Depakote

ADVARSEL

Livstruende bivirkninger

Hepatotoksicitet

Generel befolkning

Leverfejl, der resulterer i dødsfald, er forekommet hos patienter, der får valproat og dets derivater. Disse hændelser har normalt fundet sted i løbet af de første seks måneder af behandlingen. Alvorlige eller dødelige hepatotoksicitet kan foregå med ikke-specifikke symptomer, såsom ubehagssvaghed, sløvhed med ansigtsødem og opkast. Hos patienter med epilepsi kan der også forekomme et tab af anfaldskontrol. Patienter skal overvåges nøje for udseendet af disse symptomer. Serumleverprøver skal udføres inden terapi og med hyppige intervaller derefter især i løbet af de første seks måneder [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Børn under to år har en betydelig øget risiko for at udvikle dødelig hepatotoksicitet, især dem på flere antikonvulsivaer dem med medfødte metaboliske lidelser dem med alvorlige anfaldsforstyrrelser ledsaget af mental retardering og dem med organisk hjernesygdom. Når Depakote bruges i denne patientgruppe, skal den bruges med ekstrem forsigtighed og som en sål. Fordelene ved terapi skal vejes mod risikoen. Forekomsten af ​​dødelig hepatotoksicitet falder betydeligt i gradvist ældre patientgrupper.

Patienter med mitokondrisk sygdom

Der er en øget risiko for valproat-induceret akut leversvigt og resulterende dødsfald hos patienter med arvelige neurometaboliske syndromer forårsaget af DNA-mutationer af mitokondrial DNA-polymerase γ (POLG) -gen (f.eks. Alpers Huttenlocher-syndrom). Depakote er kontraindiceret hos patienter, der vides at have mitokondriske lidelser forårsaget af POLG -mutationer og børn under to år, som er klinisk mistænkt for at have en mitokondrisk lidelse [se Kontraindikationer ]. In patients over two years of age who are clinically suspected of having a hereditary mitochondrial disease Depakote should only be used after other anticonvulsants have failed. This older group of patients should be closely monitored during treatment with Depakote for the development of acute liver injury with regular clinical assessments og serum liver testing. POLG mutation screening should be performed in accordance with current clinical practice [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Føtal risiko

Valproat kan forårsage større medfødte misdannelser, især neurale rørdefekter (f.eks. Spina bifida). Derudover kan valproat forårsage nedsat IQ -score efter i utero eksponering.

Valproat er derfor kontraindiceret hos gravide kvinder behandlet for profylakse af migræne [se Kontraindikationer ]. Valproate should only be used to treat pregnant women with epilepsy or bipolar lidelse Hvis andre medicin har undladt at kontrollere deres symptomer eller på anden måde er uacceptable.

prednisolon Ac 1% øjendråbe

Valproat bør ikke administreres til en kvinde med fødedygtige potentiale, medmindre lægemidlet er vigtigt for styringen af ​​hendes medicinske tilstand. Dette er især vigtigt, når valproatbrug overvejes til en tilstand, der normalt ikke er forbundet med permanent skade eller død (f.eks. Migræne). Kvinder skal bruge effektiv prævention, mens de bruger valproat [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

En medicinguide, der beskriver risikoen for valproat, er tilgængelig for patienter [se Patientinformation ].

Pancreatitis

Tilfælde af livstruende pancreatitis er rapporteret hos både børn og voksne, der får valproat. Nogle af tilfældene er blevet beskrevet som hæmoragiske med en hurtig progression fra indledende symptomer til døden. Der er rapporteret om sager kort efter den første brug såvel som efter flere års brug. Patienter og værger skal advares om, at kvadratiske opkastning af mavesmerter og/eller anoreksi kan være symptomer på pancreatitis, der kræver hurtig medicinsk evaluering. Hvis pancreatitis diagnosticeres, skal valproat normalt afbrydes. Alternativ behandling af den underliggende medicinske tilstand skal indledes som klinisk angivet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse for Depakote

Divalproex natrium er en stabil koordinationsforbindelse bestående af natriumvalproat og valproinsyre i et 1: 1 molært forhold og dannet under den delvis neutralisering af valproinsyre med 0,5 ækvivalent af natriumhydroxid. Kemisk betegnes det som natriumhydrogenbis (2-propylpentanoat). Divalproex Sodium har følgende struktur:

Divalproex -natrium forekommer som et hvidt pulver med en karakteristisk lugt.

Depakote -tabletter er til oral administration. Depakote -tabletter leveres i tre doseringsstyrker indeholdende divalproex natrium svarende til 125 mg 250 mg eller 500 mg valproinsyre.

Inaktive ingredienser

Depakote -tabletter: Cellulosiske polymerer Diacetylerede monoglycerider Povidon pregelatiniseret stivelse (indeholder majsstivelse) silicagel talkum titandioxid og vanillin.

Derudover indeholder individuelle tabletter:

125 mg tabletter : Fd

250 mg tabletter : Fd

500 mg tabletter : D

Anvendelser til Depakote

Mani

Depakote (divalproex natrium) er et valproat og er indikeret til behandling af de maniske episoder forbundet med bipolar lidelse. En manisk episode er en tydelig periode med unormalt og vedvarende forhøjet ekspansiv eller irritabel stemning. Typiske symptomer på mani inkluderer tryk af tale motorisk hyperaktivitet reduceret behovet for søvnflyvning af ideer storslået dom med dårlig dømmekraft og mulig fjendtlighed.

Effektiviteten af ​​Depakote blev etableret i 3-ugers forsøg med patienter, der opfyldte DSM-III-R-kriterier for bipolar lidelse, der blev indlagt på hospitalet for akut mani [se Kliniske studier ].

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Depakote til langvarig anvendelse i mani, dvs. mere end 3 uger, er ikke påvist i kontrollerede kliniske forsøg. Derfor bør sundhedsudbydere, der vælger at bruge Depakote i længere perioder, konstant revurdere lægemidlets langsigtede anvendelighed til den enkelte patient.

Epilepsi

Depakote er indikeret som monoterapi og supplerende terapi i behandlingen af ​​patienter med komplekse delvise anfald, der forekommer enten isoleret eller i forbindelse med andre typer anfald. Depakote er også indikeret til brug som eneste og supplerende terapi i behandlingen af ​​enkle og komplekse fraværsbeslag og supplerende hos patienter med flere anfaldstyper, der inkluderer anfald af fravær.

Enkelt fravær defineres som meget kort skyning af sensoriet eller tab af bevidsthed ledsaget af visse generaliserede epileptiske udledninger uden andre påviselige kliniske tegn. Kompleks fravær er det udtryk, der bruges, når andre tegn også er til stede.

Migræne

Depakote er indikeret til profylakse af migrænehovedpine. Der er ingen beviser for, at Depakote er nyttig til akut behandling af migrænehovedpine.

Vigtige begrænsninger

På grund af risikoen for fosteret af nedsatte IQ -neuroudviklingsforstyrrelser neurale rørdefekter og andre større medfødte misdannelser, der kan forekomme meget tidligt i graviditeten, bør valproat ikke bruges til at behandle kvinder med epilepsi eller bipolar lidelse, der er gravide, eller som planlægger at blive gravide, medmindre andre medicin ikke har tilvejebragt tilstrækkelig symptomkontrol eller ellers er uforsvarlig. Valproat bør ikke administreres til en kvinde med fødedygtige potentiale, medmindre andre medicin ikke har leveret tilstrækkelig symptomkontrol eller på anden måde er uacceptabel [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Brug i specifikke populationer og patientrådgivningsoplysninger ].

For profylakse af migrænehovedpine er Depakote kontraindiceret hos kvinder, der er gravide og hos kvinder med fødedygtige potentiale, der ikke bruger effektiv prævention [se Kontraindikationer ].

Dosering til Depakote

Depakote -tabletter er beregnet til oral administration. Depakote -tabletter skal sluges hel og bør ikke knuses eller tygges.

Patienter skal informeres om at tage Depakote hver dag som foreskrevet. Hvis der går glip af en dosis, skal den tages så hurtigt som muligt, medmindre det næsten er tid til den næste dosis. Hvis en dosis springes over, skal patienten ikke fordoble den næste dosis.

Mani

Depakote -tabletter administreres oralt. Den anbefalede indledende dosis er 750 mg dagligt i opdelte doser. Dosis skal øges så hurtigt som muligt for at opnå den laveste terapeutiske dosis, der producerer den ønskede kliniske virkning eller det ønskede interval af plasmakoncentrationer. I placebo-kontrollerede kliniske forsøg med akutte mani-patienter blev doseret til en klinisk respons med en trugplasmakoncentration mellem 50 og 125 mcg/ml. Maksimale koncentrationer blev generelt opnået inden for 14 dage. Den maksimale anbefalede dosering er 60 mg/kg/dag.

Der er ingen bevismateriale til rådighed fra kontrollerede forsøg for at vejlede en kliniker i den længere sigt styring af en patient, der forbedres under Depakote -behandling af en akut manisk episode. Selvom det generelt er aftalt, at farmakologisk behandling ud over en akut respons i mani er ønskelig både til vedligeholdelse af den oprindelige respons og til forebyggelse af nye maniske episoder er der ingen data til at understøtte fordelene ved Depakote i så langvarig behandling. Selvom der ikke er nogen effektivitetsdata, der specifikt adresserer længerevarende antimanbehandling med Depakote Sikkerheden af ​​Depakote i langtidsbrug understøttes af data fra registreringsanmeldelser, der involverer ca. 360 patienter behandlet med Depakote i mere end 3 måneder.

Epilepsi

Depakote -tabletter administreres oralt. Depakote er indikeret som monoterapi og supplerende terapi i komplekse delvise anfald hos voksne og pædiatriske patienter ned til 10 år og i enkle og komplekse fraværsbeslag. Da Depakote -doseringen titreres opadskoncentrationer af clonazepam diazepam ethosuximid lamotrigin tolbutamid phenobarbital carbamazepin og/eller phenytoin kan blive påvirket [se Lægemiddelinteraktioner ].

Komplekse delvise anfald

For voksne og børn 10 år eller ældre.

Monoterapi (indledende terapi)

Depakote er ikke systematisk undersøgt som initial terapi. Patienter skal indlede terapi ved 10 til 15 mg/kg/dag. Doseringen skal øges med 5 til 10 mg/kg/uge for at opnå optimal klinisk respons. Normalt opnås optimal klinisk respons ved daglige doser under 60 mg/kg/dag. Hvis der ikke er opnået tilfredsstillende klinisk respons, skal plasmaniveauer måles for at bestemme, om de er i det normalt accepterede terapeutiske interval (50 til 100 mcg/ml). Ingen anbefaling vedrørende sikkerheden ved valproat til brug i doser over 60 mg/kg/dag kan fremsættes.

Sandsynligheden for thrombocytopeni øges signifikant ved total truget valproatplasmakoncentrationer over 110 mcg/ml hos kvinder og 135 mcg/ml hos mænd. Fordelen ved forbedret anfaldskontrol med højere doser bør vejes mod muligheden for en større forekomst af bivirkninger.

Konvertering til monoterapi

Patienter skal indlede terapi ved 10 til 15 mg/kg/dag. Doseringen skal øges med 5 til 10 mg/kg/uge for at opnå optimal klinisk respons. Normalt opnås optimal klinisk respons ved daglige doser under 60 mg/kg/dag. Hvis der ikke er opnået tilfredsstillende klinisk respons, skal plasmaniveauer måles for at bestemme, om de er i det normalt accepterede terapeutiske interval (50-100 mcg/ml). Ingen anbefaling vedrørende sikkerheden ved valproat til brug i doser over 60 mg/kg/dag kan fremsættes. Samtidig antiepilepsi -lægemiddel (AED) dosering kan normalt reduceres med ca. 25% hver 2. uge. Denne reduktion kan startes ved påbegyndelse af depakotterapi eller forsinket med 1 til 2 uger, hvis der er en bekymring for, at anfald sandsynligvis vil forekomme med en reduktion. Hastigheden og varigheden af ​​tilbagetrækning af den samtidige AED kan være meget variabel, og patienter skal overvåges nøje i denne periode for øget anfaldsfrekvens.

Adjunktiv terapi

Depakote kan tilsættes til patientens regime ved en dosering på 10 til 15 mg/kg/dag. Doseringen kan øges med 5 til 10 mg/kg/uge for at opnå optimal klinisk respons. Normalt opnås optimal klinisk respons ved daglige doser under 60 mg/kg/dag. Hvis der ikke er opnået tilfredsstillende klinisk respons, skal plasmaniveauer måles for at bestemme, om de er i det normalt accepterede terapeutiske interval (50 til 100 mcg/ml). Ingen anbefaling vedrørende sikkerheden ved valproat til brug i doser over 60 mg/kg/dag kan fremsættes. Hvis den samlede daglige dosis overstiger 250 mg, skal den gives i opdelte doser.

I en undersøgelse af supplerende terapi til komplekse delvise anfald, hvor patienter modtog enten carbamazepin eller phenytoin ud over valproat, var der ikke behov Kliniske studier ]. However since valproate may interact with these or other concurrently administered AEDs as well as other drugs periodic plasma concentration determinations of concomitant AEDs are recommended during the early course of therapy [see Lægemiddelinteraktioner ].

Enkel og kompleks fraværsbeslag

Den anbefalede indledende dosis er 15 mg/kg/dag, der øges med en uges intervaller med 5 til 10 mg/kg/dag, indtil anfald er kontrolleret, eller bivirkninger forhindrer yderligere. Den maksimale anbefalede dosering er 60 mg/kg/dag. Hvis den samlede daglige dosis overstiger 250 mg, skal den gives i opdelte doser. Der er ikke etableret en god sammenhæng mellem daglige dosis serumkoncentrationer og terapeutisk virkning. Imidlertid anses terapeutiske valproatserumkoncentrationer for de fleste patienter med anfald af fravær til at variere fra 50 til 100 mcg/ml. Nogle patienter kan kontrolleres med lavere eller højere serumkoncentrationer [se Klinisk farmakologi ].

