Benicar HCT

ADVARSEL

Føtal toksicitet

• Når graviditet opdages, skal du afbryde Benicar HCT så hurtigt som muligt [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].
• Lægemidler, der handler direkte på renin-angiotener i systemet, kan forårsage skade og død for det udviklende foster [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse af Benicar HCT

Benicar HCT (Olmesartan Medoxomil og hydrochlorothiazid) er en kombination af en angiotensin II -receptorantagonist (AT ₁ Subtype) Olmesartan Medoxomil og en thiazid -vanddrivende hydrochlorothiazid (HCTZ).

Olmesartan medoxomil er 23-dihydroxy-2-butenyl 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-propyl-1- [P- (O-1HTetrazol-5-ylphenyl) benzyl] imidazol-5-carboxylatcyklisk 23-carbonat.

Dens empiriske formel er C ₂₉ H ₃₀ N ₆ O ₆ Og dens strukturelle formel er:

Olmesartan Medoxomil er et hvidt til lys gulligt hvidt pulver eller krystallinsk pulver med en molekylvægt på 558,6. Det er praktisk talt uopløseligt i vand og sparsomt opløseligt i methanol.

Hydrochlorothiazid er 6-chlor-34-dihydro-2H-124-Benzo-thiadiazine-7-sulfonamid 11-dioxid. Dens empiriske formel er C ₇ H ₈ Cln ₃ O ₄ S ₂ Og dens strukturelle formel er:

Hydrochlorothiazid er et hvidt eller praktisk talt hvidt krystallinsk pulver med en molekylvægt på 297,7. Hydrochlorothiazid er lidt opløseligt i vand, men frit opløseligt i natriumhydroxidopløsning.

Benicar HCT fås til oral administration i tabletter indeholdende 20 mg eller 40 mg olmesartan medoxomil kombineret med 12,5 mg hydrochlorothiazid eller 40 mg olmesartan medoxomil kombineret med 25 mg hydrochlorothiazid. Inaktive ingredienser inkluderer: hydroxypropylcellulose hypromellose lactose monohydrat lavt substitueret hydroxypropylcellulose magnesium stearat mikrokrystallinsk cellulose røde jernoxid talkum titaniumdioxid og gul jernoxid.

Anvendelser til Benicar HCT

Benicar HCT (Olmesartan medoxomil og hydrochlorothiazid) er indikeret til behandling af hypertension for at sænke blodtrykket. Benicar HCT er ikke indikeret til den indledende terapi af hypertension [se Dosering og administration ].

Lowering blood pressure reduces the risk of fatal and nonfatal cardiovascular events primarily strokes and myocardial infarctions. These benefits have been seen in controlled trials of antihypertensive drugs from a wide variety of pharmacologic classes including the class to which this drug principally belongs. There are no controlled trials demonstrating risk reduction with BENICAR HCT.

Kontrol af højt blodtryk skal være en del af omfattende hjerte -kar -risikostyring, herunder som passende lipidkontroldiabeteshåndtering antitrombotisk terapi rygestopøvelse og begrænset natriumindtag. Mange patienter vil kræve mere end et lægemiddel for at nå blodtryksmål. For specifikke råd om mål og ledelse se offentliggjorte retningslinjer såsom dem i National High Blood Pressure Education Program's fælles nationale udvalg for forebyggelsesdetektionsevaluering og behandling af højt blodtryk (JNC).

Talrige antihypertensive medikamenter fra en række farmakologiske klasser og med forskellige virkningsmekanismer er vist i randomiserede kontrollerede forsøg for at reducere kardiovascularmorbiditet og dødelighed, og det kan konkluderes, at det er reduktion af blodtryk og ikke en anden farmakologisk egenskab af de lægemidler, der er stort set ansvarlige for disse fordele. Den største og mest konsistente kardiovaskulære resultatfordel har været en reduktion i risikoen for slagtilfælde, men reduktioner i myokardieinfarkt og hjerte -kar -dødelighed er også set regelmæssigt.

Forhøjet systolisk eller diastolisk tryk forårsager øget hjerte -kar -risiko, og den absolutte risikoforøgelse pr. MMHg er større ved højere blodtryk, så selv beskedne reduktioner af alvorlig hypertension kan give en betydelig fordel. Relativ risikoreduktion fra reduktion af blodtryk er ens på tværs af populationer med varierende absolut risiko, så den absolutte fordel er større hos patienter, der har en højere risiko uafhængig af deres hypertension (for eksempel patienter med diabetes eller hyperlipidæmi), og sådanne patienter forventes at drage fordel af mere aggressiv behandling til et lavere blodtryksmål.

Nogle antihypertensive lægemidler har mindre blodtrykseffekter (som monoterapi) hos sorte patienter og mange antihypertensive lægemidler har yderligere godkendte indikationer og virkninger (f.eks. På Angina hjertesvigt eller diabetisk nyresygdom). Disse overvejelser kan vejlede valg af terapi. Sektioner eller underafsnit udeladt fra de fulde ordinerende oplysninger er ikke anført.

Benicar HCT kan bruges alene eller i kombination med andre antihypertensive lægemidler.

Dosering til Benicar HCT

Den anbefalede startdosis af Benicar HCT er 40/12,5 mg en gang dagligt hos patienter, hvis blodtryk ikke kontrolleres tilstrækkeligt med Olmesartan monoterapi. Dosis kan om nødvendigt titreres op til 40 /25 mg.

Den anbefalede startdosis af Benicar HCT er 20/12,5 mg en gang dagligt hos patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med HCT-monoterapi, eller som oplever dosisbegrænsende bivirkninger med hydrochlorothiazid. Dosis kan om nødvendigt titreres op til 40 /25 mg.

Patienter titreret til de individuelle komponenter (Olmesartan og hydrochlorothiazid) kan i stedet modtage den tilsvarende dosis af Benicar HCT.

