Acow

Beskrivelse for ACOVA

Argatroban er en syntetisk direkte thrombininhibitor afledt af L-arginin. Det kemiske navn for Argatroban er 1- [5-[(aminoiminomethyl) amino] -1-oxo-2-[[(1234-tetrahydro-3-methyl-8-quinolinyl) sulfonyl] amino] pentyl] -4-methyl-2-piperidinecarboxylsyre monohydrat. Argatroban har 4 asymmetriske kulhydrater. En af de asymmetriske kulhydrater har en R -konfiguration (stereoisomer type I) og en S -konfiguration (stereoisomer type II). Argatroban består af en blanding af R- og S -stereoisomerer i et forhold på ca. 65:35.

Den molekylære formel af argatroban er c ₂₃ H ₃₆ N ₆ O ₅ S • H. ₂ O. dens molekylvægt er 526,66. Den strukturelle formel er vist nedenfor:

Figur

Argatroban er et hvidt lugtfrit krystallinsk pulver, der er frit opløseligt i iseddikesyre, der er lidt opløselig i ethanol og uopløselig i acetone ethylacetat og ether. ACOVA ™ (Argatroban) injektion er en steril klar farveløs til lysegul let viskøs opløsning. ACOVA ™ fås i 250 mg (i 2,5 ml) engangs ravhætteglas med grå fliptop-hætter. Hver ML af steril ikke -pyrogen opløsning indeholder 100 mg argatroban. Inert ingredienser: D-sorbitol dehydreret alkohol.

Bruger til ACOVA

ACOVA ™ er indikeret som et antikoagulant for profylakse eller behandling af trombose hos patienter med Heparin-induceret thrombocytopeni .

Dosering til ACOVA

ACOVA ™ som leveret er et koncentreret lægemiddel (100 mg/ml), som skal fortyndes 100 gange inden infusion. ACOVA ™ bør ikke blandes med andre lægemidler inden fortynding i en passende intravenøs væske.

Forberedelse til intravenøs administration

ACOVA ™ bør fortyndes i 0,9% natriumchloridinjektion 5% dextrose -injektion eller lacteret ringes injektion til en slutkoncentration på 1 mg/ml. Hver 2,5 ml hætteglas skal fortyndes 100 gange ved at blande med 250 ml fortyndingsmiddel. Brug 250 mg (NULL,5 ml) pr. 250 ml fortyndingsmiddel eller 500 mg (5 ml) pr. 500 ml fortyndingsmiddel. Den konstituerede opløsning skal blandes ved gentagen inversion af fortyndingsposen i et minut. Ved forberedelse kan opløsningen vise let, men kort farlighed på grund af dannelsen af ​​mikroprecipitater, der hurtigt opløses ved blanding. PH af den intravenøse opløsning fremstillet som anbefalet er 3,2-7,5.

Indledende dosering til patienter med heparin-induceret thrombocytopeni

Før du administrerer ACOVA ™, skal du afbryde heparinbehandling og få en baseline aptt. Den anbefalede indledende dosis af ACOVA ™ for voksne patienter uden nedsat leverfunktion er 2 μg/kg/min. Administreret som en kontinuerlig infusion (se tabel 5).

Tabel 5: Standardinfusionshastigheder for 2 μg/kg/min dosis (1 mg/ml slutkoncentration)

Overvågning og justering af terapi

Overvågning af terapi

I den generelle terapi med ACOVA ™ overvåges ved hjælp af APTT. Tests af antikoagulerende effekter (inklusive APTT) opnår typisk stabile niveauer inden for 1 € 3 timer efter påbegyndelse af ACOVA ™. Dosisjustering kan være påkrævet for at nå målet APTT. Kontroller APTT to timer efter påbegyndelse af terapi for at bekræfte, at APTT er inden for det ønskede terapeutiske interval.

Doseringsjustering

Efter den indledende dosis af ACOVA ™ kan dosis justeres som klinisk angivet (ikke at overstige 10 μg/kg/min), indtil stabiliteten APTT er 1,5 til 3 gange den indledende basisværdi (ikke at overstige 100 sekunder) (se Kliniske studier For middelværdier for APTT opnået efter indledende doser af ACOVA ™).

Hepatisk nedsat patienter

For patienter med heparin-induceret thrombocytopeni med leverdæmpelse skal den indledende dosis af ACOVA ™ reduceres. For patienter med moderat leverfunktion anbefales en indledende dosis på 0,5 μg/kg/min baseret på det omtrentlige fire gange fald i Argatroban-clearance i forhold til dem med normal leverfunktion. APTT skal overvåges nøje, og doseringen skal justeres som klinisk angivet (se FORHOLDSREGLER ).

Renalt nedsat patienter

Ingen doseringsjustering er nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion (se FORHOLDSREGLER ).

Konvertering til oral antikoagulantbehandling

Initiering af oral antikoagulantbehandling

Når beslutningen er truffet om at indlede oral antikoagulantbehandling, genkender potentialet for kombinerede effekter på INR med samtidig administration af Argatroban og Warfarin. En belastningsdosis af warfarin bør ikke bruges. Initier terapi ved hjælp af den forventede daglige dosis af warfarin.