Da Depakote -doseringen titreres opadgående blodkoncentrationer af phenobarbital og/eller phenytoin kan blive påvirket [se Lægemiddelinteraktioner ].

Antiepilepsi -lægemidler bør ikke pludselig afbrydes hos patienter, hvor lægemidlet administreres for at forhindre større anfald på grund af den stærke mulighed for at udfælde status epilepticus med tilhørende hypoxi og trussel mod livet.

Hos epileptiske patienter, der tidligere har modtaget valproinsyrebehandling, skal depakot tabletter initieres i den samme daglige dosis og doseringsplan. Efter at patienten er stabiliseret på Depakote -tabletter, kan der vælges en doseringsplan på to eller tre gange om dagen hos udvalgte patienter.

Migræne

Depakote er indikeret til profylakse af migrænehovedpine hos voksne.

Depakote -tabletter administreres oralt. Den anbefalede startdosis er 250 mg to gange dagligt. Nogle patienter kan drage fordel af doser op til 1000 mg/dag. I de kliniske forsøg var der ingen bevis for, at højere doser førte til større effektivitet.

Generel doseringsråd

Dosering hos ældre patienter

På grund af et fald i ubundet clearance af valproat og muligvis en større følsomhed over for somnolens hos ældre bør startdosis reduceres hos disse patienter. Dosering skal øges langsommere og med regelmæssig overvågning for væske- og ernæringsindtagelsesdehydrering somnolens og andre bivirkninger. Dosisreduktion eller seponering af valproat bør overvejes hos patienter med nedsat føde eller væskeindtag og hos patienter med overdreven somnolens. Den ultimative terapeutiske dosis skal opnås på grundlag af både tolerabilitet og klinisk respons [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Dosisrelaterede bivirkninger

Hyppigheden af ​​bivirkninger (især forhøjede leverenzymer og thrombocytopeni) kan være dosisrelaterede. Sandsynligheden for thrombocytopeni ser ud til at stige markant ved total valproatkoncentrationer på ≥ 110 mcg/ml (hunner) eller ≥ 135 mcg/ml (hanner) [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. The benefit of improved therapeutic effect with higher doses should be weighed against the possibility of a greater incidence of adverse reactions.

G.I. Irritation

Patienter, der oplever G.I. Irritation kan drage fordel af administration af stoffet med mad eller ved langsomt at opbygge dosis fra et indledende lavt niveau.

Dosering hos patienter, der tager rufinamid

Patienter, der er stabiliseret på rufinamid, før de får ordineret valproat, skal begynde valproatbehandling i en lav dosis og titrere til en klinisk effektiv dosis [se Lægemiddelinteraktioner ].

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Depakote tabletter (divalproex natrium forsinket tabletter) leveres som:

• 125 mg lakse lyserøde farvede tabletter med A-logoet og koden NT
• 125 mg lakse lyserøde tabletter med koden NT
• 250 mg ferskenfarvede tabletter med A-logoet og koden NR
• 250 mg ferskenfarvede tabletter med koden NR
• 500 mg lavendelfarvede tabletter med A-logoet og koden NS
• 500 mg lavendelfarvede tabletter med koden NS

Opbevaring og håndtering

Depakote tabletter (divalproex natrium forsinket tabletter) leveres som:

125 mg lakse lyserøde tabletter:

Flasker med 100 tabletter med A -logoet og koden NT - NDC 0074-6212-13
Flasker med 100 tabletter med koden nt - NDC 0074-7325-13

250 mg ferskenfarvede tabletter:

Flasker med 100 tabletter med A -logoet og koden NR - NDC 0074-6214-13
Flasker med 100 tabletter med koden NR - NDC 0074-7326-13

500 mg lavendelfarvede tabletter:

Flasker med 100 tabletter med A -logoet og koden ns - NDC 0074-6215-13
Flasker med 100 tabletter med koden ns - NDC 0074-7327-13

Anbefalet opbevaring: Butikstabletter under 30 ° C (30 ° C).

Mfd. Af: Abbvie Ltd Barceloneta PR 00617. For: Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 U.S.A. Revideret: maj 2025

Bivirkninger for Depakote

Følgende alvorlige bivirkninger er beskrevet nedenfor og andre steder i mærkningen:

• Leverfejl [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Fødselsdefekter [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Nedsat IQ efter i utero -eksponering [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Pancreatitis [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hyperammonemisk encephalopati [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Selvmordsadfærd og ideation [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Blødning og andre hæmatopoietiske lidelser [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hypotermi [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (kjole)/multiorgan overfølsomhedsreaktioner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Alvorlige dermatologiske reaktioner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Angioødem [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Somnolens hos ældre [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Da kliniske undersøgelser udføres under vidt forskellige tilstande, kan bivirkningsrater observeret i de kliniske undersøgelser af et lægemiddel ikke sammenlignes direkte med hastigheder i de kliniske undersøgelser af et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Mani

Forekomsten af ​​behandling af behandlingsvækst er blevet konstateret baseret på kombinerede data fra to tre ugers placebokontrollerede kliniske forsøg med depakote i behandlingen af ​​maniske episoder forbundet med bipolar lidelse. Bivirkningen var normalt milde eller moderat i intensitet, men var undertiden alvorlige nok til at afbryde behandlingen. I kliniske forsøg var antallet af for tidlig afslutning på grund af intolerance ikke statistisk forskellig mellem placebo -depakote og lithiumcarbonat. I alt 4% 8% og 11% af patienterne afbrød terapi på grund af intolerance i henholdsvis placebo -depakot- og lithiumcarbonatgrupper.

Tabel 2 opsummerer de bivirkninger, der er rapporteret for patienter i disse forsøg, hvor forekomsten i den depakot-behandlede gruppe var større end 5% og større end placebo-forekomsten, eller hvor forekomsten i den depakot-behandlede gruppe var statistisk signifikant større end placebogruppen. Opkast var den eneste reaktion, der blev rapporteret af signifikant (p <0,05) flere patienter, der modtog depakote sammenlignet med placebo.

Tabel 2: Bivirkninger rapporteret af> 5% af Depakote-behandlede patienter under placebokontrollerede forsøg med akut mani ¹

Følgende yderligere bivirkninger blev rapporteret af mere end 1%, men ikke mere end 5% af de 89 Depakote-behandlede patienter i kontrollerede kliniske forsøg:

Krop som helhed: Brystsmerter kulderystelser kulderystelser og feber feberhals smertehalsstivhed.

Kardiovaskulært system: Hypertension Hypotension af hjertebane postural hypotension tachycardia vasodilatation.

Fordøjelsessystem: Anorexia fækal inkontinens flatulens gastroenteritis glossitis periodontal abscess.

Hemisk og lymfatisk system: Ecchymosis.

Metaboliske og ernæringsmæssige lidelser: Ødemer perifert ødem.

Muskuloskeletalsystem: Arthralgia Arthrosis benkramper rykker.

Nervesystem: Unormale drømme Abnormal gang Agitation Ataxia katatonisk reaktion forvirring depression Diplopia dysarthria hallucinationer Hypertonia hypokinesia søvnløshed paræstesi reflekser øgede tardiv dyskinesi tænkning abnormiteter vertigo.

Åndedrætssystem: Dyspnø rhinitis.

Hud og vedhæng : Alopecia discoid lupus erythematosus tør hud furunculosis makulopapulær udslæt seborrhea.

Særlige sanser: Amblyopia konjunktivitis døvhed tørre øjne øresmerter øje smerter tinnitus.

Urogenitalt system: Dysmenorrhea dysuria urininkontinens.

Epilepsi

Baseret på et placebo-kontrolleret forsøg med supplerende terapi til behandling af komplekse partielle anfald blev depakot generelt godt tolereret med de fleste bivirkninger, der blev bedømt som mild til moderat i sværhedsgrad. Intolerance var den primære årsag til seponering hos de depakotetiske patienter (6%) sammenlignet med 1% af placebo-behandlede patienter.

Tabel 3 viser behandling af behandlingsfremstilling, som blev rapporteret af ≥ 5% af depakotetreaterede patienter, og for hvilke forekomsten var større end i placebogruppen i det placebo-kontrollerede forsøg med adjunktive terapi til behandling af komplekse delvise anfald. Da patienter også blev behandlet med andre antiepilepsi -lægemidler, er det ikke muligt i de fleste tilfælde at bestemme, om følgende bivirkninger kan tilskrives depakot alene eller kombinationen af ​​depakote og andre antiepilepsi -lægemidler.

Tabel 3: Bivirkninger rapporteret af ≥ 5% af patienterne behandlet med Depakote under placebo-kontrolleret forsøg med supplerende terapi til komplekse partielle anfald

Tabel 4 viser behandling af behandlingsfremstilling, som blev rapporteret af ≥ 5% af patienterne i den høje dosis-valproatgruppe, og som forekomsten var større end i gruppen med lav dosis i et kontrolleret forsøg med depakote monoterapi-behandling af komplekse partielle anfald. Da patienter blev titreret fra et andet antiepilepsi -lægemiddel under den første del af forsøget, er det ikke muligt i mange tilfælde at bestemme, om følgende bivirkninger kan tilskrives Depakote alene eller kombinationen af ​​valproat og andre antiepilepsi -lægemidler.

Tabel 4: Bivirkninger rapporteret af ≥ 5% af patienterne i gruppen med høj dosis i det kontrollerede forsøg med valproat -monoterapi til komplekse delvise anfald ¹

Følgende yderligere bivirkninger blev rapporteret af mere end 1%, men mindre end 5% af de 358 patienter, der blev behandlet med valproat i de kontrollerede forsøg med komplekse delvise anfald:

Krop som helhed: Rygsmerter brystsmerter ubehag.

Hvornår skal man starte Ortho Tri Cyclen

Kardiovaskulært system: Tachycardia hypertension Palpitation.

Fordøjelsessystem: Forøget appetit flatulens hæmatemese -udbrud pancreatitis periodontal abscess.

Hemisk og lymfatisk system: Petechia.

Metaboliske og ernæringsmæssige lidelser: SGOT øget SGPT steg.

Muskuloskeletalsystem: Myalgia rykker Arthralgia ben kramper myasthenia.

Nervesystem: Angstforvirring Abnormal gangparæstesi Hypertonia Oboordination Abnormale drømme Personlighedsforstyrrelse.

Åndedrætssystem: Bihulebetændelse hoste øget lungebetændelse epistaxis.

Hud og vedhæng: Udslæt pruritus dry skin.

Særlige sanser: Smag perversion unormal vision døvhed otitis medier.

Urogenitalt system: Urininkontinensvaginitis dysmenorrhea Amenorrhea urinfrekvens.

Migræne

Baseret på to placebokontrollerede kliniske forsøg, og deres langvarige forlængelsesvalproat blev generelt godt tolereret med de fleste bivirkninger, der blev bedømt som mild til moderat i sværhedsgrad. Af de 202 patienter, der blev udsat for valproat i de placebo-kontrollerede forsøg, blev 17% ophørt for intolerance. Dette sammenlignes med en sats på 5% for de 81 placebo -patienter. Inklusive den langsigtede udvidelsesundersøgelse De bivirkninger, der blev rapporteret som den primære årsag til seponering med ≥ 1%af 248 Valproat-behandlede patienter, var alopecia (6%) kvalme og/eller opkast (5%) vægtøgning (2%) rysten (2%) somnolens (1%) forhøjet SGOT og/eller SGPT (1%) og depression (1%).

Tabel 5 inkluderer de bivirkninger, der er rapporteret for patienter i de placebo-kontrollerede forsøg, hvor forekomsten i den depakot-behandlede gruppe var større end 5% og var større end for placebo-patienter.

Tabel 5: Bivirkninger rapporteret af> 5% af Depakote-behandlede patienter under migræne placebokontrollerede forsøg med en større forekomst end patienter, der har taget placebo ¹

Følgende yderligere bivirkninger blev rapporteret af mere end 1%, men ikke mere end 5% af de 202 Depakote-behandlede patienter i de kontrollerede kliniske forsøg:

Krop som helhed : Chestsmerter kulderystelser ansigt Eødemfeber og ubehag.

Kardiovaskulært system: Vasodilatation.

Fordøjelsessystem: Anorexia forstoppelse dry mouth flatulence gastrointestinal disorder (unspecified) og stomatitis.

Hemisk og lymfatisk system: Ecchymosis.

Metaboliske og ernæringsmæssige lidelser: Perifer ødem SGOT -stigning og SGPT øges.

Muskuloskeletalsystem: Benkramper og myalgi.

Nervesystem: Unormale drømme amnesi forvirring depression følelsesmæssig labilitet søvnløshed nervøsitet paræstesi taleforstyrrelse tænker abnormiteter og svimmelhed.

Åndedrætssystem: Hoste øgede dyspnø -rhinitis og bihulebetændelse.

Hud og vedhæng : Kløe og udslæt.

Særlige sanser: Konjunktivitis øreforstyrrelse smager perversion og tinnitus.

Urogenitalt system: Cystitis Metrorrhagia og vaginal blødning.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Depakote efter godkendelse af Depakote. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Dermatologisk: Hårstruktur ændrer hårfarve ændrer fotosensitivitet erythema multiforme giftig epidermal nekrolyse negle og neglebedforstyrrelser stevens-johnson syndrom hyperpigmentering og akut generaliseret eksanthematøs pustulose [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Psykiatrisk: Følelsesmæssig forstyrrelse psykose aggression psykomotorisk hyperaktivitet fjendtlighed forstyrrelse i opmærksomhed læringsforstyrrelse og adfærdsforringelse.

Neurologisk: Paradoksal krampeanfald Parkinsonisme

Der har været adskillige rapporter om akut eller subakut kognitiv tilbagegang og adfærdsændringer (apati eller irritabilitet) med cerebral pseudoatrophy på billeddannelse forbundet med valproatbehandling; Både de kognitive/adfærdsmæssige ændringer og cerebral pseudoatrophy vendte delvist eller fuldt ud efter værdien af ​​valproat.

