikke den maksimale daglige dosering af Ztalmy [se Dosering og administration ].

Samtidig brug af Ztalmy med CNS -depressiva og alkohol

Samtidig brug af Ztalmy med CNS -depressiva, inklusive alkohol, kan øge risikoen for somnolens og sedation [se Advarsler og forholdsregler ].

Stofmisbrug og afhængighed

Kontrolleret stof

Ztalma contains Ganaxolon a Schedule V controlled substance (CV).

Misbrug

Ganaxolon har potentiale for misbrug. Misbrug er den forsætlige ikke-terapeutiske anvendelse af et lægemiddel endnu en gang for at opnå en ønsket psykologisk eller fysiologisk virkning. I en menneskelig misbrugspotentiel undersøgelse blev 400 800 og 2000 mg orale doser af ztalmy sammenlignet med en 6 mg oral dosis lorazepam og placebo. På positive subjektive målinger af 'medikamenter, der kan lide samlet medikament, der kan lide høje gode lægemiddelvirkninger og tage lægemiddel igen 400 og 800 mg doser af Ztalmy producerede gennemsnitlige scoringer, der var inden for eller lige uden for det acceptable placebo -serie og ikke var statistisk signifikant forskellige end placebo. 2000 mg dosis af Ztalmy producerede svar på disse positive subjektive foranstaltninger, der var lidt større end det acceptable placebo -interval og var statistisk signifikant større end placebo. Resultater på disse positive subjektive foranstaltninger for alle tre doser af Ztalmy var statistisk signifikant lavere end dem, der blev produceret af Lorazepam.

Afhængighed

Fysisk afhængighed er en tilstand, der udvikler sig som et resultat af fysiologisk tilpasning som respons på gentagen stofbrug manifesteret ved tilbagetrækningstegn og symptomer efter pludselig seponering eller en betydelig dosisreduktion af et lægemiddel. Under kliniske studier med Ztalmy var det ikke muligt at vurdere fysisk afhængighed, fordi pludselig seponering af en antiepileptisk medicin hos patienter med epilepsi udgør et alvorligt sikkerhedsmæssigt problem. Det anbefales, at ztalmy er tilspidset i henhold til doseringsanbefalingerne, medmindre symptomerne berettiger øjeblikkelig seponering [se Dosering og administration og Advarsler og forholdsregler ].

Advarsler for Ztalmy

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Ztalmy

Somnolens og sedation

Ztalma can cause somnolence og sedation. In Study 1 [see Kliniske studier ] Forekomsten af ​​somnolens og sedation var 44% hos patienter behandlet med Ztalmy sammenlignet med 24% hos patienter, der fik placebo. Somnolens og sedation optrådte tidligt under behandlingen og var generelt dosisrelateret [se Bivirkninger ].

Andet centralnervesystem (CNS) depressiva inklusive opioider antidepressiva og alkohol kunne styrke somnolens og sedation hos patienter, der modtager ztalmy [se Klinisk farmakologi ]. Prescribers should monitor patients for somnolence og sedation og advise patients not to drive or oomate machinery until they have gained sufficient exomience on Ztalma to gauge whether it adversely affects their ability to drive or oomate machinery.

Selvmordsadfærd og ideation

Antiepileptiske lægemidler (AED'er) inklusive ztalmy øger risikoen for selvmordstanker eller adfærd hos patienter, der tager disse lægemidler til enhver indikation. Patienter, der behandles med en AED for enhver indikation, skal overvåges for fremkomsten eller forværring af depression selvmordstanker eller adfærd eller eventuelle usædvanlige ændringer i humør eller adfærd.

Samlede analyser af 199 placebokontrollerede kliniske forsøg (mono- og supplerende terapi) af 11 forskellige AED'er, der ikke omfattede Ztalmy, viste, at patienter, der blev randomiseret til en af ​​AED'erne, havde cirka dobbelt så stor risiko (justeret relativ risiko 1,8 95% CI: 1,2 2,7) af selvmåling eller adfærd sammenlignet med patienter, der blev tilfældigt til placering af placering. I disse forsøg, der havde en median behandlingsvarighed på 12 uger på den estimerede forekomst af selvmordsadfærd eller ideation blandt 27863 AED-behandlede patienter, var 0,43% sammenlignet med 0,24% blandt 16029 placebo-behandlede patienter, der repræsenterede en stigning på ca. et tilfælde af selvmordstænkning eller adfærd for hver 530 patienter behandlet. Der var 4 selvmord hos lægemiddelbehandlede patienter i forsøgene og ingen i placebo-behandlede patienter, men antallet er for lille til at tillade enhver konklusion om lægemiddeleffekt på selvmord.

Den øgede risiko for selvmordstanker eller adfærd med AED'er blev observeret så tidligt som 1 uge efter start af lægemiddelbehandling med AED'er og vedvarede i den vurderede behandlings varighed. Fordi de fleste forsøg, der var inkluderet i analysen, ikke strækkede sig ud over 24 uger, kunne risikoen for selvmordstanker eller adfærd ud over 24 uger ikke vurderes.

