Dilacor XR

Beskrivelse af Dilacor XR

Dilacor XR® (Diltiazem Hydrochloride) er en calciumion -tilstrømningsinhibitor (langsom kanalblokker eller calciumantagonist). Kemisk diltiazem-hydrochlorid er 15-benzothiazepin-4 (5H) en 3- (acetyloxy) -5- [2- (dimethylamino) ethyl] -23-dihydro-2- (4-methoxyphenyl)-monohydrochlorid () -cis-. Dens molekylære formel er C ₂₂ H ₂₆ N ₂ O ₄ S • HCI og dens molekylvægt er 450,98. Dens strukturelle formel er som følger:

Diltiazem hydrochlorid er et hvidt til off-white krystallinsk pulver med en bitter smag. Det er opløseligt i vandmethanol og chloroform. Dilacor XR overholder USP Drug Release Test

Dilacor XR-kapsler indeholder flere enheder af diltiazem HCl-udstrømning 60 mg, hvilket resulterer i 120 mg 180 mg eller 240 mg doseringsstyrker, der muliggør kontrolleret frigivelse af diltiazem HCl i en 24-timers periode.

Inaktive ingredienser: Dilacor XR -kapsler indeholder også mannitolethylcellulose Hypromellose Hydrogeneret ricinusolie ferriske oxider siliciumdioxid magnesium stearat gelatin d

Bruger til Dilacor XR

Dilacor XR er indikeret til behandling af hypertension. Diltiazem -hydrochlorid kan anvendes alene eller i kombination med andre antihypertensive medicin såsom diuretika.

Dilacor XR er indikeret til håndtering af kronisk stabil angina.

Dosering til Dilacor XR

Hypertensive eller anginalpatienter, der behandles med andre formuleringer af diltiazem, kan med sikkerhed skiftes til Dilacor XR -kapsler ved den nærmeste ækvivalente samlede daglige dosis. Efterfølgende titrering til højere eller lavere doser kan dog være nødvendig og bør initieres som klinisk indikeret.

Undersøgelser har vist en svag stigning i absorptionshastigheden af ​​Dilacor XR, når de indtages med en fedtfattig morgenmad; Derfor anbefales administration om morgenen på tom mave.

Patienter skal advares om, at Dilacor XR -kapsler ikke skal åbnes tygget eller knuses og bør sluges hel.

Dosering

Hypertension : Doserings must be adjusted to each patient's needs starting with 180 mg or 240 mg once daily. Based on the antihypertensive effect the dose may be adjusted as needed. Individual patients particularly ≥ 60 years of age may respond to a lower dose of 120 mg. The usual dosage range studied in clinical trials was 180 mg to 480 mg once daily.

Den aktuelle kliniske erfaring med dosis på 540 mg er begrænset; Dosis kan øges til 540 mg med ringe eller ingen øget risiko for bivirkninger. Doser må ikke overstige 540 mg en gang dagligt.

Mens en dosis af Dilacor XR, der gives en gang dagligt, kan producere en antihypertensiv effekt svarende til den samme samlede daglige dosis, der er givet i opdelte doser, kan individuel dosisjustering være nødvendig.

Angina : Doserings for the treatment of angina should be adjusted to each patient's needs starting with a dose of 120 mg once daily which may be titrated to doses of up to 480 mg once daily. When necessary titration may be carried out over a 7 to 14 day period.

Hvad har Vyvanse i det

Samtidig brug med andre kardiovaskulære midler

Sublingual nitroglycerin Kan tages efter behov for at afbryde akutte anginalangreb under diltiazem -hydrochloridbehandling.

Profylaktisk nitratterapi – Diltiazem-hydrochlorid kan sikkert administreres med kort- og langtidsvirkende nitrater.

Betablokkere . (Se Advarsler og FORHOLDSREGLER .)

Antihypertensiver – Diltiazem -hydrochlorid har en additiv antihypertensiv effekt, når den bruges sammen med andre antihypertensive midler.

Derfor kan doseringen af ​​diltiazem -hydrochlorid eller de samtidige antihypertensiva muligvis justeres, når man tilføjer den ene til den anden.

Hvor leveret

National aktie nummer

Opbevares ved kontrolleret stuetemperatur: 20 ° til 25 ° C (68 ° til 77 ° F) [Se USP ].