Der har været rapporter om akut eller subakut encephalopati i fravær af forhøjede ammoniakniveauer forhøjede valproatniveauer eller neuroimaging -ændringer. Encephalopathy vendte delvist eller fuldt ud efter værdien af ​​valproat.

Muskuloskeletal: Frakturer nedsatte knoglemineraltæthed osteopeni osteoporose og svaghed.

Hæmatologisk: Relativ lymfocytose makrocytose leukopeni erhvervede pelger-huet-anomalianæmi inklusive makrocytisk med eller uden folatmangel knoglemarvsundertrykkelse pancytopeni aplastisk anæmi agranulocytose og akut intermitterende porphyria.

Endokrin: Uregelmæssige menstruation Sekundære amenorrhea -hyperandrogenisme Hirsutisme Forhøjet testosteron niveau brystforstørrelse galactorrhea parotid kirtel hævelse polycystisk ovariesygdom reducerede carnitinkoncentrationer hyponatræmi hyperglycinemia og upassende ADH -sekretion.

Der har været sjældne rapporter om Fanconis syndrom, der hovedsageligt forekommer hos børn.

Metabolisme og ernæring: Vægtøgning.

Reproduktiv: Aspermia azoospermia faldt sædantal nedsat spermatozoa motilitet mandlig infertilitet og unormal spermatozoa -morfologi.

Genitourinary: Enuresis urinvejsinfektion og tubulointerstitial nefritis.

Særlige sanser: Høretab.

Andre: Allergisk reaktion Anaphylaxis Udviklingsforsinkelse Benesmerter Bradykardi Kutan vaskulitis og angioødem [Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Lægemiddelinteraktioner for Depakote

Effekter af co-administrerede lægemidler på valproatafstand

Lægemidler, der påvirker ekspressionsniveauet for leverenzymer, især dem, der hæver niveauer af glucuronosyltransferaser (såsom ritonavir) kan øge clearance af valproat. F.eks. Kan phenytoin -carbamazepin og phenobarbital (eller primidon) fordoble afstand af valproat. Således vil patienter på monoterapi generelt have længere halveringstid og højere koncentrationer end patienter, der får polyterapi med antiepilepsi-lægemidler.

I modsætning hertil, der er hæmmere af cytochrome P450 isozymer, f.eks. Antidepressiva kan forventes at have ringe virkning på valproatafstand, fordi cytochrome P450 mikrosomal medieret oxidation er en relativt mindre sekundær metabolisk vej sammenlignet med glucuronidering og beta-oxidation.

På grund af disse ændringer i valproat -clearance -overvågning af valproat og samtidige lægemiddelkoncentrationer skal der øges, når enzyminducerende lægemidler indføres eller trækkes tilbage.

Følgende liste giver information om potentialet for en indflydelse af flere almindeligt foreskrevne medicin på valproat farmakokinetik. Listen er ikke udtømmende, og den kunne heller ikke være, da der kontinuerligt rapporteres om nye interaktioner.

Lægemidler, som der er observeret en potentielt vigtig interaktion

Aspirin

En undersøgelse, der involverede co-administration af aspirin ved antipyretiske doser (11 til 16 mg/kg) med valproat til pædiatriske patienter (n = 6), afslørede et fald i proteinbinding og en inhibering af metabolisme af valproat. Valproatfri fraktion blev forøget 4 gange i nærvær af aspirin sammenlignet med valproat alene. P-oxidationsvejen bestående af 2-E-Valproinsyre 3-OHvalproinsyre og 3-keto valproinsyre blev reduceret fra 25% af de samlede metabolitter, der blev udskilt på valproat alene til 8,3% i nærvær af aspirin. Der skal observeres forsigtighed, hvis valproat og aspirin skal administreres.

Carbapenem antibiotika

Der er rapporteret om en klinisk signifikant reduktion i serumvalproinsyrekoncentration hos patienter, der modtager carbapenem -antibiotika (for eksempel ertapenem imipenem meropenem; dette er ikke en komplet liste) og kan resultere i tab af anfaldskontrol. Mekanismen for denne interaktion er ikke godt forstået. Serum valproinsyrekoncentrationer skal overvåges ofte efter påbegyndelse af carbapenem -terapi. Alternativ antibakteriel eller antikonvulsiv terapi bør overvejes, hvis serumvalproinsyrekoncentrationer falder markant, eller beslaglæggelsen af ​​anfald forværres [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Østrogenholdige hormonelle prævention

Østrogenholdige hormonelle prævention kan øge clearance af valproat, hvilket kan resultere i nedsat koncentration af valproat og potentielt øget anfaldsfrekvens. Rekressører skal overvåge serumvalproatkoncentrationer og klinisk respons, når de tilsætter eller ophører østrogen, der indeholder produkter.

Felbamate

En undersøgelse, der involverede co-administration af 1200 mg/dag med felbamat med valproat til patienter med epilepsi (n = 10), afslørede en stigning i gennemsnitlig valproat-topkoncentration med 35% (fra 86 til 115 mcg/ml) sammenlignet med valproat alene. Forøgelse af felbamatdosis til 2400 mg/dag øgede den gennemsnitlige valproat -spidskoncentration til 133 mcg/ml (yderligere 16% stigning). Et fald i valproatdosering kan være nødvendigt, når felbamatbehandling initieres.

Methotrexat

Methotrexat may decrease serum valproate levels og potentially result in increased frequency of seizures or bipolar symptoms. Prescribers should monitor serum valproate concentrations og clinical response when adding or discontinuing methotrexate og adjust valproate dosage if necessary.

Rifampin

En undersøgelse, der involverede administration af en enkelt dosis valproat (7 mg/kg) 36 timer efter 5 nætter med daglig dosering med rifampin (600 mg), afslørede en 40% stigning i den orale clearance af valproat. Valproatdoseringsjustering kan være nødvendig, når den co-administreret med rifampin.

Effekter af valproat på andre lægemidler

Valproat har vist sig at være en svag hæmmer af nogle P450 isozymer epoxidhydrase og glucuronosyltransferaser.

Følgende liste giver oplysninger om potentialet for en indflydelse af valproat

Lægemidler, som der er observeret en potentielt vigtig valproat -interaktion

Amitriptyline/nortriptyline

Administration af en enkelt oral 50 mg dosis af amitriptylin til 15 normale frivillige (10 mænd og 5 hunner), der modtog valproat (500 mg BID), resulterede i et 21% fald i plasmaklarering af amitriptylin og et 34% fald i nettoafklaringen af ​​nortriptylin. Sjældne postmarkedsrapporter om samtidig brug af valproat og amitriptylin, hvilket resulterer i, at der er modtaget et øget amitriptyliniveau. Samtidig brug af valproat og amitriptylin har sjældent været forbundet med toksicitet. Overvågning af amitriptyliniveauer skal overvejes for patienter, der tager valproat samtidig med amitriptylin. Der bør tages hensyn til at sænke dosis af amitriptylin/nortriptylin i nærvær af valproat.

Carbamazepin/carbamazepin-1011-epoxid

Serumniveauer af carbamazepin (CBZ) faldt 17%, mens niveauet for carbamazepin-1011- epoxid (CBZ-E) steg med 45% efter co-administration af valproat og CBZ til epileptiske patienter.

Clonazepam

Den samtidige anvendelse af valproat og clonazepam kan fremkalde fraværsstatus hos patienter med en historie med anfald af fraværstype.

Diazepam

Valproat fortrænger diazepam fra dets plasmaalbuminbindingssteder og hæmmer dets stofskifte. Samarbejdet af valproat (1500 mg dagligt) øgede den frie fraktion af diazepam (10 mg) med 90% hos raske frivillige (n = 6). Plasmaklarering og distributionsvolumen for fri diazepam blev reduceret med henholdsvis 25% og 20% ​​i nærvær af valproat. Elimineringshalveringstiden for diazepam forblev uændret ved tilsætning af valproat.

Ethosuximid

Valproat inhiberer metabolismen af ​​ethosuximid. Administration af en enkelt ethosuximid-dosis på 500 mg med valproat (800 til 1600 mg/dag) til raske frivillige (n = 6) blev ledsaget af en 25% stigning i elimineringshalveringstid for ethosuximid og et 15% fald i dets samlede clearance sammenlignet med ethosuximid alene. Patienter, der modtager valproat og ethosuximid, især sammen med andre antikonvulsiva, skal overvåges for ændringer i serumkoncentrationer af begge lægemidler.

Lamotrigin

I en stabil tilstand-undersøgelse, der involverede 10 raske frivillige, steg eliminationshalveringstiden for lamotrigin fra 26 til 70 timer med valproat co-administration (en stigning på 165%). Dosis af lamotrigin skal reduceres, når den co-administreres med valproat. Alvorlige hudreaktioner (såsom Stevens-Johnson-syndrom og toksisk epidermal nekrolyse) er rapporteret med samtidig lamotrigin og valproatadministration. Se Lamotrigin -pakkeindsats for detaljer om lamotrigin -dosering med samtidig valproatadministration.

Phenobarbital

Valproat viste sig at hæmme metabolismen af ​​phenobarbital. Samforvinding af valproat (250 mg bud i 14 dage) med phenobarbital til normale individer (n = 6) resulterede i en stigning på 50% i halveringstiden og et 30% fald i plasmaklarering af phenobarbital (60 mg enkeltdosis). Fraktionen af ​​phenobarbital dosis udskilles uændret steg med 50% i nærvær af valproat.

Der er bevis for svær CNS -depression med eller uden signifikante forhøjelser af barbiturat eller valproatserumkoncentrationer. Alle patienter, der får samtidig barbituratbehandling, skal overvåges nøje for neurologisk toksicitet. Serumbarbituratkoncentrationer skal opnås, hvis det er muligt, og barbituratdoseringen faldt, hvis det er relevant.

Primidon, der er metaboliseret til et barbiturat, kan være involveret i en lignende interaktion med valproat.

Phable

Valproat fortrænger fenytoin fra dets plasmaalbuminbindingssteder og hæmmer dets levermetabolisme. Co-administration af valproat (400 mg TID) med phenytoin (250 mg) hos normale frivillige (n = 7) var forbundet med en 60% stigning i den frie fraktion af phenytoin. Den samlede plasmaklarering og tilsyneladende mængde fordeling af phenytoin steg 30% i nærvær af valproat. Både clearance og tilsyneladende volumen af ​​distribution af fri phenytoin blev reduceret med 25%.

Hos patienter med epilepsi har der været rapporter om gennembrudsbeslag, der forekommer med kombinationen af ​​valproat og phenytoin. Doseringen af ​​fenytoin skal justeres som krævet i den kliniske situation.

Propofol

Den samtidige anvendelse af valproat og propofol kan føre til øgede blodniveauer af propofol. Reducer dosis af propofol, når den co-administrerer med valproat. Overvåg patienter nøje for tegn på øget sedation eller kardiorespiratorisk depression.

Rufinamid

Baseret på en farmakokinetisk analyse af population blev rufinamidafstand reduceret med valproat. Rufinamidkoncentrationer blev forøget med <16% to 70% dependent on concentration of valproate (with the larger increases being seen in pediatric patients at high doses or concentrations of valproate). Patienter, der er stabiliseret på rufinamid, før de får ordineret valproat, skal begynde valproatbehandling i en lav dosis og titrere til en klinisk effektiv dosis [se Dosering og administration ]. Similarly patients on valproate should begin at a rufinamide dose lower than 10 mg/kg per day (pediatric patients) or 400 mg per day (adults).

Tolbutamid

Fra in vitro -eksperimenter blev den ubundne fraktion af tolbutamid forøget fra 20% til 50%, når de blev tilsat til plasmaprøver taget fra patienter behandlet med valproat. Den kliniske relevans af denne forskydning er ukendt.

Warfarin

I en in vitro -undersøgelse øgede valproat den ubundne fraktion af warfarin med op til 32,6%. Den terapeutiske relevans af dette er ukendt; Koagulationstest skal dog overvåges, hvis valproatbehandling indføres hos patienter, der tager antikoagulantia.

Zidovudine

Hos seks patienter, der var seropositive for HIV, blev clearance af zidovudin (100 mg Q8H) reduceret med 38% efter administration af valproat (250 eller 500 mg Q8H); Halvdelen af ​​zidovudin blev ikke påvirket.

Topiramat

Samtidig administration af valproat og topiramat har været forbundet med hyperammonæmi med og uden encephalopati [se Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Concomitant administration of topiramate with valproate has also been associated with hypothermia in patients who have tolerated either drug alone. It may be prudent to examine blood ammonia levels in patients in whom the onset of hypothermia has been reported [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Cannabidiol

Samtidig administration af valproat og cannabidiol har været forbundet med en øget risiko for ALT og/eller AST -højde. Dette har været håndterbart ved dosisreduktion eller i mere alvorlige tilfælde ved seponering af et eller begge lægemidler. Leverfunktion inklusive serumtransaminase og samlede bilirubinniveauer skal overvåges under samtidig behandling [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Advarsler for Depakote

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Depakote

Hepatotoksicitet

Generel information om hepatotoksicitet

Leverfejl, der resulterer i dødsfald, er forekommet hos patienter, der får valproat. Disse hændelser har normalt fundet sted i løbet af de første seks måneder af behandlingen. Alvorlige eller dødelige hepatotoksicitet kan foregå med ikke-specifikke symptomer, såsom ubehagssvaghed, sløvhed med ansigtsødem og opkast. Hos patienter med epilepsi kan der også forekomme et tab af anfaldskontrol. Patienter skal overvåges nøje for udseendet af disse symptomer. Serumleverundersøgelser skal udføres inden terapi og derefter med hyppige intervaller derefter især i løbet af de første seks måneder af valproatbehandling. Imidlertid bør sundhedsudbydere ikke helt stole på serumbiokemi, da disse test muligvis ikke er unormale i alle tilfælde, men bør også overveje resultaterne af omhyggelig midlertidig medicinsk historie og fysisk undersøgelse.

Der skal observeres forsigtighed, når man administrerer valproatprodukter til patienter med en tidligere historie med leversygdom. Patienter på flere antikonvulsiva børn Stat med medfødte metaboliske lidelser Personer med alvorlige anfaldsforstyrrelser ledsaget af mental retardering og patienter med organisk hjernesygdom kan være i særlig risiko. Se nedenfor patienter med kendt eller mistænkt mitokondrisk sygdom.