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Benicar HCT (Olmesartan / hydrochlorothiazid) leveres som filmbelagte ikke-scorede tabletter:

• 20 mg/12,5 mg rødlig-gul cirkulær afbosset med Sankyo på den ene side og C22 på den anden side
• 40 mg/12,5 mg rødlig-gul oval afbosset med Sankyo på den ene side og C23 på den anden side
• 40 mg/25 mg lyserød oval afbosset med Sankyo på den ene side og C25 på den anden side

Opbevaring og håndtering

Benicar HCT leveres som følger:

Tabletter pakkes som følger:

Opbevaring

Opbevares ved 20-25 ° C (68-77 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

Fremstillet til Daiichi Sankyo Inc. Parsippany New Jersey 07054. Revideret: Feb 2016

Bivirkninger for Benicar HCT

Følgende bivirkninger med Benicar HCT er beskrevet andetsteds:

• Hypotension hos volumen- eller saltudtømmede patienter [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Nedsat nyrefunktion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Overfølsomhedsreaktioner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Elektrolyt og metaboliske ubalancer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Akut nærsynethed og sekundær vinkel-lukning glaukom [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Systemisk lupus erythematosus [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Sprue-lignende enteropati [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Da kliniske undersøgelser udføres under vidt forskellige tilstande, kan bivirkningsrater observeret i de kliniske undersøgelser af et lægemiddel ikke sammenlignes direkte med hastigheder i de kliniske undersøgelser af et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Olmesartan medoxomil og hydrochlorothiazid

Den samtidige anvendelse af olmesartan medoxomil og hydrochlorothiazid blev evalueret for sikkerhed hos 1243 hypertensive patienter. Behandling med olmesartan medoxomil og hydrochlorothiazid tolereres godt med en forekomst af bivirkninger, der ligner placebo. Bivirkninger var generelt milde forbigående og ikke afhængige af dosis af Olmesartan medoxomil og hydrochlorothiazid.

Procenten af ​​tilbagetrækning for bivirkninger i alle forsøg med hypertensive patienter var 2,0% (25/1243) på Olmesartan medoxomil plus hydrochlorothiazid og 2,0% (7/342) på placebo.

I et placebokontrolleret faktorisk klinisk forsøg med olmesartan medoxomil (NULL,5 mg til 40 mg) og hydrochlorothiazid (NULL,5 mg til 25 mg) fandt de følgende bivirkninger rapporteret i tabel 1 i> 2% af patienterne og oftere på Olmesartan medoxomil og hydrochlorothiazidkombinationskombinationskombinationskombinationskombinationskombinationskombinationskombinationskombinationskombinationskombinationskombinationskombinationskombination.

Tabel 1: Bivirkninger i et faktorisk forsøg med patienter med hypertension

Andre bivirkninger, der er rapporteret med en forekomst på mere end 1,0%, uanset om de tilskrives behandling i de mere end 1200 hypertensive patienter behandlet med Olmesartan medoxomil og hydrochlorothiazid i kontrollerede eller åbne mærket forsøg er anført nedenfor.

Krop som helhed: Brystsmerter rygsmerter perifere ødemer

Central og perifert nervesystem: Vertigo

Gastrointestinal: mavesmerter dyspepsi gastroenteritis diarré

Lever- og galdesystem: SGOT øget GGT øget ALT øget

phenylalanin Andre lægemidler i samme klasse

Metabolisk og ernæringsmæssig: Kreatinphosphokinase steg

Muskuloskeletal: Arthritis Arthralgia Myalgia

Åndedrætssystem: hoste

Hud- og vedhængsforstyrrelser: udslæt

Urinsystem: hæmaturi

Ansigtsødem blev rapporteret hos 2/1243 patienter, der modtog Olmesartan medoxomil og hydrochlorothiazid. Angioedema er rapporteret med angiotensin II -receptorantagonister inklusive Benicar HCT.

Hydrochlorothiazid

Andre bivirkninger, der er rapporteret med hydrochlorothiazid, er anført nedenfor:

Krop som helhed: svaghed

Fordøjelsesmulighed: pancreatitis gulsot (intrahepatisk kolestatisk gulsot) sialadenitis kramper gastrisk irritation

Hæmatologisk: Aplastisk anæmi agranulocytose leukopeni hæmolytisk anæmi trombocytopeni

Overfølsomhed: purpura fotosensitivitet urticaria nekrotiserende angiitis (vaskulitis og kutan vaskulitis) feber åndedrætsbesvær inklusive pneumonitis og lungeødemanafylaktiske reaktioner

Metabolisk: Glycosuria hyperuricæmi

Muskuloskeletal: Muskelspasme

Nervesystem/psykiatrisk: rastløshed

Nyre: Nyredysfunktion interstitiel nefritis

Hud: erythema multiforme inklusive Stevens-Johnson syndrom exfoliativ dermatitis inklusive toksisk epidermal nekrolyse

Særlige sanser: Forbigående sløret vision Xanthopsia

Kliniske laboratorietestresultater

Kreatinin/blodurinstofnitrogen (GOD): Mindre forhøjninger i kreatinin og bolle forekom i henholdsvis 1,7% og 2,5% af patienter, der tog Benicar HCT og 0% og 0% givet placebo i kontrollerede kliniske forsøg.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Benicar HCT efter godkendelse af Benicar HCT. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler:

Krop som helhed: Asthenia

Gastrointestinal: Opkast

Metabolisk: Hyperkalæmi

Muskuloskeletal: Rhabdomyolyse

Hud og vedhæng: Alopecia

Data fra et kontrolleret forsøg og en epidemiologisk undersøgelse har antydet, at højdosis OLMESARTAN kan øge cardiovaskulær (CV) risiko hos diabetespatienter, men de samlede data er ikke afgørende. Den randomiserede placebokontrollerede dobbeltblinde køreplan (randomiseret Olmesartan og diabetes mikroalbuminuriforebyggelsesforsøg N = 4447) undersøgte brugen af ​​OLMESARTAN 40 MG DAGLIG vs. Placebo hos patienter med type 2-diabetes mellitus Normoalbuminuria og mindst en yderligere risikofaktor til CV-sygdom. Forsøget opfyldte dets primære endepunkt forsinket begyndelse af mikroalbuminuri, men Olmesartan havde ingen fordelagtig virkning på nedgangen i glomerulær filtreringshastighed (GFR). Der var en konstatering af øget CV-dødelighed (bedømt pludselig hjertedød dødelig myokardieinfarkt dødeligt slagtilfælde revaskulariseringsdød) i Olmesartan-gruppen sammenlignet med placebogruppen (15 Olmesartan vs. 3 placebo HR 4,9 95% konfidensinterval [CI] 1,4 17) men risikoen for ikke-liggende myokardisk infaration var lavere med olmesartan (HR 0,64 95% 0,35 1,18).