Hold uden for børns rækkevidde

Fremstillet til: Watson Pharma Inc. Et datterselskab af Watson Pharmaceuticals Inc. Corona CA 92880. Fremstillet af: Skyepharma Production SAS St-Quentin-Fallavier Cedex France. Revideret: marts 2011

Bivirkninger for Dilacor XR

Alvorlige bivirkninger på diltiazem -hydrochlorid har været sjældne i studier med andre formuleringer såvel som med Dilacor XR®. Det skal dog erkendes, at patienter med nedsat ventrikelfunktion og hjertelednings abnormiteter normalt er blevet udelukket fra disse undersøgelser.

Hypertension

De mest almindelige bivirkninger (frekvens ≥ 1%) i placebo-kontrollerede kliniske hypertensionsundersøgelser med Dilacor XR ved anvendelse af daglige doser op til 540 mg er anført i nedenstående tabel med placebo-behandlede patienter inkluderet til sammenligning.

De mest almindelige bivirkninger i dobbeltblinde placebokontrollerede hypertensionsforsøg

Angina

De mest almindelige bivirkninger (frekvens ≥ 1%) i en placebokontrolleret kortvarig (2 uger) klinisk angina-undersøgelse med Dilacor XR er anført i nedenstående tabel med placebo-behandlede patienter inkluderet til sammenligning. I dette forsøg efter en placebo -fase blev patienter tilfældigt tildelt en gang daglige doser på enten 120 240 eller 480 mg Dilacor XR.

De mest almindelige bivirkninger i en dobbeltblind placebokontrollerede kortsigtede angina-forsøg

Sjældne bivirkninger

Følgende yderligere begivenheder (CostArt -termer), der er anført af kropssystemet, blev rapporteret sjældent (mindre end 1%) hos alle forsøgspersoner hypertensive (n = 425) eller angina (n = 318) patienter, der modtog Dilacor XR eller med andre formuleringer af diltiazem.

Hypertension

Kardiovaskulær: Første grad af AV-blokarytmi Postural hypotension takykardi-pallor-hjertebanken phlebitis EKG abnormalitet ST Elevation.

Nervesystem: Vertigo Hypertonia paræstesi svimmelhed somnolens.

Fordøjelsessystem: Dørmund Anorexia Tandforstyrrelse Forstyrrelse.

Hud og vedhæng: Svedende urticaria hudhypertrofi (Nevus).

Dosering af tranebærpiller til UTI

Åndedrætssystem: Epistaxis bronchitis respiratorisk lidelse.

Urogenitalt system: Cystitis nyreberegning impotens dysmenorrhea vaginitis prostata sygdom.

Metaboliske og ernæringsmæssige lidelser: Gigt ødemer.

Muskuloskeletalsystem: Arthralgia bursitis knoglesmerter.

Hemisk og lymfatisk system: Lymfadenopati.

Krop som helhed: Smerter UNEVALUABLE REAKTION HALS Smerter Halsstivhed Fever Brystsmerter Malse.

Særlige sanser: Amblyopia (sløret syn) øresmerter.

Angina

Kardiovaskulær: Palpitations AV Block Sinus Bradycardia Bigeminal Extrasystole Angina pectoris Hypertension Hypotension Myokardieinfarkt Myokardisk iskæmi Synkope Vasodilatation Ventrikulær ekstrasystol.

Nervesystem: Unormal tænkning neuropati paræstesi.

Fordøjelsessystem: Diarré dyspepsi opkast colitis flatulence gi blødning mavesår.

Hud og vedhæng: Kontakt dermatitis kløe sved.

Åndedrætssystem: Luftvejsbesvær.

Urogenitalt system: Nyresvigt pyelonephritis urinvejsinfektion.

Metaboliske og ernæringsmæssige lidelser: Vægtforøgelse.

Muskuloskeletalsystem: Myalgi.

Krop som helhed: Brystsmerter utilsigtet skadeinfektion.

Hydrocodon/APAP 10/325

Særlige sanser: Øjenblødning Ophthalmitis otitis Media Taste Perversion tinnitus.

Der har været efter markedsføringsrapporter om Stevens-Johnson-syndrom og toksisk epidermal nekrolyse forbundet med brugen af ​​diltiazem-hydrochlorid.