Erfaringen har indikeret, at børn under to år har en betydelig øget risiko for at udvikle dødelig hepatotoksicitet, især dem med de førnævnte forhold. Når Depakote bruges i denne patientgruppe, skal den bruges med ekstrem forsigtighed og som en sål. Fordelene ved terapi skal vejes mod risikoen. I gradvist ældre patientgrupper har erfaring med epilepsi indikeret, at forekomsten af ​​dødelig hepatotoksicitet falder betydeligt.

Patienter med kendt eller mistænkt mitokondrisk sygdom

Depakote is contraindicated in patients known to have mitochondrial disorders caused by POLG mutations og children under two years of age who are clinically suspected of having a mitochondrial disorder [see Kontraindikationer ]. Valproate-induced acute liver failure og liver-related deaths have been reported in patients with hereditary neurometabolic syndromes caused by mutations in the gene for mitochondrial DNA polymerase γ (POLG) (e.g. Alpers- Huttenlocher Syndrome) at a higher rate than those without these syndromes. Most of the reported cases of liver failure in patients with these syndromes have been identified in children og adolescents.

POLG-related disorders should be suspected in patients with a family history or suggestive symptoms of a POLG-related disorder including but not limited to unexplained encephalopathy refractory epilepsy (focal myoclonic) status epilepticus at presentation developmental delays psychomotor regression axonal sensorimotor neuropathy myopathy cerebellar ataxia ophthalmoplegia or complicated Migræne med occipital aura. POLG -mutationstest skal udføres i overensstemmelse med den aktuelle kliniske praksis for diagnostisk evaluering af sådanne lidelser. A467T- og W748S-mutationer er til stede hos ca. 2/3 af patienter med autosomale recessive POLG-relaterede lidelser.

Hos patienter over to år, der er klinisk mistænkt for at have en arvelig mitokondrisk sygdom, bør depakote kun bruges, efter at andre antikonvulsiva er mislykkedes. Denne ældre gruppe af patienter skal overvåges nøje under behandling med Depakote til udvikling af akut leverskade med regelmæssige kliniske vurderinger og serumleverprøveovervågning.

Lægemidlet skal ophøres med det samme i nærvær af betydelig leveret eller synlig leverdysfunktion. I nogle tilfælde er leverdysfunktionen kommet frem på trods af ophør med lægemiddel [se Bokset advarsel og Kontraindikationer ].

Strukturelle fødselsdefekter

Valproat kan forårsage fosterskade, når den administreres til en gravid kvinde. Data om graviditetsregistrering viser, at brug af mødre -valproat kan forårsage neurale rørdefekter og andre strukturelle abnormiteter (f.eks. Craniofacial defekter Kardiovaskulære misdannelser Hypospadias lemmer misdannelser). Hastigheden af ​​medfødte misdannelser blandt babyer født af mødre ved hjælp af valproat er cirka fire gange højere end den hastighed blandt babyer født af epileptiske mødre ved hjælp af andre monoterapier mod anfald. Bevis tyder på, at folinsyretilskud før undfangelse og i første trimester af graviditeten mindsker risikoen for medfødte neurale rørdefekter i den generelle befolkning [se Brug i specifikke populationer ].

Nedsat IQ efter i utero -eksponering

Valproat kan forårsage nedsat IQ -score efter eksponering for utero. Offentliggjorte epidemiologiske undersøgelser har indikeret, at børn, der udsættes for valproat i utero, har lavere kognitive testresultater end børn, der er udsat i utero for enten et andet antiepileptisk lægemiddel eller til ingen antiepileptiske lægemidler. Den største af disse undersøgelser ¹ er en potentiel kohortundersøgelse udført i USA og Storbritannien, der fandt, at børn med fødsel eksponering for valproat (n = 62) havde lavere IQ-scoringer i 60-årsalderen (97 [95% C.I. 94-101]) end børn med prenatal eksponering for de andre antiepileptiske stofmonoterapi-behandlinger evalueret: Lamotrirkine (108 [95% C.i. 105-110])))))))))))))))) Carbamazepin (105 [95% C.I. 102-108]) og phenytoin (108 [95% C.I. 104-112]). Det vides ikke, når kognitive effekter under graviditet hos valproateksponerede børn forekommer. Fordi kvinderne i denne undersøgelse blev udsat for antiepileptiske lægemidler under hele graviditeten, uanset om risikoen for nedsat IQ var relateret til en bestemt tidsperiode i graviditeten, kunne ikke vurderes.

Selvom alle de tilgængelige undersøgelser har metodologiske begrænsninger, understøtter bevisets vægt den konklusion, at eksponering for valproat i utero kan forårsage nedsat IQ hos børn.

I dyreforsøg havde afkom med prenatal eksponering for valproat misdannelser svarende til dem, der blev set hos mennesker og demonstreret neurobehaviorale underskud [se Brug i specifikke populationer ].

Brug i kvinder med fødedygtige potentiale

På grund af risikoen for fosteret af nedsatte IQ -neuroudviklingsforstyrrelser og større medfødte misdannelser (inklusive neurale rørdefekter), som kan forekomme meget tidligt i graviditetsvalproatet, bør ikke administreres til en kvinde med fødedygtige potentiale, medmindre andre medicin ikke har leveret tilstrækkelig symptomkontrol eller ellers er uacceptable. Dette er især vigtigt, når valproatbrug overvejes til en tilstand, der normalt ikke er forbundet med permanent skade eller død, såsom profylakse af migrænehovedpine [se Kontraindikationer ]. Women should use effective contraception while using valproate.

Kvinder af fødedygtige potentiale bør rådes regelmæssigt om de relative risici og fordele ved valproatbrug under graviditet. Dette er især vigtigt for kvinder, der planlægger en graviditet og for piger ved begyndelsen af ​​puberteten; Alternative terapeutiske muligheder skal overvejes for disse patienter [se Bokset advarsel og Brug i specifikke populationer ].

For at forhindre større anfald bør valproat ikke afbrydes pludseligt, da dette kan udfælde status epilepticus med resulterende moder- og føtal hypoxi og trussel mod livet.

Bevis tyder på, at folinsyretilskud før undfangelse og i første trimester af graviditeten mindsker risikoen for medfødte neurale rørdefekter i den generelle befolkning. Det vides ikke, om risikoen for neurale rørdefekter eller nedsat IQ i afkom af kvinder, der modtager valproat, reduceres ved folinsyretilskud. Diætfolinsyretilskud både før undfangelsen og under graviditet bør rutinemæssigt anbefales til patienter, der bruger valproat.

Pancreatitis

Tilfælde af livstruende pancreatitis er rapporteret hos både børn og voksne, der får valproat. Nogle af tilfældene er blevet beskrevet som hæmoragiske med hurtig progression fra indledende symptomer til døden. Nogle tilfælde er sket kort efter den første brug såvel som efter flere års brug. Hastigheden baseret på de rapporterede tilfælde overstiger den forventede i den generelle befolkning, og der har været tilfælde, hvor pancreatitis gentages efter genoplivning med valproat. I kliniske forsøg var der 2 tilfælde af pancreatitis uden alternativ etiologi hos 2416 patienter, der repræsenterede 1044 patientårserfaring. Patienter og værger skal advares om, at kvadratiske opkastning af mavesmerter og/eller anoreksi kan være symptomer på pancreatitis, der kræver hurtig medicinsk evaluering. Hvis pancreatitis diagnosticeres, skal depakote normalt afbrydes. Alternativ behandling af den underliggende medicinske tilstand skal indledes som klinisk angivet [se Bokset advarsel ].

Urea -cyklusforstyrrelser

Depakote is contraindicated in patients with known urea cycle disorders (UCD).

Hyperammonemisk encephalopati er undertiden dødelig rapporteret efter initiering af valproatbehandling hos patienter med urinstofcyklusforstyrrelser En gruppe ualmindelige genetiske abnormiteter, især ornithintranscarbamylase -mangel. Før påbegyndelse af Depakote-terapievaluering for UCD skal man overvejes hos følgende patienter: 1) dem med en historie med uforklarlig encephalopati eller koma encephalopati forbundet med en proteinbelastning graviditetsrelateret eller postpartum encephalopati uforklarlig mental retardering eller historie med forhøjet plasma ammonia eller glutamin; 2) dem med cyklisk opkast og sløvhed episodisk ekstrem irritabilitet ataksi lav bolle eller proteinundgåelse; 3) dem med en familiehistorie med UCD eller en familiehistorie med uforklarlige spædbarnsdødsfald (især mænd); 4) dem med andre tegn eller symptomer på UCD. Patienter, der udvikler symptomer på uforklarlig hyperammonemisk encephalopati, mens de modtager valproatbehandling, skal modtage hurtig behandling (inklusive seponering af valproatbehandling) og evalueres for underliggende urinstofcyklusforstyrrelser [se Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Selvmordsadfærd og ideation

Antiepileptiske lægemidler (AED'er) inklusive Depakote øger risikoen for selvmordstanker eller adfærd hos patienter, der tager disse lægemidler til enhver indikation. Patienter, der er behandlet med enhver AED for enhver indikation, skal overvåges for fremkomsten eller forværring af depression selvmordstanker eller adfærd og/eller eventuelle usædvanlige ændringer i humør eller adfærd.

Samlede analyser af 199 placebokontrollerede kliniske forsøg (mono- og supplerende terapi) på 11 forskellige AED'er viste, at patienter, der blev randomiseret til en af ​​AED'erne, havde cirka dobbelt så stor risiko (justeret relativ risiko 1,8 95% CI: 1,2 2,7) af selvicidstænkning eller adfærd sammenlignet med patienter, der var randomiseret til placebo. I disse forsøg, der havde en median behandlingsvarighed på 12 uger på den estimerede forekomst af selvmordsadfærd eller ideation blandt 27863 AED-behandlede patienter, var 0,43% sammenlignet med 0,24% blandt 16029 placebo-behandlede patienter, der repræsenterede en stigning på ca. et tilfælde af selvmordstænkning eller adfærd for hver 530 patienter behandlet. Der var fire selvmord hos lægemiddelbehandlede patienter i forsøgene og ingen i placebo-behandlede patienter, men antallet er for lille til at tillade enhver konklusion om lægemiddeleffekt på selvmord.

Den øgede risiko for selvmordstanker eller adfærd med AED'er blev observeret allerede en uge efter start af lægemiddelbehandling med AED'er og vedvarede i den vurderede behandlings varighed. Fordi de fleste forsøg, der var inkluderet i analysen, ikke strækkede sig ud over 24 uger, kunne risikoen for selvmordstanker eller adfærd ud over 24 uger ikke vurderes.

Risikoen for selvmordstanker eller adfærd var generelt konsistent blandt lægemidler i de analyserede data. Fundet af øget risiko med AED'er med forskellige handlingsmekanismer og på tværs af en række indikationer antyder, at risikoen gælder for alle AED'er, der bruges til enhver indikation. Risikoen varierede ikke væsentligt efter alder (5-100 år) i de analyserede kliniske forsøg.

Tabel 1 viser absolut og relativ risiko ved indikation for alle evaluerede AED'er.

Tabel 1: Risiko ved indikation for antiepileptiske lægemidler i den samlede analyse

Den relative risiko for selvmordstanker eller adfærd var højere i kliniske forsøg på epilepsi end i kliniske forsøg for psykiatriske eller andre tilstande, men de absolutte risikoforskelle var ens for epilepsi og psykiatriske indikationer.

Enhver, der overvejer at ordinere Depakote eller enhver anden AED, skal afbalancere risikoen for selvmordstanker eller adfærd med risikoen for ubehandlet sygdom. Epilepsi og mange andre sygdomme, som AED'er er ordineret, er i sig selv forbundet med sygelighed og dødelighed og en øget risiko for selvmordstanker og adfærd. Hvis selvmordstanker og adfærd dukker op under behandlingen, skal receptpligtige overveje, om fremkomsten af ​​disse symptomer hos en given patient kan være relateret til den sygdom, der behandles.

Blødning og andre hæmatopoietiske lidelser

Valproat er forbundet med dosisrelateret thrombocytopeni. I et klinisk forsøg med valproat som monoterapi hos patienter med epilepsi 34/126 patienter (27%), der modtog ca. 50 mg/kg/dag i gennemsnit, havde mindst en værdi af blodplader ≤ 75 x 10 ⁹ /L. Cirka halvdelen af ​​disse patienter havde behandling afbrudt med tilbagevenden af ​​blodpladetællinger til det normale. Hos de resterende patienter normaliseres blodpladetællinger med fortsat behandling. I denne undersøgelse syntes sandsynligheden for thrombocytopeni at stige markant ved total valproatkoncentrationer på ≥ 110 mcg/ml (hunner) eller ≥ 135 mcg/ml (hanner). Den terapeutiske fordel, der kan ledsage de højere doser, bør derfor vejes mod muligheden for en større forekomst af bivirkninger. Valproatbrug er også blevet forbundet med fald i andre cellelinjer og myelodysplasi.

På grund af rapporter om cytopeniasinhibering af den sekundære fase af blodpladeaggregering og unormale koagulationsparametre (f.eks. Lav fibrinogenkoagulationsfaktormangel erhvervede von Willebrands sygdom) målinger af komplette blodtællinger og koagulationstests anbefales før påbegyndt terapi og i periodiske intervaller. Det anbefales, at patienter, der modtager Depakote, overvåges for blodtællinger og koagulationsparametre inden planlagt operation og under graviditet [Se Brug i specifikke populationer ]. Evidence of hemorrhage bruising or a disorder of hemostasis/coagulation is an indication for reduction of the dosage or withdrawal of therapy.