Den epidemiologiske undersøgelse omfattede patienter 65 år og ældre med den samlede eksponering af> 300000 patientår. I undergruppen af ​​diabetespatienter, der fik højdosis OLMESARTAN (40 mg/d) i> 6 måneder, syntes der at være en øget risiko for død (HR 2,0 95% CI 1,1 3.8) sammenlignet med lignende patienter, der tog andre angiotensinreceptorblokkere. I modsætning hertil syntes brug af højdosis Olmesartan hos ikke-diabetiske patienter at være forbundet med en nedsat risiko for død (HR 0,46 95% Cl 0,24 0,86) sammenlignet med lignende patienter, der tog andre angiotensinreceptorblokkere. Der blev ikke observeret forskelle mellem de grupper, der fik lavere doser af Olmesartan sammenlignet med andre angiotensinblokkere eller dem, der modtog terapi for <6 months.

Generelt rejser disse data en bekymring for en mulig forøget CV -risiko forbundet med brugen af ​​highdosis olmesartan hos diabetespatienter. Der er dog bekymringer med troværdigheden af ​​konstateringen af ​​øget CV-risiko især observationen i den store epidemiologiske undersøgelse for en overlevelsesfordel hos ikke-diabetikere af en størrelse, der ligner den ugunstige konstatering hos diabetikere.

Lægemiddelinteraktioner for Benicar HCT

Agenter, der øger serumkalium

Samtidig administration af Benicar HCT med andre lægemidler, der hæver serumkaliumniveauer, kan resultere i hyperkalæmi. Overvåg serumkalium hos sådanne patienter.

Lithium

Der er rapporteret om stigninger i serumlithiumkoncentrationer og lithiumtoksicitet under samtidig administration af lithium med angiotensin II -receptorantagonister eller hydrochlorothiazid. Overvåg serumlithiumniveauer under samtidig brug.

Ikke-steroide antiinflammatoriske midler inklusive selektive cyclooxygenase-2-hæmmere (COX-2-hæmmere)

Olmesartan Medoxomil

Hos patienter, der er ældre volumen-udtømmede (inklusive dem på vanddrivende terapi) eller med kompromitteret co-administration af nyrefunktionen af ​​NSAID'er, herunder selektive COX-2-hæmmere med angiotensin II-receptorantagonister (inklusive Olmesartan medoxomil), kan resultere i forringelse af nyrefunktion inklusive mulig akut nyresvigt. Disse effekter er normalt reversible. Overvåg nyrefunktion hos patienter, der modtager olmesartan medoxomil og NSAID -terapi.

Den antihypertensive virkning af angiotensin II-receptorantagonister inklusive olmesartan medoxomil kan blive svækket af NSAID'er, herunder selektive COX-2-hæmmere.

Hydrochlorothiazid

Hos nogle patienter kan administrationen af ​​en NSAID reducere det diuretiske natriuretiske og antihypertensive virkning af thiaziddiuretika. Overvåg derfor blodtrykket nøje.

Dobbelt blokade af reninangiotenerne i systemet

Dobbeltblokade af Ras med angiotensinreceptorblokkere ACE -hæmmere eller aliskiren er forbundet med øgede risici for hypotension hyperkalæmi og ændringer i nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med monoterapi. De fleste patienter, der får kombinationen af ​​to RAS -hæmmere, opnår ikke nogen yderligere fordel sammenlignet med monoterapi. Generelt undgå kombineret brug af RAS -hæmmere. Overvåg nøje blodtryks nyrefunktion og elektrolytter hos patienter på Benicar HCT og andre midler, der påvirker RAS.

Ikke co-administrator Aliskiren med Benicar HCT hos patienter med diabetes [se Kontraindikationer ]. Avoid use of aliskiren with BENICAR HCT in patients with renal impairment (GFR <60 ml/min).

Colesevelam hydrochlorid

Samtidig administration af galdesyre -sekvesteringsmiddel Colesevelam Hydrochloride reducerer den systemiske eksponering og den maksimale plasmakoncentration af Olmesartan. Administration af Olmesartan mindst 4 timer før colesevelam -hydrochlorid reducerede lægemiddelinteraktionseffekten. Overvej at administrere Olmesartan mindst 4 timer før colesevelam -hydrochloriddosis [se Klinisk farmakologi ].

Brug af hydrochlorothiazid med andre lægemidler

Når det administreres samtidigt, kan følgende lægemidler interagere med thiaziddiuretika:

Antidiabetiske lægemidler (orale midler og insulin): Dosering adjustment of the antidiabetic drug may be required.

Ionbytterharpikser: Svimlende dosering af hydrochlorothiazid og ionbytterharpikser (f.eks. Cholestyramin colestipol), således at hydrochlorothiazid administreres mindst 4 timer før eller 4 - 6 timer efter administration af harpiks ville potentielt minimere interaktionen [se Klinisk farmakologi ].

Kortikosteroider ACTH: Intensiveret elektrolytudtømning især hypokalæmi.

Advarsler for Benicar HCT

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Benicar HCT

Føtal toksicitet

Graviditetskategori d

Brug af medikamenter, der virker på renin-angiotensinsystemet under den anden og tredje trimestere af graviditeten, reducerer føtal nyrefunktion og øger føtal og neonatal sygelighed og død. Den resulterende oligohydramnios kan være forbundet med føtal lungehypoplasi og skelet deformationer. Potentielle neonatale bivirkninger inkluderer kraniet hypoplasia anuria hypotension nyresvigt og død. Når graviditet opdages, skal du ophøre med Benicar HCT så hurtigt som muligt [se Brug i specifikke populationer ].