Co-administration af warfarin og ACOVA ™ ved doser op til 2 μg/kg/min

Brug af ACOVA ™ med warfarin resulterer i forlængelse af INR ud over det produceret af warfarin alene. Det tidligere etablerede forhold mellem INR og blødningsrisiko ændres. INR -værdien på warfarin alene (INRW) kan beregnes ud fra INR -værdien på kombination Argatroban og Warfarin Therapy (se Klinisk farmakologi Figur 3). INR skal måles dagligt, mens ACOVA ™ og Warfarin administreres co-administreret. Generelt med doser af ACOVA ™ kan op til 2 μg/kg/min. ACOVA ™ afbrydes, når INR er> 4 på kombineret terapi. Efter ACOVA ™ er ophørt med at gentage INR -målingen på 4 til 6 timer. Hvis gentagelsen INR er under den ønskede terapeutiske rækkevidde, genoptages infusionen af ​​ACOVA ™ og gentager proceduren dagligt, indtil det ønskede terapeutiske interval på warfarin alene er nået. Forholdet mellem INR opnået på kombineret terapi og INR opnået på warfarin alene er afhængig af både dosis af ACOVA ™ og den anvendte thromboplastin -reagens.

Kombinationen af ​​Argatroban og Warfarin forårsager ikke yderligere reduktion i K -vitamin Afhængig faktor XA -aktivitet end den, der ses med warfarin alene.

Co-administration af warfarin og ACOVA ™ ved doser større end 2 μg/kg/min

For doser større end 2 μg/kg/min er forholdet mellem INR på warfarin alene til INR på warfarin plus ACOVA ™ mindre forudsigelig. I dette tilfælde for at forudsige INR på warfarin alene reducerer midlertidigt dosis af ACOVA ™ til en dosis på 2 μg/kg/min. Gentag INR på ACOVA ™ og Warfarin 4 til 6 timer efter reduktion af ACOVA ™ -dosis, og følg processen, der er beskrevet ovenfor for at administrere ACOVA ™ i doser op til 2 μg/kg/min.

Stabilitet/kompatibilitet

ACOVA ™ er en klar farveløs til lysegul let viskøs opløsning. Hvis opløsningen er overskyet, eller hvis et uopløseligt bundfald bemærkes, at hætteglasset skal kasseres.

Opløsninger fremstillet som anbefalet er stabile ved 25 ° C (77 ° F) med udflugter, der er tilladt til 15 - 30 ° C (59 - 86 ° F) i omgivende indendørs lys i 24 timer; Derfor er lysbestandige målinger såsom foliebeskyttelse for intravenøse linjer unødvendige. Opløsninger er fysisk og kemisk stabile i op til 48 timer, når de opbevares ved 2 til 8 ° C i mørke. Forberedte løsninger bør ikke udsættes for direkte sollys. Der er ikke bemærket nogen signifikante styrke -tab efter simuleret levering af opløsningen gennem intravenøs rør.

Hvor leveret

Acow ™ (Argatroban) injektion leveres i 2,5 ml opløsning i engangshætteglas i koncentrationen af ​​100 mg/ml. Hvert hætteglas indeholder 250 mg Argatroban.

NDC 0007-4407-01 (pakke på 1)
NDC 0007-4407-10 (pakke på 10)

Fremstillet af Abbott Laboratories North Chicago IL 60064 for Texas. Biotechnology Corporation Houston TX 77030. Distribueret af SmithKline Beecham Pharmaceuticals Philadelphia PA 19101. Revideret: N/A

Bivirkninger for Acova

Bivirkninger rapporteret hos HIT/HITTS -patienter

Følgende sikkerhedsoplysninger er baseret på alle 568 patienter behandlet med ACOVA ™ i undersøgelse 1 og undersøgelse 2. Sikkerhedsprofilen for patienterne fra disse undersøgelser sammenlignes med den af ​​193 historiske kontroller, hvor de bivirkninger blev indsamlet retrospektivt. De bivirkninger, der er rapporteret i dette afsnit, inkluderer alle begivenheder uanset forhold til behandling. Bivirkninger adskilles i hæmoragiske og ikke-hæmoragiske begivenheder.

Matzim La

Stor blødning blev defineret som blødning, der var åbenlyst og forbundet med en hæmoglobin Reducer ≥ 2 g/dL, der førte til en transfusion af ≥ 2 enheder, eller som var intrakraniel retroperitoneal eller til en major Protetisk led. Mindre blødning var åbenlyst blødning, der ikke opfyldte kriterierne for større blødning.

Tabel 3 giver et overblik over de hyppigst observerede hæmoragiske begivenheder, der præsenteres separat af større og mindre blødning, sorteret ved faldende forekomst blandt argatroban-behandlede patienter.