Hydroxyethylstivelse

Hyperammonæmi

Hyperammonæmi has been reported in association with valproate therapy og may be present despite normal liver function tests. In patients who develop unexplained lethargy og opkast or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered og an ammonia level should be measured. Hyperammonæmi should also be considered in patients who present with hypothermia [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. If ammonia is increased valproate therapy should be discontinued. Appropriate interventions for treatment of hyperammonemia should be initiated og such patients should undergo investigation for underlying urea cycle disorders [see Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Asymptomatiske forhøjninger af ammoniak er mere almindelige, og når de er til stede, kræver tæt overvågning af plasma -ammoniakniveauer. Hvis forhøjningen vedvarer seponering af valproatterapi, skal overvejes.

Hyperammonæmi And Encephalopathy Associated With Concomitant Topiramat Use

Samtidig administration af topiramat og valproat har været forbundet med hyperammonæmi med eller uden encephalopati hos patienter, der har tolereret enten medikament alene. Kliniske symptomer på hyperammonemisk encephalopati inkluderer ofte akutte ændringer i bevidsthedsniveauet og/eller kognitiv funktion med sløvhed eller opkast. Hypotermi kan også være en manifestation af hyperammonæmi [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. In most cases symptoms og signs abated with discontinuation of either drug. This adverse reaction is not due to a pharmacokinetic interaction. Patients with inborn errors of metabolism or reduced hepatic mitochondrial activity may be at an increased risk for hyperammonemia with or without encephalopathy. Although not studied an interaction of topiramate og valproate may exacerbate existing defects or unmask deficiencies in susceptible persons. In patients who develop unexplained lethargy opkast or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered og an ammonia level should be measured [see Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hypotermi

Hypotermi defined as an unintentional drop in body core temperature to <35°C (95°F) has been reported in association with valproate therapy both in conjunction with og in the absence of hyperammonemia. This adverse reaction can also occur in patients using concomitant topiramate with valproate after starting topiramate treatment or after increasing the daily dose of topiramate [see Lægemiddelinteraktioner ]. Consideration should be given to stopping valproate in patients who develop hypothermia which may be manifested by a variety of clinical abnormalities including lethargy confusion coma og significant alterations in other major organ systems such as the cardiovascular og respiratory systems. Clinical management og assessment should include examination of blood ammonia levels.

Lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (kjole)/multiorgan overfølsomhedsreaktioner

Lægemiddelreaktion med eosinophilia og systemiske symptomer (kjole), også kendt som multiorgan -overfølsomhed, er rapporteret hos patienter, der tager valproat. Kjole kan være dødelig eller livsejlig. Kjole er typisk, selvom de ikke udelukkende præsenterer med feberudslæt lymfadenopati og/eller ansigtets hævelse i forbindelse med andet organdsysteminddragelse, såsom hepatitis nefritis hæmatologiske abnormaliteter myocarditis eller myositis, der undertiden ligner en akut viral infektion. Eosinophilia er ofte til stede. Fordi denne lidelse er variabel i dens udtryk, kan andre organsystemer, der ikke er nævnt her, være involveret. Det er vigtigt at bemærke, at tidlige manifestationer af overfølsomhed såsom feber eller lymfadenopati kan være til stede, selvom udslæt ikke er tydeligt. Hvis sådanne tegn eller symptomer er til stede, skal patienten straks evalueres. Valproat skal afbrydes, hvis en alternativ etiologi for tegn eller symptomer ikke kan fastlægges.

Alvorlige dermatologiske reaktioner

Alvorlige og til tider dødelige dermatologiske reaktioner inklusive toksisk epidermal nekrolyse (ti) Stevens Johnson syndrom (SJS) Akut generaliseret exanthematøs pustulose (AGEP) og erythema multiforme (EM) er rapporteret med valproatbehandling. Valproat skal afbrydes ved det første tegn på et udslæt, medmindre udslæt tydeligvis ikke er lægemiddelrelateret. Hvis udslæt forekommer, skal patienten evalueres for tegn og symptomer på lægemiddelreaktion med eosinophilia og systemiske symptomer (kjole) [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. If signs or symptoms suggest TEN/SJS/AGEP/EM use of this drug should not be resumed og alternative therapy should be considered.

Angioødem

Angioødem has been reported in patients treated with valproate in the postmarketing setting. Valproate should be discontinued immediately if symptoms of angioedema such as facial perioral or upper airway swelling occur. Valproate should be discontinued permanently if a clear alternative etiology for the reaction cannot be established [see Kontraindikationer ].

Interaktion med carbapenem antibiotika

Carbapenem -antibiotika (for eksempel ertapenem imipenem meropenem; dette er ikke en komplet liste) kan reducere serumvalproatkoncentrationer til subterapeutiske niveauer, hvilket resulterer i tab af anfaldskontrol. Serum valproatkoncentrationer skal overvåges ofte efter påbegyndelse af carbapenem -terapi. Alternativ antibakteriel eller antikonvulsant terapi bør overvejes, hvis serumvalproatkoncentrationer falder markant, eller beslaglæggelsen af ​​anfald forværres [se MEDICIN Interaktioner ].

Somnolence In The Ældre

I et dobbeltblindt multicenterforsøg med valproat hos ældre patienter med demens (middelalder = 83 år) blev doserne forøget med 125 mg/dag til en måldosis på 20 mg/kg/dag. En signifikant højere andel af valproatpatienter havde somnolens sammenlignet med placebo, og skønt ikke statistisk signifikant var der en højere andel af patienter med dehydrering. Kontinuationer for somnolens var også signifikant højere end med placebo. Hos nogle patienter med somnolens (ca. halvdelen) var der tilknyttet reduceret ernæringsindtag og vægttab. Der var en tendens for, at de patienter, der oplevede disse begivenheder, havde en lavere baseline -albumkoncentration lavere valproatafstand og en højere bolle. Hos ældre patienter bør doseringen øges langsommere og med regelmæssig overvågning for væske- og ernæringsindtagelsesdehydrering somnolens og andre bivirkninger. Doseringsreduktioner eller seponering af valproat bør overvejes hos patienter med nedsat mad eller væskeindtagelse og hos patienter med overdreven somnolens [se Dosering og administration ].

Overvågning: Koncentration af medikamentplasmakoncentration

Da valproat kan interagere med samtidigt administrerede lægemidler, der er i stand til enzyminduktionsperiodiske plasmakoncentrationsbestemmelser af valproat og samtidige lægemidler, anbefales under den tidlige terapi [se Lægemiddelinteraktioner ].

Effekt på keton- og skjoldbruskkirtelfunktionstest

Valproat elimineres delvist i urinen som en keto-metabolit, hvilket kan føre til en falsk fortolkning af urinketon-testen.

Der har været rapporter om ændrede skjoldbruskkirtelfunktionstest forbundet med valproat. Den kliniske betydning af disse er ukendt.

Effekt på HIV- og CMV -vira replikation

Der er in vitro -undersøgelser, der antyder, at valproat stimulerer replikationen af ​​HIV- og CMV -viraerne under visse eksperimentelle forhold. Den kliniske konsekvens, hvis nogen, er ikke kendt. Derudover er relevansen af ​​disse in vitro -fund usikker for patienter, der får maksimalt undertrykkende antiretroviral terapi. Ikke desto mindre skal disse data huskes, når de fortolkes resultaterne fra regelmæssig overvågning af den virale belastning hos HIV -inficerede patienter, der får valproat, eller når de følger CMV -inficerede patienter klinisk.

Medicinrester i afføringen

Der har været sjældne rapporter om medicinrester i afføringen. Nogle patienter har haft anatomiske (inklusive ileostomi eller kolostomi) eller funktionelle gastrointestinale lidelser med forkortede GI -transittider. I nogle rapporter har medicinrester forekommet i forbindelse med diarré. Det anbefales, at plasma -valproatniveauer kontrolleres hos patienter, der oplever medicinrester i afføring og patienter '

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Medicin vejledning ).

Hepatotoksicitet

Advar til patienter og værger om, at kvalme til at opkaste mavesmerter anorexia diarré astheni og/eller gulsot kan være symptomer på hepatotoksicitet og derfor kræver yderligere medicinsk evaluering hurtigt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Pancreatitis

Advarselpatienter og værger om, at kvalme i mavesmerter kvalme og/eller anoreksi kan være symptomer på pancreatitis og derfor kræver yderligere medicinsk evaluering hurtigt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Fødselsdefekter og nedsat IQ

Informer gravide kvinder og kvinder om det fødedygtige potentiale (inklusive piger, der begynder på puberteten) om, at brugen af ​​valproat under graviditet øger risikoen for fødselsdefekter, der reduceres IQ og neuroudviklingsforstyrrelser hos børn, der blev udsat i utero. Rådgiv kvinder til at bruge effektiv prævention, mens de tager valproat. Når det er relevant rådgivning om disse patienter om alternative terapeutiske muligheder. Dette er især vigtigt, når valproatbrug overvejes til en tilstand, der normalt ikke er forbundet med permanent skade eller død, såsom profylakse af migrænehovedpine [se Kontraindikationer ]. Advise patients to read the Medicin vejledning which appears as the last section of the labeling [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Graviditetsregister

Rådgive kvinder om fødedygtige potentiale til at diskutere graviditetsplanlægning med deres læge og straks kontakte deres læge, hvis de tror, ​​de er gravide.

Opmuntr kvinder, der tager Depakote til at tilmelde sig det nordamerikanske antiepileptiske stof (NAAED) graviditetsregister, hvis de bliver gravide. Dette register indsamler oplysninger om sikkerheden af ​​antiepileptiske lægemidler under graviditet. At tilmelde patienter kan ringe til gratis nummer 1-888-233-2334 eller besøge webstedet https://www.aedpregnancyregistry.org/ [se Brug i Specifikke populationer ].

Selvmordstænkning og adfærd

Rådgiver patienter deres plejere og familier om, at AED'er inklusive Depakote kan øge risikoen for selvmordstanker og adfærd og være opmærksomme på fremkomsten eller forværring af symptomer på depression eventuelle usædvanlige ændringer i humør eller adfærd eller fremkomsten af ​​selvmordstankers adfærd eller tanker om selvskading. Instruer patienter plejere og familier til at rapportere adfærd af bekymring for straks for sundhedsudbydere [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hyperammonæmi

Informer patienter om tegn og symptomer forbundet med hyperammonemisk encephalopati og for at underrette recept, hvis der forekommer nogen af ​​disse symptomer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

CNS depression

Da valproatprodukter muligvis producerer CNS -depression, især når de kombineres med en anden CNS -depressiv (f.eks. Alkohol) råder patienter om ikke at deltage i farlige aktiviteter, såsom at køre en bil eller drive farlige maskiner, indtil det vides, at de ikke bliver døsige fra stoffet.

Lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (kjole)/multiorgan overfølsomhedsreaktioner

Instruer patienter om, at en feber, der er forbundet med andet organdsysteminddragelse (udslæt lymfadenopati osv.) Kan være lægemiddelrelaterede. Rådgive patienter om at rapportere sådanne reaktioner på en sundhedsudbyder straks [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Alvorlige dermatologiske reaktioner

Rådgiv patienter om de tidlige tegn og symptomer på alvorlige kutane bivirkninger og til at rapportere enhver forekomst til en sundhedsudbyder [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Angioødem

Rådgive patienter om at afbryde depakote og søge øjeblikkelig medicinsk behandling, hvis de udvikler tegn eller symptomer på angioødem, såsom ansigtsperioral eller øvre luftvejs hævelse [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Medicinrester i afføringen

Instruer patienter om at underrette deres sundhedsudbyder, hvis de bemærker en medicinrester i afføringen [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese og forringelse af fertiliteten

Carcinogenese

Valproat blev administreret oralt til rotter og mus i doser på 80 og 170 mg/kg/dag (mindre end den maksimale anbefalede humane dosis på mg/m² -basis) i to år. De primære fund var en stigning i forekomsten af ​​subkutane fibrosarkomer hos højdosis mandlige rotter, der modtog valproat og en dosisrelateret tendens for godartede lungeadenomer hos hanmus, der modtager valproat.

Mutagenese

Valproat var ikke mutagen i en in vitro -bakteriel assay (AMES -test) producerede ikke dominerende dødelige virkninger hos mus og øgede ikke kromosomafvigelsesfrekvens i en in vivo -cytogenetisk undersøgelse hos rotter. Forøgede frekvenser af søsterchromatidudveksling (SCE) er rapporteret i en undersøgelse af epileptiske børn, der tager valproat; Denne forening blev ikke observeret i en anden undersøgelse udført hos voksne.

Værdiforringelse af fertiliteten

I kroniske toksicitetsundersøgelser i unge og voksne rotter og hundeadministration af valproat resulterede i testikelatrofi og reduceret spermatogenese ved oral doser på 400 mg/kg/dag eller større i rotter (ca. lig med eller større end den maksimale anbefalede menneskelige dosering (MRHD) på en mg/m² basis) og 150 mg/kg/kg/dag eller større i hunde (ca. lig med orn til eller i større or eller større eller større eller større eller større eller større eller større eller i større eller større eller større eller større eller større eller i overensstemmelse med or eller et større eller eller større eller større eller eller større eller i overensstemmelse med Ord or eller eller eller i større eller eller større eller eller større eller større eller eller større eller eller større eller eller større eller eller større MRHD på mg/m² basis). Fertilitetsundersøgelser hos rotter har ikke vist nogen virkning på fertilitet ved orale doser af valproat op til 350 mg/kg/dag (ca. lig med MRHD på mg/m² -basis) i 60 dage.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Exposure Registry

Der er et graviditetseksponeringsregister, der overvåger graviditetsresultater hos kvinder, der udsættes for antiepileptiske lægemidler (AED'er) inklusive Depakote under graviditet. Opmuntr kvinder, der tager Depakote under graviditet for at tilmelde sig det nordamerikanske antiepileptiske lægemiddel (NAAED) graviditetsregister ved at ringe til gratis 1-888-233-2334 eller besøge webstedet https://www.aedpregnancyregistry.org/. Dette skal gøres af patienten selv.

Risikooversigt

Til brug i profylakse af migrænehovedpine er Valproat kontraindiceret hos kvinder, der er gravide og hos kvinder i det fødedygtige potentiale, der ikke bruger effektiv prævention [se Kontraindikationer ].