Thiazides krydser placentalbarrieren og vises i ledningsblod. Bivirkninger inkluderer føtal eller neonatal gulsot og trombocytopeni [se Brug i specifikke populationer ].

Hypotension i volumen eller saltudtømmede patienter

Hos patienter med et aktiveret renin-angiotensinsystem, såsom volumen- eller saltudtømmede patienter (f.eks. De, der behandles med høje doser af diuretika), kan symptomatisk hypotension forekomme efter påbegyndelse af behandling med Benicar HCT. Hvis hypotension forekommer, skal patienten placeres i liggende position og om nødvendigt givet en intravenøs infusion af normal saltvand. Når elektrolyt- og flydende ubalance er korrigeret, kan Benicar HCT normalt fortsættes uden vanskeligheder. En kortvarig hypotensiv respons er ikke en kontraindikation til yderligere behandling.

Nedsat nyrefunktion

Ændringer i nyrefunktion inklusive akut nyresvigt kan være forårsaget af medikamenter, der hæmmer reninangiotensinsystemet og af diuretika. Patienter, hvis nyrefunktion delvis kan afhænge af aktiviteten af ​​renin-angiotensinsystemet (f.eks. Patienter med nyrearteriestenoses kronisk nyresygdom alvorlig kongestiv hjertesvigt eller volumenudtømning) kan være i særlig risiko for at udvikle akut nyresvigt på Benicar HCT. Overvåg nyrefunktion hos disse patienter. Overvej tilbageholdelse eller ophør af terapi hos patienter, der udvikler et klinisk signifikant fald i nyrefunktionen på Benicar HCT [se Lægemiddelinteraktioner ].

Overfølsomhedsreaktioner

Overfølsomhedsreaktioner på hydrochlorothiazid kan forekomme hos patienter med eller uden en historie med allergi eller bronchial astma, men er mere sandsynlige hos patienter med en sådan historie.

Elektrolyt og metaboliske ubalancer

Benicar HCT indeholder hydrochlorothiazid, som kan forårsage hypokalæmi og hyponatræmi. Hypomagnesæmi kan resultere i hypokalæmi, som kan være vanskelig at behandle trods kaliumreponering. Benicar HCT indeholder også Olmesartan et lægemiddel, der hæmmer renin-angiotensin-systemet (RAS). Lægemidler, der hæmmer Ras, kan forårsage hyperkalæmi. Overvåg serumelektrolytter med jævne mellemrum. Hydrochlorothiazid kan ændre glukosetolerance og hæve serumniveauer af kolesterol og triglycerider.

Hyperuricæmi may occur or frank gout may be precipitated in patients receiving thiazide therapy.

Hydrochlorothiazid decreases urinary calcium excretion og may cause elevations of serum calcium. Monitor calcium levels.

Akut nærsynethed og sekundær vinkel-lukning glaukom

Hydrochlorothiazid a sulfonamide can cause an idiosyncratic reaction resulting in acute transient myopia og acute angle-closure glaucoma. Symptoms include acute onset of decreased visual acuity or ocular pain og typically occur within hours to weeks of drug initiation. Untreated acute angle-closure glaucoma can lead to permanent vision loss. The primary treatment is to discontinue hydrochlorothiazide as rapidly as possible. Prompt medical or surgical treatments may need to be considered if the intraocular pressure remains uncontrolled. Risk factors for developing acute angleclosure glaucoma may include a history of sulfonamide or penicillin allergy.

hvordan man får hotelværelser billigt

Systemisk lupus erythematosus

Det er rapporteret, at thiaziddiuretika forårsager forværring eller aktivering af systemisk lupus erythematosus.

Sprue-lignende enteropati

Der er rapporteret om alvorlig kronisk diarré med betydeligt vægttab hos patienter, der tager olmesartan måneder til år efter medikamentinitiering. Intestinale biopsier af patienter demonstrerede ofte Villous atrofi. Hvis en patient udvikler disse symptomer under behandling med Olmesartan, udelukker andre etiologier. Overvej seponering af Benicar HCT i tilfælde, hvor ingen anden etiologi identificeres.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Olmesartan medoxomil og hydrochlorothiazid

Der er ikke udført carcinogenicitetsundersøgelser med Olmesartan medoxomil og hydrochlorothiazid.

Olmesartan medoxomil og hydrochlorothiazide in a ratio of 20:12.5 were negative in the Salmonella- Escherichia coli /Mammalian Microsome Reverse Mutation Test op til den maksimale anbefalede pladekoncentration for standardassays. Olmesartan medoxomil og hydrochlorothiazid blev testet individuelt og i kombinationsforhold på 40: 12.5 20: 12.5 og 10: 12.5 for klastogen aktivitet i In vitro Kinesisk hamster lunge (CHL) kromosomal aberrationsassay. En positiv respons blev set for hver komponent og kombinationsforhold. Imidlertid blev der ikke påvist nogen synergisme i clastogen aktivitet mellem Olmesartan medoxomil og hydrochlorothiazid i noget kombinationsforhold. Olmesartan medoxomil og hydrochlorothiazid i et forhold på 20: 12.5 administreret oralt testet negativt i forgæves Mus knoglemarv erytrocyt micronucleus assay ved indgivne doser på op til 3144 mg/kg.

Der er ikke udført nogen undersøgelser af svækkelse af fertilitet med olmesartan medoxomil og hydrochlorothiazid.

Olmesartan Medoxomil

Olmesartan medoxomil was not carcinogenic when administered by dietary administration to rats for up to 2 years. The highest dose tested (2000 mg/kg/day) was on a mg/m basis about 480 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 40 mg/day. Two carcinogenicity studies conducted in mice a 6-month gavage study in the p53 knockout mouse og a 6-month dietary administration study in the Hras2 transgenic mouse at doses of up to 1000 mg/kg/day (about 120 times the MRHD) revealed no evidence of a carcinogenic effect of olmesartan medoxomil.