Tabel 3: Major og mindre hæmoragiske bivirkninger

Tabel 4 giver et overblik over de hyppigst observerede ikke-hæmoragiske begivenheder sorteret efter faldende hyppighed af forekomst (≥2%) blandt Argatroban-behandlede patienter.

Tabel 4: Ikke-hæmoragiske bivirkninger*

Bivirkninger rapporteret i andre populationer

Følgende sikkerhedsoplysninger er baseret på i alt 1127 individer, der blev behandlet med ACOVA ™ i kliniske farmakologiske undersøgelser (n = 211) eller for andre kliniske indikationer (n = 916).

Intrakraniel blødning

I hit/hitts blev befolkningen intrakraniel blødning ikke observeret. Intrakraniel blødning forekom kun hos patienter med akut myokardieinfarkt, der blev startet på både ACOVA ™ og thrombolytisk terapi med streptokinase. Den samlede frekvens af denne potentielt livstruende komplikation blandt patienter, der fik både ACOVA ™ og thrombolytisk terapi (streptokinase eller vævsplasminogenaktivator) var 1% (8 ud af 810 patienter). Intrakraniel blødning blev ikke observeret hos 317 forsøgspersoner eller patienter, der ikke modtog samtidig thrombolyse (se advarsler).

Allergiske reaktioner

156 Allergiske reaktioner eller mistænkte allergiske reaktioner blev observeret hos 1127 individer, der blev behandlet med ACOVA ™ i kliniske farmakologiske undersøgelser eller for andre kliniske indikationer. Cirka 95% (148/156) af disse reaktioner forekom hos patienter, der samtidig modtog thrombolytisk terapi (f.eks. Streptokinase) til akut myokardieinfarkt og/eller kontrastmedie til koronar angiografi.

Allergiske reaktioner eller mistænkte allergiske reaktioner i andre populationer end ramte patienter inkluderer (i faldende rækkefølge af frekvens*):

• Luftvejsreaktioner (hoste dyspnø): 10% eller mere
• Hudreaktioner (udslæt bullous udbrud): 1 til <10%
• Generelle reaktioner (vasodilatation): 1 til 10%

* CIOMS (Council for International Organization of Medical Sciences) III standardkategorier bruges til klassificering af frekvenser.

Lægemiddelinteraktioner for Acova

Heparin

Da heparin er kontraindiceret hos patienter med heparin-induceret thrombocytopeni, er co-administrationen af ​​Argatroban og heparin usandsynlig for denne indikation. Men hvis Argatroban skal påbegyndes efter ophør med heparinbehandling, giver tilstrækkelig tid til heparins virkning på APTT til at falde inden påbegyndelse af ACOVA ™ -terapi.

Aspirin/acetaminophen

Farmakokinetiske eller farmakodynamiske lægemiddelinteraktioner er ikke blevet påvist mellem Argatroban og samtidig administreret aspirin (NULL,5 mg oralt givet 26 og 2 timer før påbegyndelse af argatroban 1 μg/kg/min. Over 4 timer) eller acetaminophen (100 mg oralt givet 12 6 og 0 timer før og 6 og 12 timer efterfølgende til efterfølgende til argaTroban 1,5 1 μg/kg/min over 18 timer).

Orale antikoagulantmidler

Farmakokinetiske lægemiddel-lægemiddelinteraktioner mellem Argatroban og Warfarin (NULL,5 mg enkelt oral dosis) er ikke påvist. Den samtidige anvendelse af Argatroban og Warfarin (5-7,5 mg initial oral dosis efterfulgt af 2,5-6 mg/dag oralt i 6-10 dage) resulterer i forlængelse af protrombin-tiden (PT) og internationalt normaliseret forhold (INR). (Se klinisk farmakologi og dosering og administration).

Thrombolytiske midler

Sikkerheden og effektiviteten af ​​ACOVA ™ med thrombolytiske midler er ikke blevet fastlagt (se bivirkninger: intrakraniel blødning). Samtidig administration: Samtidig brug af Argatroban med antiplateletagenter Thrombolytics og andre antikoagulantia kan øge risikoen for blødning (se advarsler). Interaktioner med lægemiddel-lægemidler er ikke blevet observeret mellem Argatroban og Digoxin eller erythromycin (se klinisk farmakologiske lægemiddel-lægemiddelinteraktioner).

Advarsler for ACOVA

Acow™ is intended for intravenous administration. All parenteral Antikoagulants should be discontinued before administration of Acow™.

Blødning

Blødning can occur at any site in the body in patients receiving Acow™. An unexplained fall in hematocrit fall in blood pressure or any other unexplained symptom should lead to consideration of a hemorrhagic event. Acow™ should be used with extreme caution in disease states and other circumstances in which there is an increased danger of hemorrhage. These include severe hypertension; immediately following lumbar puncture; spinal anesthesia; major surgery especially involving the brain spinal cord or eye; hematologic conditions associated with increased bleeding tendencies such as congenital or acquired bleeding disorders and gastrointestinal lesions such as ulcerations.

