Hul

Beskrivelse for Egaten

Egaten (Triclabendazol) tablet er en oralt administreret anthelmintisk til øjeblikkelig frigivelse. Triclabendazol betegnes kemisk som benzimidazolderivat 6-chlor-5- (2 3-dichlorophenoxy) -2- (methylthio) -1hbenzimidazol (triclabendazol). Den molekylære formel for triclabendazol er C ₁₄ H ₉ Cl ₃ N ₂ OS og molekylvægten er 359,65 g/mol. Den kemiske struktur af triclabendazol er vist nedenfor:

Triclabendazol er et hvidt eller næsten hvidt krystallinsk pulver.

Egaten -tabletter er lys rød flekket kapselformet biconvex -tabletter med aftryk f.eks. På den ene side og scorede funktionelt på begge sider. Hver tablet indeholder 250 mg triclabendazol.

Inaktive ingredienser: Kolloidal siliciumdioxidjernoxid rød lactose monohydrat majsstivelsesmagnesiumstarteret methylhydroxyethylcellulose.

Anvendelser til Egaten

Egaten® er indikeret til behandling af fascioliasis hos patienter 6 år og ældre.

Dosering til Egaten

Den anbefalede dosis af Egaten er 2 doser på 10 mg/kg givet 12 timers mellemrum hos patienter 6 år og ældre. De 250 mg tabletter er funktionelt scoret og deles i to lige store halvdele på 125 mg. Hvis doseringen ikke kan justeres nøjagtigt rundt om dosis opad.

Hvad bruges minocycline 100 mg til

Tag Egaten mundtligt med mad. Egaten -tabletter kan sluges hele eller deles i halvdelen og tages med vand eller knust og administreres med æblesau. Den knuste tablet blandet med æblesau er stabil i op til 4 timer.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Egaten (triclabendazol) Tablet: 250 mg lys rød flekket kapselformet biconvex med f.eks. Ge debossed på den ene side og funktionelt scoret på begge sider.

Opbevaring og håndtering

Hul (triclabendazol) tabletter leveres som bleg rød flekket kapselformet biconvex -tabletter med f.eks. Ge debossed på den ene side og funktionelt scoret på begge sider. Hver tablet indeholder 250 mg triclabendazol. Egaten (triclabendazol) tabletter er tilgængelige som:

Blisterpakker med 4 tabletter ( NDC 0078-0937-91).

Opbevaring

Opbevares i den originale beholder. Opbevares under 30 ° C (86 ° F).

Distribueret af: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Revideret: Feb 2022

Bivirkninger for Egaten

Clinical Trials Experience

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de hastigheder, der er observeret i klinisk praksis.

Sikkerheden af ​​triclabendazol blev evalueret hos 208 voksne og pædiatriske patienter 5 år og ældre, der deltog i 6 kliniske forsøg til behandling af fascioliasis og modtog 10 mg/kg eller 20 mg/kg triclabendazol; Af disse 6 patienter mislykkedes dosis på 10 mg/kg og blev trukket tilbage med 20 mg/kg. Doseringsregimet på 10 mg/kg er ikke godkendt [se Dosering og administration ]. I disse forsøg modtog 186 patienter en enkelt dosis på 10 mg/kg, og 28 patienter modtog en dosis på 20 mg/kg som to opdelte doser. Samlede data for bivirkninger rapporteret hos mere end 2% af patienterne i disse kliniske forsøg for 10 mg/kg og 20 mg/kg doseringsregimer er vist i tabel 1.

Pilocarpine øjendråber mekanisme til handling

Tabel 1: Bivirkninger, der forekom hos> 2% af patienterne, der modtog i alt 10 mg/kg eller 20 mg/kg triclabendazol til fascioliasis -behandling (samlet på tværs af 6 undersøgelser)

Bivirkninger rapporteret hos mindre end eller lig med 2% af patienterne, der modtog i alt 10 mg/kg triclabendazol, var forstoppelse galdekolikarthralgi rygsmerter rygmarvsmerter og chromaturia. Nogle bivirkninger forbundet med triclabendazolbehandling i fascioliasis f.eks. Abdominal smerte galdekolik og gulsot kunne være sekundær til infektionen og kan være hyppigere og/eller svær hos patienter med en tung ormbyrde.