Både Olmesartan Medoxomil og Olmesartan testede negativt i In vitro Syrisk hamsterembryo -celletransformationsassay og viste ingen tegn på genetisk toksicitet i Ames (bakteriel mutagenicitet) -test. Imidlertid blev begge vist at inducere kromosomale afvigelser i dyrkede celler in vitro (kinesisk hamster lunge) og begge testede positivt for thymidinkinasemutationer i den In vitro Muslymfomassay. Olmesartan medoxomil testede negativt forgæves Til mutationer i Mutamouse -tarmen og nyre og for clastogenicitet i knoglemarv (Micronucleus -test) ved orale doser på op til 2000 mg/kg (Olmesartan ikke testet).

Fertiliteten af ​​rotter blev ikke påvirket af administration af Olmesartan medoxomil ved dosisniveauer så højt som 1000 mg/kg/dag (240 gange MRHD) i en undersøgelse, hvor dosering blev påbegyndt 2 (kvindelig) eller 9 (mandlige) uger før parring.

Hydrochlorothiazid

To-årige fodringsundersøgelser hos mus og rotter, der blev udført i regi af National Toxicology Program (NTP), afslørede intet bevis for et kræftfremkaldende potentiale for hydrochlorothiazid i hunmus (ved doser på op til ca. 600 mg/kg/dag) eller i mandlige og kvindelige rotter (ved doser op til ca. 100 mg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg.). NTP fandt imidlertid tvetydige beviser for hepatocarcinogenicitet hos hanmus.

Hydrochlorothiazid was not genotoxic In vitro I Ames -mutagenicitetsassayet af Salmonella typhimurium stammer Ta 98 Ta 100 Ta 1535 TA 1537 og TA 1538 eller i den kinesiske hamster -æggestokk (CHO) -test for kromosomale afvigelser. Det var heller ikke genotoksisk forgæves I assays ved hjælp af muse -kimcellechromosomer kinesiske hamster knoglemarvskromosomer eller Drosophila Sexbundet recessivt dødbringende egenskabsgen. Positive testresultater blev opnået i In vitro Cho søster Chromatid Exchange (Clastogenicity) Assay Mus lymfomcelle (mutagenicitet) assay og Aspergillus nidulans Ikke-disjunktionsassay.

Hydrochlorothiazid had no adverse effects on the fertility of mice og rats of either sex in studies wherein these species were exposed via their diet to doses of up to 100 og 4 mg/kg respectively prior to mating og throughout gestation.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditetskategori d

Brug af medikamenter, der virker på renin-angiotensinsystemet under den anden og tredje trimestere af graviditeten, reducerer føtal nyrefunktion og øger føtal og neonatal sygelighed og død. Den resulterende oligohydramnios kan være forbundet med føtal lungehypoplasi og skelet deformationer. Potentielle neonatale bivirkninger inkluderer kraniet hypoplasia anuria hypotension nyresvigt og død. Når graviditet påvises, skal du afbryde Benicar HCT så hurtigt som muligt. Disse bivirkninger er normalt forbundet med brug af disse lægemidler i andet og tredje trimester af graviditeten. De fleste epidemiologiske undersøgelser, der undersøger føtal abnormaliteter efter eksponering for antihypertensiv anvendelse i første trimester, har ikke adskilt lægemidler, der påvirker renin-angiotensinsystemet fra andre antihypertensive midler. Passende styring af moderens hypertension under graviditet er vigtig for at optimere resultaterne for både mor og foster.

I det usædvanlige tilfælde, at der ikke er noget passende alternativ til terapi med medikamenter, der påvirker reninangiotensinsystemet for en bestemt patient, der anvender moren til den potentielle risiko for fosteret. Udfør seriel ultralydundersøgelser for at vurdere det intraamniotiske miljø. Hvis oligohydramnios observeres, skal du ophøre med Benicar HCT, medmindre det betragtes som livreddende for moderen. Føtaltestning kan være passende baseret på graviditetsugen. Patienter og læger skal dog være opmærksomme på, at oligohydramnios muligvis først vises efter, at fosteret har påført irreversibel skade. Observer spædbørn med historier om i utero -eksponering for Benicar HCT for hypotension oliguri og hyperkalæmi [se Brug i specifikke populationer ].

Sygeplejerske mødre

Det vides ikke, om Olmesartan udskilles i human mælk, men Olmesartan udskilles ved lav koncentration i mælken hos ammende rotter. Thiazider vises i human mælk. På grund af potentialet for bivirkninger på det sygeplejemiddel bør der træffes en beslutning om at afbryde sygepleje eller afbryde Benicar HCT under hensyntagen til betydningen af ​​stoffet for moderen.

Pædiatrisk brug

Nyfødte med en historie med utero -eksponering for Benicar HCT:

Hvis oliguri eller hypotension forekommer direkte opmærksomhed mod støtte til blodtryk og renal perfusion. Udvekslingstransfusioner eller dialyse kan være påkrævet som et middel til at vende hypotension og erstatte forstyrret nyrefunktion.

Sikkerhed og effektivitet af Benicar HCT hos pædiatriske patienter er ikke etableret.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af Benicar HCT inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre forsøgspersoner. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i responser mellem de ældre og yngre patienter. Generelt skal valg af dosis for en ældre patient være forsigtig, der normalt starter ved den lave ende af doseringsområdet, der afspejler den større hyppighed af nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdomme eller anden lægemiddelterapi.

Olmesartan og hydrochlorothiazide are substantially excreted by the kidney og the risk of toxic reactions to BENICAR HCT may be greater in patients with impaired renal function.

Nedskærmning af nyren

Sikkerhed og effektivitet af Benicar HCT hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (CRCL ≤ 30 ml/min) er ikke blevet fastlagt. Ingen dosisjustering er påkrævet hos patienter med mild (CRCL 60-90 ml/min) eller moderat (CRCL 30-60) nyring af nyrefunktionen.

Leverskrivning i leveren

Olmesartan medoxomil

Ingen dosisjustering er nødvendig for patienter med mild til svær leversygdom.

Hydrochlorothiazid

Mindre ændringer af væske- og elektrolytbalance kan udfælde leverkoma hos patienter med nedsat leverfunktion eller progressiv leversygdom.