Risikoen for selvmordstanker eller adfærd var generelt konsistent blandt lægemidler i de analyserede data. Fundet af øget risiko med AED'er med forskellige handlingsmekanismer og på tværs af en række indikationer antyder, at risikoen gælder for alle AED'er, der bruges til enhver indikation. Risikoen varierede ikke væsentligt efter alder (5-100 år) i de analyserede kliniske forsøg. Tabel 5 viser absolut og relativ risiko ved indikation for alle evaluerede AED'er.

Tabel 4 Ztalmy anbefalede titreringsplan for patienter med alvorlig levetid og vejer mere end 28 kg

Den relative risiko for selvmordstanker eller adfærd var højere i kliniske forsøg hos patienter med epilepsi end i kliniske forsøg hos patienter med psykiatriske eller andre tilstande, men de absolutte risikoforskelle var ens for epilepsi og psykiatriske indikationer.

Enhver, der overvejer at ordinere Ztalmy eller enhver anden AED, skal afbalancere risikoen for selvmordstanker eller adfærd med risikoen for ubehandlet sygdom. Epilepsi og mange andre sygdomme, som AED'er er ordineret, er i sig selv forbundet med sygelighed og dødelighed og en øget risiko for selvmordstanker og adfærd. Hvis selvmordstanker og adfærd dukker op under behandlingen, skal du overveje, om fremkomsten af ​​disse symptomer hos en given patient kan være relateret til den sygdom, der behandles.

Tilbagetrækning af antiepileptiske stoffer

Som med de fleste AED'er skal Ztalmy gradvist trækkes tilbage på grund af risikoen for øget anfaldsfrekvens og status epilepticus [se Dosering og administration ]. If withdrawal is needed because of a serious adverse event rapid discontinuation can be considered.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Medicin vejledning og Brug til brug ).

Somnolens og sedation

FORSIGTIGT PATIAGER OM BETJENINGSFARMERINGSMASKERIER INKLUDERET MOTORKØRER, TIL DE ER RYSE FORSÆTTE, at Ztalmy ikke påvirker dem negativt (f.eks Advarsler og forholdsregler ].

Selvmordstænkning og adfærd

Rådgiver patienter deres plejere og deres familier om, at antiepileptiske stoffer, herunder Ztalmy, kan øge risikoen for selvmordstanker og adfærd og rådgive dem om at være opmærksomme på fremkomsten eller forværring af symptomer på depression eventuelle usædvanlige ændringer i humør eller adfærd eller fremkomsten af ​​selvmordstankers adfærd eller tanker om selvskåret. Instruer patienter plejere og familier til at rapportere adfærd af bekymring for sundhedsudbydere [se Advarsler og forholdsregler ].

Hvad behandler clindamycin 300 mg

Tilbagetrækning af antiepileptiske stoffer (AEDs)

Rådgiver patienter om ikke at afbryde brugen af ​​Ztalmy uden at konsultere deres sundhedsudbyder. Ztalmy bør normalt gradvist trækkes tilbage for at reducere potentialet for øget anfaldsfrekvens og status epilepticus [se Dosering og administration og Advarsler og forholdsregler ].

Administrationsoplysninger

Rådgiv patienter, der er ordineret Ztalmy til at bruge adapteren og orale doseringssprøjter leveret af deres farmaceut [se Dosering og administration og Brug til brug ].

Instruer patienter om at tage Ztalmy med mad [se Dosering og administration ].

Instruer patienter om at ryste Ztalmy grundigt i mindst 1 minut og derefter vente i 1 minut, før de måler og administrerer hver dosis [se Dosering og administration og Brug til brug ].

Instruer patienter om at kassere enhver ubrugt ztalmy oral suspension efter 30 dage efter første åbning af flasken [se Dosering og administration og Hvor leveret ].

Graviditetsregister

Rådgive patienter om at underrette deres sundhedsudbyder, hvis de bliver gravide eller har til hensigt at blive gravide under Ztalmy -terapi. Opmuntr kvinder, der tager Ztalmy til at tilmelde sig det nordamerikanske antiepileptiske stof (NAAED) graviditetsregister, hvis de bliver gravide. Dette register indsamler oplysninger om sikkerheden ved antiepileptiske lægemidler under graviditet [se Brug i specifikke populationer ].

Potentiale for misbrug

Rådgive patienter om, at ztalmy kan misbruges eller føre til afhængighed [se Stofmisbrug og afhængighed ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

Der er ikke udført nogen carcinogenicitetsundersøgelser med ganaxolon.

Mutagenese

Ganaxolon var negativ for genotoksicitet i In vitro (Ames og muselymfom) og forgæves (rotte knoglemarv mikronukleus) assays. Den vigtigste cirkulerende humane metabolit oxy-dehydroganaxolon var negativ for mutagenicitet i In vitro Ames assay men positiv for clastogenicitet i en In vitro Pattedyrs kromosomale afvigelsestest i humane perifere blodlymfocytter.