Til brug i epilepsi eller bipolar lidelse bør valproat ikke bruges til behandling Bokset advarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Women with epilepsy who become pregnant while taking valproate should not discontinue valproate abruptly as this can precipitate status epilepticus with resulting maternal og fetal hypoxia og threat to life.

Brug af moderlig valproat under graviditet til enhver indikation øger risikoen for medfødte misdannelser, især neurale rørdefekter, herunder spina bifida, men også misdannelser, der involverer andre kropssystemer (f.eks. Kraniofaciale defekter, herunder orale kløfter kardiovaskulære misdannelser Hypospadier limb -misdannelser). Denne risiko er dosisafhængig; Imidlertid kan der ikke fastlægges en tærskeldosis, under hvilken der ikke findes nogen risiko. Ved utero -eksponering for valproat kan også resultere i hørselsnedsættelse eller høretab. Valproatpolytherapi med andre AED'er har været forbundet med en øget hyppighed af medfødte misdannelser sammenlignet med AED -monoterapi. Risikoen for større strukturelle abnormiteter er størst i første trimester; Imidlertid kan andre alvorlige udviklingseffekter forekomme med valproatbrug under hele graviditeten. Hastigheden af ​​medfødte misdannelser blandt babyer født af epileptiske mødre, der brugte valproat under graviditet ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Data (Human)].

Epidemiologiske undersøgelser har indikeret, at børn, der udsættes for valproat i utero, har lavere IQ -scoringer og en højere risiko for neuroudviklingsforstyrrelser sammenlignet med børn udsat for enten en anden AED i utero eller til ingen AED'er i utero [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Data (Human)].

En observationsundersøgelse har antydet, at eksponering for valproatprodukter under graviditet øger risikoen for autismespektrumforstyrrelser [se data (human)].

I dyreforsøg resulterede Valproate -administration under graviditet i føtal strukturelle misdannelser svarende til dem, der blev set hos mennesker og neurobehaviorale underskud i afkomet ved klinisk relevante doser [se data (dyre)].

Der har været rapporter om hypoglykæmi hos nyfødte og dødelige tilfælde af leverfejl hos spædbørn efter moderlig brug af valproat under graviditet.

Gravide kvinder, der tager valproat, kan udvikle leverfejl eller koagulations abnormiteter inklusive thrombocytopeni hypofibrinogenæmi og/eller falde i andre koagulationsfaktorer, der kan resultere i hæmoragiske komplikationer i nyfødte, inklusive død [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Tilgængelig prenatal diagnostisk test for at detektere neurale rør og andre defekter bør tilbydes gravide kvinder ved hjælp af valproat.

Bevis tyder på, at folinsyretilskud før undfangelse og i første trimester af graviditeten mindsker risikoen for medfødte neurale rørdefekter i den generelle befolkning. Det vides ikke, om risikoen for neurale rørdefekter eller nedsat IQ i afkom af kvinder, der modtager valproat, reduceres ved folinsyretilskud. Diætfolinsyretilskud både inden undfangelsen og under graviditet bør rutinemæssigt anbefales til patienter, der bruger valproat [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 til 4% og 15 til 20%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryo/føtal risiko

For at forhindre større anfald bør kvinder med epilepsi ikke afbryde valproat pludselig, da dette kan udfælde status epilepticus med resulterende moder- og føtal hypoxi og trussel mod livet. Selv mindre anfald kan udgøre en vis fare for det udviklende embryo eller foster [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. However discontinuation of the drug may be considered prior to og during pregnancy in individual cases if the seizure disorder severity og frequency do not pose a serious threat to the patient.

Moders bivirkninger

Gravide kvinder, der tager valproat ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. If valproate is used in pregnancy the clotting parameters should be monitored carefully in the mother. If abnormal in the mother then these parameters should also be monitored in the neonate.

Patienter, der tager valproat, kan udvikle leverfejl [se Bokset advarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Fatal cases of hepatic failure in infants exposed to valproate i utero have also been reported following maternal use of valproate during pregnancy.

Hypoglykæmi er rapporteret hos nyfødte, hvis mødre har taget valproat under graviditet.

Data

Human

Neurale rørdefekter og andre strukturelle abnormiteter

Der er et omfattende bevismateriale, der viser, at eksponering for valproat i utero øger risikoen for neurale rørdefekter og andre strukturelle abnormiteter. Baseret på offentliggjorte data fra CDCs nationale fødselsdefekter forebyggelsesnetværk er risikoen for spina bifida i den generelle befolkning ca. 0,06 til 0,07% (6 til 7 ud af 10000 fødsler) sammenlignet med risikoen efter i utero -valproateksponering estimeret til at være ca. 1 til 2% (100 til 200 i 10000 fødsler).

NAAED-graviditetsregistret har rapporteret om en større misdannelsesgrad på 9-11% i afkom af kvinder, der udsættes for et gennemsnit på 1000 mg/dag valproat monoterapi under graviditet. Disse data viser en op til en fem gange øget risiko for enhver større misdannelse efter valproateksponering i utero sammenlignet med risikoen efter eksponering i utero for andre AED'er taget som monoterapi. De vigtigste medfødte misdannelser omfattede tilfælde af neurale rørdefekter Kardiovaskulære misdannelser Kraniofaciale defekter (f.eks. Orale kløfter kraniosynostose) Hypospadier Limb -misdannelser (f.eks. Klubfodet polydactyly) og andre misdannelser af varierende sværhedsgrad, der involverer andre kropssystemer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Effekt på IQ og neuroudviklingseffekter

Offentliggjorte epidemiologiske undersøgelser har indikeret, at børn, der udsættes for valproat i utero, har lavere IQ -score end børn udsat for enten en anden AED i utero eller for ingen AED'er i utero. Den største af disse undersøgelser1 er en potentiel kohortundersøgelse udført i USA og Storbritannien, der fandt, at børn med prenatal eksponering for valproat (n = 62) havde lavere IQ-score i en alder af 6 (97 [95% C.I. 94-101]) end børn med prenatal eksponering for de andre anti-epileptiske lægemiddel monoterapi-behandlinger evalueret: Lamotrigin (108888 105-110]) carbamazepin (105 [95% C.I. 102-108]) og phenytoin (108 [95% C.I. 104-112]). Det vides ikke, når kognitive effekter under graviditet hos valproateksponerede børn forekommer. Fordi kvinderne i denne undersøgelse blev udsat for AED'er under hele graviditeten, uanset om risikoen for nedsat IQ var relateret til en bestemt tidsperiode under graviditeten, kunne ikke vurderes [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Selvom de tilgængelige undersøgelser har metodologiske begrænsninger, understøtter bevisets vægt en årsagssammenhæng mellem valproateksponering i utero og efterfølgende bivirkninger på neuroudvikling, herunder stigninger i autismespektrumforstyrrelser og opmærksomhedsunderskud/hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD). En observationsundersøgelse har antydet, at eksponering for valproatprodukter under graviditet øger risikoen for autismespektrumforstyrrelser. I denne undersøgelse havde børn født af mødre, der havde brugt valproatprodukter under graviditet, 2,9 gange risikoen (95% konfidensinterval [CI]: 1,7-4,9) til udvikling af autismespektrumforstyrrelser sammenlignet med børn, der er født for mødre, der ikke blev udsat for valproatprodukter under graviditet. De absolutte risici for autismespektrumforstyrrelser var 4,4% (95% CI: 2,6% -7,5%) hos valproat eksponerede børn og 1,5% (95% CI: 1,5% -1,6%) hos børn, der ikke blev udsat for valproatprodukter. En anden observationsundersøgelse fandt, at børn, der blev udsat for valproat i utero, havde en øget risiko for ADHD (justeret HR 1,48; 95% CI 1,09-2,00) sammenlignet med de ueksponerede børn. Fordi disse undersøgelser var iagttagende i naturens konklusioner vedrørende en årsagssammenhæng mellem i utero -valproateksponering og en øget risiko for autismespektrumforstyrrelse og ADHD kan ikke betragtes som definitiv.

Andre

Der er offentliggjorte sagsrapporter om dødelig leverfejl hos afkom af kvinder, der brugte valproat under graviditet.

Dyr

I udviklingsmæssige toksicitetsundersøgelser, der blev udført i mus rotter kaniner og aber øgede hastigheden af ​​føtal strukturelle abnormiteter intrauterin væksthæmning og embryo-føtal død forekom efter administration af valproat til gravide dyr under organogenese ved klinisk relevante doser (beregnet på et kropsoverfladeområde [mg/m²] basis). Valproat inducerede misdannelser af flere organsystemer, herunder skelethardiac og urogenitale defekter. Hos mus ud over andre misdannelser er der rapporteret om føtal neurale rørdefekter efter valproatadministration i kritiske perioder med organogenese og den teratogene respons korreleret med maksimale lægemiddelniveauer. Adfærdsmæssige abnormiteter (inklusive kognitive lokomotoriske og sociale interaktionsunderskud) og hjernehistopatologiske ændringer er også rapporteret hos mus og rotteafkom udsat prenatalt for klinisk relevante doser af valproat.

Amning

Risikooversigt

Valproat udskilles i human mælk. Data i den offentliggjorte litteratur beskriver tilstedeværelsen af ​​valproat i human mælk (rækkevidde: 0,4 mcg/ml til 3,9 mcg/ml) svarende til 1% til 10% af moders serumniveauer. Valproat -serumkoncentrationer indsamlet fra ammede spædbørn i alderen 3 dage postnatal til 12 uger efter fødslen varierede fra 0,7 mcg/ml til 4 mcg/ml, som var 1% til 6% af moderlig serum valproatniveauer. En offentliggjort undersøgelse hos børn op til seks år rapporterede ikke ugunstige udviklings- eller kognitive effekter efter eksponering for valproat via modermælk [se data (human)].

Der er ingen data til at vurdere virkningerne af depakote på mælkeproduktion eller udskillelse.

Kliniske overvejelser

De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for Depakote og eventuelle bivirkninger på det ammede spædbarn fra Depakote eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Overvåg det ammede spædbarn for tegn på leverskade inklusive gulsot og usædvanligt blå mærker eller blødning. Der har været rapporter om leverfejl og koagulations abnormiteter hos afkom af kvinder, der brugte valproat under graviditet [se Brug i specifikke populationer ].

Data

Human

I en offentliggjort undersøgelse blev der opnået modermælk og moderlig blodprøver fra 11 epilepsipatienter, der tog valproat i doser, der spænder fra 300 mg/dag til 2400 mg/dag på postnatal dage 3 til 6. I 4 patienter, der tog valproat kun modermælk, indeholdt en gennemsnitlig valproatkoncentration på 1,8 mcg/ml (rækkevidde: 1,1 mcg/ml til 2.2 mcg/mh 4,8% af moderens plasmakoncentration (interval: 2,7% til 7,4%). På tværs af alle patienter (hvoraf 7 tog andre AED'er samtidig) blev lignende resultater opnået for modermælkskoncentration (NULL,8 mcg/ml interval: 0,4 mcg/ml til 3,9 mcg/ml) og moderlig plasmaforhold (NULL,1% interval: 1,3% til 9,6%).

En offentliggjort undersøgelse af 6 ammende mor-spædbarnspar målte serumvalproatniveauer under moderens behandling af bipolar lidelse (750 mg/dag eller 1000 mg/dag). Ingen af ​​mødrene modtog valproat under graviditet, og spædbørn blev alderen fra 4 uger til 19 uger på evalueringstidspunktet. Spædbarnsserumniveauer varierede fra 0,7 mcg/ml til 1,5 mcg/ml. Med moderlig serum -valproatniveauer nær eller inden for det terapeutiske interval eksponering var spædbarnseksponering 0,9% til 2,3% af modersniveauerne. Tilsvarende i 2 offentliggjorte sagsrapporter med mødre doser på 500 mg/dag eller 750 mg/dag under amning af spædbørn i alderen 3 måneder og 1 måned spædbarnseksponering var henholdsvis 1,5% og 6% af moren.

En prospektiv observationsmulticenterundersøgelse evaluerede de langsigtede neuroudviklingseffekter af AED-anvendelse på børn. Gravide kvinder, der modtog monoterapi til epilepsi, blev tilmeldt vurderinger af deres børn i alderen 3 år og 6 år. Mødre fortsatte AED -terapi i amningsperioden. Justerede IQ'er målt efter 3 år for ammede og ikke -breastfed børn var henholdsvis 93 (n = 11) og 90 (n = 24). Efter 6 år var scoringerne for ammede og ikke-breastfed børn henholdsvis 106 (n = 11) og 94 (n = 25) (p = 0,04). For andre kognitive domæner, der blev evalueret efter 6 år, blev der ikke observeret nogen negative kognitive virkninger af fortsat eksponering for en AED (inklusive valproat) via modermælk.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Svangerskabsforebyggelse

Kvinder af fødedygtige potentiale bør bruge effektiv prævention, mens de tager valproat [se Bokset advarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner og Brug i specifikke populationer ]. This is especially important when valproate use is considered for a condition not usually associated with permanent injury or death such as prophylaxis of migraine headaches [see Kontraindikationer ].

Infertilitet

Der har været rapporter om mandlig infertilitet sammenfaldende med valproatterapi [se Bivirkninger ].

I dyreforsøg resulterede oral administration af valproat ved klinisk relevante doser i bivirkninger for reproduktive virkninger hos mænd [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Pædiatrisk brug

Erfaringen har indikeret, at pædiatriske patienter under to år har en betydelig øget risiko for at udvikle dødelig hepatotoksicitet, især dem med de førnævnte forhold [se Bokset advarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. When Depakote is used in this patient group it should be used with extreme caution og as a sole agent. The benefits of therapy should be weighed against the risks. Above the age of 2 years experience in epilepsy has indicated that the incidence of fatal hepatotoxicity decreases considerably in progressively older patient groups.

Yngre børn, især dem, der modtager enzyminducerende medikamenter, kræver større vedligeholdelsesdoser for at nå målrettede totale og ubundne valproatkoncentrationer. Pædiatriske patienter (dvs. mellem 3 måneder og 10 år) har 50% højere godkendelser udtrykt på vægt (dvs. ml/min/kg) end voksne. I en alder af 10 år har børn farmakokinetiske parametre, der tilnærmer sig voksne.