Lægemiddelinteraktioner for Dilacor XR

På grund af potentialet for additive effekter er forsigtighed og omhyggelig titrering berettiget hos patienter, der får diltiazem -hydrochlorid, samtidig med nogen midler, der vides at påvirke hjertekontraktilitet og/eller ledning. (Se Advarsler .) Pharmacologic studies indicate that there may be additive effects in prolonging AV conduction when using beta-blockers or digitalis concomitantly with diltiazem hydrochloride. (Se Advarsler .) As with all drugs care should be exercised when treating patients with multiple medications. Diltiazem hydrochloride undergoes biotransformation by cytochrome P-450 mixed function oxidase. Co-administration of diltiazem hydrochloride with other agents which follow the same route of biotransformation may result in the competitive inhibition of metabolism. Especially in patients with renal og/or hepatic impairment dosages of similarly metabolized drugs particularly those of low therapeutic ratio such as cyclosporine may require adjustment when starting or stopping concomitantly administered diltiazem hydrochloride to maintain optimum therapeutic blood levels. Concomitant administration of diltiazem with carbamazepine has been reported to result in elevated plasma levels of carbamazepine resulting in toxicity in some cases.

Betablokkere : Kontrollerede og ukontrollerede indenlandske undersøgelser antyder, at samtidig anvendelse af diltiazem-hydrochlorid og betablokkere normalt er godt tolererede, men tilgængelige data er ikke tilstrækkelige til at forudsige virkningerne af samtidig behandling hos patienter med venstre ventrikulær dysfunktion eller hjertelednings abnormiteter. Administration af diltiazem -hydrochlorid samtidigt med propranolol hos fem normale frivillige resulterede i øgede propranololniveauer i alle forsøgspersoner, og biotilgængeligheden af ​​propranolol blev øget ca. 50%. Hvis kombinationsterapi initieres eller trækkes tilbage i forbindelse med propranolol, kan en justering i propranololdosis være berettiget. (Se Advarsler .)

Cimetidin : En undersøgelse hos seks raske frivillige har vist en signifikant stigning i maksimal diltiazem-plasmaniveauer (58%) og areal-under-the-curve (53%) efter et 1 uges forløb med cimetidin ved 1200 mg pr. Dag og diltiazem 60 mg pr. Dag. Ranitidin producerede mindre ubetydelige stigninger. Effekten kan medieres af cimetidins kendte inhibering af levercytochrome P-450 det enzymsystem, der er ansvarlig for den første-pass metabolisme af diltiazem. Patienter, der i øjeblikket modtager diltiazem -terapi, skal overvåges omhyggeligt for en ændring i farmakologisk virkning, når de initierer og ophørte terapi med cimetidin. En justering i diltiazem -dosis kan være berettiget.

Clonidin : Sinus bradykardi, der resulterer i hospitalisering og indsættelse af pacemaker, er rapporteret i forbindelse med brugen af ​​clonidin samtidigt med Diltiazem. Overvåg hjerterytmen hos patienter, der får samtidig diltiazem og clonidin.

Digitalis : Administration af diltiazem -hydrochlorid med digoxin hos 24 sunde mandlige forsøgspersoner øgede plasma digoxinkoncentrationer ca. 20%. En anden efterforsker fandt ingen stigning i digoxinniveauer hos 12 patienter med koronararteriesygdom. Da der har været modstridende resultater med hensyn til virkningerne af digoxinniveauer, anbefales det, at digoxinniveauer overvåges, når man initierer justering og ophør med diltiazem-hydrochloridbehandling for at undgå mulig over- eller under-digitalisering. (Se Advarsler .)

Anæstetika : Depressionen af ​​hjertets kontraktilitetskonduktivitet og automatik såvel som den vaskulære udvidelse, der er forbundet med anæstetika, kan styrkes af calciumkanalblokkere. Når det bruges samtidig, skal anæstetika og calciumkanalblokkere titreres omhyggeligt.

Statiner : Diltiazem er en hæmmer af CYP3A4 og har vist sig at øge AUC for nogle statiner markant. Risikoen for myopati og rhabdomyolyse med statiner, der metaboliseres af CYP3A4, kan øges med samtidig brug af diltiazem. Brug en ikke-CYP3A4-metaboliseret statin med diltiazem; Ellers skal dosisjusteringer for både Diltiazem og statinet overvejes sammen med tæt overvågning for tegn og symptomer på eventuelle statinrelaterede bivirkninger.

I en sund frivillig tværundersøgelse (n = 10) co-administration af en enkelt 20 mg dosis simvastatin i slutningen af ​​et 14-dages regime med 120 mg to gange dagligt diltiazem SR resulterede i en 5 gange højere gennemsnitlig simvastatin AUC sammenlignet med simvastatin alene. Høj gennemsnitlig steady-state eksponering af diltiazem ville resultere i en større stigning i simvastatin-eksponering. En daglig dosis på 480 mg diltiazem forventes at resultere i en 8 gange højere gennemsnitlig simvastatin AUC sammenlignet med simvastatin alene. Hvis samtidig administration af simvastatin med diltiazem kræves, skal du begrænse de daglige doser af simvastatin til 10 mg og diltiazem til 240 mg.