Værdiforringelse af fertiliteten

Oral administration af ganaxolon (0 10 20 eller 40 mg/kg/dag) til mandlige og hunrotter før og gennem parring og fortsat i kvinder under tidlig drægtighed resulterede i ændringer i estrøs cyklicitet i den høje dosis. Der var ingen virkninger på spermatogenese -reproduktiv ydeevne og fertilitet eller tidlig embryonisk udvikling. Den højeste testede dosis (40 mg/kg/dag) var forbundet med plasmaeksponeringer (AUC) mindre end hos voksne mennesker ved den maksimale anbefalede humane dosis på 1800 mg.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Exposure Registry

Der er et graviditetseksponeringsregister, der overvåger graviditetsresultater hos kvinder, der udsættes for antiepileptiske lægemidler (AED'er), såsom Ztalmy under graviditet. Opmuntrer kvinder, der tager Ztalmy under graviditet til at tilmelde sig det nordamerikanske antiepileptiske stof (NAAED) graviditetsregister ved at ringe til gratis nummer 1-888-233-2334 eller besøge https://www.aedpregnancyregistry.org/.

Risikooversigt

Der er ingen tilgængelige data om Ztalmy-brug hos gravide kvinder til at informere en lægemiddelassocieret risiko for ugunstige udviklingsresultater. I dyreforsøg blev der observeret bivirkninger på udviklingen hos mus (føtale misdannelser) og rotter (neurobehavioral og vækstnedsættelse) efter eksponering under organogenese (mus) eller i hele drægtigheden og amning (rotte) ved maternal eksponeringer lavere end hos human voksne ved den maksimale anbefalede human dosis (MRHD) af 1800 mg. Derudover blev neuronal død observeret hos rotter udsat for ganaxolon i en periode med hjerneudvikling, der begynder i tredje trimester af graviditeten hos mennesker og fortsætter i løbet af de første par år efter fødslen.

I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%. Baggrundsrisikoen ved store fødselsdefekter og spontanabort for de angivne populationer er ukendte.

Data

Dyredata

I en embryofetaludviklingsundersøgelse hos mus oral administration af ganaxolon (0 50 175 eller 300 mg/kg/dag) i hele perioden med organogenese resulterede i øgede forekomster af føtal misdannelser (eksterne og/eller viscerale) i alle doser i fraværet af maternel toksicitet. Mødre-plasma-lægemiddeleksponeringer (AUC) ved dosis med lav effekt (50 mg/kg/dag) for embryofetaludviklingstoksicitet i musen var cirka 10 gange lavere end hos mennesker ved MRHD.

I en kombineret embryofetaludvikling og før- og postnatal udviklingsundersøgelse hos rotter blev ganaxolon (0 10 20 eller 40 mg/kg/dag) administreret oralt til kvinder i hele drægtighed og amning. Der var ingen virkninger på embryofetal vækstoverlevelse eller morfologi; Imidlertid blev bivirkninger på afkomsvækst (forsinket refleksudvikling nedsat kropsvægtforøgelse) observeret i den postnatale periode (før og efter fravænning) i den høje dosis og neurobehaviorale svækkelse (nedsat lokomotorisk aktivitet) blev observeret i afkom i de to højeste doser. Dosis uden virkning (10 mg/kg/dag) til før- og postnatal udviklingstoksicitet hos rotter var forbundet med moderens medikamenteksponeringer mindre end hos mennesker ved MRHD.

Oral administration af ganaxolon (0 20 45 eller 90 mg/kg/dag) til rotter på postnatal dag (PND) 7 resulterede i udbredt apoptotisk neurodegeneration i hjernen (cortex thalamus og hippocampus) i alle doser; En dosis uden virkning blev ikke identificeret. Hjerneudvikling på PND 7 i rotte svarer til den, der begynder hos mennesker i tredje trimester af graviditeten og fortsætter i de første flere måneder efter år efter fødslen [se Pædiatrisk brug ].

Amning

Risikooversigt

Ganaxolon udskilles i human mælk. Efter en enkelt oral dosis af ganaxolon (300 mg) ganaxoloneksponeringer (AUC (0-24 h)) i human mælk var ca. 4 gange højere end dem i mødreplasma, hvilket resulterede i en estimeret daglig dosis i spædbarnet på mindre end 1% af den modige dosis (se Data ). The effects of Ganaxolon on milk production og the breastfed infant are unknown.