Sikkerhedsprofilen for triclabendazol 20 mg/kg i opdelte doser i en ikke-hepatisk parasitinfektion (n = 104) svarede generelt til sikkerhedsprofilen i fascioliasis bortset fra en lavere forekomst af abdominal smerte efter behandling.

Leverenzymhøjder

I kliniske undersøgelser havde op til en tredjedel af patienterne leverenzymhøjder ved baseline, hvilket generelt forbedrede efterbehandlingen. Af dem med normale leverenzymværdier ved baseline 6,8% 4,5% 4,2% og 3% af patienterne havde forhøjelser efter behandlingen i henholdsvis bilirubin aspartataminotransferase (AST) alkalisk phosphatase (ALP) og alaninaminotransferase (ALT). Forbigående stigninger i leverenzymer og total bilirubin hos fascioliasis -patienter, der modtager triclabendazol, rapporteres i litteraturen.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Egaten efter markedsføring. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Modstand mod triclabendazol er rapporteret [se Mikrobiologi ].

Lægemiddelinteraktioner for Egaten

Effekt af Egaten på CYP2C19 -underlag

Der er ikke udført nogen specifikke kliniske lægemiddelinteraktionsundersøgelser for triclabendazol. Imidlertid antyder data om vitro -data potentialet for øgede plasmakoncentrationer af CYP2C19 -underlag med samtidig brug af triclabendazol [se Klinisk farmakologi ]. The potential elevation in concentrations of concomitantly used CYP2C19 substrates is expected to be transient based on the short elimination half-life and short treatment duration of triclabendazole.

For de CYP2C19 -substratlægemidler, der kræver terapeutisk overvågning af systemiske lægemiddeleksponeringer, hvis plasmakoncentrationerne af CYP2C19 -underlagene er forhøjet under administration af triclabendazol kontrollerer plasmakoncentrationen af ​​CYP2C19 -substraterne efter cessation af triclabendazol -terapi.

Advarsler for Egaten

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Egaten

QT forlængelse

Hul prolongs the QTc interval [see Klinisk farmakologi ]. The magnitude of QTc prolongation can increase with increasing treatment duration of Hul. Administration of Hul concurrently with CYP1A2 inhibitors and use in patients with hepatic impairment may result in increased exposures of triclabendazole and/or its metabolites and therefore may increase the risk for QT prolongation.

Overvågelektrokardiogram (EKG) hos patienter med en historie med forlængelse af QTC -intervallet eller en historie med symptomer, der er kompatibelt med et langt QT -interval eller med elektrolytubalance som hypokalæmi eller når egaten anvendes hos patienter, der får lægemidler, der vides at forlænge QTC -intervallet eller patienter, der tager CYP1A2 -hæmmere eller hos patienter med hepatiske svækkelse. Hvis tegn på hjertearytmi forekommer under behandling med Egaten, skal du stoppe behandlingen og overvåge EKG.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Mutagenese

Der blev ikke observeret noget genotoksisk potentiale for triclabendazol testet i et batteri med 6 genotoksicitet in vitro og in vivo -assays, der inkluderer en bakteriel omvendt mutationsassay -kromosomafvigelsesassays og en micronucleus -assay.

Værdiforringelse af fertiliteten

Ingen lægemiddelrelaterede effekter på reproduktionspræstationspareringsforhold eller fertilitetsindeks er blevet bemærket i en 2-generations reproduktiv og udviklingsmæssig toksicitetsundersøgelse hos rotter. Dyrene blev behandlet med op til 75 ppm triclabendazol via diæt på et gennemsnitligt dagligt indtag på 7,3 mg/kg/dag (ca. 0,1 gange MRHD baseret på sammenligning af kropsoverfladeområdet) i en periode på 110 dage, der omfattede en 12-dages parringsperiode, der begyndte på dag 62 af dosering og fortsatte indtil offspringen blev trænet.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Der er ingen tilgængelige data om Egaten-brug hos gravide kvinder til at informere en medikamentassocieret risiko for større fødselsdefekter spontanabort eller ugunstige moderlige eller føtal resultater. Reproduktionsundersøgelser med dyr (rotte og kaniner) har ikke vist en risiko for øgede føtal abnormiteter med eksponering for triclabendazol under organogenese ved doser ca. 0,3 til 1,6 gange den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på 20 mg/kg baseret på kropsoverfladeområde -sammenligning (se Data ).