I et ti-emnet randomiseret åbent etiket 4-vejs cross-over-studie-co-administration af diltiazem (120 mg to gange dagligt diltiazem SR i 2 uger) med en enkelt 20 mg dosis af lovastatin resulterede i 3-til 4-fold højere gennemsnitlig lovastatin AUC og CMAX-værdier sammenlignet med lovastatin alene. I den samme undersøgelse var der ingen signifikant ændring i 20 mg enkelt dosis pravastatin AUC og Cmax under diltiazem -samtidig administration.

Advarsler for Dilacor XR

Hjerteledning

Diltiazem Hydrochlorid forlænger AV -knudepunktets ildfaste perioder uden signifikant forlængende sinus -knudeindvindingstid undtagen hos patienter med syg sinussyndrom. Denne effekt kan sjældent resultere i unormalt langsomme hjertefrekvenser (især hos patienter med syg sinussyndrom) eller anden eller tredje grad AV -blok (22 af 10119 patienter eller 0,2%); 41% af disse 22 patienter modtog samtidig ß-adrenoceptorantagonister mod 17% af den samlede gruppe. Samtidig brug af diltiazem med betablokkere eller digitalis kan resultere i additive effekter på hjerteledning. En patient med Prinzmetals angina udviklede perioder med asystol (2 til 5 sekunder) efter en enkelt 60 mg dosis diltiazem.

Kongestiv hjertesvigt

Selvom Diltiazem har en negativ inotropisk virkning i isolerede dyrevævspræparater, har hæmodynamiske undersøgelser hos mennesker med normal ventrikulær funktion ikke vist en reduktion i hjerteindeks eller konsistente negative effekter på kontraktilitet (DP/DT). En akut undersøgelse af oral diltiazem hos patienter med nedsat ventrikulær funktion (ejektionsfraktion på 24% ± 6%) viste forbedring i indekser for ventrikulær funktion uden signifikant fald i kontraktil funktion (DP/DT). Forværring af Kongestiv hjertesvigt er rapporteret hos patienter med eksisterende svækkelse af ventrikulær funktion. Erfaring med brugen af ​​diltiazem-hydrochlorid i kombination med betablokkere hos patienter med nedsat ventrikulær funktion er begrænset. Der skal udvises forsigtighed, når du bruger denne kombination.

Hypotension

Fald i blodtrykket forbundet med diltiazem -hydrochloridbehandling kan lejlighedsvis resultere i symptomatisk hypotension.

Akut leverskade

Mild forhøjelser af serumtransaminaser med og uden samtidig højde i alkalisk phosphatase og bilirubin er blevet observeret i kliniske studier. Sådanne forhøjninger blev normalt kortvarige og ofte løst, selv med fortsat diltiazem -behandling. I sjældne tilfælde er der blevet bemærket betydelige højder i alkalisk phoshatase LDH SGOT SGPT og andre fænomener, der er i overensstemmelse med akut leverskade. Disse reaktioner havde en tendens til at forekomme tidligt efter terapi -initiering (1 til 6 uger) og har været reversible ved seponering af lægemiddelterapi. Forholdet til Diltiazem er usikkert i nogle tilfælde, men sandsynligt i nogle andre. (Se FORHOLDSREGLER .)

Forholdsregler for Dilacor XR

Generel

Diltiazem hydrochlorid metaboliseres i vid udstrækning af leveren og udskilles af nyrerne og i endog . Som med ethvert lægemiddel, der er givet over langvarige perioder, skal laboratorieparametre overvåges med regelmæssige intervaller. Lægemidlet skal bruges med forsigtighed hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion. I subakute og kroniske hunde- og rotteundersøgelser var designet til at producere toksicitet høje doser af diltiazem forbundet med leverskader. I specielle subakutte leverundersøgelser var orale doser på 125 mg/kg og højere hos rotter forbundet med histologiske ændringer i leveren, som var reversible, når lægemidlet blev afbrudt. Hos hunde var doser på 20 mg/kg også forbundet med leverændringer; Imidlertid var disse ændringer reversible med fortsat dosering.