Overdoseringsoplysninger til Benicar HCT

Olmesartan Medoxomil

Begrænsede data er tilgængelige relateret til overdosering af olmesartan medoxomil hos mennesker. De mest sandsynlige manifestationer af overdosering ville være hypotension og takykardi; Bradycardia kunne støder på, hvis parasympatisk (vagal) stimulering forekommer. Hvis symptomatisk hypotension skal forekomme understøttende behandling, skal der indledes. Dialzabiliteten af ​​Olmesartan er ukendt.

Der blev ikke observeret nogen dødelighed i akutte toksicitetsundersøgelser hos mus og rotter, der fik enkelt orale doser op til 2000 mg/kg olmesartan medoxomil. Den minimale dødelige orale dosis af Olmesartan medoxomil hos hunde var større end 1500 mg/kg.

Hydrochlorothiazid

De mest almindelige tegn og symptomer på hydrochlorothiazid overdosis observeret hos mennesker er dem, der er forårsaget af elektrolytudtømning (hypokalæmi hypochloræmi hyponatræmi) og dehydrering som følge af overdreven diurese. Hvis Digitalis også er blevet administreret hypokalæmi kan fremhæve hjertearytmier. I hvilken grad hydrochlorothiazid fjernes ved hæmodialyse er ikke blevet fastlagt. Den orale LD50 af hydrochlorothiazid er større end 10 g/kg hos både mus og rotter.

Kontraindikationer for Benicar HCT

Benicar HCT er kontraindiceret:

• Hos patienter med overfølsomhed over for enhver komponent i Benicar HCT [se Bivirkninger ]
• Hos patienter med Anuria [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Bivirkninger ]
• Til samtidig administration med Aliskiren hos patienter med diabetes [se Lægemiddelinteraktioner ].

Klinisk farmakologi for Benicar HCT

Handlingsmekanisme

Olmesartan Medoxomil

Angiotensin II er dannet af angiotensin I i en reaktion, der er katalyseret af angiotensin -konvertering af enzym (Ace Kininase II). Angiotensin II er den vigtigste pressoragent for renin-angiotensinsystemet med effekter, der inkluderer vasokonstriktionsstimulering af syntese og frigivelse af aldosteron hjerte-stimulering og nyreabsorption af natrium. Olmesartan blokerer vasokonstriktoreffekterne af angiotensin II ved selektiv blokering af bindingen af ​​angiotensin II til AT AT ₁ receptor i vaskulær glat muskel. Dens handling er derfor uafhængig af stierne for angiotensin II -syntese.

En at ₂ Receptor findes også i mange væv, men denne receptor er ikke kendt for at være forbundet med hjerte -kar -homeostase. Olmesartan har mere end 12500 gange større affinitet for AT AT ₂ receptor end for AT ₂ receptor.

Blokade af angiotensin II -receptoren hæmmer den negative regulatoriske feedback af angiotensin II på reninsekretion, men den resulterende forøgede plasma -reninaktivitet og cirkulerende angiotensin II -niveauer overvinder ikke virkningen af ​​olmesartan på blodtrykket.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid is a thiazide diuretic. Thiazides affect the renal tubular mechanisms of electrolyte reabsorption directly increasing excretion of sodium og chloride in approximately equivalent amounts. Indirectly the diuretic action of hydrochlorothiazide reduces plasma volume with consequent increases in plasma renin activity increases in aldosterone secretion increases in urinary potassium loss og decreases in serum potassium. The renin-aldosterone link is mediated by angiotensin II so coadministration of an angiotensin II receptor antagonist tends to reverse the potassium loss associated with these diuretics. The mechanism of the antihypertensive effect of thiazides is not fully understood.

Farmakodynamik

Olmesartan Medoxomil

Olmesartan medoxomil -doser på 2,5 til 40 mg hæmmer pressoreffekterne af angiotensin I -infusion. Varigheden af ​​den inhiberende virkning var relateret til dosis med doser af olmesartan medoxomil> 40 mg give> 90% inhibering efter 24 timer.

Plasmakoncentrationer af angiotensin I og angiotensin II og plasma reninaktivitet (PRA) stiger efter enkelt og gentagen administration af olmesartan medoxomil til raske forsøgspersoner og hypertensive patienter. Gentagen administration af op til 80 mg olmesartan medoxomil havde minimal indflydelse på aldosteronniveauer og ingen effekt på serumkalium.

Hydrochlorothiazid

Efter oral administration af hydrochlorothiaziddiurese begynder inden for 2 timers toppe på cirka 4 timer og varer ca. 6 til 12 timer.

Lægemiddelinteraktioner

Hydrochlorothiazid

Alkohol Barbiturater eller narkotika : Potentiering af ortostatisk hypotension kan forekomme.

Skeletmuskelafslappende stoffer, der ikke-depolariserer (f.eks. Tubocurarin) : Øget lydhørhed over for muskelafslappende middel kan forekomme.

Digitalis glycosider : Thiazid-induceret hypokalæmi eller hypomagnesæmi kan disponere for digoxin-toksicitet.

Farmakokinetik

Absorption

Olmesartan : Olmesartan medoxomil is completely bioactivated by ester hydrolysis to olmesartan during absorption from the gastrointestinal tract. The absolute bioavailability of olmesartan is approximately 26%. After oral administration the peak plasma concentration (Cmax) of olmesartan is reached after 1 to 2 hours. Food does not affect the bioavailability of olmesartan.

Olmesartan shows linear pharmacokinetics following single oral doses of up to 320 mg og multiple oral doses of up to 80 mg. Steady-state levels of olmesartan are achieved within 3 to 5 days og no accumulation in plasma occurs with once-daily dosing.

Hydrochlorothiazid : Den estimerede absolutte biotilgængelighed af hydrochlorothiazid efter oral administration er ca. 70%. Peak Plasma -hydrochlorothiazidkoncentrationer (CMAX) nås inden for 2 til 5 timer efter oral administration. Der er ingen klinisk signifikant effekt af mad på biotilgængeligheden af ​​hydrochlorothiazid.

Farmakokinetikken af ​​hydrochlorothiazid er dosisproportional i området 12,5 til 75 mg.