Forholdsregler for ACOVA

Leverskrivning i leveren

Der skal udvises forsigtighed, når man administrerer Argatroban til patienter med leversygdom ved at starte med en lavere dosis og omhyggeligt titrere, indtil det ønskede niveau af antikoagulation er opnået. Også ved ophør af ACOVA ™ -infusion i den hepatiske nedsatte patientens fulde reversering af antikoagulerende effekter kan kræve længere end 4 timer på grund af nedsat clearance og øget eliminering af halveringstid for Argatroban (se Dosering og administration ).

Laboratorieundersøgelser

Antikoagulationseffekter forbundet med ACOVA ™ -infusion ved doser op til 40 μg/kg/min er godt korreleret med den aktiverede delvise thromboplastin -tid (APTT). Selvom andre globale koagulerede tests inklusive protrombintid (PT) er det internationale normaliserede forhold (INR) den aktiverede koagulationstid (ACT) og thrombin-tid (TT) påvirket af Argatroban; De terapeutiske intervaller for disse tests er ikke identificeret til ACOVA ™ -terapi. Plasma argatroban -koncentrationer korrelerer også godt med antikoagulerende effekter (se Klinisk farmakologi ).

Den samtidige anvendelse af Argatroban og Warfarin resulterer i forlængelse af PT og INR ud over det, der blev produceret af warfarin alene. Alternative tilgange til overvågning af samtidig ACOVA ™ og Warfarin -terapi er beskrevet i et efterfølgende afsnit (se Dosering og administration ).

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Der er ikke udført nogen langtidsundersøgelser hos dyr for at evaluere det kræftfremkaldende potentiale i Argatroban.

Argatroban var ikke genotoksisk i Ames-testen af ​​den kinesiske hamster-æggestokkecelle (CHO/HGPRT) fremadmutationstest Den kinesiske hamster-lungefibroblastkromosomafvigelsesprøve rottehepatocyt- og Wi-38-human fetal lungecelle-uscheduleret DNA-syntese (UDS) test eller Mouse Micronucleus-testen.

Argatroban ved intravenøse doser op til 27 mg/kg/dag (NULL,3 gange den anbefalede maksimale humane dosis baseret på kropsoverfladeareal) viste sig ikke at have nogen indflydelse på fertilitet og reproduktiv ydeevne hos han- og kvindelige rotter.

Graviditet: Teratogene effekter: Graviditetskategori B

Teratologiske undersøgelser er blevet udført i rotter med intravenøse doser op til 27 mg/kg/dag (NULL,3 gange den anbefalede maksimale humane dosis baseret på kropsoverfladeareal) og kaniner i intravenøse doser op til 10,8 mg/kg/dag (NULL,2 gange den anbefalede maksimale humane doser baseret på kropsoverfladeareal) og har ikke afsløret noget bevis for forringet frugtbarhed eller skader på fetus, der kræves den maksimale human doser baseret på kropsoverfladearealer) og har ikke afsløret beviset for forringet frugtbarhed eller skade på fetusen, der krævede argatroBan. Der er dog ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede studier hos gravide kvinder. Fordi dyreproduktionsundersøgelser ikke altid er forudsigelige for menneskelig respons, skal dette lægemiddel kun bruges under graviditet, hvis det er klart nødvendigt.

Sygeplejerske mødre

Eksperimenter i rotter viser, at Argatroban påvises i mælk. Det vides ikke, om dette stof udskilles i human mælk. Fordi mange lægemidler udskilles i human mælk, og på grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos sygeplejebørn fra Argatroban bør der træffes en beslutning om at afbryde sygeplejerske eller afbryde stoffet under hensyntagen til moren for moren.

Geriatrisk brug

I de kliniske undersøgelser af voksne patienter med HIT eller hit blev effektiviteten af ​​Argatroban ikke påvirket af alder.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​ACOVA ™ hos patienter under 18 år er ikke blevet fastlagt.

Overdoseringsoplysninger til ACOVA

Symptomer/behandling

Overdreven antikoagulation med eller uden blødning kan kontrolleres ved at afbryde ACOVA ™ eller ved at reducere ACOVA ™ -infusionsdoseringen (se Advarsler ). In clinical studies at therapeutic levels anticoagulation parameters generally return to baseline within 2 to 4 hours after discontinuation of the drug. Reversal of Antikoagulant effect may take longer hos patienter med hepatic impairment.

bedste hostels i barcelona

Ingen specifik modgift til Argatroban er tilgængelig; Hvis der forekommer livstruende blødning, og der er mistanke om overdreven plasmaniveauer af Argatroban, skal ACOVA ™ ophøres med det samme, og andre koagulationstest skal bestemmes. Symptomatisk og understøttende terapi skal leveres til patienten (se Advarsler ).

Enkelt intravenøse doser af Argatroban ved 200 124 150 og 200 mg/kg var dødelige for musrotter kaniner og hunde. Symptomerne på akut toksicitet var tab af retningsrefleks rystelser kloniske kramper lammelse af bagben og koma.