Dermatologiske begivenheder (se Bivirkninger ) kan være kortvarigt og kan forsvinde på trods af fortsat brug af diltiazem -hydrochlorid. Imidlertid er der rapporteret om hududbrud til erythema multiforme og/eller eksfoliativ dermatitis også sjældent rapporteret. Hvis en dermatologisk reaktion fortsætter, skal lægemidlet afbrydes.

Selvom Dilacor XR anvender en langsomt opløsende matrix forsigtighed bør stadig anvendes til patienter med forudgående eksisterende alvorlig gastrointestinal indsnævring (patologisk eller iatrogen). Der har ikke været nogen rapporter om obstruktive symptomer hos patienter med kendte strenge i forbindelse med indtagelse af Dilacor XR.

Grækenland land i europa

Karcinogenese mutagenese svækkelse af fertilitet:

En 24-måneders undersøgelse hos rotter og en 18-måneders undersøgelse hos mus viste ingen tegn på kræftfremkaldende stof. Der var heller ingen mutagen respons In vitro eller in vivo i pattedyrscelleanalyser eller In vitro i bakterier. Der blev ikke observeret noget bevis for nedsat fertilitet hos mandlige eller hunrotter ved orale doser på op til 100 mg/kg/dag.

Graviditet

Kategori c : Reproduktionsundersøgelser er blevet udført i musrotter og kaniner. Administration af doser, der spænder fra 4 til 6 gange (afhængigt af arter), den øvre grænse for det optimale doseringsområde i kliniske forsøg (480 mg en gang dagligt eller 8 mg/kg en gang dagligt for en 60 kg patient) har resulteret i embryo og føtal dødelighed. Disse undersøgelser har afsløret i en eller anden art en tilbøjelighed til at forårsage abnormiteter i skelethjertets nethinden og tungen. Også observeret var reduktioner i de tidlige individuelle hvalpevægte og hvalpens overlevelse langvarig levering og øget forekomst af dødfødsler. Der er ingen velkontrollerede studier hos gravide kvinder; Brug derfor kun diltiazem -hydrochlorid hos gravide kvinder, hvis den potentielle fordel berettiger den potentielle risiko for fosteret.

Sygeplejerske mødre

Diltiazem udskilles i human mælk. En rapport antyder, at koncentrationer i modermælk kan tilnærme serumniveauer. Hvis anvendelse af diltiazem -hydrochlorid anses for at være vigtig som en alternativ metode til fodring af spædbørn bør indføres.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter er ikke etableret.

Overdoseringsoplysninger til Dilacor XR

Overdosering eller overdrevet svar

Flere litteraturrapporter har identificeret tilfælde af diltiazem hydrochlorid overdosis nogle med flere medikamentindtagelse med både dødelige og ikke-dødelige resultater. De rapporterede begivenheder påvirkede flere kropssystemer, herunder det kardiovaskulære system (Bradycardia komplet hjerteblok asystol hjertefejl Arytmi atrieflimmer Opkast) hud og vedhæng (øget sved) og andre systemer (hypotoni iliac arterie thrombosis metabolisk acidose øgede blodsukkeret). Administrationen af ​​IPECAC til at inducere opkast og aktivt kul for at reducere lægemiddelabsorption er blevet forfulgt som indledende indgrebsmidler. Foruden gastrisk skylning bør følgende foranstaltninger også overvejes:

Bradycardia : Administrer atropin (NULL,6 mg til 1 mg). Hvis der ikke er noget svar på vagal blokade administration af isoproterenol forsigtigt.

Høj grad af blok : Behandl som for bradycardia ovenfor. Fast høj grad af AV-blokken skal behandles med hjertestimulering.

Hjertefejl : Administrer inotrope midler (dopamin eller dobutamin) og diuretika.

Hypotension : Vasopressorer (f.eks. Dopamin eller Levarterenol -bitartrat).

Faktisk behandling og dosering skal afhænge af sværhedsgraden af ​​den kliniske situation såvel som vurdering og erfaring fra den behandlende læge.

På grund af omfattende metabolisme -plasmakoncentrationer efter en standarddosis af diltiazem kan variere over ti gange, hvilket væsentligt begrænser deres værdi til evaluering af tilfælde af overdosering.

Trækulhemoperfusion er blevet anvendt med succes som en supplerende terapi for at fremskynde eliminering af medikamenter. Overdoser med så meget som 10,8 gram oral diltiazem er blevet behandlet med succes ved hjælp af passende understøttende pleje.