Kan du od på muskelafslappende

Fordeling

Olmesartan : Mængden af ​​distribution af olmesartan er ca. 17 L. olmesartan er meget bundet til plasmaproteiner (99%) og trænger ikke ind i røde blodlegemer. Proteinbindingen er konstant ved plasma -olmesartan -koncentrationer godt over det interval, der opnås med anbefalede doser.

Hos rotter krydsede Olmesartan blod-hjerne-barrieren dårligt, hvis overhovedet. Olmesartan passerede over placentabarrieren hos rotter og blev distribueret til fosteret. Olmesartan blev distribueret til mælk ved lave niveauer i rotter.

Hydrochlorothiazid : Hydrochlorothiazid binds to albumin (40 to 70%) og distributes into erythrocytes. Following oral administration plasma hydrochlorothiazide concentrations decline biexponentially with a mean distribution half-life of about 2 hours og an elimination half-life of about 10 hours.

Hydrochlorothiazid crosses the placental but not the blood-brain barrier og is excreted in breast milk.

Metabolisme

Olmesartan : Olmesartan does not undergo further metabolism.

Hydrochlorothiazid : Hydrochlorothiazid is not metabolized.

Eliminering

Olmesartan : Olmesartan appears to be eliminated in a biphasic manner with a terminal elimination halflife of approximately 13 hours. Total plasma clearance of olmesartan is 1.3 L/h with a renal clearance of 0.6 L/h. Approximately 35% to 50% of the absorbed dose is recovered in urine while the remainder is eliminated in feces via the bile .

Hydrochlorothiazid : Cirka 70% af en oralt indgivet dosis af hydrochlorothiazid elimineres i urinen som uændret lægemiddel.

Specifikke populationer

Olmesartan Medoxomil

Pædiatrisk : Farmakokinetikken af ​​Olmesartan blev undersøgt hos pædiatriske hypertensive patienter i alderen 1 til 16 år. Clearance af Olmesartan hos pædiatriske patienter svarede til den hos voksne patienter, når de blev justeret af kropsvægten. Olmesartan farmakokinetik er ikke undersøgt hos pædiatriske patienter mindre end 1 år.

Geriatrisk : Farmakokinetikken af ​​Olmesartan blev undersøgt hos ældre (≥ 65 år). De samlede maksimale plasmakoncentrationer af Olmesartan var ens hos unge voksne og ældre. Modest ophobning af Olmesartan blev observeret hos ældre med gentagen dosering; AUCSSτ var 33% højere hos ældre patienter svarende til en omtrentlig 30% reduktion i CLR.

Amlodipin besylat 5 mg fane bivirkninger

Køn : Mindre forskelle blev observeret i farmakokinetikken af ​​Olmesartan hos kvinder sammenlignet med mænd. AUC og Cmax var 10-15% højere hos kvinder end hos mænd.

Nyreinsufficiens : Hos patienter med nyreinsufficiens -serumkoncentrationer af Olmesartan blev forhøjet sammenlignet med forsøgspersoner med normal nyrefunktion. Efter gentagen dosering blev AUC tilnærmelsesvis tredoblet hos patienter med alvorlig nyring <20 mL/min). The pharmacokinetics of olmesartan in patients undergoing hemodialysis has not been studied.

Leverinsufficiens : Stigninger i AUC og C for Olmesartan blev observeret hos patienter med moderat leverfunktion sammenlignet med dem i matchede kontroller med en stigning i AUC på ca. 60%.

Hydrochlorothiazid

Nyreinsufficiens : I en undersøgelse hos personer med nedsat nyrefunktion er den gennemsnitlige eliminering halveringstid for hydrochlorothiazid fordoblet hos individer med mild/moderat nyrefunktion (30 90 ml/min).

Lægemiddelinteraktioner

Olmesartan

Der blev ikke rapporteret om signifikante lægemiddelinteraktioner i undersøgelser, hvor Olmesartan Medoxomil blev coadministreret med digoxin eller warfarin hos raske frivillige.

Biotilgængeligheden af ​​Olmesartan Medoxomil blev ikke signifikant ændret af samarbejdet af antacida [AL (OH) ₃ /Mg (OH) ₂ ].

Olmesartan medoxomil is not metabolized by the cytochrome P450 system og has no effects on P450 enzymes; thus interactions with drugs that inhibit induce or are metabolized by those enzymes are not expected.

Galdesyre sekvesteringsmiddel colesevelam

Samtidig administration af 40 mg olmesartan medoxomil og 3750 mg colesevelam -hydrochlorid hos raske forsøgspersoner resulterede i 28% reduktion i Cmax og 39% reduktion i AUC af Olmesartan. Mindre effekter 4% og 15% reduktion i henholdsvis Cmax og AUC blev observeret, da Olmesartan Medoxomil blev administreret 4 timer før Colesevelam -hydrochlorid [Se Lægemiddelinteraktioner ].

Hydrochlorothiazid

Narkotika, der ændrer mave -tarm -motilitet : Biotilgængeligheden af ​​diuretika af thiazid-type kan øges med antikolinergiske midler (f.eks. Atropinbiperiden) tilsyneladende på grund af et fald i mave-tarm-motilitet og mavetømningshastigheden. Omvendt kan pro-kinetiske lægemidler mindske biotilgængeligheden af ​​thiaziddiuretika.

Cholestyramin : I en dedikeret lægemiddelinteraktionsundersøgelse af cholestyramin 2 timer før hydrochlorothiazid resulterede i en 70% reduktion i eksponering for hydrochlorothiazid. Yderligere administration af hydrochlorothiazid 2 timer før cholestyramin resulterede i 35% reduktion i eksponering for hydrochlorothiazid.

Lithium : Diuretiske midler reducerer nyreklarering af lithium og øger risikoen for lithiumtoksicitet [se Lægemiddelinteraktioner ].

Antineoplastiske midler (f.eks. Cyclophosphamid methotrexat) : Samtidig anvendelse af thiaziddiuretika kan reducere renal udskillelse af cytotoksiske midler og forbedre deres myelosuppressive virkninger.