Kontraindikationer for ACOVA

Acow™ is contraindicated hos patienter med overt major bleeding or in patients hypersensitive to this product or any of its components (see Advarsler).

Klinisk farmakologi for Acova

Handlingsmekanisme

Argatroban er en direkte thrombininhibitor, der reversibelt binder til det thrombinaktive sted. Argatroban kræver ikke co-faktor antithrombin III til antithrombotisk aktivitet. Argatroban udøver sine antikoagulerende virkninger ved at hæmme thrombin-katalyserede eller inducerede reaktioner inklusive fibrindannelse; aktivering af koagulationsfaktorer V VIII og XIII; protein C; og blodpladeaggregering.

Argatroban er meget selektiv for thrombin med en inhiberende konstant (KI) på 0,04 μm. Ved terapeutiske koncentrationer har Argatroban ringe eller ingen effekt på relaterede serinproteaser (trypsin -faktor XA Plasmin og Kallikrein).

Argatroban er i stand til at hæmme virkningen af ​​både fri og koaguleret-associeret thrombin. Argatroban interagerer ikke med heparininducerede antistoffer. Evaluering af sera fra 12 raske forsøgspersoner og 8 patienter, der modtog flere doser af Argatroban, afslørede ikke antistofdannelse til Argatroban (se Kliniske studier ).

Farmakokinetik

Fordeling

Argatroban distribuerer hovedsageligt i den ekstracellulære væske, som det fremgår af et tilsyneladende stabil tilstand af fordeling af 174 ml/kg (NULL,18L hos en 70 kg voksen). Argatroban er 54% bundet til humane serumproteiner med binding til albumin og α1-syre glycoprotein er henholdsvis 20% og 34%.

Metabolisme

Den vigtigste rute for argatrobanmetabolisme er hydroxylering og aromatisering af 3-methyltetrahydroquinolinringen i leveren. Dannelsen af ​​hver af de fire kendte metabolitter katalyseres in vitro af den humane levermikrosomale cytochrome P450 -enzymer CYP3A4/5. Den primære metabolit (M1) udøver 3 til 5 gange svagere antikoagulerende virkninger end Argatroban. Uændret Argatroban er den vigtigste komponent i plasma. Plasmakoncentrationerne af M1 varierer mellem 0 â € 20% af det for moderselskabet. De andre metabolitter (M2 â € 4) findes kun i meget lave mængder i urinen og er ikke blevet påvist i plasma eller fæces. Disse data sammen med den manglende virkning af erythromycin (en potent CYP3A4/5 -hæmmer) på Argatroban -farmakokinetik antyder, at CYP3A4/5 -medieret metabolisme ikke er en vigtig eliminationsvej in vivo.

Den samlede kropsafstand er ca. 5,1 ml/min/kg (NULL,31 l/t/kg) for infusionsdoser op til 40 μg/kg/min. Den terminale eliminering af halveringstid for Argatroban varierer mellem 39 og 51 minutter.

Der er ingen interkonversion af 21â € (R): 21â € (S) Diastereoisomerer. Plasmaforholdet for disse diastereoisomerer er uændret af metabolisme eller leverfunktion, der forbliver konstant ved 65:35 (± 2%).

Udskillelse

Argatroban udskilles primært i fæces formodentlig gennem galdesekretion. I en undersøgelse, hvor ¹⁴ C-Argatroban (5 μg/kg/min) blev tilført i 4 timer i raske forsøgspersoner ca. 65% af radioaktiviteten blev udvundet i fæces inden for 6 dage efter starten af ​​infusionsstart med ringe eller ingen radioaktivitet efterfølgende. Cirka 22% af radioaktiviteten optrådte i urinen inden for 12 timer efter starten af ​​infusion. Lille eller ingen yderligere urinradioaktivitet blev derefter påvist. Gennemsnitlig procentvis genvinding af uændret lægemiddel i forhold til den samlede dosis var 16% i urin og mindst 14% i fæces.

Farmakokinetisk/farmakodynamisk forhold

Når ACOVA ™ administreres ved kontinuerlige infusionsantikoagulerende virkninger og plasmakoncentrationer af Argatroban, følger lignende forudsigelige tidsmæssige responsprofiler med lav intersubjekt variation. Umiddelbart efter påbegyndelse af ACOVA ™ -infusionsantikoagulantvirkninger produceres, når plasma -argatroban -koncentrationer begynder at stige. Stabilitetsniveauer af både lægemiddel- og antikoagulanteffekt opnås typisk inden for 1-3 timer og opretholdes, indtil infusionen er afbrudt eller doseringen justeres. Stabil tilstand plasma Argatroban-koncentrationer øges proportionalt med dosis (til infusionsdoser op til 40 μg/kg/min hos raske forsøgspersoner) og er godt korreleret med stabil antikoagulantvirkninger. For infusionsdoser op til 40 μg/kg/min. ACOVA ™ øges på en dosisafhængig måde den aktiverede delvise thromboplastin-tid (APTT) den aktiverede koagulationstid (ACT) i rotrombintid (PT) og internationalt normaliseret forhold (INR) og trombintid (TT) hos sunde frivillige og hjertepatienter. Repræsentative steady-state plasma argatroban-koncentrationer og antikoagulerende virkninger er vist nedenfor for ACOVA ™ infusionsdoser op til 10 μg/kg/min (se figur 2).