Kontraindikationer for Dilacor XR

Diltiazem hydrochlorid er kontraindiceret i: (1) patienter med syg sinussyndrom undtagen i nærvær af en fungerende ventrikulær pacemaker; (2) patienter med anden eller tredje grad AV -blok undtagen i nærvær af en fungerende ventrikulær pacemaker; (3) patienter med hypotension (mindre end 90 mmHg systolisk); (4) patienter, der har vist overfølsomhed over for lægemidlet; og (5) patienter med akut myokardieinfarkt og lungebelastning som dokumenteret ved røntgenbillede ved indlæggelse.

Klinisk farmakologi for Dilacor XR

De terapeutiske fordele ved diltiazem -hydrochlorid antages at være relateret til dets evne til at hæmme tilstrømningen af ​​calciumioner under membrandepolarisering af hjerte- og vaskulære glatte muskler.

Handlingsmekanisme

Hypertension: Dilacor XR produces its antihypertensive effect primarily by relaxation of vascular smooth muscle with a resultant decrease in peripheral vascular resistance. The magnitude of blood pressure reduction is related to the degree of hypertension; thus hypertensive individuals experience an antihypertensive effect whereas there is only a modest fall in blood pressure in normotensives.

Angina : Diltiazem HCL har vist sig at give stigninger i træningstolerance sandsynligvis på grund af dens evne til at reducere myocardial iltbehov. Dette opnås via reduktioner i hjerterytme og systemisk blodtryk ved submaximal og maksimal arbejdsbelastning.

Diltiazem har vist sig at være en potent dilator af koronararterier både epicardial og subendokardial. Spontan og ergonovin-induceret koronararterie spasmer hæmmes af diltiazem.

I dyremodeller forstyrrer Diltiazem den langsomme indad (depolariserende) strøm i spændende væv. Det forårsager excitationskontraktion, der frakobling i forskellige myokardiske væv uden ændringer i konfigurationen af ​​handlingspotentialet. Diltiazem producerer afslapning af koronar vaskulær glat muskel og udvidelse af både store og små koronararterier ved lægemiddelniveauer, der forårsager lidt eller ingen negativ inotropisk effekt. De resulterende stigninger i koronar blodgennemstrømning (epicardial og subendokardial) forekommer i iskæmiske og ikke-iskæmiske modeller og ledsages af dosisafhængige fald i systemisk blodtryk og falder i perifer resistens.

Hæmodynamiske og elektrofysiologiske effekter

Som andre calciumantagonister mindsker Diltiazem sinoatrial og atrioventrikulær ledning i isolerede væv og har en negativ inotropisk virkning i isolerede præparater. I den intakte dyreforlængelse af AH -intervallet kan ses i højere doser.

Hos mennesker forhindrer Diltiazem spontan og ergonovin-provokeret koronar arterie spasmer. Det forårsager et fald i perifer vaskulær resistens og et beskedent fald i blodtrykket hos normotensive individer. I træningstoleranceundersøgelser hos patienter med iskæmisk hjertesygdom reducerer Diltiazem dobbeltproduktet (HR X SBP) for enhver given arbejdsbelastning. Undersøgelser hidtil primært hos patienter med god ventrikulær funktion har ikke afsløret bevis for en negativ inotropisk effekt. Diastolisk tryk på hjerteudgangsudgang og venstre ventrikulært ende af diastolisk tryk er ikke blevet påvirket. Sådanne data har ingen forudsigelig værdi med hensyn til virkninger hos patienter med dårlig ventrikulær funktion. Der er dog rapporteret om øget hjertesvigt hos lejlighedsvise patienter med allerede eksisterende svækkelse af ventrikulær funktion. Der er endnu få data om samspillet mellem diltiazem og betablokkere hos patienter med dårlig ventrikulær funktion. Hvilende hjerterytme reduceres normalt lidt af diltiazem.

Dilacor XR producerer antihypertensive effekter både i liggende og stående positioner. Postural hypotension bemærkes sjældent ved pludselig at antage en opretstående position. Diltiazem reducerer vaskulær resistens øger hjerteproduktionen (ved at øge slagvolumen) og producerer et lille fald eller ingen ændring i hjerterytmen. Ingen refleks takykardi er forbundet med de kroniske antihypertensive effekter.