Den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% -4% og 15% -20%.

Data

Dyredata

Embryo-føtal udviklingstoksicitetsundersøgelser afslørede ingen misdannelser hos rotter og kaniner i doser op til 200 mg/kg/dag og 20 mg/kg/dag henholdsvis (ca. 1,6 gange og 0,3 gange MRHD baseret på henholdsvis kropsoverfladearealet). Dyrene blev behandlet oralt under organogenese, der startede på dag 6 af graviditeten indtil dag 15 i rotter og dag 18 hos kaniner. Mødretoksicitet blev bemærket i doser større end eller lig med 100 mg/kg/dag hos rotter og 10 mg/kg/dag hos kaniner, der var forbundet med lavere fostervægte og forsinket ossificering. Disse fund blev betragtet som tegn på forsinket fysiologisk vækst, der var sekundær med mødre -toksicitet. Der blev ikke observeret nogen stigning i misdannelse eller andre abnormiteter på ethvert dosisniveau i begge arter.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​triclabendazol i human mælk Virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Publicerede dyredata indikerer, at triclabendazol påvises i gedemælk, når de administreres som en enkelt dosis til et ammende dyr. Når et lægemiddel er til stede i dyremælk, er det sandsynligt, at stoffet vil være til stede i human mælk. De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for Egaten og eventuelle bivirkninger på det ammede spædbarn fra Egaten eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet af Egaten er blevet etableret hos pædiatriske patienter i alderen 6 år og ældre.

Hvor meget acetaminophen er i Percocet

Sikkerhed og effektivitet af Egaten hos pædiatriske patienter under 6 år er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

Clinical studies of Hul did not include sufficient numbers of patients aged 65 and over to determine whether the elderly respond differently from younger patients. In general dose selection for an elderly patient should be cautious reflecting the greater frequency of decreased hepatic renal or cardiac function and of concomitant disease or other drug therapy.

Nedskærmning af nyren

Hul has not been studied in patients with renal impairment.

Leverskrivning i leveren

Hul has not been studied in patients with hepatic impairment.

Overdoseringsoplysninger til Egaten

Det rapporterede symptom på overdosering efter indtagelse af ca. 54 mg/kg Egaten (ca. 2,7 gange den anbefalede dosis) var kvalme. Patienten kom sig efter osmotisk diuresis. I tilfælde af overdoseringsmonitor EKG og instituttet symptomatisk behandling.

Kontraindikationer for Egaten

Hul is contraindicated in patients with known hypersensitivity to triclabendazole and/or to other benzimidazole derivatives or to any of the excipients in Hul.

Klinisk farmakologi for Egaten

Handlingsmekanisme

Triclabendazol er en anthelmintisk mod fasciola -arter [se Mikrobiologi ].

Hvor meget flonase kan jeg bruge

Farmakodynamik

Triclabendazol-eksponeringsrespons-forhold og tidsforløbet for farmakodynamikrespons er ukendt.

Hjertelektrofysiologi

Dosisafhængig forlængelse i QTC-intervallet blev observeret med Egaten i en randomiseret delvist blindet placebo-og moxifloxacin-kontrolleret 4-periode cross-over-undersøgelse hos raske forsøgspersoner. Den største placebokorrigerede gennemsnitlige stigning i QTC var 9,2 msek (øvre grænse for konfidensinterval (UCI): 12,2 msek) efter oral administration af 10 mg/kg Egaten to gange dagligt (ved den anbefalede dosis) og den største placebokorrektorerede gennemsnitlige stigning i QTC var 21,7 msek (UCI: 24,7 mssec) efter oral administration af 10 mg/kg Eg. den godkendte anbefalede doseringsvarighed) [se Advarsler og forholdsregler ].

Farmakokinetik

Efter oral administration af en enkelt dosis på 10 mg/kg triclabendazol med et 560-kcal måltid til patienter med fascioliasis gennemsnitlige topplasmakoncentrationer (Cmax) for triclabendazol Sulfoxid og sulfonmetabolitter var henholdsvis 1,16 38,6 og 2,29 μmol/L. Området under kurven (AUC) for triclabendazol sulfoxid- og sulfonmetabolitterne var henholdsvis 5,72 386 og 30,5 μmol • H/L.