Variationen i fri fraktion begrænser den kliniske anvendelighed ved overvågning af total serum valproinsyrekoncentrationer. Fortolkning af valproinsyrekoncentrationer hos børn bør omfatte overvejelse af faktorer, der påvirker levermetabolismen og proteinbinding.

Pædiatriske kliniske forsøg

Depakote was studied in seven pediatric clinical trials.

To af de pædiatriske undersøgelser var dobbeltblindede placebokontrollerede forsøg for at evaluere effektiviteten af ​​depakote for indikationerne af mani (150 patienter i alderen 10 til 17 år 76, hvoraf 76 var på depakot) og migræne (304 patienter i alderen 12 til 17 år 231 af hvem var på Depakote er). Effektivitet blev ikke fastlagt til hverken behandling af migræne eller behandling af mani. De mest almindelige lægemiddelrelaterede bivirkninger (rapporteret> 5% og dobbelt så meget som placebo) rapporteret i den kontrollerede pædiatriske mani-undersøgelse var kvalme øvre abdominal smerte øget ammoniak gastritis og udslæt.

De resterende fem forsøg var langsigtede sikkerhedsundersøgelser. To seks-måneders pædiatriske undersøgelser blev udført for at evaluere den langsigtede sikkerhed for Depakote ER for indikationen af ​​mani (292 patienter i alderen 10 til 17 år). To tolv-måneders pædiatriske undersøgelser blev udført for at evaluere den langsigtede sikkerhed for Depakote ER for indikationen af ​​migræne (353 patienter i alderen 12 til 17 år). En tolv-måneders undersøgelse blev udført for at evaluere sikkerheden for Depakote-drysse kapsler i indikationen af ​​delvis anfald (169 patienter i alderen 3 til 10 år). I disse syv kliniske forsøg viste det sig, at sikkerheden og tolerabiliteten af ​​depakot hos pædiatriske patienter var sammenlignelige med dem hos voksne [se Bivirkninger ].

Juvenil dyre toksikologi

I undersøgelser af valproat hos umodne dyr inkluderede toksiske virkninger, der ikke blev observeret hos voksne dyr, nethindens dysplasi hos rotter, der blev behandlet i den neonatale periode (fra postnatal dag 4) og nefrotoksicitet hos rotter, der blev behandlet i de neonatale og unge (fra postnatal dag 14) perioder.

Dosis uden virkning for disse fund var mindre end den maksimale anbefalede humane dosis på mg/m²-basis.

Geriatrisk brug

Ingen patienter over 65 år blev indskrevet i dobbeltblinde prospektive kliniske forsøg med mani forbundet med bipolær sygdom. I en sagsgennemgangsundersøgelse af 583 patienter var 72 patienter (12%) større end 65 år. En højere procentdel af patienterne over 65 år rapporterede, at infektionssmerter og rysten blev utilsigtet skadesinfektion og rysten. Afbrydelse af valproat var lejlighedsvis forbundet med de to sidstnævnte begivenheder. Det er ikke klart, om disse begivenheder indikerer yderligere risiko, eller om de er resultatet af eksisterende medicinsk sygdom og samtidig brug af medicin blandt disse patienter.

En undersøgelse af ældre patienter med demens afslørede stofrelateret somnolens og seponering for somnolens [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. The starting dose should be reduced in these patients og dosage reductions or discontinuation should be considered in patients with excessive somnolence [see Dosering og administration ].

Der er ikke tilstrækkelig information til rådighed til at skelne sikkerhed og effektivitet af valproat til profylakse af migræne hos patienter over 65.

Referencer

1. Meador KJ Baker Ga Browning N et al. Føtal antiepileptisk lægemiddeleksponering og kognitive resultater i en alder af 6 år (NEAD -undersøgelse): En potentiel observationsundersøgelse. Lancet Neurology 2013; 12 (3): 244-252.

Overdoseringsoplysninger til Depakote

Overdosering med valproat kan resultere i somnolens hjerte blokerer dyb koma og hypernatræmi. Der er rapporteret om dødsfald; Patienter er imidlertid kommet sig efter valproatniveauer så højt som 2120 mcg/ml.

I overdosisituationer er fraktionen af ​​lægemiddel, der ikke er bundet til protein, høj, og hæmodialyse eller tandem hæmodialyse plus hæmoperfusion kan resultere i betydelig fjernelse af lægemidlet. Fordelen ved gastrisk skylning eller emesis vil variere med tiden siden indtagelse. Generelle understøttende foranstaltninger bør anvendes med særlig opmærksomhed på vedligeholdelse af tilstrækkelig urinudgang.

Naloxon er rapporteret at vende de CNS -depressive virkninger af overdosering af valproat. Fordi naloxon teoretisk også kunne vende de antiepileptiske virkninger af valproat, skal den bruges med forsigtighed hos patienter med epilepsi.

Kontraindikationer for Depakote

Depakote is contraindicated in patients:

• med lever sygdom eller betydelig leverdysfunktion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Kendt for at have mitokondriske lidelser forårsaget af mutationer i mitokondrisk DNA-polymerase y (Polg; f.eks. Alpers-Huttenlocher-syndrom) og børn under to år, der er mistænkt for at have en polg-relateret lidelse [se [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• med kendt overfølsomhed over for divalproex natriumnatriumvalproat eller valproinsyre. Reaktioner har inkluderet multiorgan -overfølsomhed alvorlige dermatologiske reaktioner og angioødem [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• med kendte urinstofcyklusforstyrrelser [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• bliver behandlet for profylakse af migrænehovedpine, der er gravide eller hos kvinder med fødedygtige potentiale, der ikke bruger effektiv prævention [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Klinisk farmakologi for Depakote

Handlingsmekanisme

Divalproex -natrium dissocieres til valproationen i mave -tarmkanalen. De mekanismer, hvormed valproat udøver dens terapeutiske virkninger, er ikke etableret. Det er blevet antydet, at dens aktivitet i epilepsi er relateret til øgede hjernekoncentrationer af gamma-aminobutyric acid (GABA).

Morfin piller 15 mg bivirkninger

Farmakodynamik

Forholdet mellem plasmakoncentration og klinisk respons er ikke veldokumenteret. En medvirkende faktor er den ikke -lineære koncentrationsafhængige proteinbinding af valproat, der påvirker lægemidlets clearance. Således overvågning af total serum valproat kan ikke tilvejebringe et pålideligt indeks for den bioaktive valproatarter.

For eksempel fordi plasmaproteinbinding af valproat er koncentrationsafhængig, stiger den frie fraktion fra ca. 10% ved 40 mcg/ml til 18,5% ved 130 mcg/ml. Højere end forventede frie fraktioner forekommer hos ældre hos hyperlipidemiske patienter og hos patienter med lever- og nyresygdomme.

Epilepsi

Det terapeutiske interval i epilepsi betragtes ofte som 50 til 100 mcg/ml total valproat, skønt nogle patienter kan kontrolleres med lavere eller højere plasmakoncentrationer.

Mani

I placebo-kontrollerede kliniske forsøg med akutte mani-patienter blev doseret til klinisk respons med trugplasmakoncentrationer mellem 50 og 125 mcg/ml [se Dosering og administration ].

Farmakokinetik

Absorption/biotilgængelighed

Tilsvarende orale doser af Depakote (divalproex natrium) produkter og valproinsyrekapsler leverer ækvivalente mængder af valproation systemisk. Selvom hastigheden af ​​valproationabsorption kan variere med den formulering, der er administreret (flydende fast eller drys) brugsbetingelser (f.eks. Fasting eller postprandial), og metoden til administration (f.eks. Hvorvidt indholdet af kapslen drysses på fødevarer eller kapsel tages intakt), bør disse forskelle være af mindre klinisk betydning under de stabile tilstandsforhold, der opnås i kronisk anvendelse i behandlingen af ​​epilepsy.

Det er dog muligt, at forskelle mellem de forskellige valproatprodukter i Tmax og Cmax kan være vigtige ved påbegyndelse af behandlingen. For eksempel i enkeltdosisundersøgelser havde virkningen af ​​fodring en større indflydelse på absorptionshastigheden af ​​tabletten (stigning i Tmax fra 4 til 8 timer) end på absorptionen af ​​drysskapslerne (stigning i Tmax fra 3,3 til 4,8 timer).

Mens absorptionsraten fra G.I. Traktat og udsving i valproatplasmakoncentrationer varierer med doseringsregime og formulering Effektiviteten af ​​valproat som et antikonvulsant ved kronisk anvendelse påvirkes sandsynligvis ikke. Erfaring med at anvende doseringsregimer fra en gang om dagen til fire gange om dagen såvel som studier i primatepilepsi-modeller, der involverer konstant hastighedsinfusion, indikerer, at den samlede daglige systemiske biotilgængelighed (omfang af absorption) er den primære determinant for anfaldskontrol, og at forskelle i forholdet mellem plasma-toppen til trugkoncentrationer mellem valproatedannelse er inconsequential fra en praktisk klinisk set. Hvorvidt absorptionshastighed påvirker effektiviteten af ​​valproat som et antimanisk eller antimigraine -middel er ukendt.

Samtidig administration af orale valproatprodukter med mad og substitution blandt de forskellige depakote- og valproinsyreformuleringer bør ikke forårsage kliniske problemer i håndteringen af ​​patienter med epilepsi [se Dosering og administration ]. Nonetheless any changes in dosage administration or the addition or discontinuance of concomitant drugs should ordinarily be accompanied by close monitoring of clinical status og valproate plasma concentrations.

Fordeling

Proteinbinding

billeder af stoffer og deres navne

Plasmaproteinbindingen af ​​valproat er koncentrationsafhængig, og den frie fraktion stiger fra ca. 10% ved 40 mcg/ml til 18,5% ved 130 mcg/ml. Proteinbinding af valproat reduceres hos ældre hos patienter med kroniske lever sygdomme hos patienter med nedsat nyrefunktion og i nærvær af andre lægemidler (f.eks. Aspirin). Omvendt kan valproat fortrænge visse proteinbundne lægemidler (f.eks. Phenytoin carbamazepin warfarin og tolbutamid) [se Lægemiddelinteraktioner For mere detaljerede oplysninger om de farmakokinetiske interaktioner mellem valproat med andre lægemidler].

CNS -distribution

Valproatkoncentrationer i cerebrospinalvæske (CSF) omtrentlige ubundne koncentrationer i plasma (ca. 10% af den samlede koncentration).

Metabolisme

Valproat metaboliseres næsten udelukkende af leveren. Hos voksne patienter på monoterapi vises 30-50% af en indgivet dosis i urin som et glucuronidkonjugat. Mitochondrial ß-oxidation er den anden vigtige metaboliske vej, der typisk tegner sig for over 40% af dosis. Normalt elimineres mindre end 15-20% af dosis af andre oxidative mekanismer. Mindre end 3% af en administreret dosis udskilles uændret i urin.

Forholdet mellem dosis og total valproatkoncentration er ikke -lineær; Koncentration øges ikke proportionalt med dosis, men øges snarere i mindre grad på grund af mættelig plasmaproteinbinding. Kinetikken af ​​ubundet lægemiddel er lineær.

Eliminering

Gennemsnitlig plasmaklarering og distributionsvolumen for total valproat er henholdsvis 0,56 L/HR/1,73 m² og 11 L/1,73 m². Gennemsnitlig plasmaklarering og distributionsvolumen for fri valproat er 4,6 l/t/1,73 m² og 92 l/1,73 m². Gennemsnitlig terminal halveringstid for valproat-monoterapi varierede fra 9 til 16 timer efter orale doseringsregimer på 250 til 1000 mg. De citerede estimater gælder primært for patienter, der ikke tager lægemidler, der påvirker levermetaboliserende enzymsystemer. For eksempel vil patienter, der tager enzym-inducerende antiepileptiske lægemidler (carbamazepin-phenytoin og phenobarbital), rydde valproat hurtigere. På grund af disse ændringer i valproat -clearance -overvågning af antiepileptiske koncentrationer skal der intensiveres, når der indføres samtidig antiepileptika.

Specifikke populationer

Effekt af alder

Nyfødte

Børn inden for de første to måneder af livet har en markant nedsat evne til at eliminere valproat sammenlignet med ældre børn og voksne. Dette er et resultat af reduceret clearance (måske på grund af forsinkelse i udviklingen af ​​glucuronosyltransferase og andre enzymsystemer involveret i valproateliminering) såvel som øget distributionsvolumen (delvis på grund af nedsat plasmaproteinbinding). For eksempel i en undersøgelse varierede halveringstiden hos børn under 10 dage fra 10 til 67 timer sammenlignet med en rækkevidde fra 7 til 13 timer hos børn over 2 måneder.

Børn

Pædiatriske patienter (dvs. mellem 3 måneder og 10 år) har 50% højere godkendelser udtrykt på vægt (dvs. ml/min/kg) end voksne. I en alder af 10 år har børn farmakokinetiske parametre, der tilnærmer sig voksne.

Ældre

Ældre patienters kapacitet (aldersinterval: 68 til 89 år) til at eliminere valproat har vist sig at være reduceret sammenlignet med yngre voksne (aldersinterval: 22 til 26 år). Intrinsic clearance reduceres med 39%; Den frie fraktion øges med 44%. Følgelig skal den indledende dosering reduceres hos ældre [se Dosering og administration ].

Effekt af sex

Der er ingen forskelle i kropsoverfladearealet justeret ubundet clearance mellem mænd og kvinder (NULL,8 ± 0,17 og 4,7 ± 0,07 L/time pr. 1,73 m²).

Effekt af race

Virkningerne af race på kinetikken af ​​valproat er ikke undersøgt.