Figur 2: Forhold ved stabil tilstand mellem ACOVA ™ dosisplasma Argatroban -koncentration og antikoagulantvirkning

Effekt på internationalt normaliseret forhold (INR)

Fordi Argatroban er en direkte thrombininhibitor co-administration af ACOVA ™ og warfarin producerer en kombineret effekt på laboratoriemålingen af ​​INR. Imidlertid udøver samtidig terapi sammenlignet med Warfarin -monoterapi ingen yderligere effekt på vitamin K -afhængig faktor XA -aktivitet.

få billige hoteller

The relationship between INR on co-therapy and warfarin alone is dependent on both the dose of ACOVA™ and the thromboplastin reagent used. This relationship is influenced by the International Sensitivity Index (ISI) of the thromboplastin. Data for to almindeligt anvendte thromboplastiner med ISI -værdier på 0,88 (Innovin Dade) og 1,78 (thromboplastin C plus dade) er vist i figur 3 for en ACOVA ™ dosis på 2 μg/kg/min. Thromboplastins with higher ISI values than shown result in higher INRs on combined therapy of warfarin and ACOVA™. These data are based on results obtained in normal individuals (see Dosering og administration Conversion to Oral Anticoagulant Therapy ).

Figur 3: INR -forholdet mellem Argatroban plus warfarin versus warfarin alene

Figur 3 demonstrerer forholdet mellem INR for warfarin alene og INR for warfarin coadministreret med Argatroban ved Argatroban -doser • 2 μg/kg/min. At beregne INR for warfarin alene (INRW) baseret på INR for co-terapi af warfarin og argatroban (INRWA) bruger ligningen ved siden af ​​den passende kurve. Eksempel: Ved en dosis på 2 μg/kg/min og en INR udført med thromboplastin A ligningen 0,19 0,57 (INRWA) = INRW ville tillade en forudsigelse af INR på warfarin alene (INRW). Ved anvendelse af en INRWA -værdi på 4,0 opnået på kombineret terapi: INRW = 0,19 0,57 (4) = 2,47 som værdien for INR på warfarin alene. Fejlen (konfidensinterval), der er forbundet med en forudsigelse, er ± 0,4 enheder. For Argatroban -doser på 1 eller 2 μg/kg/min kan INRW således forudsiges fra INRWA. For Argatroban -doser større end 2 ug/kg/min er fejlen forbundet med at forudsige INRW fra INRWA ± 1. INRW kan således ikke pålideligt forudsiges fra INRWA ved doser større end 2 μg/kg/min.

Særlige befolkninger

Nedskærmning af nyren

Ingen doseringsjustering er nødvendig hos patienter med nyredysfunktion. Effekten af ​​nyresygdom på farmakokinetikken i Argatroban blev undersøgt hos 6 personer med normal nyrefunktion (gennemsnit CLCR = 95 ± 16 ml/min) og i 18 personer med mild (middel CLCR = 64 ± 10 ml/min) moderat (middel CLCR = 41 ± 5,8 ml/min) og svær (gennemsnitlig CLCR = 5 ± 7 ml/min) Renal svækkelse. Farmakokinetikken og farmakodynamikken af ​​Argatroban ved doseringer op til 5 μg/kg/min blev ikke signifikant påvirket af nyredysfunktion.

Leverskrivning i leveren

Doseringen af ​​Argatroban bør reduceres hos patienter med nedsat leverfunktion (se Dosering og administration ). Hepatisk svækkelse er forbundet med nedsat clearance og øget eliminering halveringstid for Argatroban (til 1,9 ml/min/kg og 181 minutter for patienter med en børnepugh score> 6).

Alder køn

Der er ingen klinisk signifikante virkninger af alder eller køn på farmakokinetikken eller farmakodynamikken (f.eks. APTT) af Argatroban.

Interaktioner med lægemiddel-lægemidler

Digoxin

Hos 12 raske frivillige påvirkede intravenøs infusion af Argatroban (2 μg/kg/min) over 5 timer dagligt i 5 dage ikke den stabile farmakokinetik af oral digoxin (NULL,375 mg dagligt i 15 dage).

Erythromycin

Hos 10 raske forsøgspersoner administrerede orythromycin (en potent hæmmer af CYP3A4/5) ved 500 mg fire gange dagligt i 7 dage havde ingen indflydelse på farmakokinetikken i Argatroban i en dosis på 1 μg/kg/min i 5 timer. Disse data antyder oxidativ metabolisme ved CYP3A4/5 er ikke en vigtig elimineringsvej in vivo for Argatroban.