Under dynamisk træning inhiberes stigninger i diastolisk tryk, mens det maksimale opnåelige systoliske tryk normalt reduceres. Puls ved maksimal træning ændres ikke eller reduceres lidt.

er ricinusolie sikkert at indtage

Diltiazem modvirker de nyre- og perifere virkninger af angiotensin II. Der er ikke observeret nogen øget aktivitet af renin-angiotensin-aldosteronaksen. Kronisk terapi med diltiazem producerer ingen ændring eller en stigning i plasma -katekolaminer. Hypertensive dyremodeller reagerer på diltiazem med reduktioner i blodtryk og øget urinudgang og natriuresis uden en ændring i urinnatrium/ kaliumforholdet. Hos mennesker er forbigående natriuresis og kaliuresis rapporteret, men kun i høje intravenøse doser på 0,5 mg/kg kropsvægt.

Diltiazem-associeret forlængelse af AH-intervallet er ikke mere udtalt hos patienter med førstegangs hjerteblok. Hos patienter med syg sinussyndrom forlænger Diltiazem signifikant sinuscykluslængde (op til 50% i nogle tilfælde). Intravenøs diltiazem i doser på 20 mg forlænger AH -ledningstid og AV -knudefunktionelle og effektive ildfaste perioder ca. 20%.

Hos to kortvarige dobbeltblinde placebokontrollerede undersøgelser blev 303 hypertensive patienter behandlet med en gang daglige Dilacor XR i doser på op til 540 mg. Der var ingen tilfælde af større end første grad af atrioventrikulær blok, og den maksimale stigning i PR-intervallet var 0,08 sekunder. Ingen patienter blev for tidligt afbrudt fra medicinen på grund af symptomer relateret til forlængelse af PR -intervallet.

Farmakodynamik

I en kortvarig dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse demonstrerede Dilacor XR 120 240 360 og 480 mg/dag en dosisrelateret antihypertensiv respons blandt patienter med mild til moderat hypertension. Statistisk signifikante fald i truget gennemsnitlig liggende diastolisk blodtryk blev set gennem 4 ugers behandling: 120 mg/dag (-5,1 mmHg); 240 mg/dag (-6,9 mmHg); 360 mg/dag (-6,9 mmHg); og 480 mg/dag (-10,6 mmHg). Statistisk signifikante fald i truget gennemsnitlig systolisk blodtryk blev også set gennem 4 ugers behandling: 120 mg/dag (-2,6 mmHg); 240 mg/dag (-6,5 mmHg); 360 mg/dag (-4,8 mmHg); og 480 mg/dag (-10,6 mmHg). Andelen af ​​evaluerbare patienter, der udviser en terapeutisk respons (liggende diastolisk blodtryk <90 mmHg or decrease> 10 mmHg) var større, da dosis steg: 31% 42% 48% og 69% med henholdsvis 120 240 360 og 480 mg/dag diltiazem -grupper. Lignende fund blev observeret for stående systolisk og diastolisk blodtryk. Truget (24 timer efter en dosis) antihypertensiv effekt af Dilacor XR bevarede mere end halvdelen af ​​responsen set på top (3-6 timer efter administration).

Signifikante reduktioner af gennemsnitlig liggende blodtryk (ved truget) hos patienter med mild til moderat hypertension blev også set i en kortvarig dobbeltblind dosis-eskalation placebo-kontrolleret undersøgelse efter 2 uger med en gang daglig DIDACOR XR 180 mg/dag (diastolisk: -6,1 mmHg; SYSTOLIC: -4,7 mmHG) og igen 2 uger efter eskalering til 360 mg/diar (diaStol: (diaStol: (diaStol: (diaStol: (diaStol: (diaSt: (diaStol: (diaStol: lystolisk: -4,7 mmHg) og igen 2 ugers eskalering til 360 mol (dia (diaStol: (diaStol: (diaSth: -9,3 mmHg; Imidlertid gav en yderligere stigning i dosis til 540 mg/dag i 2 uger kun en minimal yderligere stigning i den antihypertensive effekt (diastolisk: -10,2 mmHg; systolisk: -6,7 mmHg).

Dilacor XR givet til 120 mg 240 mg og 480 mg/dag i et randomiseret multicenter-dobbeltblind placebokontrolleret parallel gruppedosisindretning i 189 patienter med kroniske angina demonstrerede en dosisrelateret stigning i træningstid ved træningstolerance test (ETT) og en reduktion i rater for anginal angreb (baseret på individuelle patientens diaries). Forbedringen i den samlede træningstid (ved hjælp af Bruce -protokollen) målt i gennem træningsperioder for placebo 120 mg 240 mg og 480 mg var henholdsvis 20 37 49 og 56 sekunder.