De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for ztalmy og eventuelle bivirkninger på det ammede barn fra Ztalmy eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Data

En undersøgelse blev udført hos 5 raske voksne ammende kvinder behandlet med en 300 mg oral dosis ganaxolon. Ganaxoloneksponeringer i modermælk var cirka 4 gange dem i moderlig plasma. Den beregnede maksimale relative spædbarnsdosis for ganaxolon er ca. 0,157 mg/kg/dag baseret på et gennemsnitligt mælkeindtag på 150 ml/kg/dag, hvilket er mindre end 1% af moderens dosis og ca. 0,24% den mærkede pædiatriske dosis på 63 mg/kg/dag.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Ztalmy til behandling af anfald forbundet med CDD er blevet fastlagt hos pædiatriske patienter 2 år og ældre.

Brugen af ​​ztalmy til behandling af anfald forbundet med CDD hos patienter 2 år og ældre understøttes af et randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg, der omfattede 99 pædiatriske patienter 2 til mindre end 18 år [se Kliniske studier ].

Sikkerhed og effektivitet af Ztalmy hos pædiatriske patienter under 2 år er ikke blevet fastlagt.

Juvenile dyredata

Oral administration af ganaxolon (0 20 45 90/150/250/500 mg/kg/dag) til unge rotter fra postnatal dag (PND) 7 gennem PND 91 resulterede i dødsfald forbundet med sedation og nedsatte mandlige reproduktive organvægte i midten og høje doser og forsinket kvindelig seksuel modning og faldt hjernevægt ved alle doser. Der var ingen bivirkninger på neurobehavioral (lokomotorisk aktivitets auditiv start -respons læring og hukommelse) eller reproduktiv funktion. Der blev ikke etableret en noeffect -dosis. Den laveste dosisproducerende udviklingstoksicitet hos unge rotter (20 mg/kg/dag) var forbundet med plasma -lægemiddeleksponeringer (AUC) mindre end hos pædiatriske patienter ved den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på 1800 mg.

Oral administration af ganaxolon (0 10 45 eller 90 mg/kg/dag) til rotter på postnatal dag (PND) 7 resulterede i udbredt neuronal død i flere hjerneområder, herunder cortex thalamus og hippocampus i alle doser. Mønsteret og omfanget af neuronal død svarede til det, der blev produceret ved intraperitoneal injektion af den positive kontrol NMDA-receptorantagonisten MK-801 (1 mg/kg). Især hippocampus anerkendes for at have en vigtig rolle i læring og hukommelse. Effekter af ganaxolon og MK-801 på neurobehavioral funktion blev ikke vurderet i denne undersøgelse. Hjerneudvikling på PND 7 hos rotter svarer til den, der begynder hos mennesker i tredje trimester af graviditeten og fortsætter i de første flere måneder efter år efter fødslen. Ved den laveste effektdosis til neuronal dødsplasmamedicinsk eksponering i den neonatale rotte var mindre end hos pædiatriske patienter ved MRHD.

Geriatrisk brug

CDD er stort set en sygdom hos pædiatriske og unge voksne patienter. Kliniske undersøgelser af Ztalmy inkluderede ikke patienter 65 år og ældre.

Leverskrivning i leveren

Administration of ZTALMY in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) results in elevated ganaxolone plasma concentrations [see Klinisk farmakologi ]. Therefore dosage adjustment in these patients during titration og maintenance is required [see Dosering og administration ].

No dosage adjustment is necessary in patients with mild (Child-Pugh class A) or moderate (Child- Pugh class B) hepatic impairment.

Overdoseringsoplysninger til Ztalmy

Der er begrænset klinisk forsøgsoplevelse med hensyn til overdosis med Ztalmy. Der er rapporteret om utilsigtet overdosis hos 1 pædiatrisk patient. Denne patient modtog ti gange den foreskrevne dosis. Patienten blev indlagt på hospitalet til evaluering, herunder et elektrokardiogram (EKG) og blodprøver og udvundet.

Patienter, der overdosis skal overvåges nøje og får standardstøttende pleje. Ingen specifikke oplysninger er tilgængelige om behandling af overdosering. I tilfælde af overdosis bør et certificeret giftkontrolcenter kontaktes for opdaterede oplysninger om håndtering af overdosering med Ztalmy.

Kontraindikationer for Ztalmy

Ingen.

Klinisk farmakologi for Ztalmy

Handlingsmekanisme

Den nøjagtige mekanisme, hvormed ganaxolon udøver sine terapeutiske virkninger i behandlingen af ​​anfald, der er forbundet med CDD, er ukendt, men dens antikonvulsante virkninger menes at være resultatet af positiv allosterisk modulering af gamma-aminobutyrinsyre-typen A (GABAA) -receptor i CNS.

Farmakodynamik

Hjertelektrofysiologi

Ved terapeutiske eksponeringer forlænger Ztalmy ikke QTC -intervallet. QT -effekter af Ztalmy ved høje kliniske eksponeringsscenarier er ikke blevet evalueret.

Farmakokinetik

Absorption

Efter oral administration af ztalmy ganaxolon absorberes med en tid til maksimal plasmakoncentration (Tmax) på 2 til 3 timer.