Effekt af sygdom

Leversygdom

Leversygdomme skader kapaciteten til at eliminere valproat. I en undersøgelse blev clearance af fri valproat reduceret med 50% hos 7 patienter med cirrhose og med 16% hos 4 patienter med akut hepatitis sammenlignet med 6 raske forsøgspersoner. I denne undersøgelse blev halveringstiden for valproat forøget fra 12 til 18 timer. Leversygdom er også forbundet med nedsatte albuminkoncentrationer og større ubundne fraktioner (2 til 2,6 gange stigning) af valproat. Følgelig kan overvågning af samlede koncentrationer være vildledende, da frie koncentrationer kan være væsentligt forhøjet hos patienter med leversygdom, mens de samlede koncentrationer kan synes at være normale [se Bokset ADVARSEL Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Nyresygdom

Der er rapporteret om en lille reduktion (27%) i den ubundne clearance af valproat hos patienter med nyresvigt (kreatinin -clearance <10 mL/minute); however hemodialysis typically reduces valproate concentrations by about 20%. Therefore no dosage adjustment appears to be necessary in patients with renal failure. Protein binding in these patients is substantially reduced; thus monitoring total concentrations may be misleading.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser uden interaktion eller sandsynligvis klinisk uvæsentlig interaktion

Antacida

En undersøgelse, der involverede co -administration af valproat 500 mg med almindeligt administrerede antacida (Maalox Trisogel og Titralac - 160 mEq -doser) afslørede ikke nogen virkning på omfanget af absorption af valproat.

Chlorpromazin

En undersøgelse, der involverede administration af 100 til 300 mg/dag chlorpromazin til schizofrene patienter, der allerede modtog valproat (200 mg BID), afslørede en 15% stigning i trugplasmaniveauer af valproat.

Haloperidol

En undersøgelse, der involverede administration af 6 til 10 mg/dag haloperidol til schizofrene patienter, der allerede modtog valproat (200 mg BID), afslørede ingen signifikante ændringer i valproattrugplasmaniveauer.

Cimetidin og ranitidin

Cimetidin og ranitidin påvirker ikke clearance af valproat.

Acetaminophen

Valproat havde ingen indflydelse på nogen af ​​de farmakokinetiske parametre for acetaminophen, da det samtidig blev administreret til tre epileptiske patienter.

Clozapin

Hos psykotiske patienter (n = 11) blev der ikke observeret nogen interaktion, da valproat blev co-administreret med clozapin.

Lithium

Samarbejdet af valproat (500 mg BID) og lithiumcarbonat (300 mg TID) til normale mandlige frivillige (n = 16) havde ingen indflydelse på den stabile state kinetik af lithium.

Lorazepam

Samtidig administration af valproat (500 mg BID) og Lorazepam (1 mg BID) hos normale mandlige frivillige (n = 9) blev ledsaget af et 17% fald i plasmaklarering af Lorazepam.

Olanzapine

Ingen dosisjustering for olanzapin er nødvendig, når olanzapin administreres samtidig med valproat. Co-administration af valproat (500 mg BID) og olanzapin (5 mg) til raske voksne (n = 10) forårsagede 15% reduktion i Cmax og 35% reduktion i AUC af olanzapin.

Orale præventionssteroider

Administration af en enkeltdosis af ethinyloestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) til 6 kvinder på valproat (200 mg BID) terapi i 2 måneder afslørede ikke nogen farmakokinetisk interaktion.

Kliniske studier

Mani

Effektiviteten af ​​Depakote til behandling af akut mani blev påvist i to 3-ugers placebo-kontrollerede parallelle gruppestudier.

(1) Undersøgelse 1: Den første undersøgelse tilmeldte voksne patienter, der opfyldte DSM-III-R-kriterier for bipolar lidelse, og som blev indlagt på hospitalet for akut mani. Derudover havde de en historie med ikke at reagere på eller ikke tolerere tidligere lithiumcarbonatbehandling. Depakote blev initieret i en dosis på 250 mg TID og justeret for at opnå serumvalproatkoncentrationer i en række 50-100 mcg/ml om dag 7. Gennemsnitlige Depakote-doser for kompletterere i denne undersøgelse var 1118 1525 og 2402 mg/dag på dag 7 14 og 21. Patienter blev vurderet i den unge mani-ratingskala (YMRS; score varierer fra 0-60) en augmented kort psykiatrisk vurderingsskala (BPRS-A) og den globale vurderingsskala (GAS). Baseline-scoringer og ændringer fra baseline i ugen 3 Endpoint (sidste observation-bær-forward) analyse var som følger:

Tabel 6: Undersøgelse 1

Depakote was statistically significantly superior to placebo on all three measures of outcome.

(2) Undersøgelse 2: Den anden undersøgelse tilmeldte voksne patienter, der opfyldte forskningsdiagnostiske kriterier for manisk lidelse, og som blev indlagt på hospitalet for akut mani. Depakote blev initieret i en dosis på 250 mg TID og justeret inden for et dosisområde på 750-2500 mg/dag for at opnå serumvalproatkoncentrationer i en række 40-150 mcg/ml. Gennemsnitlige Depakote -doser for komplette i denne undersøgelse var henholdsvis 1116 1683 og 2006 mg/dag på dag 7 14 og 21. Undersøgelse 2 omfattede også en lithiumgruppe, for hvilke lithiumdoser for komplette var henholdsvis 1312 1869 og 1984 mg/dag på dag 7 14 og 21. Patienter blev vurderet i den maniske vurderingsskala (MRS; score varierer fra 11-63), og de primære resultatmål var den samlede MRS-score og scoringer for to underskalaer af MRS, dvs. Manic Syndrome Scale (MSS) og opførsel og ideationsskala (BIS). Baseline-scoringer og ændring fra baseline i ugen 3-slutpunktet (sidste observationCarry-frem) analyse var som følger:

Tabel 7: Undersøgelse 2

Depakote was statistically significantly superior to placebo on all three measures of outcome. An exploratory analysis for age og gender effects on outcome did not suggest any differential responsiveness on the basis of age or gender.

En sammenligning af procentdelen af ​​patienter, der viser ≥ 30% reduktion i symptomresultatet fra baseline i hver behandlingsgruppe adskilt ved undersøgelse, er vist i figur 1.

Figur 1

* s <0.05

PBO = Placebo DVPX = DEPAKOTE

Epilepsi

Effektiviteten af ​​valproat til reduktion af forekomsten af ​​komplekse partielle anfald (CPS), der forekommer isoleret eller i forbindelse med andre anfaldstyper, blev etableret i to kontrollerede forsøg.

I en multi-clinic placebo-kontrolleret undersøgelse, der anvender et tilføjelsesdesign (supplerende terapi) 144 patienter, der fortsatte med at lide otte eller flere CP'er pr. 8 uger i en 8 ugers periode med monoterapi med doser af enten carbamazepin eller fenytoin tilstrækkelige til at sikre plasma-koncentrationer inden for den terapeutiske rækkevidde, blev tilfældigt til at modtage i tillæg til deres originale antiepiliske lægemiddel (aed) enten Depakote. Randomiserede patienter skulle følges i alt 16 uger. Følgende tabel præsenterer resultaterne.

Tabel 8: Adjunktive terapiundersøgelse Median forekomst af CPS pr. 8 uger

Figur 2 viser andelen af ​​patienter (x -akse), hvis procentvise reduktion fra baseline i komplekse delvise anfaldshastigheder var mindst lige så stor som den indikerede på Y -aksen i den adjunktive terapiundersøgelse. En positiv procentvis reduktion indikerer en forbedring (dvs. et fald i anfaldsfrekvens), mens en negativ procentdel reduktion indikerer forværring. I en visning af denne type forskydes kurven for en effektiv behandling til venstre for kurven for placebo. Dette tal viser, at andelen af ​​patienter, der opnåede et bestemt forbedringsniveau, var konsekvent højere for valproat end for placebo. For eksempel havde 45% af patienterne behandlet med valproat en ≥ 50% reduktion i kompleks delvis anfaldsgrad sammenlignet med 23% af patienterne behandlet med placebo.

Figur 2

Den anden undersøgelse vurderede kapaciteten af ​​valproat til at reducere forekomsten af ​​CP'er, når den blev administreret som den eneste AED. Undersøgelsen sammenlignede forekomsten af ​​CPS blandt patienter, der blev randomiseret til enten en høj eller lav dosisbehandlingsarm. Patienter kvalificerede sig kun til indtræden i den randomiserede sammenligningsfase af denne undersøgelse, hvis 1) de fortsatte med at opleve 2 eller flere CP'er pr. 4 uger i en 8 til 12 ugers lang periode med monoterapi med tilstrækkelige doser af en AED (dvs. phenytoin -carbamazepin phenobarbital eller primidon) og 2) de foretog en vellykket overgang over en to ugers intervall til valproat. Patienter, der kom ind i den randomiserede fase, blev derefter bragt til deres tildelte måldosis tilspidsede gradvist deres samtidige AED og fulgte for et interval så længe som 22 uger. Mindre end 50% af patienterne randomiserede dog dog undersøgelsen. Hos patienter, der blev konverteret til Depakote -monoterapi, var de gennemsnitlige samlede valproatkoncentrationer under monoterapi 71 og 123 mcg/ml i henholdsvis den lave dosis og høje dosisgrupper.

Følgende tabel præsenterer resultaterne for alle randomiserede patienter, der havde mindst en â â

Tabel 9: Monoterapiundersøgelse Median forekomst af CPS pr. 8 uger

Figur 3 viser andelen af ​​patienter (X -akse), hvis procentvise reduktion fra baseline i komplekse partielle anfaldshastigheder var mindst lige så stor som den, der blev indikeret på Y -aksen i monoterapi -undersøgelsen. En positiv procentvis reduktion indikerer en forbedring (dvs. et fald i anfaldsfrekvens), mens en negativ procentdel reduktion indikerer forværring. I en visning af denne type forskydes kurven for en mere effektiv behandling til venstre for kurven for en mindre effektiv behandling. Dette tal viser, at andelen af ​​patienter, der opnåede et bestemt reduktionsniveau, var konsekvent højere for høj dosis valproat end for lavdosis valproat. For eksempel når man skifter fra carbamazepin -phenytoin -fenobarbital eller primidon monoterapi til høj dosis valproat monoterapi 63% af patienterne oplevede ingen ændring eller en reduktion i kompleks delvis anfaldshastighed sammenlignet med 54% af patienterne, der fik lav dosis valproat.

Figur 3

Oplysninger om pædiatriske undersøgelser er præsenteret i afsnit 8.

Migræne

Resultaterne af to multicenter randomiserede dobbeltblinde placebokontrollerede kliniske forsøg etablerede effektiviteten af ​​Depakote i den profylaktiske behandling af migrænehovedpine.

Begge undersøgelser anvendte i det væsentlige identiske design og rekrutterede patienter med en historie med migræne med eller uden aura (på mindst 6 måneder i varighed), der oplevede mindst 2 migrænehovedpine om måneden i løbet af de 3 måneder før tilmeldingen. Patienter med klyngehovedpine blev udelukket. Kvinder af fødedygtige potentiale blev udelukket udelukkende fra den ene undersøgelse, men var tilladt i den anden, hvis de blev betragtet som at praktisere en effektiv præventionsmetode.

I hver undersøgelse efter en 4-ugers enkeltblind placebo-baselineperiode blev patienterne randomiseret under dobbeltblinde forhold til depakote eller placebo i en 12-ugers behandlingsfase bestående af en 4-ugers dosis titreringsperiode efterfulgt af en 8-ugers vedligeholdelsesperiode .â

I den første undersøgelse blev i alt 107 patienter (24 m 83 F) i alderen fra 26 til 73 randomiseret 2: 1 Depakote til placebo. Halvfems patienter afsluttede den 8-ugers vedligeholdelsesperiode. Lægemiddeldosis titrering ved anvendelse af 250 mg tabletter blev individualiseret efter efterforskerens skøn. Justeringer blev styret af faktiske/skamtrug totale serum valproatniveauer for at opretholde undersøgelsen blind. Hos patienter på Depakote varierede doser fra 500 til 2500 mg om dagen. Doser over 500 mg blev givet i tre opdelte doser (TID). Den gennemsnitlige dosis i behandlingsfasen var 1087 mg/dag, hvilket resulterede i et gennemsnitligt truget samlet valproatniveau på 72,5 mcg/ml med en rækkevidde fra 31 til 133 mcg/ml.

Den gennemsnitlige 4-ugers migrænehovedpine i behandlingsfasen var 5,7 i placebogruppen sammenlignet med 3,5 i Depakote-gruppen (se figur 4). Disse satser var markant forskellige.

I den anden undersøgelse blev i alt 176 patienter (19 mænd og 157 hunner) i alderen fra 17 til 76 år randomiseret lige til en af ​​tre Depakote -dosisgrupper (500 1000 eller 1500 mg/dag) eller placebo. Behandlingerne blev givet i to opdelte doser (BID). Hundrede tredivepatienter afsluttede den 8-ugers vedligeholdelsesperiode. Effektiviteten skulle bestemmes af en sammenligning af 4-ugers migrænehovedpine i den samlede 1000/1500 mg/daggruppe og placebogruppe.

Den indledende dosis var 250 mg dagligt. Regimet blev fremført med 250 mg hver 4. dag (8 dage for 500 mg/daggruppe), indtil den randomiserede dosis blev opnået. Det gennemsnitlige samlede valproatniveauer i behandlingsfasen var 39,6 62,5 og 72,5 mcg/ml i henholdsvis Depakote 500 1000 og 1500 mg/daggrupper.

De gennemsnitlige 4-ugers migrænehovedpine i behandlingsfasen justeret for forskelle i baselinehastigheder var 4,5 i placebogruppen sammenlignet med henholdsvis 3,3 3,0 og 3,3 i Depakote 500 1000 og 1500 mg/daggrupper baseret på forsæt-til-behandlingsresultater (se figur 4).

Migræne headache rates in the combined Depakote 1000/1500 mg group were significantly lower than in the placebo group.

Figur 4: Gennemsnit 4-ugers migrænehastigheder

1 Gennemsnitlig dosis af Depakote var 1087 mg/dag.

2 dosis af Depakote var 500 eller 1000 mg/dag.

Patientoplysninger til Depakote

Ingen oplysninger leveret. Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER afsnit.