Absorption

Efter oral administration af en enkelt dosis triclabendazol ved 10 mg/kg med et 560-kcal måltid til patienter med fascioliasis var median Tmax for moderforbindelsen og sulfoxidmetaboliten 3 til 4 timer.

Effekt af mad

Cmax og AUC af triclabendazol og sulfoxidmetabolit steg henholdsvis ca. 3 gange og 2 gange, når triclabendazol blev administreret som en enkelt dosis ved 10 mg/kg med et måltid indeholdende i alt ca. 560 kcal (bestående af 2 kopper sødet hvid kaffe en rulle med cheese og en rulle med smør og marmel). Derudover steg sulfoxidmetaboliten Tmax fra 2 timer i den faste tilstand til 4 timer i Fed -tilstand.

Fordeling

Den tilsyneladende mængde distribution (VD) af sulfoxidmetabolit hos FED -patienter er ca. 1 L/kg.

Proteinbinding af triclabendazol-sulfoxidmetabolit og sulfonmetabolit i humant plasma var henholdsvis 96,7% 98,4% og 98,8%.

Eliminering

Plasma-eliminering af halveringstid (T½) af triclabendazol Sulfoxid- og sulfonmetabolitterne hos mennesker er henholdsvis ca. 8 14 og 11 timer.

Metabolisme

Baseret på in vitro -undersøgelser metaboliseres in vitro -undersøgelser primært af CYP1A2 (ca. 64%) i dets aktive sulfoxidmetabolit og i mindre grad af CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A og FMO. Denne sulfoxidmetabolit metaboliseres primært med CYP2C9 til den aktive sulfonmetabolit og i mindre grad af CYP1A1 CYP1A2 CYP1B1 CYP2C19 CYP2D6 og CYP3A4 in vitro.

Udskillelse

Ingen udskillelsesdata er tilgængelige hos mennesker. Imidlertid udskilles lægemidlet i dyr i vid udstrækning via galdekanalen i fæces (90%) sammen med sulfoxid og sulfonmetabolit. Mindre end 10% af en oral dosis udskilles i urinen.

Specifikke populationer

Farmakokinetikken i Egaten blev ikke undersøgt hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion.

Pædiatriske patienter

Der blev ikke udført nogen dedikerede pædiatriske farmakokinetiske undersøgelser. I en farmakokinetisk undersøgelse af 20 patienter blev 7 børn (i alderen 9 til 15 år) imidlertid doseret med triclabendazol 10 mg/kg enkelt dosis. AUC -værdier af triclabendazolsulfoxid var 20% lavere hos disse pædiatriske patienter i Fed -tilstand end hos de 13 patienter over 15 år, men forskellen var ikke statistisk signifikant.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Clinical drug interaction studies have not been conducted for triclabendazole.

In vitro -undersøgelser

Triclabendazol og dets sulfoxid- og sulfonmetabolitter har potentialet til at hæmme CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 og CYP3A ved klinisk relevante plasmakoncentrationer med det højeste potentiale for inhibering på CYP2C19. Der blev ikke udført in vitro -undersøgelser for at vurdere evnen af ​​triclabendazol og dets metabolitter til at inducere CYP -enzymer. Der blev ikke udført in vitro -undersøgelser for at vurdere evnen til triclabendazol og dets metabolitter til at inducere eller hæmme transportører.

Mikrobiologi

Handlingsmekanisme

Den mekanisme, hvormed triclabendazol udviser sin virkning mod fasciola -arter, er ikke fuldt ud belyst. Undersøgelser i vitro og/eller hos inficerede dyr antyder, at triclabendazol og dets aktive metabolitter (sulfoxid og sulfon) absorberes af tegumentet for den umodne og modne orme, der fører til et fald i den hvilende membranpotentialeinhibering af tubulinfunktion såvel som protein- og enzymsyntese. Disse metaboliske forstyrrelser er forbundet med inhibering af motilitetsforstyrrelse af overfladen såvel som ultrastruktur, der inkluderer inhibering af spermatogenese og vitellineceller.

Antimikrobiel aktivitet

Triclabendazol og dets metabolitter er aktive mod de umodne og modne orme af fasciola hepatica og fasciola gigantica [se Clinical Studies ].

bivirkninger af lorazepam hos ældre

Modstand

Undersøgelser i vitro og in vivo såvel som sagsrapporter antyder et potentiale for udvikling af resistens over for triclabendazol.