Effekt af mad

Da Ztalmy blev administreret med et måltid med fedtfattigt, steg Cmax og AUC henholdsvis 3- og 2 gange sammenlignet med administration under fastede forhold. Ztalmy blev administreret med mad i undersøgelsen af ​​klinisk effektivitet 1 [se Dosering og administration ]. The efficacy of Ztalma when administered in the fasted state is unknown.

Fordeling

Ganaxolon er ca. 99% proteinbundet i serum.

Eliminering

Den terminale halveringstid for ganaxolon er 34 timer.

Metabolisme

Ganaxolon metaboliseres af CYP3A4/5 CYP2B6 CYP2C19 og CYP2D6.

Udskillelse

Efter en enkelt oral dosis på 300 mg [ ¹⁴ C] -ganaxolon til raske mandlige forsøgspersoner 55% af den samlede radioaktivitet blev udvundet i fæces (2% som uudnyttet ganaxolon), og 18% af den samlede radioaktivitetsdosis blev udvundet i urin (uopdaget som uændret ganaxolon).

Specifikke populationer

Alderssex og race forventes ikke at have en klinisk relevant virkning på ganaxolon farmakokinetik efter regnskab for kropsvægt.

Pædiatriske patienter

Efter regnskab for kropsvægt Kliniske studier ] var sammenlignelige på tværs af aldersgrupperne 2 til mindre end 6 år (n = 45) 6 til mindre end 12 år (n = 28) og 12 til mindre end 18 år (n = 16).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Following oral administration of a single 300 mg dose of ZTALMY in subjects with severe renal impairment (creatine clearance between 15 and 30 mL/min as estimated by Cockcroft-Gault formula) the AUC0-INF of ganaxolone decreased 8% and Cmax decreased 11% as compared to that in subjects with normal renal function (creatinine clearance ≥ 90 mL/min as estimated by Cockcroft-Gault formel). Ændringerne i ganaxoloneksponeringer, når de administreres hos patienter med nedsat nyrefunktion (creatinine clearance <90 mL/min) are not expected to be clinically significant.

Patienter med nedsat leverfunktion

The influence of hepatic impairment on the pharmacokinetics of ganaxolone was studied following a single oral dose of ZTALMY 300 mg. In subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) Cmax and AUClast increased by 38% and 8% respectively compared to subjects with normal hepatic function. In subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B) Cmax and AUClast increased by 45% and 50% respectively compared to subjects with normal hepatic function. In subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) Cmax and AUClast increased by 148% and 269% respectively compared to subjects with normal hepatic function [see Dosering og administration og Brug i specifikke populationer ].

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

In vitro -undersøgelser

Enzymer

Ganaxolon er ikke en hæmmer af CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 eller CYP3A4/5 i klinisk relevante koncentrationer. Ganaxolon er ikke en inducer af CYP1A2 CYP2B6 eller CYP3A4/5 ved klinisk relevante koncentrationer.

Transportører

Ganaxolon hæmmer ikke BCRP P-gp MATE1 MATE2-K OAT1 OAT3 OCT1 OCT2 OATP1B1 OATP1B3 eller BSEP ved klinisk relevante koncentrationer. Ganaxolon er ikke et substrat af BCRP P-GP OCT1 OCT2 OATP1B1 eller OATP1B3 ved klinisk relevante koncentrationer.

In vivo -studier

CYP3A4 -inducerere

Samtidig administration af ztalmy med rifampin En stærk inducer af CYP2C19 og CYP3A4 og en moderat inducer af CYP2B6 reducerede Ganaxolone Cmax og AUC med henholdsvis 57% og 68% hos raske emner [se Lægemiddelinteraktioner ]. No dedicated drug-interaction studies were conducted with moderate or weak CYP3A4 inducers.

CYP3A4 -hæmmere

Coadministration af Ztalmy med itraconazol En stærk CYP3A4 -hæmmer øgede ganaxolon AUC med 17% hos raske forsøgspersoner (Cmax var uændret). Ændringerne i ganaxoloneksponeringer, når de administreres med stærk moderat eller svag CYP3A4 -hæmmere, forventes ikke at være klinisk signifikante.

CYP3A4 -underlag

Samtidig administration af ganaxolon ved stabil tilstand (400 mg to gange dagligt; 0,44 gange den maksimale anbefalede dosering) med midazolam Et følsomt CYP3A4 -substrat resulterede ikke i klinisk relevante ændringer i eksponeringer af underlaget hos raske individer.

Kliniske studier

Effektiviteten af ​​Ztalmy til behandling af anfald forbundet med CDD hos patienter 2 år og ældre blev etableret i en enkelt dobbeltblind randomiseret placebokontrolleret undersøgelse hos patienter 2 til 19 år (undersøgelse 1 NCT03572933).

Patients enrolled in Study 1 (N=50 for ZTALMY; N=51 for placebo) had molecular confirmation of a pathogenic or likely pathogenic mutation in the CDKL5 gene seizures inadequately controlled by at least 2 previous treatment regimens and a minimum of 16 major motor seizures (i.e. bilateral tonic generalized tonic-clonic bilateral clonic atonic focal to Bilateral tonic-klonisk) pr. 28 dage i en retrospektiv 2-måneders periode før screening.