Udviklingstoksicitet

Olmesartan medoxomil og hydrochlorothiazid

Ingen teratogene virkninger blev observeret, når 1,6: 1 kombinationer af olmesartan medoxomil og hydrochlorothiazid blev administreret til gravide mus ved orale doser op til 1625 mg/kg/dag (122 gange den maksimale anbefalede human dosis [MRHD] på en mg/m² basis) eller gravide rotter ved orale doser op til 1625 mg/kg/kg/280 MRHD på mg/m² basis). Hos rotter var føtal kropsvægte imidlertid ved 1625 mg/kg/dag (en giftig undertiden dødelig dosis i dæmningerne) signifikant lavere end kontrol. Den ingen observerede effektdosis til udviklingstoksicitet hos rotter 162,5 mg/kg/dag er ca. 28 gange på mg/m² basis MRHD for Benicar HCT (40 mg olmesartan medoxomil/25 mg hydrochlorothiazid/dag).

Kliniske studier

Olmesartan medoxomil og hydrochlorothiazid

I kliniske forsøg blev 1230 patienter udsat for kombinationen af ​​olmesartan medoxomil (NULL,5 mg til 40 mg) og hydrochlorothiazid (NULL,5 mg til 25 mg). Disse forsøg omfattede en placebokontrolleret factorial-forsøg hos mild-moderat hypertensive patienter (n = 502) med kombinationer af Olmesartan medoxomil (10 mg 20 mg 40 mg eller placebo) og hydrochlorothiazid (NULL,5 mg 25 mg eller placebo). Den antihypertensive virkning af kombinationen på gennem blodtrykket var relateret til dosis af hver komponent (se tabel 2).

En gang dagligt dosering med 20 mg olmesartan medoxomil og 12,5 mg hydrochlorothiazid 40 mg olmesartan medoxomil og 12,5 mg hydrochlorothiazid eller 40 mg olmesartan medoxomil og 25 mg hydrochlorothiazid producerede gennemsnitlig placering af placebo-justerede blodtryksredskaber ved Trough (24 timer post-doser) fra 17/8 til 24/14 mm Hg.

Tabel 2: Placebo-justerede reduktioner i siddende systolisk/diastolisk blodtryk (MMHG)

Den antihypertensive effekt havde påbegyndt inden for 1 uge og var i nærheden af ​​maksimal efter 4 uger. Den antihypertensive virkning var uafhængig af køn, men der var for få emner til at identificere responsforskelle baseret på race eller alder større end eller mindre end 65 år. Der blev ikke observeret nogen mærkbare ændringer i truget hjerterytme med kombinationsterapi.

Der er ingen forsøg med Benicar HCT, der demonstrerer reduktioner i hjerte -kar -risiko hos patienter med hypertension, men mindst et lægemiddel farmakologisk ligner Olmesartan medoxomil har vist sådanne fordele og hydrochlorothiazid demonstreret reduktion af hjerte -kar -risiko hos patienter med hypertension.

Olmesartan Medoxomil

De antihypertensive virkninger af Olmesartan medoxomil er blevet påvist i syv placebokontrollerede undersøgelser i doser fra 2,5 til 80 mg i 6 til 12 uger, der hver viser statistisk signifikante reduktioner i top og gennem blodtrykket. I alt 2693 patienter (2145 Olmesartan medoxomil; 548 placebo) med essentiel hypertension blev undersøgt. Olmesartan medoxomil en gang dagligt (QD) sænkede diastolisk og systolisk blodtryk. Responsen var dosisrelateret. En olmesartan medoxomil -dosis på 20 mg dagligt producerede et truget, der sidder BP -reduktion over placebo på ca. 10/6 mm Hg, og en dosis på 40 mg dagligt producerede et truget, der sidder BP -reduktion over placebo på ca. 12/7 mm Hg. Olmesartan medoxomil -doser større end 40 mg havde lidt yderligere effekt. Begyndelsen af ​​den antihypertensive effekt forekom inden for 1 uge og blev stort set manifesteret efter 2 uger.

Blodtrykssænkningseffekten blev opretholdt i hele 24-timers periode med Olmesartan medoxomil en gang dagligt med trug-til-peak-forhold for systolisk og diastolisk respons mellem 60 og 80%.

Blodtrykssænkningseffekten af ​​olmesartan medoxomil med og uden hydrochlorothiazid blev opretholdt hos patienter, der blev behandlet i op til 1 år. Der var ingen tegn på takyphylaxis under langvarig behandling med olmesartan medoxomil eller rebound -effekt efter pludselig tilbagetrækning af Olmesartan medoxomil efter 1 års behandling.

Den antihypertensive virkning af olmesartan medoxomil var ens hos mænd og kvinder og hos patienter, der var ældre og yngre end 65 år. Effekten var mindre hos sorte patienter (normalt en lav-reninpopulation), som det er blevet set med andre ACE-hæmmere angiotensinreceptorblokkere og betablockere. Olmesartan Medoxomil havde en yderligere blodtrykssænkende virkning, når den blev tilsat til hydrochlorothiazid.

Patientinformation til Benicar HCT

Graviditet

Rådgiv kvindelige patienter i den fødedygtige alder om konsekvenserne af eksponering for Benicar HCT under graviditet. Diskuter behandlingsmuligheder med kvinder, der planlægger at blive gravide. Bed patienterne om at rapportere graviditeter til deres læger så hurtigt som muligt [se Brug i specifikke populationer ].

Symptomatisk hypotension og synkope

Rådgiv patienter om, at lethed kan forekomme især i de første behandlingsdage og rapportere dette symptom til en sundhedsudbyder. Informer patienter om, at dehydrering fra utilstrækkelig væskeindtagelse overdreven sved opkast eller diarré kan føre til et overdreven fald i blodtrykket. Hvis synkope forekommer, rådgiver patienter om at kontakte deres sundhedsudbyder.

Kaliumtilskud

Rådgiv patienter om ikke at bruge kaliumtilskud eller saltstatninger, der indeholder kalium uden at konsultere deres sundhedsudbyder.

Akut nærsynethed og sekundær vinkel-lukning glaukom

Rådgive patienter om at afbryde Benicar HCT og søge øjeblikkelig lægehjælp, hvis de oplever symptomer på akut nærsynethed eller sekundær angleklosion glaukom [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].