Kliniske studier

Heparinâ€induced thrombocytopenia (Hit) is a potentially serious immuneâ€mediated complication of Heparin therapy that is strongly associated with subsequent venous and arterial trombose. Whereas initial treatment of Hit is to discontinue administration of all Heparin patients may require anticoagulation for prevention and treatment of thromboembolic events.

Konklusionen om, at ACOVA ™ er en effektiv behandling af heparinâ € induceret thrombocytopenia (HIT) og heparinâ € induceret thrombocytopeni og thrombosis syndrom (HITTS) er baseret på dataene fra en historisk kontrolleret effektivitet og sikkerhedsundersøgelse (undersøgelse 1) og en opfølgning af effektivitet og sikkerhedsundersøgelse 2). Disse undersøgelser var sammenlignelige med hensyn til undersøgelsesdesignundersøgelsesmål doseringsregimer samt undersøgelsesoversigt over adfærd og overvågning.

I disse undersøgelser blev 568 voksne patienter behandlet med ACOVA ™, og 193 voksne patienter udgjorde den historiske kontrolgruppe. Patienter blev forpligtet til at have en klinisk diagnose af heparin-induceret thrombocytopeni enten uden trombose (HIT) eller med trombose (HITT'er) og være mænd eller ikke-gravide hunner mellem 18 og 80 år gamle. HIT/HITTS blev defineret ved et fald i blodpladetælling til mindre end 100000/μL eller et 50% fald i blodplader efter påbegyndelse af heparinbehandling uden anden åbenbar forklaring end ramt. Patienter med HITT'er havde også tilstedeværelse af en arteriel eller venøs trombose dokumenteret af passende billeddannelsesteknikker eller understøttet af klinisk bevis, såsom akut myokardieinfarkt -slagtilfælde, lungeemboli eller andre kliniske indikationer af vaskulær okklusion. Patienter, der krævede antikoagulation med dokumenterede historier om positiv HIT -antistofprøve, var også berettigede i fravær af thrombocytopeni eller heparinudfordring (f.eks. Patienter med latent sygdom).

Patienter med dokumenterede uforklarlige APTT> 200% af kontrollen ved baseline dokumenterede koagulationsforstyrrelse eller blødning af diatese, der ikke er relateret til at hitere et lændepunktering inden for de sidste 7 dage, eller en historie med tidligere aneurisme blev hæmorrhagisk slagtilfælde eller nyligt trombotisk slagtilfælde inden for de sidste 6 måneder, der ikke var relateret til hitt, blev udelukket fra disse undersøgelser.

Den indledende dosis af Argatroban var 2 μg/kg/min for ikke at overstige 10 μg/kg/min. To timer efter starten af ​​Argatroban -infusionen blev der opnået et APTT -niveau, og dosisjusteringer blev foretaget for at opnå en stabil tilstand APTT -værdi, der var 1,5 til 3,0 gange basisværdien for ikke at overstige 100 sekunder. I undersøgelse 1 var det gennemsnitlige APTT -niveau for HIT -patienter 38 sekunder før starten af ​​Argatroban -infusion. Ved første vurdering* under Argatroban -infusionen betyder, at APTT -niveau for HIT -patienter var 64 sekunder. Generelt var det gennemsnitlige APTT -niveau under Argatroban -infusionen for HIT -patienter 62,5 sekunder. I undersøgelse 1 var det gennemsnitlige APTT -niveau for HITTS -patienter 34 sekunder før starten af ​​Argatroban -infusion. Ved første vurdering* under Argatroban -infusionen betyder APTT -niveau for HITTS -patienter 70 sekunder. Generelt var det gennemsnitlige APTT -niveau under Argatroban -infusionen for HITTS -patienter 64,5 sekunder (se Dosering og administration ). (*First assessment was defined as occurring at least two hours post-infusion start time.)

Den primære effektivitetsanalyse var baseret på en sammenligning af begivenhedshastigheder for et sammensat slutpunkt, der omfattede død (alle årsager) amputation (alle årsager) eller ny thrombose i behandlingen og opfølgningsperioden (studiedage 0 til 37). Sekundære analyser omfattede evaluering af begivenhedshastighederne for komponenterne i det sammensatte endepunkt såvel som tid til begivenhedsanalyser.

I undersøgelse 1 304 blev patienter tilmeldt med aktivt HIT (129/304 42%) aktive hitter (144/304 47%) eller latent sygdom (31/304 10%). Blandt de 193 historiske kontroller, 139 (72%) havde aktivt hit 46 (24%) havde aktive heder og 8 (4%) havde latent sygdom. Inden for hver gruppe blev de med aktivt hit og dem med latent sygdom analyseret sammen. Positiv laboratoriebekræftelse af HIT/HITT'er af den heparin-inducerede blodpladeaggregeringstest eller serotoninfrigørelsesassay blev demonstreret i 174 af 304 (57%) Argatroban-behandlede patienter (dvs. i 80 med hit eller latent sygdom og 94 med hitts) og i 149 af 193 (77%) historiske kontroller (dvs. i 119 med hit eller latent sygdomme og 30 med hitts). Testresultaterne for resten af ​​patienterne og kontrollerne var enten negative eller ikke bestemt.

bivirkninger af bentyl 10 mg

En kategorisk analyse viste en signifikant forbedring af det sammensatte resultat hos patienter med HIT og HITT'er behandlet med ACOVA ™ versus dem i den historiske kontrolgruppe (se tabel 1). Komponenterne i det sammensatte endepunkt er vist i tabel 2.