Patienter blev randomiseret i et forhold på 1: 1 for at modtage enten Ztalmy eller placebo. Efter en 21-dages titreringsperiode fik patienter i Ztalmy-armen, der vejer 28 kg eller mindre, en vedligeholdelsesdosering på 21 mg/kg tre gange dagligt (med en maksimal daglig dosis på 1800 mg), mens patienter i ztalmy-armen, der vejer mere end 28 kg, fik en vedligeholdelsesdosering på 600 mg tre gange dagligt [se Dosering og administration ].

Seksoghalvfjerds procent af patienterne tog mellem 1 til 4 samtidige AED'er. De mest anvendte samtidige AED'er (hos mindst 20%af patienterne) var valproat (34%) levetiracetam (26%) clobazam (25%) og vigabatrin (22%).

Det primære effektendepunkt var den procentvise ændring i den 28-dages frekvens af større motoriske anfald (defineret på lignende måde som i 2-måneders periode før screening) fra en 6-ugers prospektiv baseline-fase i den 17-ugers dobbeltblinde fase. Patienter, der blev behandlet med Ztalmy, havde en signifikant større reduktion i den 28-dages frekvens af større motoriske anfald sammenlignet med patienter, der modtog placebo (se tabel 5).

Tabel 5 Ændring i hyppighed af større motoriske anfald pr. 28 dage hos patienter med CDD (undersøgelse 1)

Figur 1 viser procentdelen af ​​patienter efter kategori af reduktion fra baseline i den 28-dages frekvens af større motoriske anfald i den 17-ugers dobbeltblinde fase.

Figur 1 Andel af patienter efter kategori af anfaldsrespons for Ztalmy og placebo hos patienter med CDD (undersøgelse 1)

Patientinformation til Ztalmy

Ztalma™
(Zuh Tal 'Mee)
(ganaxolon) Oral suspension

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Ztalmy?

Ztalma can cause serious side effects including:

1. Ztalma may cause søvnighed. Taking Ztalma with Centralnervesystem (CNS) depressants including alkohol may increase søvnighed. Gør ikke Kør driver tunge maskiner eller udfør andre farlige aktiviteter, indtil du ved, hvordan Ztalmy påvirker dig eller dit barn.
2. Som andre antiepileptiske stoffer kan Ztalmy forårsage selvmordstanker eller handlinger hos et meget lille antal mennesker omkring 1 ud af 500.

   Ring til en sundhedsudbyder med det samme, hvis du eller dit barn har nogen af ​​disse symptomer, især hvis de er nye værre eller bekymrer dig:

   Hvordan kan jeg se efter tidlige symptomer på selvmordstanker og handlinger?

   • Tanker om selvmord eller døende
   • Forsøg på at begå selvmord
   • Ny eller værre depression
   • ny eller værre angst
   • føler sig ophidset eller rastløs
   • Panikanfald
   • Problemer med at sove (søvnløshed)
   • Ny eller værre irritabilitet
   • handler aggressivt at være vred eller voldelig
   • Handler på farlige impulser
   • En ekstrem stigning i aktivitet og tale (Mania)
   • Andre usædvanlige ændringer i adfærd eller humør
   • Vær opmærksom på ændringer, især pludselige ændringer i humøradfærdstanker eller følelser.
   • Opbevar alle opfølgende besøg hos din sundhedsudbyder som planlagt.
3. Gør ikke stop taking Ztalma without first talking to your healthcare provider. Stopping a seizure medicine such as Ztalma suddenly can cause you or your child to have seizures more often or seizures that do not stop (status epilepticus).

Ring til din sundhedsudbyder mellem besøg efter behov, især hvis du er bekymret for symptomer.

Hvad er Ztalmy?

kan jeg tage claritin og flonase

• Ztalma is a prescription medicine that is used to treat seizures associated with cyclin-dependent kinase-like 5 (CDKL5) deficiency disorder (CDD) in people 2 years of age og older.
• Ztalma is a federally controlled substance (CV) because it contains Ganaxolon that can be abused og lead to dependence. Keep Ztalma in a safe place to prevent misuse og abuse. Selling or giving away Ztalma may harm others og is against the law. Tell your healthcare provider if you or your child have ever abused or been dependent on alkohol prescription medicines or street drugs.
• Det vides ikke, om Ztalmy er sikker og effektiv hos børn under 2 år.