Mekanismen for resistens kan være multifaktoriel, der inkluderer ændringer i lægemiddeloptagelse/effluxmekanismer målmolekylerne og ændret lægemiddelmetabolisme. Den kliniske betydning af triclabendazolresistens hos mennesker er ikke etableret.

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Dietary administration of triclabendazole at a dose of 39 mg/kg/day (1.1-times the MRHD based on body surface area comparison) was associated with a transient increase in the QT and QTc intervals on Weeks 5 and 9 in some dogs in a 13-week study resulting in QT (QTc) intervals of 212-227 (318-338) msec in the 39 mg/kg dose group (justeret) sammenlignet med 190-193 (280-297) msek i kontroller. I uge 13 blev der ikke bemærket nogen statistisk signifikante forskelle mellem behandlings- og kontrolgrupperne.

Derudover, når hunde blev administreret triclabendazol ved en enkelt dosis på 40 eller 100 mg/kg (NULL,1 eller 2,7 gange MRHD baseret på kropsoverfladeareal-sammenligning) blev stigning i QTC-intervaller observeret, hvilket resulterede i QTC-intervaller på 217-247, sammenlignet med en normal (historisk kontrol) med 193-231 mssec.

I den 13-ugers undersøgelse i Beagle-hunde blev der observeret let anæmi ledsaget af minimale stigninger i reticulocyt og nukleare røde celletællinger ved 39 mg/kg/dag (NULL,1 gange MRHD baseret på sammenligning af kropsoverfladeareal) overvejende i uge 9 af dosering.

Clinical Studies

Et åbent etiket randomiseret forsøg udført i Vietnam sammenlignede effektiviteten af ​​triclabendazol (to 10 mg/kg doser, der blev givet 12 timers mellemrum med mad) med oral artesunat (4 mg/kg givet en gang dagligt i 10 dage). Hundrede patienter (aldersgruppe: 9-74 år) med akut symptomatisk fascioliasis blev randomiseret 50 i hver behandlingsgruppe. Efter 3 måneder efter behandlingen 92% og 76% (forskel 16%; 95% CI [1,7 30,8] P = 0,035) af patienter i henholdsvis triclabendazol og artesunatarme rapporterede ingen kliniske symptomer.

Det kliniske udviklingsprogram for triclabendazol til behandling af fascioliasis inkluderede 6 ikke-randomiserede åbne etiketundersøgelser udført i Cuba Bolivia Peru Chile og Iran i i alt 245 voksne og pædiatriske patienter med afføringskonfirberet fascioliasis. Alle undersøgelser var ens i design. De undersøgte triclabendazol-doser varierede fra 5 mg/kg til 20 mg/kg administreret på dag 1-3. Hærdning blev defineret som fravær af fasciolaæg i afføringen baseret på Kato-Katz-metoden på dag 60 hos patienter, der var positive ved baseline. På tværs af disse undersøgelser var der en konstatering af en dosisrespons. Specifikt var den dag 60 -kurhastighed højest (NULL,5%; 95% Cl [77% 100%]) for 20 mg/kg dosis, der blev givet i 2 opdelte doser efterfulgt af kurhastighed på 88% (95% CI [64% 99%]) 80% (95% CI [73% 86%]) og 50% (95% CI [27% 73%]) i 15% CI 10 mg/kg og 5 mg/kg dosisgrupper henholdsvis. De 5 mg/kg 10 mg/kg og 15 mg/kg doseringsregimer er ikke godkendt [se Dosering og administration ]. These rates were significantly higher than that estimated from patients receiving an inadequate non-triclabendazole treatment in a separate study (22%; 95% CI [9.8 38.2]).

Patientinformation til Egaten

Vigtige administrationsinstruktioner

Rådgiv patienter om, at Egaten skal tages mundtligt med mad. Tabletterne kan sluges hele eller opdelt i halvdelen og tages med vand eller knust og administreres med æblesau. Den knuste tablet blandet med æblesau er stabil i op til 4 timer [se Dosering og administration ].

QT forlængelse

Rådgiv patienter med en historie med forlængelse af QTC -intervallet eller en historie med symptomer, der er kompatibelt med et langt QT -interval, eller når Egaten bruges hos patienter, der modtager lægemidler, der forlænger QT -intervallet, som deres EKG'er skal overvåges [se Advarsler og forholdsregler ].