Tabel 1: Effektivitetsresultater af undersøgelse 1: Sammensat endepunkt †

Tabel 2: Effektivitetsresultater af undersøgelse 1: Komponenter i det sammensatte endepunkt rangeret efter sværhedsgrad †

Tids-til-begivenhedsanalyser viste signifikante forbedringer i den første første begivenhed hos patienter med HIT eller HITT'er behandlet med ACOVA ™ versus dem i den historiske kontrolgruppe. Forskellene mellem gruppen i andelen af ​​patienter, der forblev fri for dødsamputation eller ny thrombose, var statistisk signifikante til fordel for Argatroban ved disse analyser (P = 0,007 hos patienter med HIT og P = 0,018 hos patienter med HIT'er som beregnet ved log-rangetest).

En tid til begivenhedsanalyse for det sammensatte endepunkt er vist i figur 4 for patienter med HIT og figur 5 for patienter med HITT.

Undersøgelse 1

Figur 4: Tid til første begivenhed for den sammensatte effektivitet slutpunkt: Hit patienter

*Censureret indikerer, at der ikke blev observeret noget klinisk slutpunkt (defineret som dødsamputation eller ny trombose) i opfølgningsperioden (maksimal opfølgningsperiode var 37 dage).

Undersøgelse 1

Figur 5: Tid til første begivenhed for den sammensatte effektivitetspoint: HITTS -patienter

*Censureret indikerer, at der ikke blev observeret noget klinisk slutpunkt (defineret som dødsamputation eller ny trombose) i opfølgningsperioden (maksimal opfølgningsperiode var 37 dage).

I undersøgelse 2 264 blev patienter tilmeldt med enten HIT (125/264 47,3%) eller HITTS (139/264 52,7%) og derefter behandlet med Argatroban. Kategorisk analyse demonstrerede signifikant forbedring af det sammensatte effektivitetsresultat for Argatroban-behandlede patienter mod den samme historiske kontrolgruppe fra undersøgelse 1 blandt patienter, der havde ramt (NULL,6% mod 38,8%) patienter, der har HITT'er (NULL,0% mod 56,5%) og patienter, der enten har ramt eller HITT'er (NULL,7% mod 43,0%). Tids-til-begivenhedsanalyser viste signifikante forbedringer i den første første begivenhed hos patienter med HIT eller HITT'er behandlet med Argatroban versus dem i den historiske kontrolgruppe. Forskellene mellem gruppen i andelen af ​​patienter, der forblev fri for dødsamputation eller ny thrombose, var statistisk signifikante til fordel for Argatroban.

Antikoagulerende effekt

I undersøgelse 1 var den gennemsnitlige (± SE) dosis af den indgivne argatroban 2,0 ± 0,1 μg/kg/min i hitarmen og 1,9 ± 0,1 μg/kg/min i hits -armen. Seksoghalvfjerds procent af patienterne med HIT og 81% af patienterne med HITT'er opnåede et mål APTT mindst 1,5 gange større end baseline APTT ved den første vurdering, der i gennemsnit forekom på 4,6 timer (HIT) og 3,9 timer (HITTS) efter initiering af Argatroban-terapi.

Der blev ikke observeret nogen forbedring af APTT -respons hos personer, der fik gentagen administration af Argatroban.

Genopretning af blodplader

I undersøgelse 1 havde størstedelen af ​​patienterne 53% af dem med HIT og 58% af dem med HITT'er en bedring af blodpladetællingen om dagen 3. genopretning af blodpladeoptælling blev defineret som en stigning i blodpladetælling til> 100000/ml eller til mindst 1,5 gange større end basisantalet (blodpladetælling ved undersøgelsesinitiering) ved dag 3 i undersøgelsen.

Yderligere oplysninger

Hjertebehandling

Acow™ has been administered in combination with aspirin to Hit patients undergoing coronary interventions including PTCA coronary stent placement or atherectomy (n = 118). The safety and effectiveness of Acow™ for cardiac indications have not been established.

Genudskydning og mangel på dannelse af antistof

Plasma fra 12 raske frivillige behandlet med Argatroban over seks dage viste ingen tegn på neutraliserende antistoffer. Gentagen administration af Argatroban til mere end 40 patienter blev tolereret uden tab af antikoagulantaktivitet. Ingen ændring i dosis er påkrævet.

Patientinformation til ACOVA

Ingen oplysninger leveret. Se Advarsler AND FORHOLDSREGLER afsnit.