Farmakokinetik og stofskifte

Diltiazem er godt optaget af mave-tarmkanalen og er underlagt en omfattende første-pass-effekt. Når den gives som en øjeblikkelig frigivelse af oral formulering, er den absolutte biotilgængelighed (sammenlignet med intravenøs administration) af diltiazem ca. 40%. Diltiazem gennemgår omfattende levermetabolisme, hvor 2% til 4% af det uændrede lægemiddel vises i urinen. Total radioaktivitetsmåling efter kort IV -administration hos raske frivillige antyder tilstedeværelsen af ​​andre uidentificerede metabolitter, der opnår højere koncentrationer end diltiazem og fjernes langsommere; Halveringstid for total radioaktivitet er ca. 20 timer sammenlignet med 2 til 5 timer for diltiazem. In vitro -bindingsundersøgelser viser, at Diltiazem HCl er 70% til 80% bundet til plasmaproteiner. Konkurrencedygtig In vitro Ligandbindingsundersøgelser har også vist, at diltiazem HCL -binding ikke ændres af terapeutiske koncentrationer af digoxin HCTZ -phenylbutazon -propranolol -salicylsyre eller warfarin. Plasma-eliminering af halveringstid for diltiazem er ca. 3,0 til 4,5 timer. Desacetyldiltiazem Den vigtigste metabolit af diltiazem, som også er til stede i plasmaet ved koncentrationer på 10% til 20% af moderlægemidlet, er ca. 25% til 50% som en potent en koronar vasodilator som diltiazem. Terapeutiske blodniveauer af diltiazem-hydrochlorid ser ud til at være i området 40-200 ng/ml. Der er en afgang fra linearitet, når dosisstyrker øges; Halveringstiden øges lidt med dosis.

En undersøgelse, der sammenlignede patienter med normal leverfunktion med patienter med cirrhose, fandt en stigning i halveringstiden og en 69% stigning i biotilgængelighed hos de hepatiske nedsatte patienter. Patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion viste ingen forskel i den farmakokinetiske profil af diltiazem sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion.

Dilacor XR-kapsler indeholder en nedbrydelig tab af kontrolleret frigivelse designet til at frigive Diltiazem over en 24-timers periode. Geomatrix ™ Et registreret varemærke for Jago Research Ag Zollikon Schweiz er et patenteret system, der er indarbejdet i tabletterne. Kontrolleret absorption af diltiazem begynder inden for 1 time med maksimale plasmakoncentrationer opnås 4 til 6 timer efter administration. Den tilsyneladende stabile halve levetid af Diltiazem efter en gang daglig administration af Dilacor XR-kapsler varierer fra 5 til 10 timer. Denne forlængelse af halveringstid tilskrives fortsat absorption af diltiazem snarere end til ændringer i dens eliminering.

Den absolutte biotilgængelighed af diltiazem fra en enkelt dosis af Dilacor XR (sammenlignet med intravenøs administration) er 41% (± 14). Værdien viste sig at svare til den 40% systemiske tilgængelighed rapporteret efter administration af en øjeblikkelig frigivelse Diltiazem HCL -formulering.

Efterhånden som dosis af Dilacor XR -kapsler øges fra en daglig dosis på 120 mg til 240 mg er der en stigning i AUC på 2,3 gange. Når dosis øges fra 240 mg til 360 mg AUC, øges AUC 1,6 gange, og når øget fra 240 mg til 480 mg AUC øges 2,4 gange.

In vivo frigivelse af diltiazem forekommer i hele mave-tarmkanalen med kontrolleret frigivelse, der stadig forekommer i op til 24 timer efter administration som bestemt ved radiomærket metoder. Da den en gang daglige dosis af Dilacor XR blev øget afgange fra linearitet blev bemærket. Der var uforholdsmæssige stigninger i areal under kurven for doser fra 120 mg til 480 mg.

Tilstedeværelsen af ​​mad påvirkede ikke Dilacor XR's evne til at opretholde en kontrolleret frigivelse af lægemidlet og påvirkede ikke dets vedvarende frigørelsesegenskaber over 24 timer efter administration. Imidlertid resulterede samtidig administration af Dilacor XR med en fedtfattig morgenmad i stigninger i AUC på 13% og 19% og i Cmax med henholdsvis 37% og 51%.

Patientinformation til Dilacor XR

Dilacor XR -kapsler skal tages på tom mave. Patienter skal advares om, at Dilacor XR -kapsler ikke skal åbnes tygget eller knuses og bør sluges hel.