Før du tager Ztalmy, fortæl din sundhedsudbyder om alt dit eller dit barns medicinske tilstande, herunder hvis du eller dit barn:

• Drik alkohol.
• har eller har haft depression humørproblemer eller selvmordstanker eller adfærd.
• har misbrugt eller været afhængig af receptpligtig medicin gademedicin eller alkohol.
• har leverproblemer.
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du eller dit barn bliver gravid, mens du tager Ztalmy. Du og din sundhedsudbyder vil beslutte, om du eller dit barn skal tage Ztalmy, mens du er gravid.
  • Hvis du eller dit barn bliver gravid, mens du tager Ztalmy, skal du tale med din sundhedsudbyder om at registrere sig hos det nordamerikanske antiepileptiske lægemiddel graviditetsregister. Du kan tilmelde dig dette register ved at ringe til 1-888- 233-2334 eller gå til https://www.aedpregnancyregistry.org/. Formålet med dette register er at indsamle information om sikkerheden ved antiepileptiske lægemidler under graviditet.
• er amning eller planlægger at amme. Ztalmy kan passere til modermælk. Tal med din sundhedsudbyder om den bedste måde at fodre dit eller dit barns baby, mens du tager Ztalmy.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du eller dit barn tager inklusive receptpligtige og over-counter medicin vitaminer og urtetilskud. Ztalmy kan påvirke den måde, andre medicin fungerer på, og andre lægemidler kan påvirke, hvordan Ztalmy fungerer. Stop ikke eller start med at tage andre medicin uden at tale med din sundhedsudbyder.

Fortæl især din sundhedsudbyder, om du eller dit barn tager:

• alkohol
• opioider
• Antidepressiva

Kend de medicin, du eller dit barn tager. Opbevar en liste over dem for at vise din sundhedsudbyder eller apotek, når du eller dit barn får en ny medicin.

Hvordan skal jeg tage Ztalmy?

• Læs Brug til brug I slutningen af ​​denne medicinvejledning til information på den rigtige måde at bruge Ztalmy.
• Tag eller giv Ztalmy nøjagtigt, som din sundhedsudbyder fortæller dig.
• Din sundhedsudbyder fortæller dig, hvor meget Ztalmy du skal tage eller give, og hvornår du skal tage eller give det.
• Mål hver dosis Ztalmy ved hjælp af flaskeadapteren og orale doseringssprøjter leveret af din farmaceut. Brug ikke en husholdningsteskefuld eller spiseskefuld. Hvis din dosis ztalmy er mindre end 1 ml, vil din farmaceut give dig en passende størrelse sprøjte til at tage eller give ztalmy.
• Tag eller giv Ztalmy med mad.
• I tilfælde af overdosering får du medicinsk hjælp eller kontakt en live giftcenterekspert med det samme.

Hvad skal jeg undgå, mens jeg tager Ztalmy?

• Gør ikke Kør driver tunge maskiner eller udfør andre farlige aktiviteter, indtil du ved, hvordan Ztalmy påvirker dig eller dit barn. Ztalma may cause you or your child to feel sleepy.

Hvad er de mulige bivirkninger af Ztalmy?

Ztalma can cause serious side effects including:

• Se Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Ztalmy?

De mest almindelige bivirkninger af ztalmy inkluderer:

• søvnighed
• feber
• Overdreven spyt eller slyngende
• sæson- allergi

Disse er ikke alle de mulige bivirkninger af Ztalmy. For mere information, spørg din sundhedsudbyder eller apotek.

Fortæl din sundhedsudbyder om enhver bivirkning, der generer dig eller dit barn, eller som ikke forsvinder.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Du kan også kontakte Marinus Pharmaceuticals på 844-627-4687.

Hvordan skal jeg opbevare Ztalmy?

• Opbevar ztalmy ved 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).
• Opbevar altid Ztalmy i sin originale flaske i en opretstående position.
• Hold den børnebestandige hætte tæt lukket.
• Brug Ztalmy inden for 30 dage efter første åbning af flasken. Kast væk (bortskaffer) enhver ubrugt medicin efter 30 dage.

Hold Ztalmy og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv anvendelse af Ztalmy.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en medicinguide. Brug ikke Ztalmy til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Ztalmy til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem.

Du kan bede din farmaceut for sundhedsudbyder om information om Ztalmy, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i Ztalmy?

Aktiv ingrediens: Ganaxolon

Inaktive ingredienser: Kunstig kirsebærsmag citronsyre hypromellose methylparaben polyvinylalkohol propylparaben oprenset vand simethicone emulsion natrium benzoat natrium citrat natrium lauryl sulfat og sucralose.

Brug til brug

Ztalma ^®
(Zuh-Tal 'MEE)
(ganaxolon) Oral suspension 50 mg/mL

Sørg for, at du læser forstå og følger disse instruktioner omhyggeligt for at sikre korrekt dosering af den orale ophæng.

Vigtig:

• Følg din sundhedsudbyders instruktioner til, hvordan du tager eller giver Ztalmy.
• Ztalma should always be given with food.
• Spørg din sundhedsudbyder eller farmaceut, om du ikke er sikker på, hvordan du forbereder tage eller give den foreskrevne dosis Ztalmy.
• Brug altid den orale sprøjte leveret af din farmaceut for at sikre dig, at du måler den rigtige mængde ztalmy.
• Gør ikke use Ztalma after the expiration date on the package og each bottle.
• Brug Ztalmy inden for 30 dage efter første åbning af flasken.
• Efter 30 dage med første åbning af flasken skal du kaste væk (bortskaffe) enhver ztalmy, der ikke er blevet brugt.

Hver pakke indeholder:

1 Flaske Ztalmy med en børnebestandig hætte:

Forsyninger ikke inkluderet I pakken:

• Tryk på flaskeadapter
• Oral sprøjte

Du kan få en presse-in-flaskeadapter og mundssprøjter fra dit apotek. Din farmaceut kan hjælpe dig med at vælge den rigtige presse-in-flaskeadapter og oral sprøjte til brug med Ztalmy.

Ring med din farmaceut med det samme, hvis du ikke har en presse-in-flaskeadapter og den rigtige størrelse oral sprøjte til brug med din medicin.

Note: Hvis du mister eller skader en oral sprøjte eller ikke kan læse markeringerne, skal du kontakte din farmaceut for en ny oral sprøjte.

Følg instruktionerne herunder for at bruge presse-in-flaskeadapteren og oral sprøjte til at måle og tage eller give ztalmy.

Forbered flasken

Ryst altid flasken godt i 1 minut, så lad flasken stå i 1 minut, så ethvert skum, der er opbygget under rysten hver dosis af Ztalmy. Dette hjælper dig med at måle den korrekte mængde medicin.

Note: Dette trin er for hver dosis af medicinen.

Note: Dette trin er kun til den første brug af flasken.

Note: Gør ikke remove the Tryk på flaskeadapter from the bottle after it is inserted.

Forbered dosis

Din sundhedsudbyder fortæller dig, hvor meget Ztalmy du skal tage eller give.

Hvad skal man gøre, hvis du ser luftbobler:

Hvis der er luftbobler i den orale sprøjte, skal du holde flasken på hovedet og langsomt skubbe stemplet, så alle væsken flyder tilbage i flasken.

Gentag trin 6, indtil luftboblerne er væk.

Tage eller give ztalmy

Gør ikke Skub kraftigt stemplet.

Gør ikke Ret medicinen bagpå munden eller halsen. Dette kan forårsage kvælning.

1. Hold flasken i din hånd og ryst den op og ned i 1 minut.
2. Fjern den børnebestandige hætte ved at skubbe ned, mens du drejer hætten til venstre (mod uret).
3. Punktering og skræl induktionstætningen fra flasken.
4. Skub presse-i-flasken adapter fast i flasken. Fant fat i flasken fast i den ene hånd, og indsæt presse-in-flaskeadapteren hele vejen i flasken med den anden hånd ved hjælp af konstant tryk. Sørg for, at presse-in-flaskeadapteren er indsat fuldt ud. Hvis ikke fuldt ud indsat små dele, såsom presse-in-flaskeadapteren, kan blive en kvælningsfare for børn og kæledyr.
5. Saml den orale sprøjte skub stemplet helt ned og indsæt derefter spidsen af ​​den orale sprøjte fuldt ud i presse-in-flaskeadapteren. Med den orale sprøjte på plads, skal du dreje flasken på hovedet.
6. Træk langsomt stemplet i den orale sprøjte for at trække den nødvendige dosis af ztalmy tilbage. Line op i slutningen af ​​stemplet med markeringen til din dosis af ztalmy.
7. Når du har målt den korrekte mængde ztalmy, skal du forlade den orale sprøjte i presse-in-flaskeadapteren og dreje flasken højre side op.
8. Fjern forsigtigt den orale sprøjte fra presse-in-flaskeadapteren.
9. Placer spidsen af ​​den orale sprøjte mod indersiden af ​​kinden, og skub forsigtigt stemplet, indtil al ztalmy i den orale sprøjte er taget eller givet.
10. Skru den børnebestandige hætte tilbage på flasken tæt ved at dreje hætten til højre (med uret). Fjern ikke presse-in-flaskeadapteren. Den børnebestandige hætte passer over det.

Hvordan skal jeg opbevare Ztalmy?

• Opbevar ztalmy ved 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).
• Opbevar altid Ztalmy i sin originale flaske i en opretstående position.
• Hold den børnebestandige hætte tæt lukket.
• Brug inden for 30 dage efter første åbning af flasken. Kast væk (bortskaffer) enhver ubrugt medicin efter 30 dage.

Hold Ztalmy og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Hjælpelinjeoplysninger

For yderligere hjælp, ring den gratis hjælpelinje på 844-Marinus (844-627- 4687). Timer: Mandag - fredag ​​8:00 til 18:00 EST

Ofte stillede spørgsmål:

Spørgsmål: Hvad hvis der er luftbobler i den orale sprøjte?

A: Skub langsomt væsken tilbage i flasken og gentag trin 6, indtil luftboblerne er væk.

Denne Brug til brug er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.